HORMÔNIOS

GLÂNDULAS ADRENAIS
 Corticosteróides e Catecolaminas

Supra Renais

Catecolaminas

CORTICOSTERÓIDES
 Córtex Adrenal

Cápsula

Zona Mineralocorticóides
Glomerulosa Aldosterona
Manutenção do volume e
osmolaridade

Córtex
80%
Glicocorticóides
Zona Cortisol
Fasciculada Metabolismo intermediário
Resistência ao estresse
Córtex
adrenal

Andrógenos Estrógenos
Zona DHEAS
Reticular
Características sexuais
secundárias
 Esteróides

C18 Esteróides

Estrógenos
Ovários
Precursor dos hormônios adrenocorticais

C19 Esteróides

N ciclopentanoperidrofenantreno

Andrógenos
Testículos
í

C21 Esteróides

Célula do
córtex adrenal

Mineralo e Glicocorticoides
Córtex Adrenal
 Principais passos da síntese dos esteróides
Colesterol
StAR
Colesterol
SCC P 450 Side Chain Cleavage (20,
P-450 (20 22 Desmolase)

17α-Hidroxilase 17,20-liase DHEA DHEAS

Pregnenolona 17-OH-Pregnenolona
3ß HSD2
3ß-HSD2 Hidróxiesteróide Desidrogenase 3ß HSD2
3ß-HSD2 3ß-HSD2

Progesterona 17α-Hidroxilase 17-OH-Progesterona 17,20-liase Androstenediona

21ß-Hidroxilase 21ß Hidroxilase
21ß-Hidroxilase

11-Desoxicorticosterona 11-Desoxicortisol Testosterona Estradiol

11ß-Hidroxilase 11ß-Hidroxilase

Corticosterona Cortisol
Aldosterona-Sintetase

Mineralo Glico Andrógenos

Aldosterona

Hiperplasia adrenal congênita

Z. Glomerulosa - Ausentes a 17α-h e 11β-h
Z. Fasciculada - 11β-h e 17α-h 21ß-H - Mineralo, Glico e Andro
Z. Reticular- 11β-h
 Deficiências enzimáticas congênitas
Herança autossômica recessiva

Hi
Hiperplasia
l i AdAdrenall Congênita
C ê i

Deficiências:

21ß-Hidroxilase: 90% (1:10.000 nascidos vivos)

11ß-Hidroxilase: 4-5%
17α-Hidroxilase: 5-7 %
3ß-HSD2: 1%
StAR: rara
 Deficiência de 21ß-hidroxilase
Colesterol

Pregnenolona
g 17-OH-Pregnenolona DHEA

Progesterona
g 17-OH-Progesterona
g Androstenediona

21ß-hidroxilase 21ß-hidroxilase
Virilização
ç
Aldosterona Cortisol

Mineralocorticóide ACTH
Glicocorticóide

Hiperplasia
 Deficiência de 11ß-hidroxilase

Colesterol

17α-Hidroxilase 17 20 liase
17,20-liase
Pregnenolona 17-OH-Pregnenolona DHEA DHEAS
3ß-HSD2 Hidróxiesteróide Desidrogenase 3ß-HSD2 3ß-HSD2

17α-Hidroxilase 17,20-liase
Progesterona 17-OH-Progesterona Androstenediona
21ß-Hidroxilase 21ß-Hidroxilase

11 D
11-Desoxicorticosterona
i ti t (DOC)
11-Desoxicortisol (Composto S)
11ß-Hidroxilase
Corticosterona 11ß-Hidroxilase
ACTH
Cortisol
Aldosterona
Hi
Hiperplasia
l i

DOC e C
Compostot S Retenção de sal e água
Mineralocorticóide Hipertensão
 Circulação

Cortisol Aldosterona
75-80% - Transcortina
50% - Transcortina e Albumina
15% - Albumina
50% - Aldosterona livre
5-10% - Cortisol livre

T id
Tecidos

11β-HSD 1

Cortisol Cortisona (Inativo)

(pró-hormônio)
 Metabolismo dos hormônios adrenocorticais

Aldosterona

Tetrahidrocortisol Tetrahidrocortisona Tetrahidroaldosterona

C t l
Cortol C t l
Cortolona

Glucoronídeos
GLICOCORTICÓIDES

Metabolismo intermediário
Resistência ao estresse
Controle da secreção – Eixo hipotálamo-hipófise

Estresse Trauma, Hipoglicemia, frio/calor, infecção, etc

CRH (PVN) ADH, Ang II, CCK

Hipotálamo

S. Porta

Hipófise
entação

Anterior
POMC
Retroalime

ACTH

Cortisol Córtex
Adrenal

Pró-opiomelanocortina (POMC)

F
Fragmento
t amino
i terminal
t i l ACTH β-lipotropina

γ-MSH α-MSH CLIP γ-Lipotropina β-Endorfina

β-MSH Met-encef
 IP3
DG PK

AMPc

Célula do córtex adrenal

O AMPc é o principal segundo mensageiro. Há evidências do envolvimento do IP3 e DG na ação do ACTH. Ocorre então ativação
das proteínas quinases que ativam uma série de proteínas importantes para os efeitos do ACTH.
 Colesterol Cortisol
Receptor LDL Membrana plasmática
Célula adrenal
Estimulado Colesterol
por ACTH Acetil CoA Esterificação

Éster de
colesterol Citoplasma

Colesterol éster hidrolase

Colesterol

Prot. transferência
de colesterol
C ti l
Cortisol
Colesterol
StAR
Steroid Acute Regulatory Protein
P450scc
Cortisol
Pregnenolona
P450c11

Mitocôndria 11 D
11-Desoxicortisol
i i l

Retículo
endoplasmático liso
Pregnenolona

P450c17 P450c21
Progesterona 17OH-Progesterona 11-Desoxicortisol
Ritmo Circadiano de Secreção

Sono Vigília

Alterações
Padrão sono-vigília
sono vigília
Estresse crônico
S. Cushing
Doenças Hipófise/SNC
i ófi /
Hepáticas Renais
Mecanismo molecular de ação dos glicocorticóides

Hormônio ligado

Hormônio livre

Membrana
plasmática

(hsp-90, hsp-70, hsp-56)

Translocação nuclear (“E”)

Dimerização

Membrana nuclear

Fatores de
transcrição

Ação genômica
dos receptores
clássicos
Indução ou
repressão de genes
 Ações não genômicas rápidas dos esteróides

Ação genômica dos

receptores clássicos
Ação não genômica de receptores não clássicos
mediada por 2º mensageiros

Losel et al. Physiol. Rev. 2003

 Glicocorticóides –Ações metabólicas

Gliconeogênese

Glicogênio

G-6-Pase

Aminoácidos Glicerol

Glicose
Síntese
Proteólise
Insulina lipólise
Insulina

Ação Permissiva
H Lipolíticos
H.
(Glucagon, Adr, GH)
Estimula
Inibe

Jejum – Manutenção da glicemia

 JEJUM

Gli
Gliconeogênese
ê
Utilização periférica
Glicocorticóides Maior utilização AG
Economia de glicose
lipólise

Animais adrenalectomizados -jejum

Glicocorticóides
Glicogênio
Gliconeogênese Hipoglicemia

Aminoáciodos

proteólise
 Glicocorticóides

Hiperglicemia
p g

Produção de Glicose

Captação periférica
glicose

Ação Anti Insulínica Efeito inibidor da insulina

sobre a produção de glicose
hepática - Gliconeogênese
 Prolongado de Cortisol

Regiões
selecionadas
lipogênese Apetite
Ingestão
ã calórica
ó
 Síndrome de Cushing – Excesso de Cortisol
Excesso de Cortisol (Tumor, ACTH, cortisol exógeno)

Hiperglicemia Resistência à Insulina Ganho de Peso

Dorso de Búfalo

Face Lunar

Diferenças nº Receptores de Glicocorticóides nos TA

GR - captação glicose GR - captação glicose

TA central
t l d
deposição
i ã de
d gordura
d TA periférico
ifé i d
deposição
i ã de
d gordura
d
 RESISTÊNCIA
DISLIPIDEMIAS
INSULÍNICA
S. Metabólica
Pré cardiovascular
Pré-cardiovascular
SÍNDROME SÍNDROME Pré-diabética
CUSHING METABÓLICA

HIPERINSULINEMIA HIPERTENSÃO

OBESIDADE
VISCERAL

GLICOCORTICÓIDES S. METABÓLICA

11βHSD1 (cortisona cortisol) Obesidade central, Resistência à Insulina

Seckl et al, Recent Prog Horm Res 2004; Tomlinson, Minerva Endocrinol 2005; Rosmond, Psychoneuroendocrinology, 2005
 Super expressão no tecido adiposo
da 11β-HSD 1

Obesidade visceral, diabetes

resistente à insulina, hiperlipidemia

Inibidores seletivos da 11βHSD 1

Tratamento da S. Metabólica

Masuzaki et al, Science 2001; Paulmyer-Lcroix et al, J Clin Endocrinol Metab 2002; Putignano et al, J Endocrinol Invest 2004
 Circulação
Fígado

Músculo
Ações dos
Perda Muscular
Glicocorticóides
Aminoácidos Glicogênio
ação Gliconeogênese
Aumenta Mantém a função antianabólica
Inibe a captação de
Ach e R αβ
glicose estimulada
Aumenta por insulina
i li (músculo
( ú l
Formação óssea produção Depósito de e adiposo)
Sensibilidade à
(apoptose de osteoblastos) Circulação
de glicose Manutençãogordura
da PA catecolaminas
Reabsorção óssea débito (centrípeta)
cardíaco constrictora

Abs intestinal de Ca –
Pâncreas
síntese vit D - Pt

Reabsorção Excreção renal de Ca

de cálcio

Filtração glomerular

Linfócitos Produção de
anticorpos
Age em RM no nefron distal
Perda de K+ Retenção de Na+
Nefron distal age em RM

Excitabilidade
neural
Depressão - Cortisol
Comportamento
depressão
Maturação do feto
Humor Induz morte neuronal
(SNC,S.Gastrointestinal,
Comportamento Hipocampo Excitabilidade Retina, Pulmão)
Tecido conectivo Proliferação de neural
fibroblastos surfactante
Induz morte neuronal
(hipocampo)
 Resistência ao estresse

Estresse - “perigo” à homeostase

Trauma, Infecção,
frio/calor, Hipoglicemia,,
Hemorragia, etc

Doença de Addison
CRH A. Adrenalectomizados
d e a ecto ados

ACTH Suscetíveis a qualquer tipo

de estresse

Glicocorticóides
 Estresse crônico

CRH

ACTH

CORTISOL

Estresse crônico - nn produtores de CRH elevam o seu nível de secreção e os

glicocorticóides elevados não conseguem bloquear a secreção de CRH e ACTH
 Glicocorticóides Resposta Inflamatória e
Imunológica

Ativação Mediadores Recrutamento

leucócitos
eucóc tos Inflamatórios leucócitos

Lesão Tecidual Alterações

Alt õ
Teciduais
 Mediadores da resposta inflamatória

Fosfolipídios de Membrana

Fosfolipase A2 Glicocorticóides
Acido araquidônico

Lipooxigenase Ciclooxigenase

Hidroperóxidos
Endoperóxidos
p

L
Leucotrienos
ti Prostaglandinas T
Tromboxanos
b

Permeabilidade, vasodilatação, bactericida, fagocitose

 Ações na Resposta Inflamatória Aguda

Estabilizadora
dos lisossomos

Liberação de
enzimas
proteolíticas

Adesão e Migração

Etapas Crônicas do Processo Inflamatório

A
Proliferação de Fibroblastos
Síntese de Colágeno
 Resposta imune mediada por células

Macrófago Antígeno

Interleucina Interleucina
1 Febre
1

Cél l Th
Células
Glicocorticóides

Interleucina 2

Proliferação de linfócitos T

Proliferação de células B

Produção de anticorpos
 Efeitos contraditórios

Adaptação e Resistência ao Inibem as respostas

estresse inflamatória e imune
(Doses altas)

Hipótese unificadora

Níveis
e s normais
o as
Permitir as respostas metabólicas, circulatórias e outras
necessárias para adaptação ao estresse

Níveis elevados
Limitar as respostas adaptativas, impedindo que se
tornem exageradas e deletérias
 Clínica – Benéficos
Sintomas incapacitantes ou ameaçadores à vida
Prevenir rejeição de órgãos

Suscetibilidade à infecções

Obesidade central Cicatrização

Tratamento
Resistência à insulina Hipertensão
prolongado com
glicocorticóides
GH Osteoporose

Depressão Cál l renais

Cálculos i

Resposta Imune
 MINERALOCORTICÓIDES
Ó

Manutenção do volume e osmolaridade do líquido extracelular

 Rim

Aldosterona Glomérulo

Túbulo renal
(distal e coletor)

Glândula sudorípara

Glândula salivar

intestino

Aldosterona
retenção
etenção de Na+ e H2O
excreção de K+ e H+
 -
-
-
-

-
-
-

(SgK)Kinase indizida por glicocorticóídes (CHIF) Fator induzível por hormônios corticosteróides (Ki-Ras) Kirsten Ras
 Aldosterona

Reabsorção de Na Secreção de K

Osmolaridade
p
plasmática

ADH

Reabsorção de água Ingestão hidrica

Volume do líquido extracelular,

Débido Cardíaco e Pressão Arterial
Alta Homologia MR X GR - MR tem afinidade para Glicocorticóides
Glico >>> Mineralo
Membrana da célula
tubular

citoplasma

Aldosterona

MR

Cortisol

11β-HSD 2

Cortisona

Tecidos alvo da aldosterona são protegidos do

excesso de cortisol via ação da 11β-HSD 2

Deficiência da 11β-HSD 2 – cortisol age em MR

Retenção de Na, Hipocalemia e Hipertensão
 Ações não genômicas da aldosterona

ALDO

Ações Rápidas da Aldosterona

Músculo Liso Vascular, Miócitos, Endoteliais, Renais, Epiteliais
Homeostase da Pressão sanguínea

Connell & Davies J Endocrinol 2005, Boldyreff & Wehling Nephrol Dial Transplant 2003, Booth et al Adv Physiol Edu 2002
Receptors – Gp
IP3 DG Ca
Aumento do volume vascular

Peptídeos
natriuréticos atriais
+
Na/H2O
Renina
Excreção

Aldosterona

Rim
 Regulação da secreção de Aldosterona

K+ plasma

Hemorragia
Na+ plasma Z.Glomerulosa

Na+ e água
Zona
Glomerulosa Aldosterona K+ e H+
VLE

IP3 DG
Ca+

Vasoconstrição
Angiotensina II RVP
Pressão sanguínea
Enzima
Rim conversora
Angiotensina I
Sede e VLE

Renina

Angiotensinogênio

Nor Pg
Nor,

Fígado
Ação integrada da Aldosterona, ADH e PNA no controle do balanço de água e sal

Volume sangüíneo
Osmolaridade

Sede

ADH

-
Aldosterona

Adrenal PNA

Coração

Angiotensina II
Na+/H2O
Vasoconstricção retenção
Ang I

Renina
Volume sangüíneo
H2O
Distensão atrial
retenção

Rim

Na+/H2O
excreção
ã
 ALDOSTERONA

Estimulam Inibem

Renina-Angiotensina PNA
Hipercalemia Dopamina
ACTH
Serotonina Ach
Serotonina, Ach, VIP

ACTH ALDO ACTH ALDO

Recepto es de Ang II
Receptores
Hipermineralocortismo Hipomineralocortismo

Perda renal de Na+

Expansão do líquido Hiponatremia
extracelular Hipercalemia
Hipertensão Acidose metabólica
Hipocalemia Di i i ã da
Diminuição d Volemia
V l i
Alcalose Metabólica Desidratação
Hipotensão
Choque Circulatório
Morte
 ANDRÓGENOS

DHEA, DHEAS, Androstenediona

 Ação androgênica fraca

DHEA-S DHEA Androstenediona Testosterona Estradiol

Tecidos

Conversão p
periférica em testosterona
 Mulheres: manutenção dos
Homens: insignificante pelos pubianos e axilares e
ACTH (ASF) produção de hemácias

Hipersecreção
Masculinização Andrógenos

DHEAS
Antes da puberdade
Menopausa - Estradiol características
í i sexuais
i secundárias
dá i
fonte estrogênica

Andro

DHEA

Tempo (hs)
 Doença de Addison - Insuficiência Córtico - Supra Renal
Processo autoimune
autoimune, infeccioso
infeccioso, maligno

Falta de Mineralo

Falta de glico Poliúria (natriurese)

Falta de Andrógenos
Pigmentação (95%) Hiponatremia
Mulheres
Anorexia (95%) p
Hipercalemia
Perda de pelos pubianos e
Perda de peso (100%) Acidose metabólica axilares
Hipoglicemia Desidratação
Hi t
Hipotensão
ã
Pigmentação melânica
 CATECOLAMINAS

Adrenalina e Noradrenalina
 Catecolaminas

Vasos sangüíneos
Células ganglionares
Ach modificadas

Nn pré ganglionares
simpáticos

Nervo
Adrenalina (80%)
lâ i
esplâncnico Noradrenalina (20%)
Tecidos alvo
Medula espinhal Medula
Adrenal

S. Simpatomedular
 Síntese dos hormônios catecolaminérgicos

Tirosina Dihidroxifenilalanina Dopamina Noradrenalina Adrenalina

DOPA

Tirosina Dopa Dopamina

p β Fenil etanolamina
hidroxilase descarboxilase hidroxilase N metil transferase

-
(PNMT)
Adr
+ +
+ +
N D
Nor, Dopamina,
i D
Dopa C ti l
Cortisol
Ach

Zona
Glomerulosa

Estímulo crônico das fibras pré-ganglionares e o ACTH Zona

Fasciculada Fluxo
(Estresse) sangüíneo

Zona
Reticular

Medula

Vênula Vênula
 Regulação da secreção de catecolaminas - SNS

Trauma Hipovolemia
p
Hipoglicemia
Dor
Hipo/Hipertermia
Ansiedade
Hipotálamo
Tronco
cerebral

Medula espinhal

S. Simpatomedular Acetilcolina

Gânglio
Medula simpático
adrenal
Acetilcolina

Adrenalina Noradrenalina

Atua em células- Atua em células-alvo

alvo distantes no local da liberação

Secreção medular faz parte da “Reação de ataque e defesa” do SNS

 Liberação das catecolaminas

Hipotálamo

Tronco
cerebral

Fibras pré-ganglionares
Célula
colinérgicas
cromafin
Ach
Despolarização
Influxo de Ca+
Exocitose dos grânulos

Adr >>> Nor

 Metabolismo e excreção das catecolaminas

50% Catecolaminas – Proteínas

Recaptação Metabolização
terminações
ç nervosas
simpáticas
Tecidos
Receptores específicos COMT MAO Fígado Rim

Ácido Vanil mandélico

Efeitos fisiológicos M t ihid
Metoxihidroxifenilglicol
if il li l

Urina
 Mecanismo de ação das catecolaminas

Receptores α e β
Catecolaminas
membrana – proteína G

α 1, α 2, β 1, β 2, β 3

Adrenalina - β1 β2 β3 ( AC e AMPc))
Noradrenalina - α1- (PI - PKC e Ca++)
α2- (Gi - AMPc)
 Efeitos biológicos
g dos hormônios catecolaminérgicos
g

Efeitos similares

Medula SNS
Adr Nor

Adr e Nor – potências diferentes - α β

Ação do S. Simpatomedular é difusa
Prepara o organismo para os
mecanismos de “ataque e defesa”
Preparação - Ajustes
Metabolismo Intermediário
Sistema Cardiovascular
Tônus da musculatura lisa visceral
Secreção de outros hormônios
 Ações das Catecolaminas no Metabolismo Intermediário

Glucagon
Insulina

Glicogênio
Glicogenólise
Insulina
Glicose Glicose-P
Gliconeogênese
Glicogênio Piruvato
Lactato
Glicose

AGL
Insulina
Cetoácidos

Estimula Lipólise

Inibe

Ações – Contribuem para a manutenção da glicemia e fornecimento de glicose para o SNC

Exercício – utilização dos estoques de glicogênio muscular, reutilização do lactato para a

gliconeogênese e o fornecimento de AGL (combustíveis alternativos)
 Efeitos
f biológicos
ó das catecolaminas
Adrenalina
Noradrenalina

Fluxo sang renal,

esplâncnico e cutâneo.
cutâneo
Fluxo sang. Coronariano,
cerebral e hepático

TMB e produção
T4 T3

Fluxo sangüíneo
Débito cardíaco (β1) músculo esquelético (β2)
Relaxam a musculatura lisa
gastrointestinal, bexiga e
Vasoconstricção (α) brônquios (β2)
Contraem esfincteres (α)
PA
 Córtex Medula
Adrenal Adrenal

Adaptação e Resistência
Garantir a distribuição
ç de substrato p
para a p
produção
ç de energia
g p para órgãos
g críticos e beneficiam
o indivíduo em situação de estresse