Está en la página 1de 8

LOS DAÑOS (ALTERACIONES) PUEDEN GENERAR

MUTACIONES, TRANSFORMACIÓN CARCINOGÉNICA Y


MUERTE CELULAR
Factores endógenos:

 Radicales libres de oxígeno (RLO) CENTRO DE LA CARNIGÉNESIS Y EL


ENVEJECIMIENTO
 Radicales libres de nitrógeno (RLN)

Factores exógenos:

 Luz ultravioleta INDUCEN DÍMEROS DE PIRIMIDINA


 Radiación ionizante
 Genotoxinas
 Aminas aromáticas
 Hidrocarburos de arilo
 Cloruro de vinilo

normal= 105

REPARACIÓN DEL ADN

Se necesita enzimas sensoras, transductoras y efectoras

REPARACIÓN DIRECTA
1. Fotorreactivación:

Causa: radiación de UV (longitud de onda: 250 y 320 nm)

Efecto: originan dímeros de pirimidina ciclobutano (CPD), pirimida (6, 4) y pirimidonina (6, 4 PP)
Segundo efecto:

inhibición de la replicación y transcripción


mutaciones
detención del ciclo celular
muerte celular

solución: proceso de fotorreactivación

enzima: fotoliasa 55-65 KDa

Es una reparación por fotorreactivación de la FOTOLIASA, pues necesita de luz de 400-500nm para
activarse. Esta enzima reconoce los dímeros en la oscuridad y se une a ellos, al estimularse con la luz,
rompe los enlaces covalentes de timina y los revierte, reparando el ADN. Después, se disocia y se
libera del ADN ya reparado.
De manera que el cromóforo variable capataría la luz y el FAD sería el centro de reacción fotoquímica —
transferencia de un electrón al ciclobutano—.

La fotoliasa tiene dos cromóforos (una de


NAD y otro propio de la especie) que captan
fotones, esta energía captada es utilizada para
revertir el dímero, quebrando el enlace
covalente entre las pirimidinas

Genes que codifican la cryptchroma: CRY

2. ALQUITRANSFERENCIA
Alquilo: separación de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo saturado o
alcano, para que así el alcano pueda enlazarse a otro átomo o grupo de átomos.

Por ejemplo:
Metilación de los restos de guanina
Antes: restos de guanina
Después: O-metilguanina
Enzima: alquitranferasas
Proceso: Desplazan el grupo metilo desde la guanina al centro activo de la
cisteína, llevando a la activación irreversible de la proteína O-metilguanina-ADN
metiltransferasa

3. DESMETILACIÓN OXIDATIVA
Primera causa: factores endógenos
Estrés oxidativo
Inflamación
Peroxidación de lípidos
Infecciones
Alteración de la microbiota intestinal
Segunda causa: metilación del ADN
Solución: remover las metilaciones
Solución: alquilaciones
Caso: E. coli
Proteína AlkB: se encarga de desmetilar oxidativamente las bases lesionadas,
revertiéndolas para adenina y citosina, liberando el grupo metilo en formaldehído
En el hombre: identificados homólogos, AlkB por ABH1, ABH2 y ABH3
REPACIÓN INDIRECTA
Son aquellos que interviene durante la replicación (fase S del ciclo celular),
transcripción o sobre hebras fragmentadas.
Participantes:
ADNpolimerasa
Solución: escisión de la lesión
OJO: si los nucleótidos de una hebra presentan daño, pueden ser eliminados
utilizando como molde a la cadena complementaria.
i. REPARACIÓN DE ESCISIÓN DE BASES O BER (BASE EXCISION
REPAIR)
CAUSAS: DAÑOS OXIDATIVOS; ALQUILACIÓN CELULAR Y
DESPURINIZACIÓN ESPONTÁNEAS.
Enzimas:
Glicosilasas
AP endonucleasas
Exonucleasas
Polimerasa B
Ligasa
http://fbio.uh.cu/sites/genmol/confs/conf6/p02.htm

ii. REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE NUCLEÓTIDOS O NER


(NUCLEOTIDE EXCISION REPAIR)
REPARA DAÑOS CAUSADOS POR LA RADIACIÓN UV, QUIMIO Y
AGENTES MUTAGÉNICOS
En procariotas
UvrA
UvrB
UvrC
UvrD
El complejo de polípéptidos (UvrABC) actúa como endonucleasas
Función: localiza la lesión y remueve los nucleótidos dañados
Proceso:
1. La proteína UvrA es la primera en unirse: reconoce el daño en el
ADN el cual no es en específico. (Razón: solo identifica la distorsión
en la molécula de ADN y no la secuencia errónea, esto permite
corregir una amplia variedad de daños). La lesión es reconocida
por un complejo de heterodímero (UvrB con un dímero de UvrA2)
causando la desnaturalización local de lesión
2. UvrB se adhiere a la lesión y se disocia de UvrA2.
3. La UvrC se una a la cadena con daño, promoviendo dos escisiones
en la misma
4. UvrD (helicasa II) remueve el segmento de oligonucleótidos
lesionados y la ADN polimerasa I sintetiza los correctos
5. Ligasa une.
Mecanismo NER_ euca
Actúan 4 diferentes complejos
XPC
DDB
XPA
RPA
1. Se recluta complejos de reparación a través de helicasas (XPB y
XPD)
2. Se induce una incisión en la hebra con daño por la acción de
endonucleasas (XPG y ERCC1-XPF) de 24-32 nucleótidos.
3. La síntesis y ligación se da por ADN polimerasa I y la ligasa

En eucariotas
1. Global genome repair (GCR) https://youtu.be/bgUH9NfO2QM
Proceso aleatorio lento, activados en regiones que no se
transcriben.
2. Transcription coupled rapir (TCR)
Está en estrecha relación con el ARN polimerasa II (eficiente y
específico, activado en zonas de transcripción)
Patología: síndrome de Corkayne (CS), xeroderma pigmentoso
(XP), cáncer e inestabilidad genómica

https://youtu.be/9DRnoi8gfMU
http://fbio.uh.cu/sites/genmol/confs/conf6/p02.htm

iii. (MITSMACH REPAIR) MMR


REMOVER BASES DESAPAREADAS
CAUSA:
a. Daños espontáneos
b. Diseminación de bases
c. Oxidación
d. Metilación
e. Daños en la replicación o recombinación

IMPORTANCIA
Mantiene la estabilidad genómica
Reduce la mutación durante la replicación
Los MMR dirige la reparación de la hebra con error, mediante las
discontinuidades de cadena
CASO: E. COLI
Proteínas:
MutS
MutL
MutH
Aumentan la precisión de la replicación del ADN de 20-400veces
a. El reconocimiento de la lesión lo hace el complejo (MutSalfa),
compuesto por la unión de dos proteínas homólogas que forma un
dímero (MSH2-MSH6), el cual se une al sitio del apareamiento
erróneo.
b. Posteriormente, el complejo MutL (MLH1-PMS2) en presencia de
ATP, reconoce la secuencia de ADN hemimetilado generando un
rompimiento de la cadena debido a su actividad endonucleasa.
c. El segmento lesionado es removido por la helicasa UvrD y degrada
por una exonucleasa
d. La síntesis y ligación es realizada por ADN polimerasa III y la ADN
ligasa

https://youtu.be/Ld3ES9RQjQo
MECANISMO DE REPACIÓN DE QUIEBRES DE
DOBLE CADENA DSB (DOUBLE-STRAND
BREAKS)
Son daños más severos al ADN
Inestabilidad genómica por translocaciones y pérdida de material genético
Eucariotas: el DSB puede generar la inactivación de un gen, lo cual es
suficiente para generar apoptosis
SOLUCIONES:
1. Reparación por recombinación homóloga HR (homolohous
recombination)
Causas: radicales libres de derivados de un DSB en la fase G2
Causa de la eficiencia: cercanía de las cromátidas
Se lograr bloquear el ciclo celular
Proteínas:
XRCC2
XRCC3
RAD51B
RAD51C
RAD51
Quinasas ATR Y ATM (reconocen los DSB)___causante de la ataxia-
telangiectasia por pérdida.

Caso: LEVADURAS
MRN (RAD50/MRE11/NBS1) complejo proteico: reconoce
a. Actúa junto a la nucleasa Mre11 que degrada el ADN produciendo
hebras sencillas.
b. La proteína RAD52 protege el ADN de la acción de las
exonucleasas inespecíficas uniéndose a los extremos
c. RAD51 en presencia de ATP sintetiza un filamento nucleoproteico
que busca la secuencia homóloga y cataliza el intercambio y
apareamiento de las cadenas con ayuda de la RAD52
d. Durante este proceso, la RAD54 estimula a la RAD51 en el
alineamiento de cadenas, así se sintetiza la cadena, empleando
como molde la secuencia homóloga que repara la información
pérdida durante el DSB
e. Se forma una cadena entrecruzadas conocida como intercambio
HOLLIDAY que corta u liga el proceso de reparación, evitando
arreglos cromosomales
https://youtu.be/5DIzfaqP_so
2. (Non- homologous End-joining)
Se en extremos no homólogos
Unión de las cadenas por sus extremos
No necesita secuencia complementaria u homóloga
a) El sitio de corte es reconocido por dos proteínas KU70 y KU80
(COMPLEJO PROTEÍCO), estas protegen al ADN de la acción
exonucleasa y las mantienen unidas (cadenas)
b) El heretero dímero es asociado por acción catalítica a la quinasa
(ADN-Pkcs) que se activa por la interacción de la cadena sencilla
con el DSB
c) La ligasa IV (une extremos de ADN) y el XRCC4 unen las cadenas
d) El procesamiento es realizado por el complejo (MRE11-Rad50-
NBS1) que tienen actividad exonucleasa, endonucleasa y helicasa.
En humanos la repración de DSB puede provocar arreglos
cromosomales

MECANISMO POR REPARACIÓN INDUCIDA


La inducción es la respuesta al daño, puede darse una activación de los
sistemas de control del ciclo celular, cambios de expresión genética,
reconstrucción de la cromatina y apoptosis
En procariotas: SOS
Induce la expresión en genes (+60) implicadas en la reparación del ADN
Mediada por el circuito RecA/Lex A
Encargados de regular y modular importantes funciones bacterianas en
procesos de reparación, restaurando la división celular (garantiza la
supervivencia).
LexA: regulador negativo reconoce una secuencia consenso con el
operador, causando una represión trancripcional de todos los genes SOS
LexA se proteoliza induciendo la expresión de los genes SOS gracias a la
presencia del RecA
RecA: regulador positivo; este es activado mediante la unión del ADN con
ATP, después de la interacción con moléculas de señalización
Si el RecA se inactiva, el LexA reprime los genes del operador

https://www.academia.edu/29329710/Mecanismos_de_reparacion_del_DNA?aut
o=download

https://www.sebbm.es/BioROM/contenido/av_bma/apuntes/T8/t8_repar.htm

También podría gustarte