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Librodefarmacologia BAand BE
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BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
DR. ENRIQUE A. FORMENTINI
Introducción
El principio fundamental de la terapéutica farmacológica, es lograr que el fármaco llegue al sitio de
acción y permanezca en el mismo a concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para
lograr el efecto terapéutico. De este principio se deduce la importancia de la cantidad de fármaco
que ingresa al organismo y la velocidad a la que lo hace.
El estudio de la magnitud de estos fenómenos, dio lugar a dos conceptos que si bien difieren en
sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos son los de biodisponibilidad y bioequivalencia, y
comparten en común el estudio de la magnitud y la velocidad de la absorción de un fármaco a
partir de su liberación desde la forma farmacéutica.
BIODISPONIBILIDAD
Definición de biodisponibilidad
La biodisponibilidad de un fármaco se define como la cantidad de fármaco que ingresa a la
circulación sistémica y la velocidad a la cual este ingreso se produce. Como sinónimos podemos
mencionar los términos: biodisponibilidad biológica y fracción biodisponible.
A partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando se habla de biodisponibilidad, se está
haciendo referencia a un fenómeno que ocurre cuando el fármaco es administrado por una vía
extravascular.
A B
100 Formulación A 100 Formulación A
Formulación B Formulación B
80 Formulación C 80 Formulación C
60 60
ug/ml
ug/ml
40 40
20 20
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
Al respecto, podemos mencionar que la vía intravenosa o intravascular es la única que garantiza
que la totalidad de la dosis ingrese a la circulación general y por lo tanto esté cien por ciento
biodisponible para ejercer su actividad farmacológica.
Área bajo la curva: Este parámetro, se usa para estimar la cantidad de fármaco ingresado a la
circulación general. Su uso se fundamenta en el hecho que a los niveles de dosificación empleados
corrientemente, existe una relación lineal entre el valor del ABC y la cantidad de fármaco ingresado
a la circulación general.
En el segundo caso, si consideramos dos formulaciones que contengan el mismo principio activo y
ambas presenan idéntica cantidad de fármaco ingresado a la circulación general, el valor de Cmax
será mayor en el fármaco que presente una velocidad de ingreso mayor mientras que el valor de
Cmax será menor en el caso que el ingreso se realiza en forma lenta.
El fundamento del uso de este parámetro se basa en que si el ingreso del fármaco se produce a
gran velocidad, el Tmax ocurre tempranamente. Por el contrario, cuando la velocidad de ingreso
del fármaco es lenta, el Tmax ocurre tardíamente.
Tipos de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayoría durante la fase de desarrollo
farmacéutico, a los fines de obtener una forma farmacéutica que garantice una cantidad de
fármaco biodisponible y una velocidad de ingreso a la circulación general de tal magnitud que
aseguren el efecto terapéutico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad
absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR).
Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la comparación de los valores del ABC
obtenidas tras las administraciones intravascular y extravascular de un mismo fármaco a la misma
dosis equimolar.
En donde ABCev es el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular y ABCiv es
el área bajo la curva obtenida tras la administración intravascular. El valor así obtenido es el
porcentaje de la dosis administrada que ingresó a la circulación general tras su administración por
vía extravascular.
Biodisponibilidad relativa: esta se estima a partir de la comparación entre los valores de las ABC,
Camx y Tmax obtenidas de un mismo fármaco que fuera administrado por vía extravascular a una
misma dosis equimolar.
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En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R) el comportamiento
farmacocinético (ABC, Cmax y Tmax) de una formulación o una vía de administración determinada,
de manera que los resultados se expresarán en porcentaje de fracción biodisponible respecto de
estos valores.
Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un fármaco como también para
cumplimentar ciertos aspectos regulatorios referidos a la comercialización del mismo, pudiendo
citar los siguientes ejemplos:
60
ug/ml
40
20
0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)
Formulación A
100 Formulación B
Formulación C
80
60
ug/ml
40
20
0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)
En donde ABCT es el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular en el grupo
que se desea estudiar o test y ABCR es el área bajo la curva obtenida tras la administración
intravascular en el grupo se considera de referencia.
Diseño experimental
Como mencionáramos al principio, el objetivo final de un estudio de biodisponibilidad es el de
establecer diferencias entre las magnitudes de la cantidad de fármaco ingresado a la circulación
sistémica y sus velocidades de ingreso ya sea entre dos formulaciones de un mismo fármaco o dos
vías o sitios de administración distintos.
Aquí no importa cual es el grado de la diferencia que se halle entre estas magnitudes, simplemente
se estiman los valores de ABC, Cmax y Tmax y se los compara con test estadísticos
convencionales.
Una vez que las diferencias se han confirmado mediante los estudios estadísticos, se evalúa el
peso de estas diferencias respecto de aspectos clínicos y comerciales.
Los estudios de biodisponibilidad, son ensayos clínicos controlados, en los cuales participa un
número determinado de animales cuya especie y raza son aquellas en las que se empleará el
fármaco como agente terapéutico.
El diseño experimental consiste en su forma más simple a dos grupos de animales (A y B) que
fueron seleccionados y asignados a los mismos en forma aleatoria. Cada grupo conformado por un
idéntico número de individuos, que presenten la misma edad, peso, estado nutricional y sanitario, y
a los que en forma aleatoria se les asigna un tratamiento, por ejemplo: al grupo A se les administra
el producto test (T) por la vía subcutánea y al grupo B se les administra el producto referencia (R)
por la misma vía empleando la misma dosis equimolar.
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Conclusión
Es importante tener en cuenta que a diferencia de lo que ocurre en la biodisponibilidad absoluta, en
los estudios de biodisponibilidad relativa al carecer de datos de una administración intravascular,
nunca sabremos cual es la fracción biodisponible real de la dosis administrada.
En este caso, solo podemos afirmar que la fracción biodisponible obtenida con tal o cual
formulación o tal o cual vía de administración constituye tal o cual porcentaje del valor de referencia
considerado.
Otro aspecto importante a considerar, es que los procesos patológicos pueden modificar el patrón
farmacocinético de un fármaco, sea por disminuir la fracción absorbida como en el caso de
afecciones gastroentéricas o de aumentar sus niveles plasmáticos y su permanencia en el
organismo como en el caso de una insuficiencia hepática o renal.
BIOEQUIVALENCIA
Introducción
Antes de tratar el tema y proponer una definición de bioequivalencia, es necesario tener en claro
algunos conceptos que permitirán una mejor comprensión del tema a desarrollar.
- Fármaco innovador: se entiende por fármaco innovador u original, al que se obtuvo como
resultado un proceso de investigación que incluyó síntesis química, desarrollo galénico,
estudios preclínicos y clínicos. Como consecuencia, el laboratorio que lo desarrolló obtuvo
una patente que le garantizó la exclusividad de su fabricación y comercialización por
espacio de un período de tiempo cuya duración varía de acuerdo a la legislación de cada
país. Esto es así para garantizar al fabricante recuperar la inversión realizada, ya que el
desarrollo de un medicamento lleva por lo menos 10 años de trabajo e investigación y
varios millones de dólares de inversión.
- Fármaco genérico: cuando caduca la patente del fármaco innovador, este pasa a ser de
dominio público y puede ser fabricado por cualquier laboratorio. Este fármaco se denomina
genérico y se trata de un producto que tiene el mismo principio activo en cantidades
idénticas al preparado innovador. Su desarrollo es simplificado y comprende solamente la
etapa clínica.
Definición de bioequivalencia
Según la OMS, dos especialidades farmacéuticas son bioequivalentes cuando siendo equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en
la misma dosis molar son semejantes en tal grado que puede esperarse que sus efectos sean
esencialmente los mismos.
Los medicamentos genéricos son por lo tanto especialidades farmacéuticas compuestas por
principios activos de eficacia y seguridad bien conocida que mantienen interés sanitario e industrial.
Estos son comercializados por otros laboratorios distintos de los que los desarrollaron y son
comercializados a un precio menor, siempre que su fabricación cumpla con determinadas
normativas que garanticen una eficacia y seguridad equivalente a la del producto innovador.
Los procedimientos referentes al diseño experimental, metodología analítica y análisis estadístico
para demostrar bioequivalencia entre un fármaco innovador y un genérico han sido normatizados
por las agencias de la Unión Europea (EMEA; European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products) y los Estados Unidos (FDA; Federal Drug Administration), de tal manera que si se siguen
las pautas establecidas por estos organimos, los resultados se pueden reproducir en cualquier
parte del mundo.
Estas pautas han sido tomadas como referencia por muchas naciones para reglamentar los
estudios de bioequivalencia dentro de las normativas referidas a las buenas prácticas clínicas. En
nuestro país el organismo que dicta las normativas acerca de los estudios de bioequivalencia de
medicamentos de uso humano es la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica) que en la disposición 3185/99 aprobó el “Cronograma para
exigencias de estudios de bioequivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo”. En
el caso de medicamentos de uso veterinario el organismo que fija la reglamentación de los estudios
de bioequivalencia es el SENASA.
- Recetabilidad: en este caso el clínico puede garantizar el éxito terapéutico optando por
prescribir indistintamente a un paciente tanto el medicamento innovador como el genérico.
80 80
60 60
ug/ml
ug/ml
40 = 40
20 20
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
Formulación R Formulación R
700 Formulación T Formulación T
700
600 600
500 500
400 400
ug/ml
ug/ml
300 300
200 200
100 100
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
La velocidad del proceso de absorción se estima por dos parámetros. El más fidedigno el Tmax,
existiendo una relación inversa entre su valor y la velocidad del proceso de absorción, mientras que
la Cmax es un parámetro híbrido que es indicador tanto de la velocidad como de la cantidad
absorbida.
La explicación de este fenómeno, radica en que respecto del principio activo, este puede diferir en
su grado de pureza y en su estructura química (caso de los isómeros). Respecto de los
excipientes, estos pueden diferir tanto en el tipo, pureza y cantidad. Asimismo ciertos excipientes
pueden provocar efectos colaterales o tóxicos en el paciente.
Por último, la calidad de los procedimientos farmacotécnicos pueden afectar la liberación del
principio activo desde la matriz inerte del fármaco, dando lugar a tanto a una rápida o una lenta e
incompleta liberación. Este hecho que podría, según el agente terapéutico considerado, afectar
tanto la seguridad del paciente como el éxito de la terapéutica.
No obstante, tal como ya fuera explicado en el capítulo de farmacocinética, se asume que existe
una estrecha relación entre el comportamiento farmacocinético y la eficacia terapéutica de un
fármaco. Por lo tanto, se acepta que si dos preparados presentan una biodisponibilidad muy similar
(cantidad de fármaco ingresado a la circulación general y velocidad de ingreso a la misma), se
supone que sus efectos terapéuticos serán similares.
El grado de variabilidad aceptada depende del tipo de fármaco que se considere, así en general, se
acepta que los valores de ABC entre las formulaciones genéricas e innovadoras pueden deferir
hasta en un ± 20%, mientras que para los parámetros estimadores de la velocidad de ingreso a la
circulación general (Cmax y Tmax), este margen puede extenderse a ± 30% según criterio de la
agencia reguladora correspondiente.
En el caso de Cmax y Tmax, y dependiendo del criterio de la agencia reguladora, el IC90% μ T-μR
puede estar comprendido entre el 70 y el 130% de la formulación de referencia (± 30% μ R).
Los procedimientos estadísticos empleados corrientemente son de tipo conservador, es decir, que
parten del supuesto básico o hipóteis nula (H 0) de que los grupos a comparar pertenecen a la
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misma población, es decir que no son diferentes. Por lo tanto, el procedimiento estadístico busca
hallar la evidencia experimental suficiente para rechazar esta hipótesis nula y así poder aceptar la
hipótesis alternativa (H1) de que los grupos son distintos.
Donde H0 y H1 son las hipótesis nula y alternativa para demostrar bioequivalencia y θ 1 - θ 2, son los
límites inferior (- 20% μR) y superior (+ 20% μ R) dentro de los cuales debe estar compredido el
intervalo de confianza de la diferencia de promedios de la formulaciones test y referencia (IC90%
μT-μR).
No obstante debido a que el valor de esta variable está fuertemente sesgado por la frecuencia de
muestreo plasmático, se aconseja emplear procedimientos estadísticos no paramétricos como el
test de Wilcoxon y la respectiva aplicación de los intervalos de confianza correspondientes.
Período
1 2
A T R
Secuencia
B R T
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Tipos de bioequivalencia
Actualmente se pueden considerar tres tipos o modalidades de demostrar bioequivalencia, las
cuales no son excluyentes entre si, sino mas bien complementarias, estas son las bioequivalencias
promedio, poblacional e individual.
- Bioequivalencia promedio
El estudio de bioequivalencia al que nos hemos referido hasta ahora recibe el nombre
de bioequivalencia promedio, ya que como su nombre lo indica se basa en la
comparación del valor promedio de los parámetros farmacocinéticos considerando la
varianza de los mismos.
Sin embargo, este tipo de estudios solo establece diferencias entre las medias
estudiadas y no permite conocer otros aspectos de variación como la intraindividual de
cada una de las formulaciones o la variabilidad de la interacción sujeto-formulación.
Ello ha llevado a la FDA a definir y sugerir nuevas estrategias que permitan delimitar
estos aspectos y garantizar el objetivo final de los estudios de bioequivalencia.
- Bioequivalencia poblacional
Se trata de aplicar métodos estadísticos distintos a los estudios cruzados clásicos que
permitan calcular la variabilidad intra e inter sujeto de las formulaciones T y R por
separado. En otras palabras se trata de demostrar que variabilidad de la población no
afecta la bioequivalencia demostrada en el ensayo
- Bioequivalencia individual
Se trata de diseños experimentales en donde los individuos reciben el mismo
tratamiento (T o R) mas de una vez para estimar la variabilidad intra-sujeto de las
formulaciones T y R.
Surge entonces el concepto de garantizar que el tiempo durante el cual el individuo está expuesto
a la acción de la formulación T sea el mismo que el tiempo al que estuvo expuesto con la
formulación R, de manera independiente de los valores de ABC, Cmax y Tmax.
Las metodologías que han sido propuestas por varios investigadores consisten en procedimientos
matemáticos y estadísticos que permiten comparar los perfiles de concentración plasmática en
forma directa y demostrar que estos coinciden o sea se superponen con un error mínimo aceptable
Conclusión
Los estudios de bioequivalencia son estudios de biodisponibilidad relativa cuyo diseño
experimental y evaluación estadística están rigurosamente normatizados para garantizar la
intercambiabilidad de las formulaciones innovadoras por los productos genéricos con un mínimo
riesgo para el paciente.
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Los procedimientos para llevar a cabo este tipo de estudios tienen como finalidad obtener un
resultado que coincida con la condición real (bioequivalente o no bioequivalente) de los
medicamentos genéricos respecto de los innovadores.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Baggot, J.D. (2001) The Physiological Basis of Veterinary Clinical Pharmacology. Blackwell
Science, Oxford.
Martinez, N.M.; Langston, C.; Martin, T. and Conner, D. (2002) Challenges Associated with the
Evaluation of Veterinary Product Bioequivalence: an AAVPT Perspective. Journal Veterinary
Pharmacology and Therapeutics. 25, 201-220.
Rani, S. and Pargal, A. (2004) Bioequivalence: An Overview of Statistical Concepts. Indian Journal
of Pharmacology. 37, 209-216.
Rescigno, A. (2000) Area Under the Curve and Bioavailability. Pharmaceutical Research. 42. 539-
540.
Rescigno, A. and Powers, J.D. (1998) AUC and Cmax are not Sufficient to Prove
BioequivalencePharmaceutical Research. 37, 539-540.
Toutain, P-L. & Bousquet-Mélou, A. (2004) Bioavailability and its Assessment. Journal Veterinary
Pharmacology and Therapeutics. 27, 455-466.
Toutain, P-L. & Koritz, G.D. (1997) Veterinary Drug Bioequivalence Determination. Journal
Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 20, 79-90.