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Interacciones farmacológicas

Dr. P Guerra
DEFINICION
• Interacción:
– Modificación de la acción de un fármaco en
magnitud o en duración debido a la administración
previa o concomitante de otra sustancia.
• Clinicamente relevante:
– Cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco
cambia en tal magnitud que se requiere ajuste de la
dosis o intervención médica.
– Cuando el uso concomitante de dos fármacos que
interactúan puede ocurrir cuando ambos son
utilizados según las recomendaciones terapéuticas.
Relevancia de las interacciones en
la práctica clínica

i Hasta un 7% de los ingresos hospitalarios son


debidos a efectos adversos de los medicamentos.

i Hasta un 22% de los efectos adversos se deben a


interacciones.
CLASIFICACIÓN
• Beneficiosa ~ Adversa.
• Potencial ~
• Importancia clínica:
– Baja - Dudosa
– Moderada
– Grave
• Documentación:
– Excelente – Demostrada en estudios bien controlados.
– Buena – Datos de buena calidad pero no hay estudios bien
controlados.
– Moderada – Existencia de datos sugestivos. Buena
documentación para un fármaco similar.
– Pobre – Datos muy limitados pero teóricamnete posible.
– Improbable- Documentación mala; no hay base farmacológica
(PK7PD).
Mecanismos de interacción entre
fármacos

– Interacciones químicas o farmacéuticas


6 (inactivación química)

– Interacciones farmacocinéticas
6 (alteraciones del proceso LADME)

– Interacciones farmacodinámicas
6 (alteraciones a nivel del mecanismo de acción)
Mecanismos de interacción
farmacocinética
– Absorción: Alteraciones de pH, adsorción,
formación de quelatos, alteraciones
del peristaltismo
– Distribución: Desplazamiento de fármacos
unidos a proteínas
– Metabolismo: Inhibición enzimática, inducción
enzimática
– Eliminación: Alteración circulación enterohepática,
alteración reabsorción tubular,
alteración secreción tubular
Interacciones a nivel de la
absorción
•Inhibición de la absorción por:
– Farmacos con gran área superficial (antiacidos)
– Resinas fijadoras o de intercambio (colestiramina)
– Quelantes (cationes)

•Alteración de la motilidad GI
– Aumento de la motilidad (cisaprida, metaclopramida)
– Disminución de la motilidad (anticolinérgicos,
opiaceos)

•– Alteraciones del pH gastrointestinal (anti-H2,


IBPs)
1000

800
Concentration (ng/ml)

600
A: Diclofenac
400 B: Dosmalfate+Diclofenac

200

0
0 2 4 6 8 10 12 Time (hours)

Figure 1: Mean Plasma vs. Time profiles for both treatments.


Alteración de la absorción

Fármacos con problemas en su


absorción
Fármaco Requisitos
Ketoconazol Requiere pH gástrico ácido para la
Itraconazol absorción óptima. Evitar en pacientes con
aclorhidria, con antiH2, antiácidos o
inhibidores de la bomba de protones.
Fluorquinolonas Deben separase de los cationes di o
trivalentes (calcio, antiácidos, hierro o
DDI) ya que la quelación disminuye su
absorción.
Interacciones a nivel de la
absorción-efecto de la comida

• – Con el estomago vacío


• • didanosina, tetraciclinas
• – Con comida
• • itraconazol, saquinavir
• – Efectos sobre el metabolismo de fármacos
• • Zumo de pomelo
Interacciones por desplazamiento de la
unión a proteínas

• Competencia entre fármacos por sitios de


unión de proteínas o tisulares:
– El incremento de la fracción libre puede llevar
a un mayor efecto farmacológico:
• Warfarina - sulfametoxazol
• Digoxina - quinidina
Interacciones por desplazamiento de
unión a proteínas
• Las interacción por desplazamiento de
fármacos de su unión a proteínas suelen ser
poco relevantes en la clínica.
• Sin embargo debería prestarse atención a los
fármacos que
– Exhiben alta unión a proteínas (> 95%)
– Tienen estrecho rango terapéutico
– Saturan los puntos de fijación a dosis terapéuticas
– Tienen bajo volumen de distribución
– Tienen vida media larga
Fármacos
¿Cómo interactúan?
• Cambios en el metabolismo
– Sistema enzimático CYP450
• Reacciones metabólicas fase I (oxidación, reducción)
• Biotransformación en compuestos más hidrofílicos para
poder ser excretados.
– Conjugación
• Reacciónes metabólicas fase II (glucuronidación,
acetilación...)
• Unión de una sustancia química a otra formando un
compuesto más soluble.
Sistema CYP450
Hay más de 25 isoenzimas humanas, cada una
codificada por un gen diferente, divididas en 4
familias (I al IV) y seis subfamilias (A a la F).
CYP450

I II III IV

IA1 IA2 IIIA3 IVB1


IIA3 IIB6 IIC8 IID6 IIE1 IIF1

IIIA4
IIB7 IIC9 IID7

IIIA5
IIB8 IIC10 IID8
Sistema CYP450

• Substrato
– Fármaco que se metaboliza por un sistema
enzimático.
– Más del 50% de los fármacos metabolizados son
substratos de la isoenzima 3A4
• Representa el 60% del total de CYP450 del hígado y el
70% en el intestino
• Un extenso metabolismo en el tracto gastrointestinal
contribuye a la baja biodisponibilidad de muchos
fármacos.
Sistema CYP450
• Inhibidores
– Fármacos o sustancias que inhiben el
metabolismo de un sustrato de un isoenzima del
CYP450
– Proceso competitivo y reversible
– El tiempo para el inicio y final depende de la vida
media del inhibidor.
– Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo
regresa a la situación basal
– Hay inhibidores potentes, moderados o débiles
– No es necesario que un inhibidor sea sustrato del
isoenzima, ejemplo fluconazol
Farmacocinética:
interacción con ritonavir
Sistema CYP450
• Inductores
– Fármacos o sustancias que incrementan la
cantidad de enzima mediante el incremento de la
transcripción del gen de la isoenzima, por lo que
incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la
producción de proteina.
– Persiste varios días después de retirado el
fármaco inductor.
– Un fármaco puede inducir varios genes a la vez.
Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la
glucuroniltransferasa.
Ejemplos
CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR
1A2 Aminas Fluvoxamina Carne a la brasa Cafeina
aromáticas Furafilina Tabaco
Cafeina Paroxetina Vegetales
Fenacetina Eritromicina Ritonavir
Teofilina Claritromicina Carbamazepina
Paracetamol Fenitoina
2A6 Cumarina Dietilditiocarbamato Barbituratos Cumarina
Nicotina 8-metoxipsoraleno
trancilpromina
2C9 AINEs Sulfafenazona Rifampicina S-warfarina
Fenitoina Sulfinpirazona Barbituratos Tolbutamida
Tolbutamida
S-warfarina
Ejemplos
CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR
2C19 Citalopram Trancilpromina Rifampicina Mefenitoina
Diazepam Fluconazol Barbituratos Omeprazol
Hexobarbital Fluoxetina
Imipramina
Omeprazol
Proguanil
Propanolol
2D6 Antidepresivos Ajmalina Ninguno Debrisoquina
Neurolépticos Fluoxetina conocido Dextrometorfano
Beta-bloqueantes Paroxetina
Codeina Quinidina
Dextrometorfan Ritonavir
Etilmorfina
Nicotina
2E1 Alcoholes Dietilditiocarbamato Etanol Cafeina
Cafeina Dimetilsulfoxido Isoniazida Cloroxazona
Dapsona Disulfiram
Enflurano
Paracetamol
Teofilina
Ejemplos
CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR
3A4 Astemizol Amiodarona Carbamazepina Dapsona
Amlodipino Cotrimazol Dexametasona Eritromicina
Atorvastatina Cimetidina Efavirenz Ketoconaozol
Carbamazepina Claritromicina Fenitoina Lidocaina
Cerivastatina Diltiazem Fenobarbital
Cicloporina Efavirenz Nevirapina
Cisaprida Eritromicina Rifampicina
Claritromicina Fluconazol Rifabutina
Dapsona Fluoxetina Ritonavir
Digitoxina Itraconazol Troglitazona
Diazepam Ketoconazol Troleandomicina
Eritromicina Nelfinavir
Esteroides Ritonavir
Felodipina Saquinavir
Fluoxetina Troleandomicina
Inhibidores Zumo de uva
de la proteasa
Nifedipina
Paracetamol
Quinidina
Sertralina
Simvastatina
Terfenadina
Triazolam
Verapamil
Warfarina
Transportador transmembrana
• En las células intestinales y otras membranas existen
tranportadores de fármacos como la glicoproteina P.
• Es el producto del gen mdr1, asociado con la resistencia a
agentes quimioterápicos.
• Es inducible y responsable de la eliminación de ciertas
sustancias de la célula. Se cree que contribuye a la pobre
biodisponibilidad de ciertos fármacos.
• Varios de los inhibidores de la proteasa son sustratos e
inhibidores de esta proteina (ritonavir).
• Existe coordinación con la CYP3A4 .
Quinidina
Nifedipino
Mibefradil
Amiodarona
Propranolol
Ketoconazol
Claritromicina
Interacción CyA e Hipericum Perforatum
¿ Cómo se producen las
interacciones y de qué
depende su relevancia
clínica?
Cómo se produce una interacción
metabólica entre fármacos
Enzimas
AGENTES INHIBIDORES hepaticas
DE CYP 450 CYP 450
CP450
Se puede producir
3A4 un cambio en
Compiten, las concentraciones
SUSTRATOS DE Inhiben, CP450 plasmáticas de uno
CYP 450 Estimulan 2C9 de los
fármacos
CP450 interactuantes
2D6
AGENTES ESTIMULANTES
DE CYP 450
CP450
1A2

Otras
Factores que influyen en el desenlace
de una interacción.
FACTORES
FACTORES
del
FARMACOLOGICOS
PACIENTE
Dosis
Genéticos RESULTADO
CLINICO DE UNA Duración
Enfermedades INTERACCION
ENTRE Pauta
Dieta FARMACOS
Secuencia
Medio ambiente
Vía adm.
Tabaco
Forma de dosif.
Alcohol
GRAN VARIABILIDAD Adaptado de Hansten.
Science & Medicine. 1998;5:16-25
¿De qué depende la relevancia clínica de una
interacción metabólica entre fármacos?

– De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de


inducción.
– De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de
inhibición.
– De la existencia de vías metabólicas alternativas.
– De que la interacción farmacocinética derive en
alteraciones farmacodinámicas.
– Del efecto farmacológico del medicamento afectado.
Consecuencias de una interacción
metabólica por competición de sustrato
Ambos se
2 fármacos metabolizan,
con igual afinidad no hay interferencia
pero sin saturación

Ambos se
2 fármacos, uno de Enzimas hepáticas metabolizan,
ellos tiene mayor CYP 450 no hay interferencia
afinidad pero no
satura el sistema
Ambos se acumulan,
hay interacción,
2 fármacos produciendose o no
con igual afinidad efecto clínico
se satura el sistema

Se acumula el fármaco
2 fármacos, uno de con menor afinidad,
ellos y tendrá o no efecto
tiene mayor afinidad clínico.
y se satura el sistema
Consecuencias de una interacción
metabólica por competición de sustrato

•Además de considerar argumentos de afinidad y


saturación, hay que revisar:
1.- En los casos de estimulación o inhibición metabólica
- la presencia de metabolitos activos
- la presencia de profármacos
2.- La presencia de vías metabólicas alternativas
3.- La posible deficiencia genética o por enfermedad de
capacidad metabólica.
Interacciones a nivel de la
eliminación

• Alteraciones en la eliminación
– Bloqueo de la secreción en el túbulo renal:
• Probenecid disminuye la eliminación de penicilina.
– Alteración del pH urinario.
• La alcalinización de la orina incrementa la eliminación de
metotrexate, salicilatos, penicilinas, tiazidas, diuréticos de
asa, antidepresivos, barbitúricos,... (ácidos).
• La acidificación de la orina incrementa la eliminación de
anfetaminas, metformina, meperidina, morfina...(bases)
Qué debemos conocer para evaluar la
seguridad del uso concomitante de
fármacos (I)
• Conocer las caracérísticas PK y PD para tratar
de identificar los fármacos con potencial de
interacción.
• Considerar la enfermedad
• Considerar el paciente
Fármacos
• Los que requieren un control preciso de las
concentraciones plasmáticas y por tanto índice
terapéutico estrecho..
• Fármacos con una curva dosis respuesta muy
pendiente.
• Inductores o inhibidores enzimáticos.
• Con metabolismo saturable (cinética de orden
cero).
• Tratamientos crónicos.
Pacientes

• Múltiples patologías.
• Patologías que requieren multiples
fármacos para su control.
• Pacientes gravemente enfermos.
• Alteraciones de la función renal o
hepática.
• Ancianos.
La enfermedad

• Efecto intrínseco de la enfermedad


– Betabloqueantes y epinefrina: Producen
reacción hipertensiva en sujetos sin anafilaxia.
El mismo betabloqueante inhibe la respuesta
presora en pacientes con anafilaxia.
– Diuréticos y AINEs: En pacientes hipertensos
aumenta la TA, en pacientes con IC pueden
producir una descompensación aguda y grave.
– Aminoglucósidos y etacrínico: Ototoxicidad
aditiva. En pacientes con insuficiencia renal se
incrementa el riesgo.
Qué debemos conocer para evaluar la
seguridad del uso concomitante de
fármacos (II)
• Cuantificar la magnitud de la interacción,
cinética y/o dinámicamente.
• Conocer la frecuencia de la interacción.
• Conocer la repercusión clínica de la
interacción.
• Conocer la gravedad de la interacción
Ejemplo de Micromedex®
ƒ DRUG-DRUG INTERACTIONS
ƒ L. GLYBURIDE
ƒ 1. Summary: The concurrent administration of ciprofloxacin
and glyburide has caused severe hypoglycemia, resulting in
fatalities in some patients (Prod Info Cipro(R), 2000).
ƒ 2. Adverse Effect: severe hypoglycemia
ƒ 3. Clinical Management: If concurrent therapy with
ciprofloxacin and glyburide is necessary, closely monitor the
blood glucose level and adjust the dosing of glyburide as
indicated.
ƒ 4. Severity: major
ƒ 5. Onset: delayed
ƒ 6. Documentation: poor
ƒ 7. Probable Mechanism: unknown
Fuentes de información
• Estudios in vitro.
– Deben ser interpretados cualitativamente.
– Si un estudio adecuado no detecta una interacción no es
necesario realizar un estudio in vivo.
• Estudios in vivo en humanos.
– Si un estudio in vitro indica una interacción debe
realizarse un estudio relevante in vivo.
• Notificación espontánea (tarjeta amarilla) ↔
Series de Casos.
¡Cuidado!
Evaluación de la información
• Extrapolación de datos de sujetos sanos a la
población de pacientes.
– Las interacciones farmacocinéticas pueden evaluarse en
sanos.
– Las farmacodinámicas dependerán del efecto
farmacodinámico objeto del estudio.
– Considerar la posible interacción relacionada con la
enfermedad.
– Considerar la posibilidad de polimorfismo genético.
¡Cuidado!
Evaluación de la información

• Extrapolación de una interacción de un


miembro de una clase farmacológica a todos los
miembros de la misma clase.
• Evaluación inapropiada de la significación
(causal y clínica) de los casos comunicados a
los sistemas de notificación espontánea de
sospechas de reacciones adversas a
medicamentos o publicados.
¡Cuidado!
Evaluación de la información
• Curso temporal de la interacción.
– Debe haber el tiempo suficiente para alcanzar
el equilibrio estacionario farmacocinético o
farmacodinámico.
• Evaluación inapropiada de la secuencia de
administración de los fármacos.
• Evaluación inapropiada de la relación dosis
efecto de la interacción.
• Evaluación inapropiada de la magnitud media
de una interacción en ensayos clínicos.
Interacciones clínicamente
relevantes
Interacción Efecto Tiempo Recomendación
Warfarina + Incrementa INR, aumenta En cq momento Usar las dosis más bajas
paracetamol riesgo de sangrado posibles de paracetamol y
monitorizar INR
Warfarina + Incrementa INR, aumenta En cq momento Evitar uso concomitante si es
AINEs riesgo de sangrado posible, si es necesario
monitorizar INR.
Inhibores de la Incrementa el riesgo de En cq momento Evitar si es posible. Si es
HMG-CoA + miopatía y rabdomiolísis necesario terapia combinada
gemfibrozilo, monitorizar toxicidad
eritromicina o
itraconazol
Cisapride + Incrementa el riesgo de QT En cq momento Evitar
eritromicina o largo y arritmias secundarias
claritromicina
o fluconazol o
itraconazol o
ketoconazol o
ritonavir
Cisapride más Incrementa el riesgo de QT En cq momento Evitar
antiarrítmicos largo y arritmias secundarias
IA o III o
tricíclicos o
fenotiazinas