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Insulinoterapia

Article in Medicine - Programa de Formación Médica Continuada Acreditado · December 2015

DOI: 10.1016/j.med.2015.12.004

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2 authors:

Antonio Perez Lilian Mendoza

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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300) durante la hospitalización y la intensificación al alta en pacientes con diabetes tipo 2” View
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 ACTUALIZACIÓN

Insulinoterapia
A. Péreza,b y L. Mendozaa
a
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España. bUniversitat Autònoma de
Barcelona (UAB). CIBER de diabetes y Enfermedades Metabólicas (CIBERDEM). Barcelona. España.

Palabras Clave: Resumen

- Diabetes El tratamiento con insulina es un componente esencial de la terapia en los pacientes con diabetes
- Insulina tipo 1. En los pacientes con diabetes tipo 2, la insulinoterapia es una opción terapéutica en cual-
- Tratamiento con insulina quier fase evolutiva de la enfermedad y, dada la naturaleza progresiva, muchos pacientes requie-
ren insulina en las etapas avanzadas de la enfermedad. Desde el descubrimiento de la insulina y,
- Pautas de insulina
especialmente desde el conocimiento de la secreción fisiológica de la insulina, los avances en la
insulinoterapia en general y de forma particular en el desarrollo de los preparados de insulina re-
sultan espectaculares. En la actualidad, disponemos de una amplia gama de preparaciones de in-
sulina con diferentes perfiles de actividad farmacológica, que permiten diseñar pautas de insulina
adaptadas a las necesidades individuales de cada paciente. En esta actualización se describen los
preparados de insulina actualmente disponibles, las principales pautas de administración y su indi-
cación y utilización en los pacientes con diabetes.

Keywords: Abstract
- Diabetes Insulin therapy
- Insulin Insulin is an essential component of therapy in patients with type 1 diabetes. In patients with type 2
- Insulin therapy diabetes, insulin therapy is a therapeutic option at any stage of the disease and, given the progres-
- Insulin regimens sive nature, many patients require insulin in the advanced stages of the disease. Since the disco-
very of insulin, and especially from the knowledge of the physiological insulin secretion, advances
in insulin therapy in general, and particularly in the development of insulin preparations have been
spectacular. At present, we have a wide range of insulin preparations with different profiles of
pharmacological activity that allow us to design insulin regimens tailored to the individual needs of
each patient. This article reviews insulin preparations currently available, the main management
guidelines and the indications for insulin use in patients with diabetes.

Secreción de la insulina en el individuo colaminas), factores neuronales (respuesta simpaticoadrenal

con y sin diabetes
En los individuos sanos, los niveles de glucosa en sangre se
mantienen dentro de un rango estrecho (glucemia en ayunas
mayor de 3,0 mmol/l (54 mg/dl) y glucemia posprandial me-
nor de 9,0 mmol/l (162 mg/dl) como resultado de la acción
combinada de hormonas (insulina, amilina, glucagón y cate-
a la hipoglucemia) y diversos órganos (principalmente el hí-
gado, los riñones, músculo esquelético y tejido adiposo) que
liberan y almacenan la glucosa.
La insulina se secreta a partir de las células E pancreá-
ticas, que representan aproximadamente el 60% las célu-
las de los islotes de Langerhans. Están en estrecho con-
tacto con las células D (secretoras de glucagón) y con las
células G (secretora de somatostatina), y todas tienen el mis-

5510 Medicine. 2015;11(92):5510-8

þÿDescargado de ClinicalKey.es desde Fundació de Gestió Sanitària de l Hospital de Santa Creu i Sant Pau mayo 08, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

mo acceso a los vasos sanguíneos. Ello sugiere la existencia
de interacciones paracrinas, y la liberación de insulina
disminuye la secreción de glucagón1,2.
El primer requisito para la secreción de insulina es un
aumento en la concentración intracelular de glucosa en la
célula E. La glucosa entra en las células E vía transporta-
dor de glucosa pasivo (GLUT), siendo el GLUT1 el trans-
portador predominante en el páncreas humano. El au-
mento de la glucosa provoca el incremento de los niveles
de trifosfato de adenosina (ATP) y en consecuencia el
cierre de los canales de potasio sensibles al ATP. Esto in-
duce la despolarización de la membrana de las células E, la
entrada de calcio y la secreción de la insulina3,4. Si la fuen-
te de la glucosa es la ingesta oral, la secreción de insulina es
aproximadamente el doble en comparación con la glucosa
intravenosa. Ello es consecuencia de la estimulación depen-
diente de las incretinas (GLP-1 y GIP) secretadas en el trac-
to gastrointestinal5. Una vez es secretada por la célula E, la
insulina entra en la vena porta y se transporta al hígado, don-
de una proporción importante es eliminada por un proceso
mediado por receptor (primer paso hepático). Esta extrac-
ción hepática se ha estimado entre un 40% y un 80% de la
insulina secretada, y condiciona que los niveles de insulina
circulante y sus efectos en los tejidos diana periféricos se re-
duzcan en comparación con el hígado6. La relación de la
acción hepática/acción periférica de la insulina oscila entre
2 y 4, y es un aspecto importante y no resuelto en la sustitu-
ción farmacológico de la insulina en los pacientes con diabe-
tes mellitus tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2). La cantidad de
insulina secretada varía ampliamente entre individuos, de-
pendiendo de aspectos genéticos y ambientales. Así, un indi-
viduo sano y delgado puede secretar alrededor de 35 unida-
des de insulina por día, mientras que una persona obesa
resistente a la insulina puede necesitar producir más de 100
unidades diarias para mantener la euglucemia. El perfil fisio-
lógico de insulina plasmática muestra concentraciones bajas
y relativamente constantes durante el período de ayuno (in-
sulina basal), cuya función es, entre otras, inhibir la produc-
ción hepática de insulina para evitar la hiperglucemia de
ayuno o basal. Inmediatamente después de ingerir alimentos,
para evitar la hiperglucemia posprandial, hay un incremento
rápido de las concentraciones de insulina, alcanzando los ni-
veles máximos a los 30 minutos y que retornan a los niveles
basales a las 2-3 horas de la ingesta (fig. 1). La secreción basal
constituye el 50% del total diario, mientras que el otro 50%
se secreta en respuesta a las comidas.
Mediante la unión a sus receptores específicos, la insulina
suprime la liberación de glucosa desde el hígado y los riño-
nes, y estimula su almacenamiento (glucógeno), particular-
mente en el hígado y el músculo esquelético. La insulina
también provoca el almacenamiento de la grasa hepática y
periférica e inhibe su oxidación, inhibe la secreción de gluca-
gón, aumenta de la síntesis de proteínas e induce el creci-
miento celular. Después de una comida, la insulina es el prin-
cipal factor responsable del consumo de glucosa en el
músculo esquelético y el tejido adiposo. Asimismo, la insuli-
na inhibe la producción de glucosa endógena por una acción
directa sobre el hígado y el efecto indirecto por la supresión
del glucagón.
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INSULINOTERAPIA
70 Niveles normales de
60
insulina libre (media)
Comidas
50
Insulina (mU/l)
40
30
20
10
0
0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
Horas del día
Desayuno Comida Cena Hora de dormir
Fig. 1. Perfil fisiológico de insulinemia en el sujeto sano33.
En la diabetes de tipo 1, enfermedad autoinmune cróni-
ca, hay una destrucción de las células E que lleva a la defi-
ciencia absoluta de insulina. Sin embargo, la pérdida de la
secreción de insulina es heterogénea en la población con
diabetes tipo 1, y los estudios más recientes muestran que la
mayoría de los individuos con diabetes tipo 1 tienen secre-
ción de insulina residual en el momento del diagnóstico y
1-2 años después del mismo7,8. Por otra parte, dado que las
células D secretoras de glucagón siguen siendo funcionales y
que el efecto paracrino inhibitorio de las células E se pierde,
existe hiperglucagonemia. En etapas más tardías de la diabe-
tes existe un deterioro en la secreción de glucagón, lo que
conlleva un aumento en el riesgo de episodios hipoglucémi-
cos9. Finalmente, aunque la resistencia a la insulina no es un
defecto metabólico primario en la DM1, algunos pacientes
tienen menor sensibilidad a la insulina debido, probablemen-
te, a una combinación de factores que incluyen la vía de ad-
ministración de la insulina que tiene como resultado niveles
suprafisiológicos de insulina exógena, las respuestas de glu-
cagón inapropiadas, el aumento de peso y los factores gené-
ticos y ambientales que contribuyen a la diabetes tipo 2 y que
pueden estar presentes en los individuos con diabetes tipo 1
(diabetes doble).
En los pacientes con DM2, la resistencia a la insulina es
una característica fundamental que afecta al hígado, músculo,
tejido adiposo y miocardio, dando como resultado la sobre-
producción de glucosa y subutilización de la misma. Este
factor fisiopatológico suele mantenerse constante a lo largo
de la evolución de la diabetes tipo 2. En contraste con los
pacientes con DM1, generalmente mantienen la secreción de
insulina durante muchos años, pero la respuesta de las célu-
las E a la glucosa es menor que la requerida para mantener la
euglucemia. Sin embargo, la pérdida continua de la función de
las células E pancreáticas es lo que le confiere la condición
de enfermedad progresiva, y es responsable de que muchos
pacientes finalmente requieran insulina de forma indefinida
para controlar su hiperglucemia10. El United Kingdom Pros-
pective Diabetes Study (UKPDS) demostró que hay un declive
inexorable en función de las células E con el tiempo, inde-
Medicine. 2015;11(92):5510-8 5511
 ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (IV)
pendientemente del tratamiento utilizado11. En el momento
del diagnóstico de la diabetes, la capacidad secretora de insu-
lina residual ya se había reducido en un 50%, y hubo una
disminución adicional del 15% seis años más tarde. Si la lí-
nea de caída de la capacidad secretora se prolonga hacia el
futuro, cruzaría el eje de abscisas 10-12 años después del
diagnóstico de la diabetes, lo que sugiere una duración de la
función de la célula E de 10-12 años desde el diagnóstico.
Evolución de la insulinoterapia
La historia de la insulinoterapia se inició con el descubrimien-
to de la insulina en 1922. Las insulinas iniciales procedían de
la purificación de páncreas porcino y bovino, y los pacientes
requerían varias dosis al día de insulina para controlar la hiper-
glucemia. Los efectos clínicos de la insulina en pacientes con
DM1 fueron dramáticos, pero aparecieron dificultades rela-
cionadas con el perfil de acción de los preparados (insulina
regular), que requería varias administraciones al día y no per-
mitía imitar el perfil de la insulina endógena y las reacciones
alérgicas, ya que el origen de la insulina no era humano. En las
siguientes décadas, la investigación se focalizó en solucionar
estas cuestiones. Entre 1936 y 1950 se desarrollaron las insu-
linas de acción retardada (intermedia y larga duración) amplia-
mente utilizadas durante muchos años en 1-2 dosis diarias y la
insulina neutral protamina Hagedorn (NPH) que aún se sigue
utilizando en la actualidad. Paralelamente, los preparados se
fueron purificando, para evitar los abscesos y reacciones loca-
les, hasta obtenerse la insulina humana recombinante a finales
de los 70. Estas mejoras en los preparados de insulina, junto a
los avances en la monitorización de la glucemia, el conoci-
miento de la secreción fisiológica de la insulina y la constata-
ción de la elevada prevalencia de complicaciones tardías y su
relación con el control glucémico en los estudios epidemioló-
gicos en los años 70 estimuló el desarrollo de pautas de admi-
nistración de insulina más fisiológicas con el objetivo de obte-
ner un control más estricto de la glucemia y prevenir la
aparición y progresión de las complicaciones tardías. Estas
pautas denominadas intensivas incluían múltiples dosis de in-
sulina subcutánea (regular preprandial y NPH por la noche) o
1936
1921 Insulina + 1952
Descubrimiento protamina (acción Insulinas
de la insulina intermedia) Lente recombinante
1920 1930 1940 1950 1960 1970
1946
Insulina NPH Primera bomba de
insulina subcutánea
Fig. 2. Evolución de los preparados de insulina.
5512 Medicine. 2015;11(92):5510-8
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la infusión subcutánea continua de insulina regular mediante
bomba infusora. A partir de los resultados del Diabetes Control
and Complications Trial (DCCT)12, estas pautas constituyeron
el gold estándar del tratamiento de la DM1. A partir de los años
90 se desarrollaron los análogos de insulina diseñados para
sustituir de forma más fisiológica los requerimientos de insu-
lina basales (niveles de insulina bajos y relativamente constan-
tes) y prandiales (aumento rápido de los niveles de insulina,
seguido de un descenso también rápido). Estos preparados de
insulina, denominados también basales y prandiales, junto a la
evolución de los sistemas de monitorización y administración
de la insulina, mejoraron sustancialmente las prestaciones y
utilización de las pautas de insulina «fisiológicas» y que actual-
mente se denominan pautas basal-bolo. Estas pautas son las de
elección en los pacientes con diabetes tipo 1 y también en
muchos pacientes con diabetes tipo 2 cuando su capacidad se-
cretora de insulina es escasa. En la figura 2 se muestra la evo-
lución de los preparados de insulina desde el descubrimiento
de la misma.
Tipos de insulina y pautas
de administración
En la actualidad, disponemos de preparados de insulina hu-
mana obtenida mediante técnicas de DNA recombinante, y
de análogos de insulina humana en los que se ha alterado la
estructura de la molécula para modificar las propiedades far-
macocinéticas, afectando fundamentalmente la absorción a
nivel del tejido subcutáneo13. Ello permite disponer de una
amplia gama de preparaciones de insulina con diferentes
perfiles de actividad farmacológica (tabla 1) que permiten
diseñar diferentes pautas de insulina.
Tipos de insulina
Insulinas de acción rápida o insulinas prandiales
Las insulinas de acción rápida se administran por vía subcu-
tánea antes de las comidas (bolos) para cubrir los requeri-
1979 1996 Resto de análogos
Insulina Primer análogo de acción rápida
humana de acción (2000: aspart,
rápida (lispro) 2004: glulisina)
1980 1990 2000 2010 2014
1978 2000 2005 Insulina glargina U:
Primer análogo Insulina 300, lispro pegilada,
de acción lenta determir degludec
(glargina)
 INSULINOTERAPIA

TABLA 1
Propiedades farmacocinéticas de las insulinas comercializadas en España

Tiempo de acción
Tipo de insulina Inicio Pico Duración Nombre comercial
Acción prolongada
Glargina 2-4 h No 20-24 h Lantus®
Detemir 1-3 h 6-8 h 18-20 h Levemir®
Acción intermedia
NPH 2-4 h 4-10 h 10-18 h Insulatard®
Humulina NPH®
NPL 2-4 h 4-10 h 10-18 h Humalog basal®
Acción rápida
Regular 30 min 2-4 h 4-8 h Actrapid®
Aspart 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h Novorapid®
Lispro 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h Humalog®
Glulisina 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h Apidra®
Premezclas de insulina
30% Aspart/70% NPH 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h Novomix 30®
25% Lispro/75% NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h Humalog Mix 25®
50% Lispro/50% NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h Humalog Mix 50®
75% Lispro/25%NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h Humalog Mix 75®
30% regular/70% NPH 30 min 2-4 h (dual) 10-16 h Mixtard 30®
NPH: insulina neutral protamina; NPL: insulina lispro/protamina.

mientos prandiales de insulina y evitar la hiperglucemia pos-
prandial. También son los preparados utilizados para corregir
la hiperglucemia, administrados por vía subcutánea, intra-
muscular o intravenosa. Disponemos de la insulina humana
regular y los análogos de insulina de acción rápida.
La insulina regular humana inyectada por vía subcutánea
tarda unos 30 minutos en iniciar su acción, el pico de la ac-
ción se alcanza a las 2-4 horas y la duración es de unas 6 a 8
horas. Cuanto mayor es la dosis de insulina, más tardío es el
pico y mayor la duración del efecto. El perfil de insulina ob-
tenido es por tanto inadecuado para cubrir la excursión glu-
cémica de una ingesta, lo que conlleva riesgo de hipergluce-
mia inmediata posingesta y de hipoglucemia tardía. Una
práctica habitual es recomendar la inyección 30 minutos
antes de la ingesta de hidratos de carbono, lo que condiciona
la adherencia por un problema de comodidad y calidad de
vida de los pacientes.
Los análogos de insulina de acción rápida son formula-
ciones de insulina humana con modificaciones en la estruc-
tura de aminoácidos que permiten una disolución más rápida
de la insulina en monómeros, logrando disminuir el tiem-
po de absorción. Tienen un inicio de la acción de 5 a 15 mi-
nutos, pico de acción a 0,5-2 horas y duración de la acción de
unas 3-5 horas. La duración de la acción aumenta al incre-
mentar la dosis. Comparados con la insulina regular, los aná-
logos de acción rápida logran conseguir un menor pico de
glucemia posprandial con un menor riesgo de hipoglucemia
posprandial tardía14.
Insulinas de acción intermedia y premezclas de insulina de
acción intermedia y rápida
Las insulinas de acción intermedia (insulina NPH e insulina
lispro/protamina –NPL–) tienen un inicio de la acción a las
1-2 horas, pico de acción a las 4-10 horas y duración de la
acción de unas 10-18 horas. Las dosis muy pequeñas tendrán
un pico de acción más temprano y una duración de la acción
más corta, mientras que las dosis más altas tendrán un pico
más tardío y duración más prolongada. Se trata de una insuli-
na con componente basal predominante, pero también tiene
componente prandrial, por lo que únicamente se puede consi-
derar una alternativa intercambiable con las insulinas basales
cuando se utiliza en monodosis nocturna. En las pautas basal-
bolo, los requerimientos basales de insulina se pueden cubrir
con insulina NPH o NPL, pero administradas en tres dosis
diarias para mitigar los picos de acción y conseguir un perfil
de acción más constante. En la clínica, se utiliza como insulina
basal (monodosis nocturna), y como insulina basal/prandial
cuando se administra en monodosis matutina (diabetes este-
roidea, insuficiencia renal, insuficiencia hepática…) y cuando
se administra en dos dosis diarias15,16. El hecho de tener pico
de acción y duración variables conlleva mayor riesgo de hipo-
glucemia, por lo que su uso como insulina basal ha disminuido
tras la aparición de los análogos de acción prolongada17,18.
Las insulinas premezcladas consisten en la mezcla de in-
sulina NPH o NPL premezcladas en combinaciones fijas con
insulina humana regular o con un análogo de la insulina de
acción rápida. El perfil de la acción de la insulina es una com-
binación de las insulinas de acción rápida e intermedia. Estas
preparaciones de insulina cubren los requerimientos basales
con la insulina de acción intermedia, los prandiales de la comi-
da con el pico de la intermedia de la mañana, y los prandiales
del desayuno y cena con la insulina de acción rápida. Las pre-
mezclas con 25-30% de insulina de acción rápida suelen admi-
nistrarse 2 veces al día o como monodosis matutina. En pautas
con 3 dosis de premezclas, antes del desayuno y comida se
suelen utilizar preparados con componente rápida igual o ma-
yor del 50% y por la noche con una proporción de insulina
rápida del 25-30%. Están indicadas en los pacientes con dia-

Medicine. 2015;11(92):5510-8 5513

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betes tipo 2 que requieren insulinización completa y que no se
consideran candidatos a una pauta basal-bolo. La principal
ventaja respecto a las pautas basal-bolo es la reducción de las
inyecciones de insulina y de las determinaciones de glucemia
capilar, pero presentan inconvenientes para la titulación y ma-
yor riesgo de hipoglucemia19.
Insulinas de acción prolongada o basales
Los análogos de insulina de acción prolongada se desarrolla-
ron con el objetivo de obtener preparados de insulina con
una duración igual o superior a 24 horas, menor variabilidad
de absorción y sin pico de acción. El primer análogo de in-
sulina de acción prolongada que se comercializó fue la insu-
lina glargina, cuyo perfil farmacocinético muestra una dura-
ción de 24 horas, sin pico y con menor variabilidad
intraindividual que la NPH. El siguiente análogo de insulina
de acción prolongada desarrollado fue la insulina detemir
que, comparada con la insulina glargina, tiene menor dura-
ción de acción y también menor variabilidad. Estas caracte-
rísticas les confieren menor riesgo de hipoglucemia, en
general, y especialmente nocturna. Cuando se utilizan
como insulina basal sola en pacientes con diabetes tipo 2, se
administran en una sola dosis diaria. Cuando se utiliza como
insulina basal en las pautas basal-bolo puede ser necesaria la
administración de dos dosis para cubrir las 24 horas, espe-
cialmente con la insulina detemir15.
Pautas de administración de insulina
Los perfiles fisiológicos y el estilo de vida de los pacientes
con diabetes varían considerablemente, por lo que es ne-
cesario adaptar las pautas de insulina a sus necesidades
desde el punto de vista de los horarios, requerimientos de
insulina y perfil glucémico, y las capacidades del paciente
y el apoyo familiar o del entorno. Los preparados de in-
sulina disponibles permiten diseñar pautas de administra-
ción adaptadas a las necesidades de los pacientes con DM1
y DM220. En la tabla 2 se resumen las indicaciones de las
pautas de insulina más utilizadas, la dosis y distribución ini-
cial de la insulina, la distribución recomendada de las tomas
de alimento, los controles de glucemia capilar y los ajustes de
la dosis de insulina, y cuándo progresar, en su caso, a otra
pauta. Obviamente, existen variaciones de estas pautas que
pueden ser útiles en determinados pacientes de forma tran-
sitoria o indefinida: pauta basal-plus, monodosis matutina de
insulina intermedia o premezcla, y tres dosis de insulina pre-
mezclada a diferentes proporciones. Finalmente, las reco-
mendaciones para cada una de las pautas son generales y
deben ajustarse en situaciones que requieran dosis, distribu-
ción a lo largo de las 24 horas u objetivos específicos.
Tratamiento con insulina en la diabetes
tipo 1
Todos los pacientes con diabetes tipo 1 requieren tratamien-
to con insulina desde el diagnóstico, y el objetivo es propor-
cionar la insulina de la forma más fisiológica posible. En
5514 Medicine. 2015;11(92):5510-8
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general, se recomienda una pauta de insulinoterapia in-
tensiva con pauta basal-bolo mediante cuatro inyecciones
diarias o la infusión subcutánea continua de insulina me-
diante bomba de infusión. Las razones en las que se sus-
tenta esta recomendación incluyen la mayor eficacia de
estas pautas en el control glucémico y la prevención de las
complicaciones12, así como permitir a los pacientes una
mayor flexibilidad en los horarios de la ingesta y la canti-
dad de carbohidratos de la misma, y la adaptación a los
cambios en la actividad física y en los horarios21. Los prin-
cipales inconvenientes son el que se requiere mayor fre-
cuencia en los controles de glucemia capilar, más conoci-
mientos y atención al control de su diabetes por parte del
paciente y necesidad de seguimiento por personal experto.
Las pautas denominadas convencionales con 2 dosis de
insulina se utilizan en pacientes seleccionados en los que
se considera que los regímenes intensivos no tendrán éxi-
to por razones de comprensión o cumplimiento de la mis-
ma.
Tratamiento con insulina en la diabetes
tipo 2
La secuencia tradicional de instauración del tratamiento en
la diabetes tipo 2 suele ser el inicio de medidas higiénico-
dietéticas, con posterior o simultánea introducción de agen-
tes orales, e insulinización progresiva ya en fases más avanza-
das de la enfermedad. En contraste con la diabetes tipo 1, en
la tipo 2 la insulina no se considera un componente esencial
de la terapia. Sin embargo, dada la naturaleza progresiva de
la enfermedad, la mayoría de los pacientes eventualmente
acaban requiriendo tratamiento con insulina para mantener
un adecuado control glucémico22. Desafortunadamente, el
tratamiento con insulina en los pacientes con diabetes tipo 2
se utiliza con frecuencia como última opción, cuando el resto
de medidas han fallado23. Este retraso en el inicio en el mo-
mento y la pauta adecuada de insulinoterapia, pero sobre
todo la falta de intensificación de la terapia con la instaura-
ción de pautas más eficaces, constituyen una de las razones
más importantes que llevan a que los pacientes con diabetes
tipo 2 tratados con insulina sean los que presentan peor con-
trol glucémico24-27. Las razones de este retraso en el inicio e
intensificación del tratamiento con insulina incluye la
preocupación de los médicos y de los pacientes por el riesgo
de hipoglucemia y la ganancia de peso asociados al trata-
miento con insulina, pero también la inercia terapéutica y la
percepción de tratamiento complejo por parte del médico y
del paciente27.
Determinar cuándo y cómo un paciente con diabetes
tipo 2 debe iniciar tratamiento con insulina sigue siendo
un reto y, como para cualquier otra opción terapéutica, se
debe individualizar en función de las características de la dia-
betes y del paciente. Aunque el tratamiento con insulina es
una opción terapéutica en cualquier fase evolutiva de la dia-
betes tipo 2, según las directrices de la American Diabetes
Association (ADA)/European Association for the Study of
Diabetes(EASD)28, el tratamiento con insulina suele estar in-
dicado en las siguientes situaciones:
 INSULINOTERAPIA

TABLA 2
Principales pautas de insulina: indicaciones, pauta inicial y ajustes

Pauta de insulina basal con/sin hipoglucemiantes no insulínicos

NPH
Glargina/detemir

8:00 14:00 21:00 24:00 4:00 8:00 8:00 14:00 21:00 24:00 4:00 8:00
Indicación: pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con fármacos no insulínicos y glucemia basal ≥ preprandiales
En general: mantener los hipoglucemiantes orales y distribuir la dieta en 3 tomas
Pauta inicial: iniciar con dosis bajas (10 UI o 0,1-0,2 UI/kg) antes de la cena (insulinas basales) o al acostarse (NPH/NPL)
Controles de glucemia: en ayunas/1-2 días hasta ajustar la dosis; posteriormente 2-3/semana en ayunas y 1-2/mes antes de la cena
Ajustes de la dosis
Aumentar (preferible el propio paciente) 2-4 unidades/2-3 días hasta alcanzar el objetivo de glucemia basal establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir la dosis (preferible el propio paciente) 2-4 unidades si hipoglucemia/glucemias bajas nocturnas o antes del desayuno
Reducir el secretagogo (sulfonilurea, repaglinida) si hipoglucemia o glucemias bajas durante el día
Sospecha de fracaso o insuficiencia de la pauta: glucemia basal adecuada e hiperglucemia diurna
Pauta de insulina basal-bolo

AR AR AR Glargina/detemir

8h 14 h 21 h 8h
Indicación: a) pacientes con diabetes tipo 1; b) pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina basal que presentan glucemia basal adecuada pero con glucemias preprandiales y/o
posprandiales elevadas; c) pacientes con diabetes tipo 2 cuando el control es deficiente con 2 dosis; d) situaciones en las que se sospeche insulinopenia marcada (cetosis, pérdida de
peso espontánea) y/o predominio de la hiperglucemia diurna (basal < preprandiales); e) paciente hospitalizado
En general: mantener metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros fármacos no insulínicos. Distribuir la dieta en 3 tomas
Pauta inicial
Insulina basal previa: mantener la insulina basal y metformina/pioglitazona y añadir un 10% de la dosis basal antes de cada comida en forma de un análogo de insulina rápida
Dos dosis de insulina previas: dosis total previa: 50% como insulina basal y 50% como insulina prandial, dividida en las 3 comidas
No insulina previa: 0,3-0,5 UI/kg/día (DM2) y 0,5-0,7 UI/kg/día (DM1): 50% como insulina basal y 50% como insulina prandial, dividida en las 3 comidas
Controles de glucemia: 3 glucemias preprandiales y 1 glucemia al acostarse o posprandial
Ajustes de la dosis
Basal: ver pauta de insulina basal
Bolo
Aumentar la dosis (1 UI/2-3 días) hasta alcanzar glucemias preprandiales siguientes: 80-130 mg/dl y posprandiales (objetivo secundario) < 180 mg/dl
Reducir la dosis (1 UI) si hipoglucemias o glucemias bajas, desde la administración de la dosis a modificar hasta la siguiente dosis
Dos dosis de insulina NPH/NPL o premezclada antes del desayuno y cena

Mix30 o Mix25

NPH
AR AR

8:00 14:00 21:00 24:00 4:00 8:00 8:00 14:00 21:00 24:00 4:00 8:00
Indicación: pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiente control con insulina basal o indicación por sospecha de insulinopenia (cetosis, pérdida de peso espontánea) y/o predominio de la
hiperglucemia diurna (basal < preprandiales)
En general: mantener metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros fármacos no insulÍnicos. Dieta en 4 o 5 tomas, con 2º desayuno y colocación al
acostarse (sobre todo en pacientes delgados)
Pauta inicial: 0,3-0,5 U/kg/día: 60% en el desayuno y 40% en la cena
Controles de glucemia: antes del desayuno y de la cena cada día, y antes de la comida o posprandial 1-2 días a la semana
Ajuste de las dosis
Aumentar: la dosis del desayuno (2-4 UI) hasta que la glucemia antes de la cena esté en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl) y la dosis de la cena, (2-4 UI)
hasta que la glucemia de antes del desayuno esté en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir: la dosis del desayuno (2-4 UI) si glucemias bajas o hipoglucemias diurnas y la dosis de la cena (2-4 UI) si glucemias bajas o hipoglucemias nocturnas
Sospecha de fracaso de la pauta: HbA1c elevada y glucemias basales y antes de la cena < antes de la comida
DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2.

Medicine. 2015;11(92):5510-8 5515

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ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (IV)
1. Cuando no se logran los objetivos de control deseados
con dos o más hipoglucemiantes no insulínicos. Aunque la
insulina puede estar indicada como primer y segundo fárma-
co hipoglucemiante, la indicación en la mayoría de los pa-
cientes con diabetes tipo 2 es como tercer o cuarto fárma-
co y, en general, en esta fase debe considerarse definitiva, ya
que suele reflejar la progresión de la enfermedad. Sin embar-
go, dada la escasez de ensayos comparativos de eficacia a
largo plazo, hay que considerar las ventajas y desventajas
de cadfiga opción para un determinado paciente. Cuanto
más elevada es la HbA1c, la probabilidad de requerir insu-
lina como segundo o tercer fármaco es mayor. Hay que tener
en cuenta que la reducción promedio de la HbA1c con fár-
macos no insulínicos es de aproximadamente un 1% y, por
lo tanto, es poco probable alcanzar el objetivo con estos fár-
macos cuando la HbA1c es ≥ 8,5%29.
2. Ante la presencia de hiperglucemia grave (glucemia su-
perior a 300 mg/dl, HbA1c mayor de 10% y/o síntomas car-
dinales de hiperglucemia). En estas situaciones, independien-
temente de la fase evolutiva de la enfermedad, el tratamiento
con insulina sola o en combinación con otros hipoglucemian-
tes es el de elección, y es obligatorio para los pacientes con
características catabólicas o cetonuria. Dependiendo de la
fase evolutiva de la enfermedad, el tratamiento con insulina
será definitivo o transitorio. Una situación frecuente en la
que el tratamiento con insulina suele ser transitorio es el diag-
nóstico de la diabetes con hiperglucemia severa sin acidosis.
En esta situación, el principal componente de la hipergluce-
mia es generalmente la glucotoxicidad que es reversible con la
optimización del control, lo que debe considerarse en la selec-
ción del tratamiento. Las opciones terapéuticas más utilizadas
son la insulinización completa y la transferencia en pocas se-
manas a hipoglucemiantes orales, el tratamiento con hipoglu-
cemiantes no insulínicos, y la combinación de ambos trata-
mientos. Las ventajas de la insulinización completa es la rápida
eficacia para corregir la hiperglucemia, pero requiere mayor
educación del paciente y realizar la transferencia a hipogluce-
miantes no insulínicos en pocas semanas. La utilización de
hipoglucemiantes no insulínicos solos
(se recomienda incluir secretagogos por
la mayor rapidez de acción y el efecto
sobre la secreción de insulina) es más
fácil y probablemente es el tratamiento
definitivo, pero tardan más en controlar
la hiperglucemia. La combinación de
hipoglucemiantes no insulínicos e insu-
lina basal permite instaurar el trata-
miento que consideramos que el pa-
ciente requerirá cuando se resuelva la
situación de glucotoxicidad, y a la vez
corregir de forma rápida la hipergluce-
mia. Además, este esquema facilita la
transición, ya que la dosis de insulina se
reduce según la glucemia basal hasta re-
tirarla, lo que suele ocurrir en 1-3 sema-
nas, cuando mejora la glucotoxicidad y
el efecto de los hipoglucemiantes no
insulínicos es máximo. Fig. 3. Evolución secuencial del tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2. AR: análogo de insulina rápi-
da; a-GLP1: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1.
3. Cuando existen contraindicacio-
5516 Medicine. 2015;11(92):5510-8
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nes para el uso de otros fármacos hipoglucemiantes y en cir-
cunstancias en las que los requerimientos de insulina pueden
variar ampliamente a lo largo de las 24 horas. Entre las situa-
ciones más frecuentes se incluye la gestación, la insuficiencia
hepática o renal, la hospitalización, el ayuno prolongado por
cirugía u otros procedimientos, y el tratamiento con dosis
elevadas de glucocorticoides.
La monodosis nocturna de insulina de acción intermedia
o de larga duración es la pauta inicial de elección en la ma-
yoría de los pacientes por ser simple, segura y eficaz, aunque
transitoriamente, en la mejora del control glucémico19. El
objetivo de la insulina basal es suprimir la producción de
glucosa hepática y la mejora de la hiperglucemia en ayu-
nas, por lo que resulta más eficaz en los pacientes en los
que predomina la hiperglucemia basal. Por el contrario,
cuando predomina la hiperglucemia pre y posprandial, las
probabilidades de éxito son escasas y deberemos plantear
otras opciones. En fases posteriores, cuando la secreción de
la insulina está ausente o muy reducida, al igual que ocurre
en la diabetes tipo 1, es necesaria la sustitución total de la
secreción de la insulina. Las opciones de insulinoterapia en
estas fases evolucionadas de la enfermedad son las pautas con
dos dosis de insulina de acción intermedia (NPH, NPL) o
bifásica (dos dosis de insulina con mezcla fija de acción inter-
media y de acción rápida), y las pautas basal-bolo con análo-
gos de insulina de acción prolongada y acción rápida. Final-
mente, una tercera opción eficaz a corto plazo es la adición
de un agonista del receptor de GLP130. Esta opción puede
resultar atractiva de forma transitoria en los pacientes obesos
con marcada resistencia a la insulina y con secreción de insu-
lina relativamente conservada. En la figura 3 se muestra la
potencial evolución secuencial de las pautas de insulina.
Las pautas con dos dosis de insulina de acción intermedia
(NPH, NPL) o bifásica, por el perfil de acción de las insuli-
nas, condicionan niveles bajos de insulina antes del desayuno
y de la cena, e hiperinsulinemia antes de la comida y en la
madrugada, lo que conlleva riesgo de hipoglucemia en la ma-
drugada y antes de la comida, y de hiperglucemia basal y
Basal-bolo
Basal AR AR AR
8h 14 h 21 h 8h
Basal + A-GLP1
NPH + AR
NPH + AR
NPH

TABLA 3
Características de las principales pautas de insulina en la diabetes tipo 2
Pauta Ventajas
Insulina basal con/sin Simple
hipoglucemiantes no insulínicos
Limita la ganancia de peso si se utiliza
metformina
Riesgo bajo de hipoglucemia
Dos dosis Simple
NPH/NPL con/sin
insulinosensibilizadores
Dos dosis de insulina bifásica Simple
con/sin insulinosensibilizadores
Basal-bolo con/sin Flexibilidad
insulinosensibilizadores
Control óptimo
Menor ganancia de peso
Pauta definitiva
NPH: insulina neutral protamina; NPL: insulina lispro/protamina.
antes de la cena. Asimismo, no permite el ajuste prepandial
de las dosis según la glucemia y la cantidad de hidratos de
carbono a ingerir. Esto obliga a distribuir los hidratos de car-
bono de forma acorde al perfil de insulinemia (en general en
5 tomas) y la rigidez en el horario de las comidas. A pesar de
estas limitaciones, son aún las pautas más utilizadas en los
pacientes con diabetes tipo 2 y permiten un control acepta-
ble en muchos pacientes, mientras existe cierta producción
endógena de insulina. Cuando la producción endógena de
insulina es mínima o inexistente, independientemente de que
exista o no resistencia a la insulina, estas pautas no permiten
un control adecuado en una proporción importante de los
pacientes, lo que probablemente justifica que esta subpobla-
ción de pacientes con diabetes tipo 2 sea la que suele tener
peor control glucémico25. Las ventajas de estas pautas radi-
can en el menor número de inyecciones y glucemias capila-
res, y una menor dependencia del automanejo por parte del
paciente.
Las pautas que distinguen entre los requerimientos de
insulina basales y prandiales (basal-bolo e infusión subcutá-
nea continua de insulina) permiten obtener perfiles más
próximos a los fisiológicos, mejor control glucémico y mayor
flexibilidad en los horarios de las comidas, pero en los pa-
cientes con diabetes tipo 2 están claramente infrautilizadas
por las preferencias de los pacientes, pero también por la
percepción de dificultades en la implementación por el per-
sonal sanitario, que no infrecuentemente es injustificada31.
Finalmente, otra ventaja de estas pautas a considerar cuando
se plantea la sustitución total de la secreción de insulina es
que es el tratamiento «más completo» y por tanto el defini-
tivo. Las pautas basal-bolo deben ofrecerse a los pacientes
con diabetes tipo 2 en los que el control sea deficiente y/o
presentan un perfil inestable con otras pautas de insulinote-
rapia, pero su utilización es cada vez más frecuente también
como progresión lógica desde el punto de vista de la sustitu-
ción fisiológica de la secreción de la insulina en los pacientes
en los que la insulina basal es insuficiente para mantener un
control glucémico diurno adecuado (fig. 3). En la tabla 3 se
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INSULINOTERAPIA
Desventajas Comentarios
Eficacia temporal Fácil transferencia de hipoglucemintes no
insulínicos a insulina
No eficaz si predominan las glucemias pre y
posprandiales Eficaz en pacientes con predominio de la
resistencia a la insulina e hiperglucemia basal
No requiere suplementos de carbohidratos o solo
antes de acostarse (NPH/NPL)
Falta de flexibilidad Utilizada con frecuencia como pauta de inicio de
la insulinización completa
Eficacia temporal
Distribución de los carbohidratos en 5 tomas
Riesgo de hipoglucemias antes de la comida y en
la madrugada
Falta de flexibilidad Permite control aceptable en muchos pacientes
Riesgo de hipoglucemias antes de la comida y en Útil si objetivos no estrictos
la madrugada
Distribución de los carbohidratos en 5 tomas
Más compleja Perfiles de insulinemia más próximos a los
fisiológicos
Monitorización frecuente de la glucemia y
automodificación del tratamiento Menor riesgo de hipoglucemia a similar control
glucémico
4 inyecciones al día
No requiere suplementos de carbohidratos
resumen las ventajas e inconvenientes de las principales pau-
tas de insulina en los pacientes con diabetes tipo 2.
El futuro de la insulinoterapia
Como hemos visto, desde el descubrimiento de la insuli-
na, los avances logrados en esta área son muy relevantes e
incluyen la síntesis de análogos de insulina humana me-
diante tecnología recombinante que han permitido desa-
rrollar pautas de insulina que dejan imitar los perfiles fi-
siológicos de insulina, así como sistemas de administración
de insulina y para la automonitorización de la glucemia más
cómodos, precisos y seguros. Todo ello ha facilitado en gran
medida la eficacia y seguridad del tratamiento con insulina,
pero sigue siendo una terapia de naturaleza invasiva y con
limitaciones que, en gran medida, están relacionadas con
su administración sistémica, que impide imitar la relación
de la acción hepática/acción periférica de la insulina fisioló-
gica, y la ausencia de mecanismos automáticos de autorre-
gulación que permitan la liberalización de insulina de
acuerdo con los niveles de glucemia.
El objetivo ideal de la insulinoterapia sería eliminar la
necesidad de la administración exógena de insulina y re-
cuperar la capacidad de los pacientes para producir y uti-
lizar su propia insulina. Aunque la consecución de este
objetivo en su totalidad no parece actualmente posible, se
están realizando avances relevantes en el denominado
páncreas artificial con sistema de asa cerrada, y se investi-
gan nuevas vías de administración con capacidad para re-
ducir la glucemia de forma eficaz y predecible, incluyendo
las vías transdérmica, oral, pulmonar, nasal, ocular y rectal.
Sin embargo, el progreso más inmediato tiene que ver
con el desarrollo de nuevas insulinas con propiedades far-
macocinéticas y farmacodinámicas que se acercan al ideal
de insulina basal (acción hipoglucemiante continua y pla-
na durante más de 24 horas en todos los pacientes y con
una baja variabilidad día a día) como la insulina deglucec,
Medicine. 2015;11(92):5510-8 5517
 ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (IV)
la insulina glargina U:300 y la insulina lispro pegilada32.
Paralelamente también se están desarrollando insulinas de
acción ultrarrápida con el objetivo de reproducir aún mejor
la respuesta de la insulina prandial de las personas sin dia-
betes32. Todos estos avances permitirán ofrecer a los pa-
cientes con diabetes tratados con insulina una terapia más
individualizada según sus necesidades, lo que debería faci-
litar el alcanzar y mantener un buen control glucémico y
disminuir el riesgo de hipoglucemia y de las complicaciones
crónicas de la enfermedad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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