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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS


QUÍMICA FARMACÉUTICA
BIOQUÍMICA I

Integrantes: Bustamante Michelle, Cadena Diego

ENFERMEDAD DE FARBER

La lipogranulomatosis o enfermedad de Farber es una alteración congénita rara que afecta el metabolismo de los
lípidos. En los individuos afectados, los lípidos se acumulan anormalmente en las células y en los tejidos de todo el
organismo, particularmente alrededor de las articulaciones. Las características clásicas de la enfermedad incluyen
una voz ronca o un llanto débil, lipogranulomas y articulaciones hinchadas y dolorosas. Adicionalmente, los
individuos afectados pueden tener dificultad para respirar, hepatoesplenomegalia y retraso en el desarrollo
(Hernández, 2006).

Palabras clave: Enfermedad, Farber, Alteración congénita, Lípidos, Ácido ceramidasa.

Alteración genética

Esta enfermedad es debida a mutaciones en el gen ASAH1, situado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p22). Este
gen, codifica una enzima llamada ácido ceramidasa, que se localiza en los lisosomas. La enzima, descompone las
grasas ceramidas en una grasa llamada esfingosina y en un ácido graso que son reciclados para crear nuevas ceramidas
para que el organismo utilice. Las ceramidas, tienen varias funciones dentro de las células. Por ejemplo, son un
componente de la mielina que aísla y protege las células nerviosas. Se han identificado al menos 20 mutaciones en
el gen ASAH1 causantes de la enfermedad. Las mutaciones en el gen dan lugar a una marcada reducción de
ceramidasa ácida, en general por debajo del 10% de lo normal. Como resultado, la enzima no puede descomponer
ceramidas correctamente, acumulándose en los lisosomas de diversas células, incluyendo el pulmón, hígado, colon,
músculos esqueléticos, cartílago y hueso. La acumulación de ceramidas, junto con la reducción de sus productos de
degradación de los ácidos grasos, da lugar a los signos y síntomas de la enfermedad. Esta enfermedad se hereda con
un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se
exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen
mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad (Instituto Valenciano de Microbiología,
2012).

Antecedentes

La Enfermedad de Farber (también llamada Lipogranulomatosis de Farber) es una rara enfermedad hereditaria donde
hay un desorden en el metabolismo de las grasas inducida por la deficiencia de enzimas lisosomales con la resultante
de la acumulación de ceramida en los tejidos. Fue descrito primero por el pediatra Sidney Farber en 1952 y luego de
nuevo en 1957. Es de transmisión autosómica recesiva caracterizada por déficit de ceramidasa y en la
histología/patología y donde se observa acúmulo de ceramida en los lisosomas de las células, del cual, la que más
prevalece es la enzima condoritín sulfato-B. Se caracteriza por la tríada de: Nódulos subcutáneos, Artritis y
Afectación laríngea (NAA). La enfermedad es progresiva y la muerte aparece antes de la adolescencia, más
comúnmente en la infancia. Desmineralización y erosión articular puede estar asociado y puede parecer similar a la
artritis reumatoide juvenil (Universidad Francisco Marroquín, 2008).

Tipología

El tipo 1 es la forma más común o clásica de esta afección y se asocia con los signos clásicos de problemas de voz,
piel y articulaciones que comienzan unos meses después del nacimiento. El retraso en el desarrollo y la enfermedad
pulmonar también ocurren comúnmente. Los bebés que nacen con lipogranulomatosis de Farber tipo 1 generalmente
sobreviven solo en la primera infancia. (Ehlert; Frosch; Fehse; Zander; Roth & Vormoor, 2015).
Los tipos 2 y 3 generalmente tienen signos y síntomas menos graves que los otros tipos. Las personas afectadas tienen
los tres signos clásicos y, por lo general, no tienen retraso en el desarrollo. Los niños con estos tipos de
lipogranulomatosis de Farber suelen vivir hasta la infancia media o tardía. (Collado, 2008).

Los tipos 4 y 5 están asociados con graves problemas neurológicos. El tipo 4 generalmente causa problemas de salud
que ponen en peligro la vida a partir de la infancia debido a los depósitos masivos de lípidos en el hígado, el bazo,
los pulmones y los tejidos del sistema inmunológico. Los niños con este tipo generalmente no sobreviven más allá
del primer año de vida. El tipo 5 se caracteriza por una disminución progresiva de la función del cerebro y la médula
espinal (sistema nervioso central), que causa parálisis de los brazos y piernas (cuadriplejia), convulsiones, pérdida
del habla, sacudidas musculares involuntarias (mioclono) y retraso en el desarrollo. Los niños con lipogranulomatosis
tipo 5 de Farber sobreviven a la primera infancia (Ehlert; Frosch; Fehse; Zander; Roth & Vormoor, 2015).

Los tipos 6 y 7 son muy raros, y los individuos afectados tienen otros trastornos asociados además de la
lipogranulomatosis de Farber. (Collado, 2008).

Epidemiología

Prevalencia: <1 / 1 000 000. Hasta la fecha se han descrito aproximadamente 80 casos a nivel mundial. Algunos
afectados fallecen en los primeros días de vida (forma neonatal grave) mientras que otros sobreviven hasta la
adolescencia o la edad adulta temprana (formas leves), esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo
y principalmente aparece en la infancia, etapa neonatal y en la prenatal (Dyment, Bennett, Medin & Levade, 2018).

Síntomas

Figura Nº1: Síntomas descritos en la literatura para la enfermedad de Farber

Fuente: (Yu; Amintas; Levade & Medin, 2018)

La enfermedad de Farber suele diagnosticarse con bastante facilidad porque las características típicas son muy
características. Los síntomas usualmente aparecen entre las edades de dos semanas y cuatro meses. Pueden incluir
hinchazón dolorosa de las articulaciones, particularmente la interfalángica, metacarpiana, tobillo, muñeca, rodilla y
codo; nódulos debajo de la piel en relación con las articulaciones afectadas y sobre los puntos de presión; y un grito
ronco que puede progresar a la incapacidad de producir sonidos del habla (afonía). (Yu; Amintas; Levade & Medin,
2018)

Otras características pueden incluir poco aumento de peso, fiebre intermitente y dificultades respiratorias. La
enfermedad es progresiva. El hígado y el bazo a menudo están moderadamente agrandados y puede haber inflamación
moderada de los ganglios linfáticos (linfadenopatía). La afectación del sistema nervioso incluye disminución del tono
muscular (hipotonía) y atrofia muscular, convulsiones y visión deficiente. El examen ocular puede mostrar una
opacidad gris difusa (opacificación) de la retina con un centro rojo cereza. La inteligencia puede o no ser normal.
(National Organization for Rare Disorders, 2015)

La presentación clínica de la enfermedad de Farber (FD) se caracteriza por la aparición de nódulos subcutáneos de
la piel, generalmente cerca de las articulaciones, con mayor frecuencia de articulaciones interfalángicas, muñecas,
codos y tobillos, o sobre puntos de presión mecánica. Estas manifestaciones son muy dolorosas y conducen a una
rigidez articular progresiva, a la limitación del movimiento por contracturas y, finalmente, a la inmovilización y
deformación de las articulaciones. Además, un signo característico de la enfermedad de Farber es el desarrollo de
una ronquera progresiva debida a la afectación laríngea. (Schiffmann; Huq, 2019)

Figura Nº2: Nódulos subcutáneos característicos de la enfermedad de Farber

Fuente: (Conte, 2014)

Además de estas manifestaciones principales, se han descrito siete fenotipos que difieren en la gravedad y en la
afectación adicional de los órganos, como los pulmones, el sistema nervioso, el corazón y los ganglios linfáticos.
Dependiendo del déficit de ceramidasa lisosomal residual, los pacientes tienen un grado variable de enfermedad del
sistema nervioso central, lo que lleva a un deterioro neurológico progresivo. En la mayoría de los casos, la disfunción
neuronal en lugar de la distrofia física general parece limitar la duración de la enfermedad. Además, los pacientes
con FD pueden morir debido a una enfermedad pulmonar con neumonía intersticial. (Levade, Sandhoff, Schulze &
Medin, 2017)

Figura Nº3: Deformaciones características de la enfermedad de Farber

Fuente: (Conte, 2014)


Los primeros síntomas generalmente aparecen entre el período del recién nacido y el primer cumpleaños. Las formas
más leves de tipo 3 se describieron con inicio a los 20 meses de edad. La manifestación clínica en el tipo 5 de la
enfermedad de Farber, dominada por el deterioro neurológico, comienza en 1 a 2 1/2 años de vida. Los pacientes
mueren principalmente en los primeros años de vida, pero también se pueden observar ciclos prolongados en
pacientes sin enfermedad grave del SNC. (Conte, 2014).

Tratamiento

Actualmente no existe un tratamiento específico para la enfermedad de Farber. Los corticosteroides pueden ayudar
a aliviar el dolor. Los trasplantes de médula ósea pueden mejorar los granulomas (pequeñas masas de tejido
inflamado) en individuos con poca o ninguna complicación pulmonar o del sistema nervioso. Las personas mayores
pueden tener granulomas reducidos o eliminados quirúrgicamente. (National Institute of Neurological Disorders and
Stroke, 2019).

El tratamiento para la enfermedad de Farber es sintomático y de apoyo. La traqueotomía puede ser necesaria si las
vías respiratorias se bloquean debido a los crecimientos nodulares. La cirugía estética puede ser útil para la
eliminación de crecimientos en el área facial. El asesoramiento genético será beneficioso para los pacientes y sus
familias. El diagnóstico prenatal de la enfermedad de Farber es posible durante las semanas quince a dieciséis de
embarazo mediante el uso de amniocentesis (prueba de células extraídas del líquido en el saco de agua que rodea al
feto).

Desde hace algunas décadas, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas ha demostrado proporcionar
un enfoque potencial y curativo para las enfermedades malignas y no malignas. Además, también ha demostrado
eficacia en algunos trastornos hereditarios, predominantemente inmunodeficiencias primarias y trastornos de
almacenamiento lisosomal. Los síntomas de la enfermedad en estos trastornos metabólicos generalmente son
causados por la falta de actividad enzimática. El trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante sano
puede ser una fuente de una cantidad suficiente de enzima y, por lo tanto, elimina o al menos disminuye o estabiliza
los síntomas de la enfermedad en algunos pacientes. En contraste con el curso natural de la enfermedad en los
pacientes de Farber, que se caracteriza por una deformación articular progresiva, inmovilidad, dolor y, finalmente, la
restricción a las sillas de ruedas, todos los pacientes trasplantados demostraron una mejora gradual de la movilidad,
un número reducido de articulaciones con movimiento restringido, menos dolor y ganancia significativa de función.
Antes de su trasplante, los pacientes estaban casi en silla de ruedas y apenas podían caminar, ya que sufría
contracturas graves en numerosas articulaciones. (Ehlert; Frosch; Fehse; Zander; Roth & Vormoor, 2015)

Figura Nº4: Estado anterior al transplante

Fuente: (Ehlert; Frosch; Fehse; Zander; Roth & Vormoor, 2015)


Figura Nº5: Estado posterior al transplante

Fuente: (Ehlert; Frosch; Fehse; Zander; Roth & Vormoor, 2015)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Collado, M. (2008). Afecciones en la enfermedad de Farber. México: Hospital ABC Santa Fé.

Conte, A. (2014). Farber disease. Università degli Studi di Torino. Recuperado de: (21 de mayo del 2019)
http://flipper.diff.org/app/items/info/6205

Dyment, D., Bennett, S., Medin, J. & Levade, T. (2018). ASAH1-Related Disorders. Seattle: University of
Washington.

Ehlert, K; Frosch, M; Fehse, N; Zander, A; Roth, J & Vormoor, J. (2015). Farber disease: clinical presentation,
pathogenesis and a new approach to treatment. USA: US National Library of Medicine.

Hernández, M. (2006). Pediatría. España: Ediciones Díaz de Santos S.A.

Instituto Valenciano de Microbiología (2012). Lipogranulomatosis de Farber: gen ASAH1. Recuperado de: (21 de
mayo del 2019) http://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-
neoplasias-y-farmacogenetica.

Levade, T., Sandhoff, K., Schulze, H. & Medin, J. (2017). Acid Ceramidase Defincieny: Farber Lipogranulomatosis.
McGraw-Hill.

National Institute of Neurological Disorders and Stroke. (2019). Farber’s Disease Information Page. Bethesda.
Recuperado de: (21 de mayo del 2019) https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Farbers-Disease-
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National Organization for Rare Disorders, (2015). Farber’s Disease. Recuperado de: (21 de mayo del 2019)
https://rarediseases.org/rare-diseases/farbers-disease/

Schiffmann, R; Huq, M. (2019). Farber disease. Recuperado de: (21 de mayo del 2019)
http://www.medlink.com/article/farber_disease

Universidad Francisco Marroquín (2008). Enfermedad de Farber. Recuperado de: (21 de mayo del 2019)
https://medicina.ufm.edu/eponimo/enfermedad-de-farber/.

Yu, F; Amintas, S; Levade, T & Medin, J. (2018). Acid ceramidase deficiency: Farber disease and SMA-PME.
Orphanet Journal of Rare Diseases.