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MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA

ANTIMICROBIANA
DATOS HISTÓRICOS

Estructura química
del Salvarsan:
“La bala mágica”
Paul Erlich
Creo en 1908 el primer compuesto químico
sintético (Salvarsán) que se utilizaba para curar la
sífilis que es una enfermedad causada por la
espiroqueta Treponema pallidum

“Deben existir sustancias que, administradas


al organismo humano, puedan ir a atacar a
estructuras propias del parásito o
microorganismo, sin afectar los procesos
normales del cuero humano”
Descubrimiento de los
antibióticos (1928):
Penicillium notatum
impedía el crecimiento de
Staphylococcus aureus

La manía del médico escocés, Alexander Fleming, de conservar


apiladas en su mesa las placas viejas en las que había experimentado
creciendo bacterias, y posiblemente el fumar con cierto descuido
mientras las tenía abiertas, fueron casualidades que revolucionaron el
tratamiento de las enfermedades infecciosas. Según cuentan, también
ayudaron las fluctuaciones de la temperatura en un fin de semana
londinense de 1928, frías al principio ayudaron más al crecimiento de
un moho que al de la bacteria.
GENERALIDADES A CERCA DE LOS ANTIMICROBIANOS

ANTIMICROBIANOS: Sustancias químicas capaces de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos.

ANTIBIÓTICOS: Sustancias químicas producidas por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscópicos y
bacterias, que poseen la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir bacterias.
Ejemplos: Vancomicina → Nocardia orientalis
Fosfomicina → Streptomyces
Cicloserna → Streptomyces gariphalus
Polimixina → Bacillus polimixa
Cloranfenicol → Streptomyces venezuelae

CONDICIONES QUE REQUIEREN LOS ANTIMICROBIANOS:


1. Especificidad: espectro de unión a un sitio específico de la bacteria.
2. Potencia biológica: concentración del antimicrobiano capaz de ejercer la acción específica.
3. Toxicidad selectiva: actividad máxima sobre el microorganismo sin afectar la célula hospedera.
4. Buena distribución tisular: no todos los antibióticos tienen la misma llegada a todos los sitios de excreción.
5. Estables, de bajo costo y fáciles de administrar.
CLASIFICACIÓN DE LOS
ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU
ORIGEN:

1. BIOLÓGICOS:
Penicilina
Polimixina
Cloranfenicol
2. SINTÉTICOS: compuestos
cuyos núcleos naturales son
totalmente sintetizados en el
laboratorio.
Quinolonas
Trimetropin
Sulfas
3. SEMISINTÉTICOS:
Cefalosporinas
Ampicilina
Meticilina
Oxacilina
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5 CLASIFICACIÓN DE LOS
ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU
MECANISMO DE ACCIÓN:

1. Inhiben la síntesis de la pared


bacteriana o la destruyen.
2. Afectan la membrana celular o la
destruyen.
3. Alteran o inhiben la síntesis de
proteínas.
4. Inhiben o alteran la síntesis de ácidos
nucleicos.
5. Alteran el metabolismo energético
2 inhibiendo la síntesis de ácido fólico.

3
1. Inhiben la síntesis de la pared bacteriana o la destruyen
• b-lactámicos: pseudosustratos que acilan el sitio activo de las PBP –Penicillin Binding Proteins-
(Transpeptidasas/transglicosilasas) disminuyendo la velocidad de Transpeptidación
• Vancomicina: se une al sustrato impidiendo la Transpeptidación.
2. Afectan la membrana celular o la destruyen
• Polimixinas
• Antifúngicos (Nistatina, anfotericina B)
3. Alteran o inhiben la síntesis de proteínas
4. Inhiben o alteran la síntesis de ácidos nucleicos

Quinolonas

5. Alteran el metabolismo energético inhibiendo la síntesis de ácido fólico

Sulfonamidas
Trimetoprim
Mutaciones
Recombinación
VARIABILIDAD (Transposones)
(GENÉTICA) Transferencia génica
(Transformación,
conjugación, transducción)

EVOLUCIÓN

Presión de selección
SELECCIÓN
Enfrentamiento a
NATURAL
antimicrobianos
Las mutaciones crean
variabilidad en las bacterias

Algunas mutaciones son letales.


Aquellas que sobreviven se
reproducen

Más mutaciones y
reproducciones suceden,
algunas de las que hacen
resistentes a las bacterias a los
antibióticos

Solamente aquellas que


resisten a los antibióticos
sobreviven y se reproducen
(esto es selección natural)
RESISTENCIA
BIOLÓGICA O CLÍNICA
R. Biológica, cambios que determinan que la sensibilidad del microorganismo a un
antimicrobiano, sea menor a la observada anteriormente.

Cuando la sensibilidad se perdió hasta tal grado, que el fármaco ya no es eficaz para uso clínico,
se dice que el microorganismo alcanzó la Resistencia Clínica

La resistencia biológica y clínica no


siempre coinciden

Generalmente nos concentramos en la


resistencia clínica, cuando los
microorganismos pueden sufrir cambios
sustanciales en sus niveles de
resistencia biológica sin que se note
RESISTENCIA MEDIADA POR
FACTORES AMBIENTALES
La que resulta directamente de las características físico químicas del ambiente que alteran
en forma directa al agente antimicrobiano o bien alteran la respuesta fisiológica normal del
microorganismo al fármaco.
RESISTENCIA MEDIADA POR
MICROORGANISMOS
Es la producida por rasgos del microorganismo codificados genéticamente y es el tipo de resistencia
que prueban los métodos de sensibilidad in vitro BIOLOGÍA
MOLECULAR
Turbidez: Crecimiento Transparencia: Inhibición de crecimiento

CMI

Incremento de la concentración del ATB

EQUIPOS AUTOMATIZADOS
ETEST

ANTIBIOGRAMA
La Resistencia Basada en el Microorganismo puede dividirse en dos Subcategorías

Es resultado del estado normal genético, estructural o


RESISTENCIA
fisiológico normal de un microorganismo.
INTRÍNSECA
(NATURAL) Es una resistencia natural y heredada en forma invariable. Es
una resistencia predecible.

VANCOMINCINA
RESISTENCIA: ADQUIRIDA
Resultado de la alteración de la fisiología y la
ADAPTATIVA estructura de las células a causa de los cambios SELECTIVA
Hinshelwood genéticos.

Lederbergs Hotchkiss

Asociado con algunas cepas de


un grupo o especie.

Su presencia es imprevisible y
por tanto necesario métodos de
laboratorios para detectarla.
MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDA
Modificación del antibiótico:
1 a. Alteración química de la molécula antimicrobiana
b. Destrucción del antibiótico

Modificaciones bacterianas que impiden la llegada del


antibiótico al sitio diana:
2 a. Se impide la Entrada (Disminución de la permeabilidad)
b. Aumenta el Eflujo (salida)

Alteración de la diana del antibiótico:


a. Protección de la diana
3 b. Alteración mutacional del sitio diana
c. Modificación enzimática del sitio diana
d. Derivación de la diana o reemplazo

4 Establecimiento de una Ruta Metabólica Alternativa


Inactivación de los β-lactámicos por β-lactamasas

Existe un gran número de


enzimas diferentes.

MODIFICACIÓN
DEL ANTIBIÓTICO
Inactivación de
Cloramfenicol (50S)

Cloranfenicol Acetil Transferasa


(CAT).
Cloranfenicol Acetilado no se
une al ribosoma.
Modificación Química Existen muchas CAT distintas,
del ATB probablemente de origen
independiente.
Modificaciones bacterianas que impiden la llegada
del antibiótico al sitio diana

Disminución de la permeabilidad al Aumenta el Eflujo (salida)


antibiótico (Cierre o disminución de porinas)
Alteración de la diana del antibiótico

Derivación de la diana o reemplazo


Alteración mutacional del sitio diana
VAN.

VAN.
VAN
D-hidroxibutirato

D-lactato

VAN
Establecimiento de una ruta Metabólica Alternativa
Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molécula blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta
metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar. Ej.: Sulfas y Trimetoprim
¿Qué factores favorecen el aumento en la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos?

Uso indiscriminado y a veces innecesario …

 En clínica: Automedicación
y mala prescripción
médica.
 En agroindustria: El uso de
antibióticos en la
alimentación de animales
de criadero o granjas, que
mejora la producción
(mayor y mejor
crecimiento…)