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Se publica también en inglés con el título:


Vaccines: Preventing disease and protecting health
ISBN 92 75 11596 6

Biblioteca Sede OPS - Catalogación en la fuente

Organización Panamericana de la Salud


Vacunas: prevención de enfermedades y protección de la salud.
Washington, DC: OPS, © 2004.
(Publicación Científica y Técnica No. 596)
ISBN 92 75 31596 5
I. Título II. Serie
1. VACUNAS
2. VACUNACIÓN
3. PROGRAMAS DE INMUNIZACIÓN
4. ENFERMEDADES TRANSMISIBLES EMERGENTES —
prevención y control
5. CONTROL DE ENFERMEDADES TRANSMISIBLES
6. SALUD PÚBLICA

NLM QW806

La Organización Panamericana de la Salud da las gracias a Albert


B. Sabin Vaccine Institute, American Cyanamid, Aventis Pasteur,
Baxter HealthCare, Chiron, GlaxoSmithKline, Merck, Serum In-
stitute of India y a la Organización Mundial de la Salud, por la
ayuda financiera que otorgaron para la realización de la Confe-
rencia sobre Vacunas, Prevención y Salud Pública: una Visión del
Futuro y la publicación de este libro.

La Organización Panamericana de la Salud dará consideración muy favorable a las


solicitudes de autorización para reproducir o traducir, íntegramente o en parte, alguna
de sus publicaciones. Las solicitudes y las peticiones de información deberán dirigirse
al Área de Publicaciones, Organización Panamericana de la Salud, Washington, DC,
Estados Unidos de América, que tendrá sumo gusto en proporcionar la información
más reciente sobre cambios introducidos en la obra, planes de reedición, y reimpre-
siones y traducciones ya disponibles.

© Organización Panamericana de la Salud, 2004

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CONTENIDO

Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi

EL CONTEXTO

Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes


y reemergentes: del VIH/SIDA al bioterrorismo . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Anthony S. Fauci

Un siglo de vacunas e inmunización en las Américas . . . . . . . . . . . . . 15


Ciro A. de Quadros

PARTE I. EL PRESENTE

Poliomielitis: situación actual y políticas posteriores


a la erradicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Daniel Tarantola

Posibilidad de circulación de los poliovirus derivados


de las vacunas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Philip Minor

¿Es factible la erradicación mundial del sarampión?. . . . . . . . . . . . . . 38


Ciro A. de Quadros

Nuevas formulaciones y nuevos sistemas de administración de


la vacuna antisarampionosa y su posible aporte a la reducción
de la mortalidad por sarampión alrededor del mundo. . . . . . . . . . . . 46
María Teresa Aguado y Ana María Henao-Restrepo

La carga del síndrome de la rubéola congénita . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57


Louis Z. Cooper

Control acelerado de la rubéola y prevención del síndrome


de la rubéola congénita: experiencias en las Américas . . . . . . . . . . . . 66
Gina Tambini, Carlos Castillo-Solórzano, Mónica Brana y Ciro A. de Quadros

iii

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iv Contenido

El desafío de la fiebre amarilla. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71


Thomas P. Monath

PARTE II. LO MÁS RECIENTE

Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83


John Clemens y Paul Kilgore

Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela:


situación actual y perspectivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Michiaki Takahashi

Vacunas contra la hepatitis A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98


Stanley M. Lemon

Vacunas antimeningocócicas conjugadas para África . . . . . . . . . . . . . 108


F. Marc LaForce

Eficacia y efectividad de las vacunas antineumocócicas


conjugadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Keith P. Klugman

PARTE III. EL FUTURO

Vacunas contra rotavirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121


Roger Glass, Umesh Parashar, Joseph Bresee, Jon Gentsch, Reina Turcios
y Baoming Jiang

Vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131


Myron M. Levine

Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella. . . . . . . . . . . . . 142


Karen L. Kotloff

Virus del papiloma humano. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153


Ian H. Frazer

Éxito logrado en la vacunación contra Helicobacter pylori . . . . . . . . . 158


Steven J. Czinn

Hepatitis C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Stephen Coates, Qui-Lim Choo, George Kuo, Kevin Crawford,
Christine Dong, Mark Wininger, Amy Weiner, Sergio Abrignani
y Michael Houghton

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Contenido v

Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza . . . . . . . 171


John Treanor

Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial


respiratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Peter F. Wright

PARTE IV. LA BÚSQUEDA


Una nueva generación de vacunas antituberculosas . . . . . . . . . . . . . . 193
Michael J. Brennan

¿Una nueva vacuna contra la poliomielitis? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199


Jerónimo Cello, Nidia De Jesús, Konstantin Chumakov, Jiang Yin,
Aniko V. Paul, Matthias Gromeier y Eckard Wimmer

La búsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA . . . . . . 206


José Esparza

Vacunas contra el dengue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218


David W. Vaughn

Vacuna contra la malaria: progresos hasta la fecha . . . . . . . . . . . . . . . 226


Regina Rabinovich

La anquilostomiasis en las Américas: progreso en el desarrollo


de una vacuna contra esta enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Peter J. Hotez

PARTE V. NUEVOS CONCEPTOS SOBRE EL DESARROLLO


DE VACUNAS, COADYUVANTES Y SISTEMAS
DE ADMINISTRACIÓN

Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra


la infección por el VIH y otras infecciones víricas . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Jay A. Berzofsky e Igor M. Belyakov

Inmunización materna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261


W. Paul Glezen

Vacunas de ADN: una revisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269


Margaret A. Liu

Vacunas orales obtenidas de plantas transgénicas . . . . . . . . . . . . . . . . 281


Charles J. Arntzen, Richard T. Mahoney, Hugh S. Mason
y Dwayne D. Kirk

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vi Contenido

Nuevos coadyuvantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289


Nathalie Garçon y Moncef Slaoui

Administración epidérmica de vacunas de ADN por el sistema


PowderJect: una nueva técnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
John Beadle

PARTE VI. VACUNAS Y BIOTERRORISMO

La vacuna antivariólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309


Donald A. Henderson

Carbunco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
Arthur M. Friedlander

Vacunas contra las fiebres hemorrágicas virales. . . . . . . . . . . . . . . . . . 320


Clarence J. Peters

PARTE VII. REGLAMENTACIÓN Y SEGURIDAD

La perspectiva del sector público . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331


Manfred Haase

La perspectiva industrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334


Luis Barreto

La perspectiva del consumidor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341


David M. Salisbury

PARTE VIII. VACUNAS, PREVENCIÓN Y SALUD PÚBLICA

La función de la prevención en el ámbito de la salud


y la salud pública: retos para el futuro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Carlyle Guerra de Macedo

El financiamiento externo de los programas de inmunización:


¿ha llegado el momento de modificar el paradigma? . . . . . . . . . . . . . 358
Dean T. Jamison

Una visión acerca de la sostenibilidad futura del financiamiento


nacional de los programas de inmunización. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Julio Frenk Mora, Roberto Tapia Conyer y José Ignacio Santos

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Contenido vii

La función de las instituciones de financiamiento multilateral


en el apoyo a los programas de inmunización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
Alfredo Solari

La repercusión potencial de la reforma de salud en los programas


de inmunización. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
Fernando Muñoz, Oscar Arteaga, Sergio Muñoz y Mario I. Tarride

Perspectivas para la eliminación y erradicación de enfermedades


usando vacunas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
Walter R. Dowdle

EPÍLOGO: CONFERENCIA SOBRE VACUNAS, PREVENCIÓN


Y SALUD PÚBLICA: UNA VISIÓN DEL FUTURO

Palabras de bienvenida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401


George A.O. Alleyne

Sumario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
Donald A. Henderson

Agenda de la “Conferencia sobre vacunas, prevención y salud


pública: una visión del futuro” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

Lista de participantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

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PREFACIO

A lo largo de toda su historia, la Organización Panamericana de la Salud


(OPS) se ha valido de las vacunas para combatir las enfermedades y me-
jorar la salud en las Américas. A comienzos del siglo XX, por ejemplo, se
hicieron notables esfuerzos por erradicar la fiebre amarilla y la viruela de
la Región. No obstante, fue con la creación del Programa Ampliado de In-
munización (PAI) a fines de los años setenta cuando la función de las va-
cunas y los programas de inmunización para mejorar la salud de los pue-
blos de las Américas produjeron un cambio sustancial. Se elevaron las
tasas de cobertura, que pasaron de un exiguo 10% a un promedio de 80%
a 90%; también aumentó sin pausa el número de vacunas usadas rutina-
riamente en los programas de inmunización.
Los países de las Américas y la OPS, impulsados por un auténtico sen-
timiento de panamericanismo y en busca de la equidad, han trabajado con
el PAI para lograr resultados asombrosos. La Región de las Américas fue
la primera que erradicó la viruela y la poliomielitis, y el sarampión está a
punto de ser eliminado. Estas iniciativas pioneras han convertido a nues-
tra Región en un modelo e inspiración para el resto del mundo. El PAI
ha hecho valiosísimas contribuciones en términos de movilización social
y participación de la comunidad, y ha dado perdurables lecciones sobre el
desarrollo de modelos e instrumentos para la cooperación interinstitucio-
nal. Continuaremos fortaleciendo el PAI para asegurar que su aporte a la
salud, la información, la vigilancia y los sistemas locales de salud perdu-
ren en el futuro.
Los retos futuros para las vacunas y los programas de inmunización
son onerosos. En los próximos años, tendremos que ver a los agentes in-
fecciosos como riesgos naturales con los que hay que lidiar en un planeta
globalizado. Debemos ir más allá de simplemente tratar de eliminar los
agentes infecciosos e intentar reducir la vulnerabilidad de los individuos.
Lograda la supervivencia mediante la selección natural de unos cuantos,
debemos ahora intentar fortalecer a todos en forma equitativa. Tenemos
que considerar la vacunación como un elemento básico para la protección
de la salud. En otras palabras, no solo debemos buscar el alivio al sufri-
miento, sino que es preciso aspirar a mejorar la calidad de la vida y el bie-
nestar de la población.
También tendremos que afrontar retos en términos de la sostenibilidad
financiera, política y operativa de los programas de inmunización dentro
de sistemas de salud complejos y cambiantes. En este contexto, las vacu-

ix

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x Prefacio

nas deben convertirse en un derecho básico de nuestras poblaciones y no


ser simplemente un instrumento para reducir la enfermedad. Si avanza-
mos en esta dirección, no dudo de que los esfuerzos por desarrollar vacu-
nas atraerán nuevos aliados, con lo cual se asegurará la sostenibilidad po-
lítica y financiera de las vacunas y, especialmente, su sostenibilidad ética.
Vacunas: prevención de enfermedades y protección de la salud examina el
éxito de la labor de inmunización en el pasado; esboza el futuro de las ac-
tividades de desarrollo de vacunas orientadas a combatir enfermedades
nuevas y que implican nuevos sistemas de suministro de vacunas; explora
la función de las vacunas en la defensa contra el bioterrorismo, y analiza
aspectos de la reglamentación, la seguridad y el financiamiento, así como
la función futura de las vacunas y los programas de inmunización en la
salud pública. Como tal, este libro se convertirá en una poderosa arma del
arsenal de la salud pública para los encargados de formular políticas, los
académicos, los funcionarios de salud pública, los científicos que trabajan
en el desarrollo de vacunas y, lo que tal vez sea más importante, para los
infatigables trabajadores y voluntarios de salud de toda la Región, que
han llevado en alto el estandarte de la misión de la salud pública. Úsenlo
adecuadamente.

Mirta Roses Periago


Directora
Organización Panamericana de la Salud

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INTRODUCCIÓN

Los países de las Américas han logrado avances extraordinarios en el me-


joramiento de la salud de los pueblos de la Región desde que se estableció
la Organización Panamericana de la Salud (OPS), hace poco más de 100
años. Estas mejoras fueron en gran parte resultado de la puesta en práctica
de programas nacionales de inmunización. Esos programas, en particular
los que han funcionado durante los 25 años transcurridos desde que se
estableció en las Américas el Programa Ampliado de Inmunización, han
conseguido poner bajo control varias enfermedades infecciosas preveni-
bles mediante vacunación.
Las Américas fue la primera región del mundo en erradicar la viruela.
Más tarde, fue también la primera en erradicar la poliomielitis, cuyo úl-
timo caso autóctono en las Américas se presentó en Perú en 1991. Este
éxito llevó al Consejo Directivo de la OPS a establecer la meta de erradi-
cación del sarampión para el año 2000. En el momento en que escribo esto,
ha pasado más de un año desde que se detectó el último caso autóctono
de sarampión en septiembre de 2002 en Venezuela. En septiembre de 2003,
la 44.° Reunión del Consejo Directivo de la OPS estableció la meta de erra-
dicación de la rubéola en la Región para 2010.
Así como las iniciativas de erradicación de enfermedades puestas en
marcha en las Américas se han expandido en el mundo, las estrategias in-
novadoras de aplicación de programas de inmunización en la Región
también han sido emuladas en otras partes.
Hasta hace unos años, los programas de inmunización usaban solo
unas cuantas vacunas que habían sido desarrolladas varios años atrás.
Entre ellas estaban las vacunas contra la difteria, el tétanos, la tos ferina,
la tuberculosis, el sarampión y la poliomielitis. No obstante, en el último
decenio los importantes avances en biotecnología hicieron posible desa-
rrollar varias vacunas nuevas y ahora se investigan muchas candidatas.
Por consiguiente, uno de los retos para los encargados de formular las po-
líticas sanitarias ha sido cómo introducir estas vacunas recientemente de-
sarrolladas en los programas nacionales de inmunización. Este es un tema
particularmente importante porque las vacunas nuevas ya disponibles y
las que están en desarrollo ciertamente costarán mucho más que las tra-
dicionales que ya están en uso. Un buen ejemplo de esto ha sido la intro-
ducción de las vacunas contra la hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo
b, que fueron desarrolladas hace más de 20 y 10 años atrás, respectiva-
mente, y que solo hace muy poco comenzaron a ser introducidas en los

xi

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xii Introducción

países menos desarrollados. Los países latinoamericanos y del Caribe han


iniciado la rápida introducción de estas vacunas gracias al elevado com-
promiso político de los gobiernos y a los mecanismos financieros estable-
cidos por el Fondo Rotatorio para la Compra de Vacunas de la OPS. Este
último mecanismo conjunta las necesidades de todos los países, con lo
cual se logran economías de escala que permiten obtener precios más fa-
vorables. El Fondo también permitió a los países pagar sus deudas en
monedas nacionales.
No obstante, los retos futuros parecen aun más grandes. Consideremos
la vertiginosa aceleración del desarrollo de vacunas en el tiempo. Por ejem-
plo, Jenner desarrolló la vacuna contra la viruela en 1796 y pasaron 100
años antes de que Pasteur desarrollara la vacuna antirrábica a fines del
siglo XIX. Por el contrario, la primera mitad del siglo XX presenció el de-
sarrollo de varias vacunas; en la segunda mitad hubo un salto sin prece-
dentes en la tecnología que permitió la investigación y el desarrollo en re-
lación con más de 30 enfermedades y abrió perspectivas reales de obtener
vacunas para enfermedades que se consideraban crónicas y degenerativas,
pero que hoy se sabe que son el resultado de enfermedades infecciosas.
Entre estas están las vacunas contra el virus del papiloma humano, una
causa importante de cáncer cervicouterino, y Helicobacter pylori, que de-
sempeña una función importante en la patogénesis de la úlcera péptica y
el cáncer gástrico. El enorme progreso en la investigación y el desarrollo en
este campo nos hace pensar que el siglo XXI será el “siglo de las vacunas”.
Dado este progreso acelerado y con el propósito de conmemorar el pri-
mer centenario de la Organización, la Organización Panamericana de la
Salud convocó a una conferencia para que los expertos a la vanguardia en
el campo de las vacunas y la inmunización pudieran revisar los conoci-
mientos actuales y considerar las perspectivas para los próximos años.
Entre el 25 y el 27 de noviembre de 2002, se celebró en la sede de la OPS
en Washington, DC, la Conferencia sobre Vacunas, Prevención y Salud Pú-
blica: una Visión del Futuro, que reunió a más de 300 expertos de todo el
mundo. Los trabajos presentados allí marcaron el comienzo de este libro.
En los capítulos de este libro se analiza el progreso logrado mediante
las vacunas usadas en la mayoría de los programas de inmunización del
mundo; se describe la situación de la introducción de vacunas más nue-
vas actualmente disponibles para los programas de inmunización; se exa-
mina el avance en el desarrollo de vacunas contra algunas enfermedades
bacterianas y víricas responsables de gran parte de la mortalidad pro-
vocada por trastornos diarreicos y respiratorios agudos, así como la bús-
queda de vacunas contra la infección por el VIH/SIDA, la malaria y el
dengue. Una sección aborda aspectos tecnológicos del desarrollo de va-
cunas, como los conceptos recientes, incluyendo los coadyuvantes y siste-
mas de administración nuevos. También se examinan las enfermedades
que podrían ser usadas como armas biológicas por el terrorismo, como la
viruela y el carbunco.
A causa de la creciente importancia que tiene la reglamentación para el
desarrollo y el empleo de vacunas, así como por el interés cada vez mayor
de los consumidores por estar mejor informados acerca del empleo de las

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Introducción xiii

vacunas, en este libro se presenta una discusión de aspectos de la regla-


mentación y la seguridad relacionados con el desarrollo, la producción y
la utilización de vacunas.
En la última sección se considera el futuro, en particular la economía
de las vacunas y la inmunización, y las repercusiones que tal vez tengan
algunos aspectos de los procesos de reforma sanitaria en la sostenibi-
lidad de los programas y las perspectivas de la erradicación futura de
enfermedades.
Esta publicación es resultado de la labor de los mejores científicos en
sus campos, quienes no solo participaron en la conferencia sino también
brindaron tiempo y dedicación a trabajar en los capítulos incluidos en el
libro. La Organización Panamericana de la Salud en general y yo en par-
ticular les damos las gracias. La OPS también expresa su agradecimiento
a los patrocinadores de la conferencia y a todos aquellos que ayudaron a
convertir este libro en una realidad.
En 1970, la Organización Panamericana de la Salud convocó a la Con-
ferencia Internacional sobre la Aplicación de Vacunas contra Enferme-
dades Víricas, Rickettsiales y Bacterianas Humanas. Esa conferencia fue
el comienzo del Programa Ampliado de Inmunización, de la Iniciativa de
Vacunas para la Infancia y la recientemente formada Alianza Global para
Vacunas e Inmunización. Esperamos que, del mismo modo, este libro pre-
parará el camino para varias iniciativas nuevas en el campo de las vacu-
nas y la inmunización, con lo cual se controlarán más enfermedades y se
ofrecerá a los pueblos del mundo un entorno más sano, ya que la inmu-
nización es y continuará siendo la intervención de salud más eficaz en
función del costo en nuestro arsenal médico.
Por último, se dedica este libro a los miles de trabajadores de salud de
todas las Américas, en particular a los que trabajan con vacunas e inmu-
nización, quienes dedican sus vidas a mejorar las de sus conciudadanos.

Ciro A. de Quadros
Editor

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EL CONTEXTO

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LAS VACUNAS Y EL DESAFÍO
DE LAS ENFERMEDADES EMERGENTES
Y REEMERGENTES: DEL VIH/SIDA
AL BIOTERRORISMO
Anthony S. Fauci 1

Como es del pleno conocimiento de los profe- del siglo pasado, la pandemia de influenza A
sionales de salud pública, las amenazas que de 1918–1919 cobró más de 20 millones de
representan las enfermedades infecciosas no vidas alrededor del mundo. Hoy en día, la
han desaparecido. Las estadísticas de la Orga- pandemia emergente del VIH todavía no ha al-
nización Mundial de la Salud (OMS) indican canzado su punto máximo. Un año antes del
que las enfermedades infecciosas y parasita- centenario de la OPS, los ataques de carbunco
rias causaron 26% de todas las defunciones al- de 2001 nos llevaron a todos a confrontar el es-
rededor del mundo en 2001 (1). En lo que res- pectro del uso deliberado de agentes infeccio-
pecta al número de años de vida saludable sos para propagar el terror y la muerte. En
perdidos, la situación es aún peor: las enfer- época más reciente tuvimos que enfrentar to-
medades infecciosas afectan desproporciona- davía otra enfermedad emergente: el síndrome
damente a los jóvenes y causan alrededor de respiratorio agudo grave (SARS: Severe Acute
dos terceras partes de las defunciones de niños Respiratory Syndrome).
menores de 5 años (2). Hemos logrado notables adelantos con las
Los profesionales de salud pública saben vacunas en el pasado, que han llevado a la
también que el efecto y la escala geográfica de erradicación o casi erradicación de varias en-
las amenazas de enfermedades infecciosas van fermedades importantes. Sin embargo, todavía
y vienen constantemente, a medida que sur- debemos confrontar dos cuestiones difíciles.
gen nuevas enfermedades y reaparecen otras Primero, faltan vacunas inocuas y eficaces
antiguas (figura 1). Un breve análisis de cuatro para la mayoría de las enfermedades infeccio-
acontecimientos ocurridos en los más de 100 sas emergentes y reemergentes, incluso las que
años de existencia de la OPS confirman am- pueden emplearse como agentes de bioterro-
pliamente ese hecho. Por ejemplo, a comienzos rismo. Segundo, aun cuando tengamos vacu-
nas eficaces, no se utilizan en todo el mundo
con el grado de eficiencia deseable. Si pode-
1 Director, Instituto Nacional de Alergias y Enfer-
mos responder con éxito a estos dos desafíos,
medades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud, reduciremos notablemente las graves amena-
Departamento de Salud y Servicios Sociales, EUA. zas para la salud pública que se nos avecinan.

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4
Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes
FIGURA 1. Distribución geográfica mundial de algunas enfermedades emergentes y reemergentes.

Tuberculosis farmacorresistente
Criptosporidiasis
Malaria farmacorresistente
Staphylococcus aureus
resistente a vancomicina Síndrome respiratorio
agudo grave (SARS)
Ciclosporiasis
Difteria

E. coli
Hepatitis C
E. coli O157:H7 O157:H7
Variante del
Peste aviar
Viruela Enfermedad síndrome de Fiebre H5N1
humana de Lyme Creutzfeldt-
tifoidea
causada por Jakob
Virus del Nilo
el virus
Occidental
de la viruela Staphylococcus aureus
de los simios Carbunco
resistente a vancomicina
Bioterrorismo

Fiebre del Valle


del Rift

Virus de la
inmunodeficiencia Virus
humana de Nipah

Virus de
Whitewater-Arroyo
Virus
Virus de de Hendra
Síndrome
pulmonar Marburg
por hantavirus
Enterovirus 71
Viruela humana causada
por el virus de la viruela
de los simios
Dengue
Fiebre amarilla Fiebre de Lassa
Cólera Fiebre hemorrágica Peste
por el virus del Ébola
Fauci 5

Este capítulo contendrá un amplio debate Sin un trabajo en equipo extenso y productivo
sobre la importancia fundamental de las vacu- de todos los grupos interesados, no se produci-
nas para resolver las dificultades creadas por rán las vacunas que necesitamos, inocuas, efi-
las enfermedades emergentes y reemergentes, caces y ampliamente disponibles (3).
y sobre las nuevas estrategias de desarrollo de Los Institutos Nacionales de Salud (NIH:
vacunas. También se discutirán brevemente National Institutes of Health), en particular el
cuatro amenazas representadas por las enfer- Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades
medades emergentes o reemergentes —la in- Infecciosas (NIAID: National Institute of Allergy
fección por el VIH/SIDA, el virus del Nilo Oc- and Infectious Diseases), desempeñan una im-
cidental, el bioterrorismo y el SARS— y la portante función en esta actividad conjunta en
importancia que tendrán las vacunas en nues- los Estados Unidos. En el Informe de Jordan
tro empeño por enfrentar esas amenazas. (The Jordan Report) recientemente publicado
como edición conmemorativa del vigésimo
DESARROLLO DE VACUNAS aniversario del NIAID se examina la evolución
reciente de la vacunología y se traza un mapa
El desarrollo de vacunas es un intenso esfuerzo para el desarrollo acelerado de nuevas vacu-
conjunto. Para pasar del concepto al producto nas en el futuro (4).
acabado se necesita de la participación, de una El desarrollo de nuevas vacunas es parte
u otra manera, de los organismos gubernamen- central del mandato del NIAID. El funda-
tales de investigación y salud, las organizacio- mento de la vacunología es la investigación
nes de promoción de la salud pública sin fines básica, y, en ese sentido, el NIAID contribuye
de lucro, los grupos internacionales como la de manera importante. No obstante, es preciso
OPS, los centros académicos de investigación, realizar muchos pasos antes de que una va-
las pequeñas empresas incipientes de biotecno- cuna llegue al punto de evaluación sobre el te-
logía y las grandes compañías farmacéuticas, rreno y de desarrollo del producto. Esos pasos
entre otros. Ninguna organización ni ningún exigen la participación de muchos otros cola-
grupo solo puede hacer todo lo que se necesita. boradores (figura 2).

FIGURA 2. Participantes en el desarrollo de vacunas


en los Estados Unidos de América.

Organizaciones sin fines de lucro

Gobierno federal
• Institutos Nacionales
de Salud Sector académico
• Centros para el Control
y la Prevención Vacunas
de Enfermedades
• Administración de Alimentos nuevas
y Medicamentos
• Departamento de Defensa o
• Agencia de los
Estados Unidos mejoradas
para el Desarrollo
Internacional
Grandes compañías Pequeñas compañías

Organizaciones mundiales

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6 Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes

FIGURA 3. Crecimiento del fondo de investigaciones sobre vacunas en los


Institutos Nacionales de Salud, ejercicios económicos 1996–2004.

988
1.000

800
US$ (millones)

600

400

200

0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Ejercicio económico
Nota: Las cifras para 2003 son estimaciones. Las cifras para 2004 corresponden al monto de los
fondos presupuestarios del Presidente.

El presupuesto de los NIH para desarrollo de vacunas cabe citar el uso de proteínas re-
de vacunas aumentó constantemente a media- combinantes, partículas no infecciosas, repli-
dos del decenio de 1990 y se aceleró mucho en cones, vectores víricos recombinantes, pépti-
el ejercicio económico de 2003 (figura 3). Los dos y vacunas de ácido nucleico. La revolución
nuevos recursos para desarrollo de vacunas en biotecnológica también ha facilitado nuevos
2003 están disponibles como resultado directo instrumentos poderosos, sobre todo secuencia-
de entender mejor que el bioterrorismo consti- ción genómica de organismos enteros y genó-
tuye una amenaza sumamente grave y que las mica funcional postsecuenciación. No sola-
vacunas son parte vital de nuestra estrategia mente tenemos ahora toda la secuencia del
de defensa biológica. genoma humano, sino que hemos logrado de-
terminar con rapidez la secuencia de una am-
NUEVAS ESTRATEGIAS, NUEVAS plia gama de agentes patógenos microbianos.
OPORTUNIDADES Consideremos, por ejemplo, la situación de la
malaria, que causa la muerte de más de un mi-
El mayor financiamiento de los NIH para in- llón de personas al año. Ahora tenemos se-
vestigación y desarrollo de vacunas llega en cuencias del genoma completo del Plasmodium
un momento propicio. El potencial de la vacu- falciparum, que causa la forma más grave de
nología ha tenido un crecimiento de grandes malaria, y del Anopheles gambiae, uno de los
proporciones apenas en los últimos años. Al mosquitos vectores de mayor importancia (5,
dedicar más recursos a la investigación y al 6). Aunque estas secuencias no darán respues-
desarrollo de vacunas, estamos en excelentes tas por sí mismas, sin duda alguna abrirán
condiciones de aprovechar ese nuevo poten- muchas puertas a nuevos objetivos para pre-
cial. Los nuevos conceptos en materia de vacu- paración de vacunas y a mejores métodos de
nas van más allá de los métodos clásicos em- diagnóstico y tratamiento.
pleados con tanto éxito en el pasado. Entre los Nuestra comprensión cada vez mayor del
ejemplos de nuevas estrategias de preparación sistema inmunitario humano también ha ayu-

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Fauci 7

dado a acelerar el desarrollo de vacunas. Este de personas hayan muerto de la enfermedad.


es particularmente el caso de los conocimien- El virus se propagará en forma explosiva en
tos recientemente adquiridos sobre la res- muchos países, incluso en China, la India y
puesta inmunitaria innata, que es mucho más Rusia. En estos países populosos y estratégica-
antigua desde el punto de vista de la evolu- mente importantes, aun un modesto aumento
ción, menos específica y de acción más rápida de la tasa de infección podría tener consecuen-
que la respuesta adaptativa que ha sido el cias devastadoras (9). En un país como la India,
blanco tradicional de la preparación de va- con una población de 1.000 millones de per-
cunas. Al entender la inmunidad innata con sonas, por ejemplo, un cambio en la tasa de
mayores detalles y elucidar su relación con el infección de 1% a apenas 2% significaría un
sistema inmunitario adaptativo, surgirán opor- enorme aumento del número de personas afec-
tunidades para crear coadyuvantes de vacuna tadas. Las consecuencias serían devastadoras y
más eficaces. Por ejemplo, las secuencias de podrían eclipsar lo que ya hemos visto en
ADN sintético que contienen un patrón de África al sur del Sahara. Ese escenario es muy
repetición de CpG simulan la actividad esti- probable si mantenemos el camino actual.
mulante ejercida por los fragmentos de ADN La necesidad de tener una vacuna inocua y
bacteriano en el sistema inmunitario innato. eficaz contra el VIH es obvia. Esa vacuna be-
Estas secuencias han mostrado ser prometedo- neficiaría a un sinnúmero de personas al pre-
ras como coadyuvantes de vacunas que acele- venir la infección o al prevenir, retrazar la evo-
ran y fortalecen la respuesta inmunitaria (7). lución o aliviar la enfermedad. Una vacuna
Podemos esperar con interés más adelantos tendría beneficios obvios para la salud pública
de esta clase mientras seguimos aprendiendo al desacelerar, si no cambiar, el curso de esta
sobre la compleja interacción de la respuesta epidemia.
inmunitaria innata y la adaptativa. Es instructivo examinar el cambio del enfo-
que de la investigación de la vacuna contra el
VIH/SIDA VIH desde el comienzo de la pandemia. El de-
sarrollo de la vacuna contra el VIH comenzó
La pandemia del VIH/SIDA es uno de los en el decenio de 1980 con proteínas de envol-
mayores azotes de la historia. Alrededor del tura monoméricas destinadas a activar la
mundo, por lo menos 20 millones de personas producción de anticuerpos, a veces junto con
han muerto de SIDA y más de 42 millones tie- novedosos coadyuvantes. Pasamos luego a
nen actualmente la infección por el VIH, según centrarnos más en activar la producción de lin-
las últimas estimaciones del Programa Con- focitos T citotóxicos (LTC), con el uso de vec-
junto de las Naciones Unidas sobre el VIH/ tores víricos recombinantes, vacunas de ADN
SIDA (ONUSIDA). La prevalencia de infección y algunos péptidos novedosos. En fecha más
en África al sur del Sahara pasa de 30% en reciente, hemos tenido alentadores resultados
la población adulta de algunos países (8). La preliminares con el uso de otros vectores,
magnitud de la pandemia mundial es desco- como adenovirus y vaccinia Ankara modifi-
munal, especialmente cuando se considera que cada. Por ende, con el transcurso de los años,
es causada por un virus emergente identifi- el péndulo ha oscilado desde la atención pres-
cado hace solo 20 años. tada a los anticuerpos sin considerar a los LTC,
La perspectiva que presenta esta pandemia pasando quizá por demasiada atención re-
para el futuro es sombría si las intervenciones lativa a los LTC, hasta nuestro actual recono-
en salud pública para combatir el VIH/SIDA cimiento de que ambas respuestas son muy
no son más eficaces. Las recientes estimaciones probablemente necesarias para prevenir la in-
indican que, en el año 2010, habrá 45 millones fección y limitar la enfermedad (10).
de nuevas infecciones alrededor del mundo. Al Una serie de estudios publicados en los últi-
llegar el año 2020, es posible que 70 millones mos años ilustra claramente esta oscilación del

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8 Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes

péndulo. Por muchos años, varios investiga- rrollo de una vacuna de varios subtipos,
dores han creído que una vacuna que pudiera cuando comenzó un estudio de la fase 1 de la
reducir la carga vírica de una persona infec- vacuna de ADN que contenía las secuencias
tada y desacelerar la evolución al SIDA sería genéticas gag, pol y env de los tres subtipos del
un instrumento muy útil, aunque no pudiera VIH más prevalentes en noviembre de 2002.
prevenir la infección. Hace tres años, Barouch La investigación de la vacuna contra el VIH
y colaboradores (11) informaron que, de hecho, enfrenta ahora varios desafíos científicos de
una vacuna de plásmidos de ADN podía pre- importancia. Uno es mejorar el diseño de la va-
venir la evolución de la enfermedad en maca- cuna para poder lograr tanto respuestas celu-
cos expuestos al virus de la inmunodeficiencia lares como la producción de anticuerpos neu-
humana y simia (VIHS), un híbrido del VIS y tralizantes de amplia reacción. Otro desafío es
del VIH ampliamente usado en investigacio- elucidar plenamente las correlaciones de in-
nes sobre vacunas. Los ocho monos vacunados munidad contra el VIH. Un importante paso
se infectaron durante la inoculación, pero las hacia adelante sería el logro de un mejor en-
respuestas de producción de LTC pronto redu- tendimiento de la razón por la cual el sistema
jeron la carga vírica a concentraciones míni- inmunitario no puede contener al VIH una vez
mas y evitaron tanto la pérdida de linfocitos T que ocurre la infección. Un tercer desafío ra-
CD4+ como la manifestación de síntomas. Por dica en continuar avanzando en los ensayos de
desgracia, esos mismos investigadores notifi- eficacia de la vacuna contra el VIH. Una va-
caron el año pasado que la protección había cuna experimental para prueba en la fase 3
fracasado en un caso. Apareció una mutación emplea una estrategia de refuerzo inductor, en
en un solo punto en un epítopo reconocido por que se administra primero un vector de poxvi-
LTC especializado en la proteína Gag que per- rus recombinante preparado con técnicas de
mitió que el virus evadiera la supresión por ingeniería genética para demostrar la existen-
esos linfocitos. Después de que esta mutación cia de antígenos contra el VIH, seguida de un
apareció, aumentó la carga vírica, se redujo el refuerzo con una proteína monomérica gp120.
recuento de linfocitos T CD4+ y el mono murió Muchas otras estrategias para crear una va-
(12). Otros grupos han notificado también cuna contra el VIH están en fase de rápido de-
casos similares de “enfermedad atenuada” en sarrollo (recuadro 1), pero todavía no está
otros animales vacunados que antes mante- claro cuál es el mejor camino hacia adelante.
nían el virus bajo control. Necesitamos planear nuestros próximos pasos
Estos resultados sirven para recordar que no con gran cuidado, pero también recordar que
debemos perder de vista la meta de inducir in- existe una urgente necesidad de seguir hacia
munidad esterilizante. Por lo tanto, debemos
ser aún más audaces en la búsqueda de un mé-
todo conjunto para preparar una vacuna con- RECUADRO 1. El espectro de las estrategias
tra el VIH que pueda provocar la producción de preparación de la vacuna contra el VIH.
de anticuerpos protectores y de LTC.
Otra cuestión importante en la investigación • Proteínas de superficie víricas
sobre la vacuna contra el VIH es el hecho de • Vectores víricos vivos
• Combinación de elementos
que hay muchos clades o subtipos del VIH al-
• ADN desnudo
rededor del mundo. Aunque se ha indicado
• Péptidos del VIH
que los anticuerpos dirigidos contra un clade o • Vectores bacterianos vivos
subtipo vírico pueden tener una reacción cru- • Pseudoviriones
zada con los epítopos de otro, es posible que • Replicones
eso no sea suficiente para prevenir la infección. • VIH muerto entero
El Centro de Investigación sobre Vacunas de • VIH atenuado vivo
los NIH dio un importante paso hacia el desa-

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Fauci 9

adelante. Por ende, es preciso considerar con fuerzo general. Como ejemplo del rápido pro-
cuidado la posibilidad de realizar varios ensa- greso que puede ocurrir en el desarrollo de
yos de eficacia en forma simultánea. una vacuna en el siglo XXI, asignamos fondos
para un proyecto de vía rápida en la empresa
EL VIRUS DEL NILO OCCIDENTAL Acambis para crear una vacuna quimérica ba-
sada en la estructura básica del virus de la
En el verano de 1999, apareció el virus del Nilo vacuna de la fiebre amarilla preparada con téc-
Occidental en Queens, Nueva York (Estados nicas de ingeniería genética para revelar pro-
Unidos de América), y desde entonces se ha teínas de la envoltura del virus del Nilo Oc-
propagado a todo el país (figura 4). La llegada cidental (14). Los datos preclínicos han sido
y rápida propagación de ese virus ha llevado a alentadores y es inminente la prueba de la fase
concentrar la atención del público estadouni- 1 en seres humanos.
dense y de los dirigentes políticos del país en
el problema de las enfermedades emergentes DEFENSA BIOLÓGICA
y reemergentes. La velocidad con que se ha
desplazado el virus del Nilo Occidental obvia- Ahora debemos encarar todavía otra dificul-
mente no tomó por sorpresa a quienes trabaja- tad, a saber, la amenaza de la propagación de-
mos en el campo de la salud pública, pero sí al liberada de enfermedades infecciosas en forma
resto de la población estadounidense. Cuando de bioterrorismo. Este es un gran desafío no
señalamos a los dirigentes políticos que, casi solamente para el campo de la medicina en los
con seguridad, este virus iba a propagarse por Estados Unidos, sino también para el campo
todo el continente, preguntaron por qué está- de la medicina y de la salud pública de todo el
bamos tan seguros. La respuesta fue muy sen- mundo (15).
cilla. Sabíamos que el virus del Nilo Occiden- Ya hemos logrado mucho. El financiamiento
tal ha sido epidémico en muchos países en de los NIH para investigación sobre defensa
desarrollo por varios decenios. A raíz de la en- biológica ha aumentado a pasos agigantados
trada del virus a los Estados Unidos, ya esta- apenas en dos años, de menos de US$ 275 mi-
ban juntos este, el vector y el huésped, por lo llones en 2001 a US$ 1.550 millones en el año
que no fue difícil pronosticar el resultado. A fiscal de 2003 (figura 5). Esto representa el má-
medida que el virus se afianzó en los Estados ximo aumento en apoyo de cualquier disci-
Unidos, se cumplió nuestro pronóstico: en oc- plina particular en la historia de los NIH.
tubre de 2003 ya se había propagado a 44 esta- No concuerdo con quienes afirman que este
dos. Las estadísticas para el año 2003 recopi- aumento es indebidamente desproporcional.
ladas por los Centros para el Control y la Más bien, sirve para demostrar lo que se
Prevención de Enfermedades (CDC) registran puede lograr cuando los dirigentes públicos y
7.386 casos en el país, con 155 defunciones al políticos están motivados para combatir una
22 de octubre (13). grave amenaza para la salud pública. La con-
El NIAID tenía un vigoroso programa de in- ciencia cada vez más profunda que se tiene
vestigación sobre el virus del Nilo Occidental con respecto a la amenaza que presenta el uso
y otros flavivirus antes de que aquel apare- deliberado de agentes patógenos para fines te-
ciera en los Estados Unidos y ese programa se rroristas también ha servido para ayudar a las
ha ampliado mucho en los últimos tiempos. personas a entender la amenaza de otros mi-
Nuestro programa de investigación sobre el crobios emergentes y reemergentes.
virus del Nilo Occidental comprende investi- El uso eficaz de ese aumento masivo de fon-
gación básica, terapia antivírica, biología del dos obviamente exige una cuidadosa planifi-
vector, modelos animales y métodos de diag- cación y el NIAID ha trabajado en forma muy
nóstico rápido. El desarrollo de una vacuna ardua para crear sólidos planes estratégicos que
también será una parte muy importante del es- orienten nuestras actividades de investigación

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10
Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes
FIGURA 4. Propagación del virus del Nilo Occidental en los Estados Unidos, 1999–2003.

1999 2003

D.C. D.C.

Infecciones verificadas en aves, otros animales y mosquitos


Casos humanos

Fuente: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta, Georgia.


Fauci 11

FIGURA 5. Crecimiento de los fondos para “aprender mucho”. Más bien, debemos
de investigación sobre defensa biológica usar esos fondos para convertir el conoci-
en los Institutos Nacionales de Salud, miento adquirido por medio de investigación
ejercicios económicos 2000–2004. básica en puntos finales claramente definibles,
2.000 así como productos y procedimientos que nos
preparen mejor para responder a un ataque
1,625
1,497 biológico (17).
1.500
US$ (millones)

El bioterrorismo encierra algunas lecciones


sobre otras enfermedades emergentes y re-
1.000
emergentes. Si se puede decir algo bueno de
haber salido de una amenaza de bioterrorismo
500 es que ha recalcado la importancia del desa-
274,5
rrollo de vacunas para todos los ciudadanos,
0 incluso los jóvenes, los ancianos, los enfermos,
2000 2001 2002 2003 2004
las mujeres embarazadas y las personas inmu-
Ejercicio económico
nodeficientes.
Nota: Las cifras de 2003 son una estimación. Las cifras de Nuestro empeño por confrontar la amenaza
2004 corresponden al monto de los fondos presupuestarios del de la liberación deliberada del virus de la vi-
Presidente.
Fuente: Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infec-
ruela refleja esta mayor conciencia y la urgen-
ciosas (NIAID), Bethesda, Maryland. cia de nuestro proceder. La rapidez con que
hemos abordado la amenaza de la viruela es,
a todas luces, impresionante. Consideremos
sobre defensa biológica (16). Sin embargo, a nuestras existencias de vacunas, por ejemplo.
medida que ejecutamos esos planes nos en- A fines de 2001, los CDC tenían 15,4 millones
frentamos a la pregunta de cómo aplicar los de dosis de Dryvax, una preparación liofili-
programas clásicos de investigación en salud zada del virus vaccinia. Rápidamente mostra-
pública para la defensa biológica. En ese sen- mos que este material se puede diluir cinco
tido, prestamos extraordinaria atención a la veces y mantener aún su potencia; los datos
forma de traducir mejor la investigación básica indican que una dilución de 1:10 también pro-
en productos útiles. vocaría una respuesta inmune adecuada (18)
En las discusiones que tuve en 2002 con el (cuadro 1). Estos descubrimientos aumentaron
Presidente Bush y el Secretario del Departa- inmediatamente nuestras existencias eficaces
mento de Seguridad del Territorio Nacional, por lo menos a 77 millones de dosis. Aventis
Tom Ridge, me preguntaron qué podría hacer Pasteur donó luego 75 millones de otra vacuna
el NIAID con más de 1.000 millones de dólares. de virus vivos contra la vaccinia. La prueba de
Era muy claro que mi respuesta debía ir más este material indica también que mantiene una
allá de la promesa de adquirir conocimientos, alta inmunogenicidad y puede diluirse cinco

CUADRO 1. Tasa de éxitoa de la vacunación inicial y repetida con Dryvax.


Éxito de la Éxito de la
vacunación inicial vacunación inicial o
Vacuna No. de sujetos (%) subsiguiente (%)
Sin diluir 106 97,2 97,2
Dilución de 1:5 234 99,1 100,0
Dilución de 1:10 340 97,1 98,8
a El éxito se definió por la formación de vesículas de 7 a 9 días después de la inoculación.

Fuente: Frey SE, et al. Clinical responses to undiluted and diluted smallpox vaccine. N Engl J Med
2002;346(17):1265–1274.

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12 Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes

veces y mantener su potencia. También contra- tra la viruela, y el NIAID probará las más pro-
tamos sin demora la compra de más de 200 mi- metedoras en su red de Unidades de Evalua-
llones de una vacuna contra la viruela de se- ción de Vacunas y Tratamiento y en el Centro
gunda generación a partir de la vacuna de de Investigación de Vacunas de los NIH.
virus vivos contra la vaccinia fabricada con
modernas técnicas de cultivo celular. Espera- SARS
mos la entrega de este material para fines de
2003 y la autorización plena para su empleo a En 2003, el mundo tuvo que hacer frente a la
mediados de 2004. Con esto, nuestras existen- amenaza de otra enfermedad infecciosa, a
cias totales pasarán de 600 millones de dosis. saber, el síndrome respiratorio agudo grave
Ahora luchamos con el equilibrio del riesgo- (SARS: Severe Acute Respiratory Syndrome), cau-
beneficio de las vacunas de virus vivos contra sado por un coronavirus que no se había iden-
la vaccinia, a partir de datos obtenidos hace tificado previamente. El SARS se notificó por
decenios durante la campaña de erradicación primera vez en Asia en febrero de 2003, aun-
de la viruela. Los mejores datos históricos que que se cree que los primeros casos ocurrieron
tenemos indican que por cada millón de per- en la provincia china de Guangdong en no-
sonas vacunadas, entre 14 y 52 personas sufren viembre de 2002. En los meses siguientes, la
complicaciones graves potencialmente morta- enfermedad se propagó a más de dos docenas
les por la vacuna y una o dos personas mueren de países en América del Norte, América del
(19). Hemos tomado medidas para ampliar Sur, Europa y Asia. Al 26 de septiembre de
nuestra capacidad de tratar las complicaciones 2003, se había notificado a la OMS un total de
de la vacuna aumentando las existencias de in- 8.098 casos de SARS y 774 defunciones por esa
munoglobulina de vaccinia y tenemos datos causa (21). El brote mundial de SARS ocurrido
que indican que cidofovir, un medicamento en 2003 pudo contenerse; sin embargo, es po-
producido para tratar la infección por citome- sible que la enfermedad vuelva a surgir. Por
galovirus en personas infectadas por el VIH, tanto, se realizan esfuerzos mancomunados al-
podría ser útil para tratar la viruela propia- rededor del mundo para mejorar los preparati-
mente dicha y las complicaciones de la vacuna vos del sector de salud pública y buscar mé-
(20). La elevada tasa de complicaciones crea, todos de diagnóstico, tratamientos y vacunas
sin embargo, un enigma de política difícil de inocuas y eficaces contra el SARS. El NIAID
resolver. Si la vacuna tuviera un mejor perfil apoya la rápida preparación de vacunas para
de inocuidad, es casi seguro que ya se habría prevenir el SARS por medio de programas in-
establecido y completado un programa nacio- ternos y externos, incluso por medio de su
nal de vacunación. Obviamente, necesitamos Centro de Investigaciones de Vacunas en las
una vacuna más inocua. Una vacuna experi- instalaciones de los NIH. Nuestro enfoque ini-
mental prometedora es la de vaccinia Ankara cial se centró en el desarrollo de una vacuna de
modificada (MVA), que es una vacuna muy virus inactivado similar a las que han sido tan
atenuada de virus vivos contra la vaccinia que eficaces contra muchas otras enfermedades ví-
se puede administrar por inyección mejor que ricas. Otros tipos de vacunas experimentales
por escarificación. La MVA no se puede dupli- contra el SARS también están en la lista de
car en la mayoría de las líneas celulares de los productos en fase de desarrollo, incluso algu-
mamíferos, aunque provoca una importante nos métodos basados en vacunas recombinan-
respuesta inmunitaria en modelos animales. El tes y basadas en vectores, y vacunas de ADN
perfil de inocuidad ha sido excelente históri- (22). Por casualidad, las vacunas contra los co-
camente, incluso cuando se ha empleado en ronavirus comunes en el medio veterinario
grupos expuestos a riesgo, como las personas suelen emplearse para prevenir enfermedades
inmunodeficientes. También están en fase de graves en animales pequeños, por ejemplo,
desarrollo otras vacunas experimentales con- una vacuna administrada a los cerdos para

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Fauci 13

prevenir la enfermedad entérica grave por co- human malaria parasite Plasmodium falciparum.
ronavirus. Los conocimientos adquiridos con Nature 2002;491(6906):498–512.
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las vacunas de coronavirus comunes en el me-
nity: harnessing innate immunity to promote
dio veterinario podrían ser útiles a medida que adaptive immunity. J Exp Med 2002;195(5):F19–
desarrollamos vacunas para proteger al ser hu- F23.
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preparar una vacuna útil contra el SARS en el sobre el VIH/SIDA. Resumen mundial de la epi-
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ser humano. ONUSIDA; 2002.
9. United States of America, Central Intelligence
CONCLUSIÓN Agency, National Intelligence Council. The Next
Wave of HIV/AIDS: Nigeria, Ethiopia, Russia,
India, and China [Sitio en Internet]. Disponible
Para concluir, deseo recordar a todos que nunca en: www.cia.gov/nic/pubs/index.htm. Acceso
acabará nuestra necesidad de crear vacunas el 1 de abril de 2003.
para combatir las enfermedades infecciosas. 10. Nabel GJ. HIV vaccine strategies. Vaccine 2002;
20(15):1945–1947.
Hace algunos años, mi predecesor en la Direc- 11. Barouch DH, Santra S, Schmitz JE, Kuroda MJ,
ción del NIAID, Richard Krause, publicó una Fu TM, Wagner W, et al. Control of viremia and
serie de ensayos titulados The Restless Tide (23). prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys
En esos ensayos, señala que todos nosotros, by cytokine-augmented DNA vaccination. Sci-
como miembros de la especie humana, somos ence 2000;290(5491):486–492.
12. Barouch DH, Kunstman J, Kuroda MJ, Schmitz
continuamente vulnerables a una incesante ola JE, Santra S, Peyerl FW, et al. Eventual AIDS
de enfermedades emergentes y reemergentes. vaccine failure in a rhesus monkey by viral es-
Durante el curso de nuestra vida hemos tenido cape from cytotoxic T lymphocytes. Nature 2002;
experiencia directa con esta ola incesante; por 415(6869):272–273.
13. United States of America, Department of Health
lo tanto, es profunda la importancia de la vacu-
and Human Services, Centers for Disease Con-
nología para poder navegar en esa ola. trol and Prevention. West Nile Virus 2003 Hu-
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14 Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes

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UN SIGLO DE VACUNAS E INMUNIZACIÓN
EN LAS AMÉRICAS
Ciro A. de Quadros1

El presente capítulo trata de las actividades de gión de las Américas pudo erradicar la polio-
inmunización emprendidas en la Región de las mielitis, y este importante logro llevó al lanza-
Américas en el transcurso del último siglo, y miento de una iniciativa mundial de erradica-
muy en particular, las de los últimos 25 años, ción de la poliomielitis. En 1994, los Ministros
cuando los países de las Américas aceleraron de Salud de las Américas lanzaron la iniciativa
sus actividades de inmunización. Hace un de erradicación del sarampión, y como resul-
siglo, en 1902, Walter Reed descubrió que la fie- tado de la cual esa enfermedad está a punto de
bre amarilla era transmitida por un mosquito. desaparecer de la Región. La erradicación de la
En 1937, Max Theiler preparó la primera va- malaria en la Región, se destaca como un fra-
cuna contra la fiebre amarilla en Nueva York, y caso en el marco de los logros obtenidos du-
en ese mismo año se empleó en el Brasil. rante estos decenios en el empeño por erradi-
Posteriormente, se iniciaron varias activida- car varias enfermedades en las Américas.
des de erradicación de enfermedades en la Re- Los programas de inmunización en todo el
gión de las Américas (cuadro 1). En 1911, el mundo, y particularmente en las Américas,
General William Crawford Gorgas lanzó la han sido sumamente fructíferos en su tarea de
primera campaña de eliminación de la fiebre ampliar la cobertura de inmunización. En 1970,
amarilla, seguida, cuatro años después, por el año en que la OPS convocó la Conferencia
la propuesta de la Comisión Rockefeller para Internacional sobre la Aplicación de Vacunas
la erradicación mundial de esa enfermedad. contra las Enfermedades Víricas, Rickettsiales
Más tarde, Fred Soper propuso la erradicación y Bacterianas Humanas, las tasas de cobertura
de la viruela en las Américas y la Región fue la de inmunización, con las escasas vacunas em-
primera en lograrlo. La experiencia adquirida pleadas en los programas de la Región, que
en las Américas llevó a formular una iniciativa eran básicamente DPT, BCG, antipoliomielí-
para la erradicación mundial de la viruela, lo tica y toxoide tetánico, eran inferiores a 10%.
cual se logró con éxito en 1977, tras una cam- Hoy en día, la cobertura de vacunación, que
paña de 10 años encabezada por Donald A. ahora incluye las vacunas contra el sarampión,
Henderson (1). En fecha más reciente, la Re- la rubéola, la parotiditis, Haemophilus influen-
zae tipo b y la hepatitis B, se mantiene entre un
promedio de 80% a 90%.
1Director de Programas Internacionales, Instituto de
Han pasado 12 años desde que ocurrió el
Vacunas Sabin, Washington, DC, EUA. Ex Director, Di-
visión de Vacunas e Inmunización, Organización Pan- último caso de poliomielitis autóctona en la
americana de la Salud, Washington, DC, EUA. Región de las Américas (figura 1) (2). En el pe-

15

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16 Un siglo de vacunas e inmunización en las Américas

CUADRO 1. Iniciativas de erradicación de enfermedades en la Región de las


Américas y en todo el mundo, 1911–1994.
Año Iniciador Enfermedad Alcance
1911 William Crawford Gorgas Fiebre amarilla Región de las Américas
1915 Comisión Rockefeller Fiebre amarilla Todo el mundo
1950 Fred Soper Viruela Región de las Américas
1958 Viktor M. Zhdanov Viruela Todo el mundo
1955 OMS Malaria Todo el mundo
1985 OPS Poliomielitis Región de las Américas
1988 OMS Poliomielitis Región de las Américas
1994 OPS Sarampión Región de las Américas

ríodo 2001–2002 resurgió la poliomielitis en detectar y controlar sin demora acontecimien-


la República Dominicana y Haití. El pequeño tos como los que ocurrieron en la República
brote se debió a un virus de la poliomielitis de- Dominicana y Haití (3).
rivado de la vacuna, no a la reintroducción del El sarampión está a punto de erradicarse
poliovirus salvaje, y se controló muy rápida- de las Américas. La estrategia utilizada para
mente. La dificultad radica ahora en mantener erradicar el sarampión en la Región se ensayó
el compromiso político de vacunación conti- primero en Cuba, con una campaña de vacu-
nua contra una enfermedad que ya ha desapa- nación de “puesta al día” centrada en todos
recido, y en fortalecer la vigilancia para poder los niños de 1 a 14 años de edad, “manteni-

FIGURA 1. Cobertura con la vacuna VPO3 e incidencia de poliomielitis paralítica,


Región de las Américas, 1969–2001.

7.000 100

90
6.000
80
5.000 70
Casos notificados

Cobertura (%)

60
4.000
Días 50
3.000 nacionales
de inmunización 40

2.000 30

20
1.000
10

0 0
19 6
19 5
19 4

97
19 3

19 8
99

20 0
19 7

01
19 8
19 9
90

19 1
19 7

92
78

19 9
80

19 6
19 5
19 1

19 4
19 3
82
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6

9
9
9
9

0
8
8
8

9
7

8
8
8

8
8
6
7
7
7
7
7
7
7

19

19

20
19
19

19

19
19

Año

Casos Cobertura

Nota: Los datos de cobertura corresponden a niños <1 año de edad. Virus del tipo 1 derivado de la vacuna (VPO) en 2000 y 2001.
Fuente: Organización Panamericana de la Salud, Unidad de Inmunizaciones.

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de Quadros 17

FIGURA 2. Casos notificados de sarampión por mes, Cuba, 1971–1998.

6 100

5
Vacunación de mantenimiento 80

Cobertura con la vacuna MMR (%)


Casos notificados (miles)

4
60

40
Vacunación Vacunación
2 de puesta al día de seguimiento

20
1

0 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
79

19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
89

19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
96

19 7
98
7
7
7
7
7
7
7
7

8
8
8
8
8
8
8
8
8

9
9
9
9
9
9

9
19

19

19

19
Mes y año

Fuente: Ministerio de Salud, Cuba.

miento” de un grado de cobertura muy alto en de este último país. Los pocos casos ocurridos
nuevas cohortes de niños y campañas periódi- en otros países guardaron relación en su totali-
cas de “seguimiento” cada cuatro años dirigi- dad con importaciones de Europa, Asia u otras
das a los niños de 1 a 4 años de edad. Esta es- regiones. En 2002, gracias a los extraordinarios
trategia está destinada a evitar la acumulación esfuerzos desplegados por los Gobiernos de
de niños susceptibles, puesto que la vacuna no Colombia y Venezuela, así como por todos los
tiene una eficacia de 100% (figura 2) (4). En países de la Región, por primera vez en la his-
1990, hubo más de 250.000 casos de sarampión toria pasaron 10 semanas sin que se detectara
en la Región de las Américas. Dado que la vi- transmisión del sarampión en ningún lugar de
gilancia fue inadecuada, esta cifra bien podría la Región. El último caso notificado en Colom-
ser de cinco a diez veces mayor. En 2001 hubo bia ocurrió en la semana 36 y en Venezuela en
solamente 545 casos en la Región, la mitad de la semana 38. La Región de las Américas está a
ellos en la República Dominicana y Haití y punto de interrumpir la transmisión autóctona
otro 25% en Venezuela. Este país, que había es- del sarampión.
tado exento de la transmisión autóctona del El tétanos neonatal está bajo control en la
sarampión por más de dos años, tuvo una im- Región, con un promedio anual de casos que
portación de Europa, lo que produjo un brote oscila entre 50 y 100 (figura 3). Estos casos ocu-
de grandes proporciones, porque el programa rren en menos de 1% de más de 13.000 distri-
de inmunización de dicho país no era apro- tos de la Región. La Región de las Américas ha
piado en ese entonces. Hasta el 16 de noviem- sido la primera en lograr la meta establecida
bre de 2002, se habían notificado 2.548 casos, en la Cumbre Mundial en Favor de la Infancia,
94% en Venezuela y 5% en Colombia en la de tener menos de un caso por 1.000 nacidos
frontera con Venezuela, debido a importación vivos en cada distrito de cada país. El trabajo

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18 Un siglo de vacunas e inmunización en las Américas

FIGURA 3. Casos de tétanos neonatal por año, países seleccionados de las Américas, 1985–2002.a

1.800

1.600
1.495 1.470
1.427
1.400 1.309
1.260
1.208
1.200

1.000 938
Casos

858
800 719
583
600
455
400 312
240 223 195
200 145 143
49
0
85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

00

01

02
19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

20

20

20
Año
a Datos hasta la semana 26.

Nota: Países con casos en los últimos tres años: Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Haití, Honduras,
México, Nicaragua, Panamá, Paraguay, Perú, República Dominicana y Venezuela.
Fuente: Informes de país.

que se realiza en los países está dirigido a los La vigilancia de la rubéola se ha unido a la
pocos distritos que todavía muestran casos de del sarampión. Algunos países ya han logrado
tétanos neonatal y a la eliminación de las opor- interrumpir la transmisión de la rubéola. Cuba
tunidades perdidas de vacunar a las muje- fue el primero, al emplear la vacuna MMR en
res en edad reproductiva. Este último aspecto los niños de 1 a 14 años y la vacuna contra la
tiene gran importancia, ya que la mayoría de rubéola en la población de 15 a 29 años, como
los casos de tétanos neonatal se producen en parte de su campaña de vacunación de puesta
mujeres multíparas, lo que indica que han acu- al día contra el sarampión a fines del decenio
dido a centros de salud en embarazos anterio- de 1980. Luego, a comienzos de los años no-
res, pero nunca fueron vacunadas. venta, los países de habla inglesa del Caribe
Los casos de tos ferina y difteria se han ve- administraron la vacuna MMR a todos los
nido reduciendo constantemente en los últi- hombres y mujeres de hasta 39 años de edad, y
mos años. Ahora se combaten la rubéola y el hace poco Costa Rica celebró una campaña si-
síndrome de la rubéola congénita (SRC). Con milar que tuvo mucho éxito (5). Otros países,
la eliminación del sarampión, se ha descu- como Chile y Brasil, han comenzado a vacunar
bierto que hay un “mar” de rubéola en Amé- a todas las mujeres de edad reproductiva (fi-
rica Latina. Casi todos los países tienen ahora gura 4). En una reunión reciente, el Grupo Téc-
vacunación contra la rubéola en sus progra- nico Asesor para Vacunas e Inmunización (GTA)
mas nacionales de inmunización, y los dos o de la OPS recomendó que los países que rea-
tres países que todavía no incluyen esta va- lizaran campañas de vacunación en masa
cuna tienen planes de introducirla en 2003. contra la rubéola se concentraran en las pobla-

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de Quadros 19

FIGURA 4. Introducción de la vacuna contra Haemophilus influenzae


tipo b a las Américas, 2001.a

a 15.889.000 vacunaciones en 2001 representaron:


• 92% de todos los recién nacidos en la Región y
• 89% de todos los recién nacidos en América Latina.

ciones femeninas y masculinas, con miras a in- nales, muchos de los cuales usan una vacuna
terrumpir la transmisión de esa enfermedad. combinada con DPT o con DPT y Hib (Haemo-
Creo que la rubéola será la primera enferme- philus influenzae tipo b).
dad en erradicarse de las Américas durante el Cuando se fundó la Organización Paname-
segundo centenario de la OPS. ricana de la Salud, la fiebre amarilla era uno de
En la actualidad, se combate la hepatitis B y los principales problemas, y la vacuna contra
prácticamente cada país ha incluido la vacuna esa enfermedad fue la primera que se admi-
contra la hepatitis B en sus programas nacio- nistró en la Región. Ahora, 100 años después,

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20 Un siglo de vacunas e inmunización en las Américas

la fiebre amarilla sigue siendo una amenaza FIGURA 5. Gasto nacional e internacional
para la Región. No obstante, el número de en programas de inmunización
casos se ha venido reduciendo en los últimos en las Américas, 1987–2001.
15 a 20 años por causa de importantes activi-
800
dades de vacunación realizadas en países
como Bolivia, Brasil, Colombia, Perú y Vene-
zuela. Por ejemplo, en el Brasil se ha vacunado 600
a cerca de 80 millones de personas en todo el

US$ (millones)
país en los últimos cinco años. El GTA de la
OPS recomienda mantener la cobertura de va-
400
cunación en un nivel muy alto en las zonas
enzoóticas, así como en las zonas contiguas
infestadas por Aedes aegypti, que ahora se en-
200
cuentra en todo el continente. Es preciso va-
cunar a todos los viajeros a esas zonas, parti-
cularmente ahora con el surgimiento del
0
ecoturismo. Alrededor de una tercera parte de 1987–1991a 1992–1996a 1997–2001b
los casos ocurridos en el Brasil han sido de tu- Año
ristas que visitan esas zonas. También se debe
fortalecer la vigilancia. Nacional Internacional
En los últimos cinco años, se ha introducido
a
también la vacuna contra Haemophilus influen- Incluye erradicación de la poliomielitis.
b Incluye erradicación del sarampión (estimación).
zae tipo b (6). En 1996, la vacuna se empleó so-
lamente en el Canadá, Chile, los Estados Uni-
dos y Uruguay, siendo este último el primer ganización Panamericana de la Salud aprobó
país latinoamericano en introducir esta va- una resolución en la cual insta a los gobiernos
cuna, seguido de Chile. Los logros alcanzados a utilizar la vacuna, y mediante sus reuniones
con esta vacuna en el Uruguay y Chile mostra- del Grupo Técnico Asesor y de publicaciones
ron su eficacia, y eso alentó a otros países a in- sobre el impacto de la vacuna, promovió el uso
troducirla. En la actualidad, 90% de los recién de esta. Por último, pero no por ello menos im-
nacidos en América Latina viven en países portante, el uso del Fondo Rotatorio de la OPS
donde se emplea la vacuna contra Haemophilus para la compra de la vacuna llevó a lograr eco-
influenzae tipo b en el Programa Nacional de nomías de escala que permitieron proporcio-
Vacunación (figura 5). nar la vacuna a un precio asequible.
La manera en que se introdujo la vacuna El resultado fue una asombrosa diferencia
contra Haemophilus influenzae tipo b en las entre las Américas y otras regiones del mundo
Américas es importante para la futura intro- en la utilización de esta vacuna. Al examinar la
ducción de nuevas vacunas que están actual- situación imperante hace algunos años, los
mente en vías de desarrollo y/o producción. programas de inmunización eran muy simila-
Para la introducción de la vacuna Hib se tuvie- res en el mundo desarrollado y en desarrollo.
ron en cuenta los programas nacionales y re- Sin embargo, a medida que se dispuso de nue-
gionales de inmunización reconocidos, el alto vas vacunas de mayor costo, comenzó a
grado de sensibilización de la población con abrirse una brecha entre esos dos grupos de
respecto a la importancia de la inmunización, países, y los países en desarrollo se quedaron
la producción de una vacuna muy inocua y efi- atrás en el uso de esas nuevas vacunas. No
caz, y la concienciación de los profesionales de obstante, en la Región de las Américas esta
la salud y los padres de familia con respecto a brecha ha comenzado a cerrarse con rapidez,
la enfermedad. El Consejo Directivo de la Or- debido al serio compromiso de los gobiernos.

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de Quadros 21

Prueba de ese compromiso es el hecho de que con el fin de poder descubrir la falta de equi-
entre 1987 y 1991 hubo una inversión de más dad y corregirla sin demora.
de US$ 500 millones en programas de inmu- Para la OPS, la principal dificultad es man-
nización en la Región, de los cuales cerca de tener los logros alcanzados por los países hasta
US$ 430 millones provinieron de presupuestos ahora, hacer todo lo posible por introducir las
nacionales y alrededor de US$ 114 millones, de nuevas vacunas a medida que se disponga de
socios y colaboradores internacionales (7). En ellas, pasar a la inmunización de adultos y ga-
el quinquenio de 1992–1996, los países aumen- rantizar la seguridad de la vacunación.
taron mucho sus contribuciones a los presu- Por último, habría sido imposible que los
puestos nacionales, con lo que se redujo la programas de inmunización en los países de
necesidad de apoyo externo. Este patrón se re- esta Región tuvieran éxito, sin una alianza
pitió en el quinquenio siguiente (1997–2001) y de todos los países y territorios de las Améri-
se estimó que se mantendrá la tendencia en cas y todas las demás instituciones y organiza-
el quinquenio 2002–2006, período que exigirá ciones no gubernamentales, bilaterales y mul-
aún más recursos, dada la introducción de las tilaterales, con la coordinación regional de la
vacunas contra Haemophilus influenzae tipo b OPS, en los últimos 100 años y muy en parti-
y hepatitis B, así como influenza, neumonía y cular, en los últimos 25.
varicela en algunos países.
Al mirar hacia el futuro del segundo siglo de REFERENCIAS
trabajo de la OPS, habrá muchas más posibili-
dades de elección porque se dispondrá de mu- 1. Fenner F, Henderson DA, Arita I, Jezek Z, Ladnyi
chas vacunas. Habrá nuevas poblaciones desti- ID. Smallpox and its Eradication. Geneva: World
natarias para vacunación, desde niños hasta Health Organization; 1988.
2. Robbins FC, de Quadros CA. Certification of
adultos y abuelos. Eso exigirá mejor comunica- eradication of indigenous transmission of wild
ción sobre la necesidad de la vacunación, sus poliovirus in the Americas. J Infect Dis 1997;
beneficios y riesgos, particularmente ahora con 175(Suppl 1):S281–285.
el surgimiento de grupos de presión contra las 3. Landaverde M, Venczel L, de Quadros CA. Brote
vacunas que cuestionan su uso, especialmente de poliomielitis en Haití y la República Domini-
cana debido a un virus derivado de la vacuna an-
a medida que se controlan las enfermedades. tipoliomielítica oral [Temas de actualidad]. Rev
Entre las dificultades que se avecinan está Panam Salud Publica 2001;9(4):272–274.
la necesidad de tener una base jurídica para la 4. de Quadros CA, Olive JM, Hersh BS, Strassburg
sostenibilidad financiera y política de las prio- MA, Henderson DA, Brandling-Bennett D, et al.
ridades de salud pública en todos los niveles. Measles elimination in the Americas. Evolving
strategies. JAMA 1996;275(3):224–229.
Las vacunas deben considerarse como un bien 5. Castillo-Solórzano C, de Quadros CA. Control
público con financiamiento adecuado y soste- acelerado de la rubéola y prevención del sín-
nible con el tiempo, con una partida específica drome de rubéola congénita en las Américas
en los presupuestos nacionales. En los últimos [Temas de actualidad]. Rev Panam Salud Publica
años, muchos países de las Américas han pro- 2002;11(4):273–276.
6. Landaverde M, Di Fabio JL, Ruocco G, Leal I, de
mulgado leyes de protección del presupuesto Quadros CA. Introducción de la vacuna conju-
para los programas nacionales de inmuniza- gada contra Hib en Chile y Uruguay [Temas de
ción. Otros desafíos comprenden el fortaleci- actualidad]. Rev Panam Salud Publica 1999;5(3):
miento de la capacidad de gestión en el ámbito 200–206.
local, particularmente en un medio de siste- 7. de Quadros CA, Tambini G, Di Fabio JL, Brana
M, Santos JI. State of immunization in the Ameri-
mas de salud descentralizados, y la aplicación cas. Infectious disease clinics of North America.
de indicadores que puedan medir el impacto Emerging and Re-Emerging Diseases in Latin Amer-
del programa en el mínimo nivel en los países, ica 2000; 14(1).

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PARTE I
EL PRESENTE

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POLIOMIELITIS: SITUACIÓN ACTUAL Y POLÍTICAS
POSTERIORES A LA ERRADICACIÓN
Daniel Tarantola1

La historia de la poliomielitis y su desapari- ción de políticas de inmunización posteriores a


ción en muchas partes del mundo no podría la erradicación.
contarse sin hablar de la singular e histórica
alianza que nos ha llevado a esa etapa crítica: INTERRUPCIÓN DE LA TRANSMISIÓN
la recta final de la erradicación de la poliomie- DE LA POLIOMIELITIS
litis. Esta alianza básica está formada por la
Fundación Rotaria (Rotary Internacional), los El Grupo Consultivo Técnico sobre la Erradi-
Centros para el Control y la Prevención de En- cación Mundial de la Poliomielitis, un órgano
fermedades de los Estados Unidos de América independiente que supervisa el trabajo de la
(CDC), el Fondo de las Naciones Unidas para OMS y de sus asociados en pro de la erradica-
la Infancia (UNICEF) y la Organización Mun- ción de la poliomielitis, nos ha recordado que
dial de la Salud (OMS). También hay muchas la interrupción de la transmisión de la polio-
otras instituciones, como la Federación Inter- mielitis debe seguir siendo nuestra máxima
nacional de Sociedades de la Cruz Roja y la prioridad (1). Desde el lanzamiento de la ini-
Media Luna Roja, cuyos millones de volunta- ciativa de erradicación de la poliomielitis en
rios al servicio de las comunidades han contri- 1988, se ha reducido drásticamente el número
buido a este trabajo. Asimismo, la Agencia de de casos de poliomielitis en relación con una
los Estados Unidos para el Desarrollo Interna- cifra superior a 350.000 casos notificados ese
cional (USAID) y muchas otras entidades na- año. Por ejemplo, ya en noviembre de 2002, los
cionales e internacionales han prestado valioso casos notificados habían disminuido a 1.100,
apoyo a las actividades mundiales de erradica- lo que representaba una reducción superior
ción de la poliomielitis. En este capítulo se des- a 99%. De la misma manera, también se había
cribirá el progreso alcanzado hasta la fecha por reducido el número de países donde la polio-
los asociados locales, nacionales e internacio- mielitis es endémica, de cerca de 125 en 1988
nales en la interrupción de la transmisión de la a apenas 7 en noviembre de 2002. Hoy en día,
poliomielitis. Se presentarán varias cuestiones 209 de los 216 países, territorios y zonas del
en proceso de evolución relacionadas con la mundo están exentos de poliomielitis.
certificación mundial y se discutirá la formula- Desde que en 1992 la Asamblea General
de las Naciones Unidas aprobó la resolución
1 Director, Departamento de Vacunas y Sustancias Bio-
de erradicar la poliomielitis (2), se han certifi-
lógicas, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, cado a tres regiones de la OMS como libres de
Suiza. poliomielitis: la Región de las Américas fue

25

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26 Poliomielitis: situación actual y políticas posteriores a la erradicación

la primera en septiembre de 1994, seguida de El número de casos de poliomielitis se re-


la Región del Pacífico Occidental en octubre de dujo drásticamente entre 1988 y 2001 (figura
2000, y, en fecha más reciente, Europa se unió 1). Luego, en 2002, hubo una proliferación del
a ese grupo en junio de 2002. El número de número de casos relacionada con una baja co-
casos notificados alrededor del mundo se bertura de vacunación, sobre todo en minorías
había reducido a 483 en 2001, pero repuntó a étnicas o en otros tipos de poblaciones suba-
1.100 en 2002. En conjunto, la India y Nigeria tendidas. Las zonas de alta transmisión siguen
representan 85% de esos casos. Casi todo el siendo la India, Nigeria y el Pakistán. Más de
progreso alcanzado en los dos últimos años se 80% de todos los casos notificados en 2002 se
ha centrado en la Región de África. También es encontraron apenas en seis de los 76 estados y
importante señalar que no se ha registrado provincias de esos tres países.
transmisión de la poliomielitis en Bangladesh También hay algunas zonas de poca trans-
y la República Democrática del Congo, hecho misión. Una de ellas es Egipto, donde se no-
bastante notable, dado el tamaño de la pobla- tificó un nuevo caso en septiembre de 2002,
ción de esos países. No se ha detectado polio- después de más de un año sin notificación de
virus salvaje tipo 2 desde octubre de 1999, lo casos. Sin embargo, las muestras de aguas
que indica que la erradicación de la poliomie- negras han indicado constantemente la circu-
litis es factible aun en los medios más difíciles. lación del poliovirus salvaje en el medio
Sin embargo, el surgimiento del poliovirus ambiente. En una evaluación internacional y
derivado de la vacuna (VDPV) tipo 2 en Ma- nacional conjunta se recomendó abordar la ca-
dagascar en 2002 sirve para recordarnos que lidad de la vigilancia en Egipto, medida ya
mientras tengamos poliomielitis en el mundo puesta en práctica.
y usemos la vacuna antipoliomielítica oral Es importante señalar dos nuevos países
(VPO), siempre habrá un riesgo de reaparición exentos de poliomielitis, a saber Etiopía y el
del poliovirus. Sudán, donde no se han encontrado casos al

FIGURA 1. Número de casos estimados y notificadosa de poliomielitis en el mundo por año, 1988–2002.

400.000

Estimados
6.000 Notificados
300.000
Número de casos

4.000
Número de casos

2.000
200.000
0
1999 2000 2001 2002
Año
100.000

0
1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002
Año

a Casos notificados en 2001, 483; casos notificados en 2002, 1.127.

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Tarantola 27

menos durante 18 meses (1). También hay lu- tritos y vecindarios. Cabe señalar que los gru-
gares, como Afganistán, Angola, Níger, Pakis- pos más desproporcionadamente afectados
tán y Somalia, donde el número de casos co- por la poliomielitis son las comunidades mu-
mienza a reducirse. En la actualidad, sigue sulmanas minoritarias que viven dentro de
habiendo una concentración de casos en el una población hindú mayoritaria. Con el fin
norte de la India, particularmente en los Esta- de llegar a ese grupo de una forma apropiada
dos de Uttar Pradesh y Bihar, y en el norte de y eficiente, se ha hecho participar a los diri-
Nigeria, donde los Estados de Kano y Kaduna gentes y organizaciones populares musulma-
representan más de 50% de los casos de ese nes en el proceso de planificación y ejecución
país. Por ende, esas zonas serán un importante de actividades complementarias de inmuniza-
punto de enfoque de las actividades en pro ción. En Uttar Pradesh, comienza a aumentar
de una alianza mundial, particularmente por el número de equipos de vacunación al menos
medio del fortalecimiento de la cobertura con un miembro del sexo femenino, lo mismo
de inmunización y su extensión a las poblacio- que el número de equipos con un tercer miem-
nes con las que todavía no se ha establecido bro escogido en la comunidad.
contacto. La figura 2 presenta la contribución relativa
Es alentador señalar que actualmente se por país a la carga mundial de la poliomielitis
despliega un enorme esfuerzo en la India y Ni- en 2001 y 2002 y muestra que, en la actualidad,
geria para reducir el número de casos de po- la contención geográfica de la poliomielitis es
liomielitis. La India ha establecido programas mucho mayor que en cualquier otra época. El
para organizar a los trabajadores de salud lo- principal contribuyente a la poliomielitis alre-
cales, que ahora están asignados para realizar dedor del mundo es la India, seguida de Nige-
actividades de movilización social en los dis- ria y del Pakistán. Varios otros países han noti-

FIGURA 2. Casos de infección por poliovirus salvaje, algunos países, 2001 y 2002.a

1.000
896
900

800 Enero–noviembre, 2001


Enero–noviembre, 2002
700
Casos notificados

600

500

400

300

200
136
100 70
8 3 2 2 2 0 0
0
India Nigeria Pakistán Afganistán Niger Somalia Angola Egipto Etiopía Sudán
País

a La comparación entre 2001 y 2002 se hizo el 12 de noviembre de cada año.

Nota: 80% de los casos se presentaron en 6 de los 76 estados y provincias de la India, Nigeria y el Pakistán.

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28 Poliomielitis: situación actual y políticas posteriores a la erradicación

ficado o han detectado menos de 10 casos du- mer país africano en eliminar la poliomielitis,
rante este período. Como se indicó antes, más es una tercera región que es motivo de preo-
de 80% de los casos de poliomielitis notifica- cupación, pero que actualmente muestra una
dos en 2002 se descubrieron apenas en 6 de los tendencia hacia la autosatisfacción y el incum-
76 estados y provincias de la India, Nigeria y el plimiento de las normas epidemiológicas. Asi-
Pakistán. mismo, la vigilancia de la parálisis fláccida
Hasta 2002, la India había tenido un notable aguda (PFA) permanece todavía en niveles in-
progreso en las actividades de eliminación de feriores a los normales en algunas partes de
la poliomielitis. En 1999, había 192 distritos in- África Central.
fectados en el país. Esta cifra descendió a 89
en 2000 y a 62 en 2001, lo que demostró obvia- CERTIFICACIÓN MUNDIAL
mente que es posible eliminar el poliovirus de
la India. Sin embargo, el número de distritos En 2002, los 51 países de la Región Europea de
infectados en ese país aumentó a 262 a fines de la OMS fueron certificados como países exen-
2002. tos de poliomielitis, lo que significa que habían
En el ámbito mundial, ha mejorado mucho transcurrido tres años consecutivos sin surgi-
la vigilancia de la poliomielitis; con todo, en al- miento del poliovirus salvaje tipo 2 en la Re-
gunas zonas se siguen observando signos de gión. En otras partes del mundo, como Bangla-
autosatisfacción. Se han alcanzado las metas desh y la República Democrática del Congo,
de los indicadores de vigilancia en un gran en ese mismo año se notificaron dos años sin
número de países. No obstante, en la Región transmisión de la poliomielitis. Por ende, en la
de las Américas la vigilancia de la poliomieli- actualidad existen tres reservorios de impor-
tis se deterioró entre 2001 y 2002, lo cual re- tancia crítica en el mundo, a saber, el norte de
cuerda a quienes se han comprometido a la la India, el norte de Nigeria/Níger y Pakistán/
erradicación mundial de la poliomielitis que Afganistán. Esos reservorios pueden mantener
no puede haber campo para autosatisfacción. la transmisión en todo el transcurso de 2003, a
Los sistemas de vigilancia deben mantenerse menos que se movilicen y revitalicen debida-
en constante estado de alerta, aunque eso a mente los programas de vigilancia e inmuni-
veces crea dificultades muy particulares en zación que en el pasado han dejado de cumplir
zonas exentas de poliomielitis por un período con las metas mundiales.
prolongado. La alianza mundial observará de En enero de 2002, el Grupo Consultivo Téc-
cerca la situación de las Américas para apren- nico sobre la Erradicación Mundial de la Po-
der de su experiencia. Obviamente, en el fu- liomielitis recomendó que los países exentos
turo la OPS y sus Gobiernos Miembros podrán de esa enfermedad, que tuvieran zonas fronte-
dar importantes lecciones sobre la forma de rizas endémicas o mínima cobertura de inmu-
superar la fatiga y la autosatisfacción para nización deben seguir realizando anualmente
mantener un alto grado de vigilancia. días nacionales o subnacionales de inmuniza-
Hay lugares que siguen siendo motivo de ción, según proceda. Recomendó además que
preocupación. Uno de ellos es la poblada isla los países exentos de poliomielitis por lo
de Papua Nueva Guinea, donde la vigilancia menos por tres años, pero que no hayan lo-
deficiente, junto con una baja tasa de vacuna- grado ni mantenido coberturas mayores de
ción, aumentan mucho la posibilidad de una 90%, deben seguir realizando días nacionales
situación de emergencia, como un brote de po- de inmunización por lo menos una vez cada
liovirus derivado de la vacuna (VDPV). En tres años para evitar la acumulación de perso-
Madagascar, existe otra situación potencial- nas susceptibles. Estas recomendaciones fue-
mente peligrosa, donde varía la idoneidad del ron reiteradas en la reunión de dicho Grupo en
sistema de recolección de muestras de materia noviembre de 2002. El Grupo señaló su ex-
fecal de una región a la otra. Sudáfrica, el pri- trema preocupación por la situación surgida

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Tarantola 29

en la India y Nigeria y fijó normas específicas sibilidad de unir los servicios de planificación
para reforzar las actividades de inmunización. familiar con las actividades de extensión refe-
Se estima que se han evitado más de un mi- rentes a la poliomielitis. En definitiva, todas
llón de muertes infantiles y cinco millones de estas iniciativas tendrán un efecto multiplica-
casos de poliomielitis desde el lanzamiento de dor en las poblaciones destinatarias.
la actividad mundial de erradicación en 1988. Se ha establecido una estructura mundial
Además, se ha comprobado que la erradica- para responder a las solicitudes de certifica-
ción de la poliomielitis es factible en el futuro ción de exención de poliomielitis de otras Re-
próximo si hay un compromiso nacional e in- giones y Países Miembros de la OMS, a me-
ternacional suficiente y continuo. El obstáculo dida que se presenten. En cada una de las seis
que constituye la peor amenaza para el logro Oficinas Regionales de la OMS se ha estable-
de la meta de erradicación es la falta de fondos cido una comisión regional de certificación. A
por un monto de US$ 275 millones necesarios su vez, estas últimas están apoyadas por comi-
para apoyar las actividades de lucha contra la tés nacionales de certificación compuestos por
poliomielitis en el período 2003–2005. Los es- personal de vigilancia de laboratorio. Se puede
fuerzos colectivos de la alianza para subsanar certificar a las regiones como exentas de polio-
esa deficiencia han demostrado ser promete- mielitis después de que se haya comprobado
dores, pero el camino no será fácil de recorrer la ausencia del poliovirus salvaje por lo menos
y los miembros deben mantenerse incansable- durante tres años, mediante un riguroso sis-
mente firmes en su determinación de movili- tema de vigilancia. La Comisión Mundial para
zar el respaldo financiero necesario para poder la Certificación de la Erradicación de la Polio-
tomar los próximos pasos hacia la meta de mielitis, establecida en 1995, amplió los crite-
erradicación. rios en 1997 para incluir el tema de la conten-
Como se señaló antes, la fatiga y la auto- ción regional en laboratorios de alta seguridad
satisfacción presentan otros riesgos. Necesita- de las muestras del poliovirus virus salvaje
mos preocuparnos por el legado de erradica- que se encuentran en muestras fecales en los
ción de la poliomielitis, que debe establecerse laboratorios de diagnóstico. Por tanto, la certi-
firmemente. De hecho, estos dos asuntos están ficación mundial será el resultado de las certi-
vinculados y la mejor forma de superar los pe- ficaciones regionales —tres de las cuales, como
ligros que presentan es ampliar las lecciones se señaló anteriormente, ya han sido dadas—
aprendidas y los importantes beneficios que junto con la contención regional, que está te-
nuestra experiencia en poliomielitis representa niendo lugar en la actualidad.
para la salud pública. En muchos países, las
actividades de erradicación de la poliomielitis POLÍTICAS DE INMUNIZACIÓN
han fortalecido mucho la base de la infraes- POSTERIORES A LA CERTIFICACIÓN
tructura de la atención de salud en general. La
capacidad de vigilancia ha mejorado mucho Los riesgos de la poliomielitis paralítica son un
y ha permitido que los sistemas de salud utili- aspecto central de la evolución de las políticas
cen la infraestructura epidemiológica creada de certificación y las actividades de inmuniza-
para detectar la poliomielitis, con el fin de ción posteriores a la certificación. Por ejemplo,
identificar e investigar otras enfermedades hay riesgos relacionados con el uso de la
de importancia. Al mismo tiempo que crece la vacuna antipoliomielítica oral (VPO), la po-
capacidad para ampliar los servicios de inmu- liomielitis paralítica asociada a la vacuna
nización, se crean nuevas oportunidades para (VAPP: Vaccine Associated Paralytic Case). Tam-
incorporar dentro de esos programas el trata- bién hay riesgos relacionados con el poliovirus
miento de otras enfermedades de la infancia, salvaje surgido en sitios de fabricación de la
por ejemplo, la carencia de vitamina A. Asi- vacuna antipoliomielítica inactivada (VPI) o
mismo, en Afganistán se ha considerado la po- con la liberación intencional o no intencional

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30 Poliomielitis: situación actual y políticas posteriores a la erradicación

CUADRO 1. Proyecciones decenales de la carga de la poliomielitis en el período


posterior a la certificación.a
Fuente Casos Prevención Mecanismo
VAPP 3.750 Suspensión de la VPO ND
cVDPV 250–500 Suspensión de la VPO Vacunación suplementaria
en masa con VPO
iVDPV 10 Suspensión de la VPO Examen durante los días
de inmunización
Fabricantes de VPI 0 Contención VPI local
Liberación inadvertida 0 Contención VPI local
Liberación inadvertida 0 Contención VPI local
Liberación intencional 0 Contención VPI universal
a Las proyecciones suponen la aplicación de las políticas nacionales vigentes sobre VOP/VPI y las activi-

dades complementarias de inmunización cada tres años.

por parte de los laboratorios que tienen mues- laboratorios que pueden albergar el poliovirus
tras de poliovirus salvajes. salvaje, la subsiguiente destrucción de esos es-
El cuadro 1 muestra la carga potencial de la pecímenes y la aplicación de normas de segu-
poliomielitis durante 10 años, en el período ridad biológica. La Región del Pacífico Occi-
posterior a la certificación, proveniente de va- dental fue la primera en iniciar este proceso y
rias fuentes, con la presunta aplicación de las ahora está en marcha en Europa.
políticas nacionales vigentes sobre la VPO/ La figura 3 muestra los países que todavía
VPI y actividades complementarias de inmuni- están por comenzar la fase de encuesta, los
zación cada tres años. En el período posterior a países donde ya está en marcha y los que noti-
la certificación, existe la opción de suspender el ficaron que la habían terminado en 2002. Se
uso de la VPO. Estos son verdaderos obstáculos había previsto que para 2003 todos los países
durante los períodos anteriores y posteriores a habrían terminado su respectiva encuesta, con
la certificación y, con todo, es importante desta- excepción de los de África salvo Marruecos, y
carlos en este momento crítico como recordato- los de la mayoría de los países del Sudeste
rio de que hay que vivir con esas actividades y Asiático y el Yemen, Siria, Jordania, Irán y Af-
mantenerlas dentro de normas muy estrictas ganistán en el Medio Oriente.
durante varios años. El último caso de transmi- Actualmente, el trabajo de la OMS en rela-
sión de la poliomielitis no significará la inte- ción con el programa de investigación sobre
rrupción de esas actividades que, por el contra- poliomielitis está orientado por un comité ase-
rio, necesitarán continuar por varios años en el sor científico. En abril de 2002, el comité pro-
futuro. En este sentido, revestirá importancia porcionó valiosa orientación a la Organización
crítica el mantenimiento de la inmunidad de la en la formulación de las políticas de inmuni-
población contra la poliomielitis mediante una zación posteriores a la certificación. En no-
cobertura muy elevada con la vacuna antipo- viembre de 2002, cuando el comité se reunió
liomielítica. También es preciso mantener rigu- de nuevo, observó que se había avanzado mu-
rosas normas de vigilancia. Al mismo tiempo, cho en el trabajo de subsanar algunas de las
la vigilancia de la poliomielitis debe unirse a deficiencias señaladas apenas seis meses antes.
la de otras enfermedades, como es el caso en Es importante destacar que no puede formu-
África donde, por ejemplo, la vigilancia del sa- larse ninguna política sin tener una base sólida
rampión, la fiebre amarilla y la meningitis se de comprobación. Esa base proporciona los
realiza junto con la de la poliomielitis. cimientos sobre los que se formulará esa polí-
Al desplazarse hacia las fases de certifica- tica. La OMS, como organismo técnico, depen-
ción y contención, será importante establecer derá mucho de los resultados de esa investi-
un punto focal y un grupo de trabajo especial gación para forjar futuras políticas, incluso
para supervisar el proceso de vigilancia de los las políticas de inmunización posteriores a la

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Tarantola 31

FIGURA 3. Progreso en la fase de encuesta e inventario de la estrategia de contención del poliovirus


salvaje en los laboratorios, 2002.

Países endémicos

Países no endémicos
que no han iniciado
la encuesta

Países que realizan


la encuesta

Países que notifican Dos países piloto en África


terminación de
la encuesta

certificación. Las necesidades de investigación ciones no gubernamentales. Por razones prác-


identificadas comprenden el tratamiento anti- ticas, esas resoluciones deben considerarse
vírico, el uso exploratorio de la VPI y la acu- más como un acuerdo, en virtud del cual los
mulación de existencias de VPO monovalente países se comprometen a cumplir con las pro-
o trivalente. puestas presentadas por la Asamblea Mundial
La próxima meta es crear modelos simpli- de la Salud. En cambio, el Convenio Marco
ficados de decisión política. En 2003, la OMS para la Lucha Antitabáquica será de cumpli-
esperaba ver actividades muy intensas en el miento obligatorio después de que haya sido
campo de formulación de política. Se han firmado y ratificado por los Estados Miem-
adaptado las que representan acontecimientos bros, lo mismo que el Reglamento Sanitario In-
de importancia y, a la larga, se enviarán a la ternacional, sometido a revisión y que se pre-
Asamblea Mundial de la Salud para la consi- sentó a la Asamblea Mundial de la Salud en
deración de los Estados Miembros de la OMS. 2003. Es importante señalar estos otros ejem-
Sin embargo, las experiencias pasadas nos plos porque dentro del marco de la política de
alertan sobre el hecho de que las resoluciones erradicación de la poliomielitis posterior a la
de dicha Asamblea no siempre son de cumpli- certificación, dicho Reglamento proporcionará
miento obligatorio. Algunos ejemplos inclu- un modelo que incorporará compromisos de
yen una resolución que instaba a la retención cumplimiento obligatorio por parte de los Es-
temporal del virus de la viruela y otra que tra- tados. Hay dos procesos que ofrecerán infor-
taba de la comercialización internacional de mación a la Asamblea Mundial de la Salud
sucedáneos de la leche materna, que se benefi- sobre la política de inmunización posterior a la
ciaba de un aporte muy sólido de las organiza- certificación, como se indica en la figura 4.

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32 Poliomielitis: situación actual y políticas posteriores a la erradicación

FIGURA 4. Proceso de formulación de políticas de inmunización


contra la poliomielitis.

Grupo Consultivo Técnico


sobre la Erradicación
Mundial de la Poliomielitis

Seis comisiones regionales


Grupo Consultivo de certificación
Científico de Expertos

Comisión Mundial
Director
para la Certificación
General
de la Erradicación
de la Poliomielitis

Asamblea Mundial
de la Salud

En conclusión, el progreso alcanzado desde of the Technical Consultative Group (TCG) on the
1988 en la erradicación de la poliomielitis ha Global Eradication of Poliomyelitis. Geneva, 13–14
November 2002. Geneva: WHO; 2003. (WHO/V&B/
sido realmente notable. Con todo, hoy en día
03.04).
nos encontramos en la fase más crítica de este 2. Organización Mundial de la Salud. Resolución
largo recorrido. El aumento del número de WHA41.28: erradicación mundial de la poliomie-
casos en la India en 2002 no debe distraernos litis para el año 2000. En: Organización Mundial
de la principal tarea pendiente, que es mejorar de la Salud. Vol III: Manual de Resoluciones y Deci-
siones de la Asamblea Mundial de la Salud y del Con-
y mantener las tasas de cobertura de inmuni-
sejo Ejecutivo (1985–1992). 3a. edición. Ginebra:
zación y la calidad de todas las actividades de OMS; 1993:100–101.
inmunización y vigilancia. El proceso de certi-
ficación está en marcha y en la actualidad hay
BIBLIOGRAFÍA
tres Regiones de la OMS certificadas como
exentas de poliomielitis. Se ha iniciado el pro-
World Health Organization. WHO Global Action Plan
ceso de contención y se han comenzado a abor- for Laboratory Containment of Wild Polioviruses. 2nd
dar las políticas de inmunización posteriores a ed. Geneva: WHO; 2002.
la certificación. El apoyo de estas actividades World Health Organization. Progress towards the
tiene máxima prioridad para la OMS y reves- global eradication of poliomyelitis, 2001. Wkly
tirá importancia crítica para que la Organiza- Epidemiol Rec 2002;77(13):98–107.
World Health Organization. Certification of polio-
ción pueda proporcionar actualizaciones de
myelitis eradication, European region, June 2002.
vez en cuando y consultar con nuestros Cuer- Wkly Epidemiol Rec 2002;77(27):221–223.
pos Directivos. Seguimos firmes en nuestro World Health Organization. Paralytic poliomyelitis
compromiso de realizar esa tarea y esperamos in Madagascar, 2002. Wkly Epidemiol Rec 2002;
que todas las Regiones de la OMS hayan ter- 77(29):241.
minado o se encuentren próximas a terminar World Health Organization. Global progress to-
wards laboratory containment of wild poliovirus,
su aporte a la certificación mundial en 2005.
July 2001–August 2002. Wkly Epidemiol Rec 2002;
77(45):375–379.
REFERENCIAS World Health Organization. Performance of acute
flaccid paralysis (AFP) surveillance and inci-
1. World Health Organization, Department of Vac- dence of poliomyelitis, 2001–2002. Wkly Epidemiol
cines and Biologicals. Report of the Interim Meeting Rec 2002;77(46):385–388.

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POSIBILIDAD DE CIRCULACIÓN DE LOS
POLIOVIRUS DERIVADOS DE LAS VACUNAS
Philip Minor 1

INTRODUCCIÓN tres, una de cada serotipo, se derivan, en defi-


nitiva, de cepas circulantes del tipo salvaje
El programa mundial para la erradicación del producidas mediante adaptación en el labora-
poliovirus ha tenido un adelanto extraordina- torio (1) y que pueden causar poliomielitis con
rio hacia el logro de la meta de eliminar del una frecuencia mínima, estimada en un caso
mundo la enfermedad causada por el virus del por 750.000 personas vacunadas por primera
tipo salvaje. En la actualidad, la poliomielitis vez o en un caso por dos millones de personas
se limita a algunos países de África y del Su- vacunadas en general (2). Las vacunas también
deste de Asia. Si bien ha habido retrasos en el pueden causar enfermedad en los contactos de
período 2002–2003, específicamente en el norte los vacunados. Por ende, el asunto que debe
de la India, donde se notificaron más casos en considerarse al suspender la vacunación es si
2002 que en los 12 meses precedentes, no hay la tasa de incidencia de parálisis causada por
ninguna razón técnica ni logística que impida las cepas de la vacuna y la tasa de transmisión
alcanzar la meta a fines de 2003. Una de las se- de una persona a otra son suficientemente
ñales más asombrosas del éxito del programa bajas para permitir la suspensión de la vacu-
es el aislamiento del último virus salvaje natu- nación con seguridad. En ese sentido, la va-
ral del tipo 2 en octubre de 1999. Como conse- cuna antipoliomielítica oral (VPO) es muy di-
cuencia, por lo menos uno de los tres serotipos ferente de la vacuna contra la viruela, que
parece estar extinto en la naturaleza. Eso da tiene efectos secundarios graves más comunes,
lugar a la pregunta sobre la línea de acción que pero no puede causar la enfermedad propia-
debe seguirse una vez que se hayan erradicado mente dicha.
todos los virus del tipo salvaje y, en particular,
cómo puede suspenderse con seguridad la va- EVOLUCIÓN DE LAS CEPAS EN VACUNADOS
cunación y si en algún momento del futuro con- SALUDABLES
viene hacerlo.
Las vacunas empleadas en el programa de Desde que comenzaron a emplearse las vacu-
erradicación se derivan de las cepas atenuadas nas antipoliomielíticas, se ha sabido que los
vivas creadas por Albert Sabin, que provocan microorganismos que contienen cambian al
inmunidad al imitar la infección natural. Las multiplicarse en el intestino humano y pueden
recobrar su virulencia total o parcialmente. La
complejidad y precisión del proceso se reveló
1 División de Virología, Instituto Nacional de Nor- solamente al realizar estudios moleculares. En
mas y Control Biológicos, Reino Unido. el decenio de 1980 y a comienzos del de 1990,

33

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34 Posibilidad de circulación de los poliovirus derivados de las vacunas

los métodos de análisis basados en la biología EL RELOJ MOLECULAR


molecular elucidaron la base de la atenuación Y LA DETERMINACIÓN DE LA ANTIGÜEDAD
de las cepas atenuadas vivas de poliovirus DE VIRUS ANCESTRALES COMUNES
producidas por Sabin (3). En general, había
pocas mutaciones; los tres serotipos presenta- Las secuencias de poliovirus cambian con ra-
ban mutaciones en la región no codificadora 5’ pidez como resultado de la adaptación al in-
del virus en puntos muy similares y una o solo testino en que crecen, pero también lo hacen
algunas mutaciones en las proteínas estructu- de una manera estable y aparentemente alea-
rales. Estos estudios se basaron en la identifi- toria durante las epidemias o los casos raros
cación de mutaciones que afectaban la virulen- de infección de las personas por largo tiempo.
cia en modelos animales al comparar las cepas La tasa de cambio es notablemente constante,
de la vacuna con sus precursores virulentos o aunque se ha expresado de diferentes mane-
con un aislado de un caso de poliomielitis cau- ras. Al parecer, es independiente del serotipo o
sado por las vacunas; los cambios en los aisla- de la cepa. Un ejemplo de cambio en una epi-
dos de otros casos causados por las vacunas demia provino de un ensayo de una novedosa
fueron compatibles con las conclusiones en el cepa de vacuna del tipo 3 producida en Po-
sentido de que hubo reversión o supresión in- lonia en 1968 (5). La cepa se produjo en re-
directa de las mutaciones. No obstante, al exa- emplazo de la cepa del tipo 3 de Sabin, que
minar a las personas vacunadas sanas, se ob- resultó difícil de producir de una manera sis-
servó la misma clase de mutaciones (4). Con temática. La novedosa cepa tenía excelentes
respecto a la cepa del tipo 3, se perdieron las propiedades para análisis en el laboratorio en
mutaciones en un orden bien definido: pri- cuanto a la estabilidad de su atenuación al pro-
mero la ocurrida en la región no codificadora ducirla en cultivo, y a la inmunidad provocada
5’ al cabo de dos o tres días y luego la corres- en las personas vacunadas. En Polonia, se va-
pondiente a las proteínas estructurales al cabo cunaron algunos niños sin efectos adversos,
de 11 días. Al mismo tiempo, cuando se perdió pero unos seis meses después hubo una epide-
la última mutación el virus excretado se con- mia de poliomielitis en una ciudad vecina. Se
virtió en recombinante, con proteínas estructu- demostró que los aislados guardaban una re-
rales derivadas de la cepa del tipo 3 y no es- lación sumamente estrecha con la cepa de la
tructurales derivadas de la cepa del tipo 2 ó 1. vacuna usada. Además, al comparar las se-
También ocurrieron cambios en los sitios anti- cuencias de la región del genoma codificador
génicos que, por lo que se sabe, son la meta de de las proteínas estructurales, teniendo en
los anticuerpos neutralizantes. En parte, los cuenta solo los cambios no codificadores de la
cambios afectaron claramente las propiedades tercera posición, que presuntamente tienen un
de proliferación del virus, por ejemplo, al mo- efecto insignificante en la proliferación del
dificar su temperatura óptima para creci- virus, la tasa de cambio fue perfectamente li-
miento de 35 °C a cerca de 37 °C como se ob- neal al situarse en cerca de 2,7% anual.
serva en el intestino humano. Muchos de los Algunas personas carentes de respuesta in-
demás cambios siguen siendo de efecto desco- munitaria humoral pueden excretar poliovirus
nocido, aunque se seleccionan con un alto por largo tiempo si se inmunizan en forma
grado de reproducibilidad. Ocurren cambios inadvertida. A continuación se discuten con
similares en los tres serotipos hasta cierto más detalles los poliovirus derivados de las
punto y es obvio que el virus puede adaptarse vacunas provenientes de personas inmunode-
al intestino humano de una manera muy rá- primidas que excretan virus por largo tiempo
pida y eficaz. Por ende, parece probable que (iVDPV), pero la tasa de cambio en aislados
responda a cualquier presión de selección de- del virus de esas personas es prácticamente
bidamente aplicada con la misma velocidad y idéntica a la observada en epidemias. En un
eficacia. caso, la acumulación de mutaciones de la ter-

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Minor 35

cera posición en la región codificadora de pro- recombinantes distintas, lo que implica una
teínas estructurales se mantuvo también per- multiplicidad de acontecimientos de recombi-
fectamente lineal en un período de dos años nación. Obviamente, la recombinación entre
con un valor de 2,7% anual (6). poliovirus es común, como se demuestra en
Estas observaciones ofrecen el instrumento las personas vacunadas; esta observación im-
apropiado para fijar una fecha precisa para la plica que también puede ser común entre en-
divergencia de virus relacionados provenien- terovirus del mismo grupo.
tes de un antepasado común cercano y de otro Se han notificado otros brotes causados por
más distante en una forma más aproximada. cepas derivadas de las cepas de la vacuna de
Por ende, si se hace un aislado relacionado con Sabin en Egipto, donde la cepa circulante del
las vacunas, es posible decir por cuánto tiempo tipo 2 por unos cinco años se derivó de la va-
se ha multiplicado en el ser humano desde la cuna; las Filipinas, donde se notificó un brote
administración de la vacuna. mínimo del tipo 1 en 2001, y Madagascar,
donde se notificó en 2002 un brote causado por
POLIOVIRUS CIRCULANTES DERIVADOS dos cepas del tipo 1 derivadas por separado.
DE LA VACUNA En todos los casos, las cepas fueron recombi-
nantes, en las que el compañero no se identi-
En 2000–2001 hubo un pequeño brote de po- ficó, pero se supuso que era un enterovirus del
liomielitis en la isla de La Española, formada grupo C y que la circulación había pasado sin
por Haití y la República Dominicana (7). Hubo detectarse por unos dos años. No hay ninguna
apenas un poco más de 20 casos en total. El úl- razón virológica conocida por la cual las cepas
timo brote causado por cepas del tipo salvaje deban ser recombinantes, pero en los casos
había ocurrido a mediados de los años ochenta bien documentados, hasta ahora lo han sido.
y toda la Región de las Américas se había No se ha comprobado la razón del desarrollo
declarado exenta de poliomielitis en 1994. Ob- de las cepas circulantes; sin embargo, un mo-
viamente, las cepas causantes del brote se delo muy factible es la posibilidad de reduc-
transmitían en forma libre y guardaban una ción de la vigilancia y la cobertura vacunal de
estrecha relación con la cepa del tipo 1 de rutina después de la erradicación de la polio-
Sabin, de la cual diferían solo en cerca de 2% mielitis y de la asignación de prioridad a otras
en general. Esto corresponde a unos dos años cuestiones de salud. Por ende, una pequeña
de circulación puesto que se consideraron proporción de lactantes puede recibir la va-
todas las posiciones y no apenas la localización cuna y eliminar el virus vivo de la vacuna al
en la tercera posición. Al hacer un examen más relacionarse con sus compañeros sin vacunar.
detallado, se observó que todas las cepas eran Eso proporciona condiciones virológicamente
de virus recombinantes en que las proteínas ideales para la selección de cepas transmisibles
estructurales se derivaban de la cepa de las va- que pueden persistir por años. En esas condi-
cunas y la mayor parte de las proteínas no es- ciones, la producción de poliovirus circulantes
tructurales de un virus distinto del de la cepa derivados de la vacuna (cVDPV) parece casi
del tipo 2 ó 3 de Sabin. Por creerse que no hay inevitable.
poliovirus del tipo salvaje en esa región geo-
gráfica, se supone que el virus compañero es POLIOVIRUS DERIVADOS DE LAS VACUNAS
un enterovirus del grupo C, que incluye virus PROVENIENTES DE PERSONAS
como el de algunas cepas de Coxsackie A y el INMUNODEPRIMIDAS QUE EXCRETAN VIRUS
virus de la poliomielitis. De esa forma, la com- POR LARGO TIEMPO
patibilidad de los genomas de los enterovirus
del grupo C suscita otros argumentos para el Por algún tiempo se ha sabido que los pacien-
cese de la vacuna, como se discute a continua- tes con deficiencia de la inmunidad humoral
ción. De hecho, se identificaron varias cepas tienen dificultades particulares con los entero-

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36 Posibilidad de circulación de los poliovirus derivados de las vacunas

virus y los poliovirus, en particular. En un en- de uso previsto más común. El paciente recibió
sayo clínico realizado en el Reino Unido a co- leche de un banco de leche materna en la re-
mienzos del decenio de 1960, se administró a gión y eso, al parecer, tuvo un efecto, aunque
30 de esos pacientes la vacuna viva para tratar al suspender el tratamiento, la excreción del
de provocar alguna clase de inmunidad y, en virus alcanzó rápidamente los altos títulos re-
todo caso, reducir sus posibilidades de infec- gistrados antes. En la actualidad, no hay trata-
ción por el virus del tipo salvaje. Casi todos ex- miento para esos pacientes. Algunos dejan de
cretaron el virus por un período normal que, excretar el virus espontáneamente por razones
en promedio, es de cinco a seis semanas des- desconocidas, pero el número de interés se
pués de administrar la primera dosis de va- desconoce en la actualidad.
cuna. Uno excretó el virus del tipo 1 por unos
tres años y otro, el virus del tipo 3 por casi dos POSIBLES SOLUCIONES A LOS PROBLEMAS
años, como se explicó antes (8). La excreción DE LOS POLIOVIRUS DERIVADOS
crónica del virus no es común, aunque se des- DE LAS VACUNAS
conoce la incidencia, puesto que los pacientes
no se someten a examen regular. Se han notifi- Parece razonable afirmar que los cVDPV como
cado unos 20 casos, en su mayoría reconocidos los causantes de los brotes ocurridos en La
porque los pacientes quedaron paralizados. El Española y otras regiones podrían evitarse si
resto se descubrió por casualidad (9), incluso los programas rutinarios de inmunización se
en un súbdito británico en quien se había com- mantuvieran en sumo grado de excelencia o se
probado excreción del virus del tipo 2 durante abandonaran del todo después de hacer un úl-
ocho años, según aislados disponibles de 1995 timo esfuerzo de cobertura general para inmu-
a 2003. De hecho, el paciente ha venido excre- nizar a la población. La hipótesis consistiría en
tando virus por mucho más tiempo y la mag- la eliminación del virus a un ritmo más rápido
nitud del cambio aun de los aislados de la cepa que el de crecimiento de la población suscepti-
de la vacuna en 1995 es muy alto. A partir de ble necesaria para mantenerlo. Tal vez se po-
los antecedentes de vacunación de esa per- dría usar la vacuna inactivada para mantener
sona, se cree que la excreción del virus ha sido la protección mientras se vigila el medio am-
continua desde los 11 años, es decir, por más biente para ver si el virus de la poliomielitis
de 20 años. El virus es sumamente virulento en está eliminándose.
modelos animales y ha perdido todos los mar- Se podrían evitar nuevos iVDPV al suspen-
cadores moleculares de atenuación. También der el uso de la vacuna antipoliomielítica oral
se excreta a un título comparable con el obser- pero, en la actualidad, no hay cura para los
vado en la mayoría de las personas vacunadas casos existentes que, de todos modos, proba-
o en las infectadas por cepas del tipo salvaje. blemente son raros.
Esas personas podrían constituir el punto cen- Pese a no derivarse de la vacuna, tal vez un
tral de una epidemia si quienes las rodean no enterovirus del grupo C podría evolucionar
se inmunizan y si dejan de seguir buenas prác- para llenar el nicho que ha dejado el virus de
ticas de higiene. la poliomielitis después de su erradicación (10)
Los tratamientos intentados en el súbdito y hay otros escenarios por medio de los cuales
británico han incluido la administración de in- podría reaparecer el virus, incluso un escape
munoglobulina por vía oral que, al parecer, de los laboratorios o las instalaciones de fabri-
tiene algún efecto en el título de virus excre- cación o por medio de actos de bioterrorismo.
tado en la materia fecal. No está bien esta- Las cuestiones suscitadas por la erradicación
blecido el tratamiento de esos pacientes con del poliovirus son potencialmente difíciles y es
agentes quimioterapéuticos, aunque se ha con- preciso disponer de alguna estrategia para
siderado la posibilidad de usar algunos. El abordar su posible resurgimiento. Al parecer,
virus excretado es resistente al medicamento es poco probable que la respuesta sea un eterno

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Minor 37

programa de vacunación contra una enferme- 6. Martin J, Dunn G, Hull R, Patel V, Minor PD.
dad que no existe. Evoluation of the Sabin strain of type 3 polio-
virus in an immunodeficient patient during the
REFERENCIAS entire 637-day period of virus excretion. J Virol
2000;74(7):3001–3010.
1. Sabin AB, Boulger L. History of Sabin attenu- 7. Kew O, Morris-Glasgow V, Landarverde M,
ated poliovirus oral live vaccine strains. J Biol Burns C, Shaw J, Garib Z, et al. Outbreak of po-
Stand 1973;1:115–118. liomyelitis in Hispaniola associated with circu-
2. Nkowane BM, Wassilak SG, Orenstein WA, Bart lating type 1 vaccine-derived poliovirus. Science
KJ, Schonberger LB, Hinman AR, et al. Vaccine- 2002;296(5566):356–359.
associated paralytic poliomyelitis. United States: 8. MacCallum FO. Hypogammaglobulinaemia in
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cines. J Gen Virol 1992;73(Pt 12):3065–3077. from bacterial and virus infections in hypogam-
4. Minor PD, John A, Ferguson M, Icenogle JP. maglobulinaemia. Spec Rep Ser Med Res Counc (G
Antigenic and molecular evolution of the vac- B) 1971;310:72–85.
cine strain of type 3 poliovirus during the pe- 9. Minor PD. Characteristics of poliovirus strains
riod of excretion by a primary vaccine. J Gen from long-term excretors with primary immu-
Virol 1986;67(4):693–706. nodeficiencies. Dev Biol (Basel) 2001;105:75–80.
5. Martin J, Ferguson GL, Wood DJ, Minor PD. The 10. Rieder E, Borbalenya AE, Xiao C, et al. Will the
vaccine origin of the 1968 epidemic of type 3 po- polio niche remain vacant? Dev Biol (Basel) 2001;
liomyelitis in Poland. Virology 2000;278(1):42–49. 105:111–122.

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¿ES FACTIBLE LA ERRADICACIÓN MUNDIAL
DEL SARAMPIÓN?
Ciro A. de Quadros1

ANTECEDENTES habían incorporado la vacuna antisarampio-


nosa a sus programas rutinarios de vacunación
El sarampión es una de las enfermedades más y la cobertura de inmunización con esta va-
infecciosas. Antes de la introducción de la va- cuna había aumentado notablemente. Ya en
cuna antisarampionosa, prácticamente todos los 1990, el mundo notificó una cobertura aproxi-
niños contraían esa enfermedad a la larga. El mada de 70% de los niños de 2 años de edad.
ser humano es el único reservorio de saram- Los datos de la Organización Mundial de la
pión, aunque otros primates, como los monos, Salud (OMS) indican que el sarampión causa
también pueden contraer la infección. La fase 10% de las defunciones de niños menores de 5
más infecciosa es la prodrómica, antes de la años en todo el mundo. A escala mundial, to-
aparición de otros síntomas, como fiebre y exan- davía ocurren anualmente unos 40 millones
tema. La transmisibilidad disminuye con rapi- de casos y 800.000 muertes por sarampión, de
dez después de la aparición del exantema (1). las cuales más de la mitad ocurren en África.
A fines de los años setenta ya había aumen- Por ende, la erradicación del sarampión sería
tado ampliamente en varias partes del mundo importante para prolongar la supervivencia
la administración de una vacuna antisaram- infantil.
pionosa de virus vivo atenuado, cuyo uso se Para responder a la pregunta formulada en
había autorizado en los Estados Unidos en el título del presente capítulo, es necesario
1963. Se ha documentado que esta vacuna con- analizar las experiencias en materia de erradi-
fiere protección por más de 20 años, pero se cación del sarampión en la Región de las Amé-
cree que la inmunidad conferida dura toda la ricas. En ese sentido, se hace aquí una breve
vida (2), y su eficacia es de aproximadamente descripción de las estrategias puestas en prác-
90% a 95%. Debido a la interferencia de los an- tica en las Américas para interrumpir la trans-
ticuerpos maternos, la eficacia de la vacuna au- misión autóctona del sarampión y de los resul-
menta después de los seis primeros meses de tados logrados hasta ahora.
vida y llega a un máximo de 95% a 98% entre
los 12 y los 15 meses de vida (3). A fines del de- ERRADICACIÓN DEL SARAMPIÓN
cenio de 1980, casi todos los países del mundo EN EL CONTINENTE AMERICANO

1 Director de Programas Internacionales, Instituto de


La meta de erradicación del sarampión del
Vacunas Sabin, Washington, DC, EUA. Ex Director, Di-
visión de Vacunas e Inmunización, Organización Pan- continente americano fue establecida por la
americana de la Salud, Washington, DC, EUA. Conferencia Sanitaria Panamericana en 1994,

38

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de Quadros 39

FIGURA 1. Períodos interepidémicos de sarampión, era posvacunal, Chile, 1960–1998.

600 100

500
Tasa (por 100.000 habitantes)

80

400

Vacunados (%)
60
300
40
200

20
100

0 0
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
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19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
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19 5
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19 7
19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
98
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
9
9
9
9
9
9
9
9
19

Año

Incidencia Coberturaa

a Cobertura de vacunación de los niños <1 año de edad.

Fuente: Organización Panamericana de la Salud, Unidad de Inmunizaciones.

al mismo tiempo que la Comisión Internacio- res y aun los adultos jóvenes y otros sufrieron
nal para la Certificación de la Poliomielitis de- sarampión (5).
claró a la Región exenta de poliomielitis (4). La Otro factor importante que debe conside-
razón justificativa de la estrategia empleada rarse es el alto número de niños que permane-
para alcanzar esa meta se basó en la epidemio- cen susceptibles por no haber recibido nunca
logía del sarampión antes y después de la in- la vacuna. Además, como la vacuna no tiene
troducción de la vacuna. Antes de la introduc- una eficacia de 100%, una pequeña proporción
ción de la vacuna, ocurría una epidemia de de los vacunados que fueron fracasos prima-
sarampión cada dos años, tan pronto había un rios de la vacuna también permanece suscepti-
grupo de personas susceptibles proporciona- ble. El resultado es que en el transcurso de al-
dos por cada cohorte de nacimiento, para acti- gunos años, aun con un excelente programa de
var la transmisión cuando se reintroducía el inmunización establecido, habrá acumulación
virus en una población determinada. Después de niños susceptibles (figura 2). En otras pala-
de la introducción de la vacuna y de aumentos bras, la cobertura vacunal no es igual a la in-
subsiguientes de la cobertura de vacunación, munidad de la población.
se prolongaron los períodos interepidémicos, a
veces por varios años. Por ejemplo, el período ESTRATEGIAS
interepidémico duró nueve años en Chile (fi-
gura 1) y 12 años en los Estados Unidos. Dados estos antecedentes, la estrategia reco-
Además, en el período anterior a las vacu- mendada por la Organización Panamericana
nas, ocurrían casos de sarampión en niños de la Salud exigió alta cobertura vacunal de la
muy pequeños y a los 5 años casi todos habían población susceptible en todo momento y efec-
sufrido la enfermedad. Con la introducción de tiva vigilancia para detectar la transmisión del
la vacuna y una mayor cobertura, la tasa espe- sarampión y responder de manera apropiada.
cífica por edad aumentó en los niños mayo- La estrategia de vacunación (6) consta de tres

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40 ¿Es factible la erradicación mundial del sarampión?

FIGURA 2. Acumulación de niños susceptibles horte de nacimiento. Cuando se alcance esa ci-
durante un programa de inmunización. fra, se recomienda realizar una campaña de “se-
guimiento” de todos los niños de 1 a 4 años,
1.200
independientemente de su estado de vacuna-
1.000 ción anterior, para abordar la acumulación de
niños susceptibles. Este es, por tanto, el tercer
800 componente de la estrategia de vacunación.
Miles

Esas campañas se realizan cada cuatro años y


600
se concentran en todos los niños de 1 a 4 años
400 de edad, independientemente de su estado de
vacunación anterior, y su principal objetivo es
200 llegar a los que no han recibido ni una sola
0 dosis de la vacuna antisarampionosa. Esta es-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 trategia ofrece a los niños una “segunda opor-
Años del programa de inmunización tunidad” de recibir su primera dosis de la va-
cuna antisarampionosa, y los que han recibido
Nota: 500.000 recién nacidos; cobertura vacunal = 90%; efi- una dosis anteriormente, se beneficiarán al reci-
cacia de la vacuna = 90%.
bir una segunda. El primer país en utilizar esta
Fuente: de Quadros, CA et al. Measles elimination in the
Americas. Evolving strategies. JAMA 1996: Jan. 17: 275(3):224– estrategia en las Américas fue Cuba, que pudo
229. interrumpir con éxito la transmisión del saram-
pión a fines de los años ochenta (figura 3).
La estrategia de vigilancia de los casos de sa-
componentes. El primero consiste en una cam- rampión se diseñó para que fuera muy sencilla,
paña única de “puesta al día”, que se realiza oportuna, sensible para detectar brotes y de
durante la estación baja de transmisión y se fácil entendimiento para el trabajador de salud,
concentra en todos los niños de 1 a 14 años de lo que permite una pronta y adecuada res-
edad, para tratar de interrumpir todas las ca- puesta (figura 4). Básicamente, funciona de esta
denas de transmisión del sarampión. Se esco- manera: si un trabajador de salud sospecha que
gió este grupo de edad porque en esa pobla- hay sarampión, el caso sospechoso debe recibir
ción ocurrían más de 90% de los casos en el una visita de un epidemiólogo adiestrado,
momento de iniciar el programa en las Améri- quien decidirá si debe clasificarse como un caso
cas. El segundo componente de la estrategia sospechoso de sarampión que exige más inves-
es el “mantenimiento” de la vacunación en los tigación y toma de una muestra de sangre para
servicios de rutina, para lograr el máximo confirmación por medio de una prueba de cap-
nivel posible de cobertura en las nuevas co- tura de IgM. Si no se tomó un espécimen ade-
hortes de nacimientos en todos los distritos de cuado, pero hubo un vínculo epidemiológico
cada país, con el fin de retrazar la acumulación con un caso confirmado en el laboratorio, el
de personas susceptibles. caso también sería confirmado en el laboratorio;
Sin embargo, aun con alta cobertura de vacu- de lo contrario sería confirmado clínicamente.
nación en todos los distritos, podrá haber acu- Esta última categoría de casos fue el resultado
mulación de personas susceptibles, bien por- de deficiencias en el sistema de vigilancia.
que algunos niños quedarán sin recibir la Al comienzo del programa, se confirmó clí-
vacuna o porque otros vacunados, que sí la re- nicamente un gran número de casos, pero en la
cibieron, son fracasos primarios de la vacuna, actualidad se descartan casi 100%, por tener es-
como se indicó antes. Con una cobertura pro- pecímenes adecuados y resultados negativos
medio de vacunación de 80%, se estima que en el análisis de laboratorio. La vigilancia del
pasan cinco años para que la acumulación de sarampión se integró con la de la rubéola para
niños susceptibles sea equivalente a una co- ampliar al máximo las actividades relacionadas

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de Quadros 41

FIGURA 3. Casos de sarampión notificados, por mes, Cuba, 1971–1998.

6 100

5
Vacunación de mantenimiento 80

Cobertura con la vacuna MMR (%)


Casos notificados (miles)

4
60

40
Vacunación Vacunación
2 de puesta al día de seguimiento

20
1

0 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
79

19 0
19 1
19 2
83

19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
89

19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
98
7
7
7
7
7
7
7
7

8
8
8

8
8
8
8
8

9
9
9
9
9
9
9
9
19

19

19

19

Mes y año

Fuente: Ministerio de Salud, Cuba.

FIGURA 4. Estrategia de vigilancia de casos de sarampión.

Cese de la No Trabajador de salud sospecha


investigación de un caso de sarampión


Caso sospechoso
de sarampión

No ¿Se tomó una Sí


muestra de sangre
adecuada?

¿Es positivo
No ¿Hay un vínculo el examen

epidemiológico con serológico de anticuerpos
un caso confirmado IgM con una prueba
en el laboratorio? de captura?

Clínicamente confirmado Confirmado en el laboratorio Descartado

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42 ¿Es factible la erradicación mundial del sarampión?

con el control de la rubéola. Si un caso sospe- cobertura muy alto y ahora casi todos están en
choso de sarampión arroja resultados negativos la fase de ejecución de campañas de “segui-
en el laboratorio, se realizan pruebas para in- miento”. Por lo general, estas campañas han
vestigación de rubéola y viceversa. Se han in- logrado una cobertura muy alta, más de 90%
troducido indicadores de manejo de los casos, en el ámbito nacional (figura 5).
como la proporción de casos sospechosos in- Los distritos situados por debajo del prome-
vestigados al cabo de 48 horas de la notifica- dio nacional son identificados y luego se reali-
ción; la proporción de casos en que se han reco- zan otras campañas de “barrido” en los distri-
lectado especímenes adecuados y que se han tos expuestos a riesgo.
enviado al laboratorio, y la toma de muestras Hasta la fecha, se han mantenido indicado-
de orina, en cada brote, para aislamiento del res de vigilancia a niveles apropiados (figura
virus. La proporción de resultados de laborato- 6). La respuesta del laboratorio en un plazo de
rio disponibles en un lapso de cinco días del re- cinco días ha mejorado y los casos descartados
cibo en el laboratorio sirve para medir el de- alcanzan ahora más de 80% (7).
sempeño de la red de laboratorios. También se
realiza periódicamente una búsqueda activa de RESULTADOS
casos en zonas que han sufrido brotes recientes,
tienen poca cobertura o han notificado casos En 1990 se notificaron más de 240.000 casos de
sospechosos por algún tiempo, o donde la po- sarampión en la Región. En 1996 se notificaron
blación tiene poco acceso a servicios de salud. solamente 2.106 casos de sarampión en el con-
El progreso alcanzado hasta la fecha ha sido tinente americano. De ese número, cerca de
notable. Casi todos los países han realizado 50% se confirmaron en el laboratorio. A fines
campañas de “puesta al día” con un grado de de 1996, el número de casos de sarampión

FIGURA 5. Cobertura con la vacuna antisarampionosa, por subregión, 1998–2000


y última campaña de “seguimiento”.

100

90

80

70
Cobertura (%)

60

50

40

30
20

10

0
di na

il

nt ca

gl de

tin e

or ca

l S ca

io
la rib
as

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te

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Br

ra

Ca
es
a ib

om
Am

de m

Am
M
bl ar

Pr
ha C

1998 1999 2000 Seguimiento

Fuente: Informes de país. Los datos de los Estados Unidos provienen de una encuesta nacional de niños de 19 a 35 meses de edad.

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de Quadros 43

FIGURA 6. Observancia promedio, indicadores de vigilancia del sarampión (%),


Región de las Américas, junio de 2000–noviembre de 2002.

100

80
Observancia (%)

60

40

20

0
Informes Visita Muestras Llegada de Resultados % de muestras
semanales domiciliaria adecuadas las muestras al en 4 días descartadas por
laboratorio en 5 días el laboratorio
Junio Diciembre Junio Diciembre Abril Noviembre
de 2000 de 2000 de 2001 de 2001 de 2002 de 2002

Fuente: Informes de país, datos obtenidos hasta el 15 de noviembre de 2002.

en las Américas se había reducido en 99%, en provinieron de Venezuela y otros países notifi-
comparación con 1990. En 1997 hubo un resur- caron algunos casos relacionados con importa-
gimiento del sarampión en São Paulo, Brasil, ciones de otras regiones del mundo (figura 7).
el único estado de ese país que no realizó una Los últimos casos autóctonos en la Región
campaña de seguimiento en 1996, durante la se notificaron en Colombia en la semana 36 y
campaña nacional. Un brote iniciado a co- en Venezuela en la semana 38. Hasta febrero
mienzos de 1997, originado a partir de una de 2004 han pasado 16 meses sin que se detecte
probable importación de Europa, se propagó a transmisión autóctona en ningún lugar del con-
otros estados y a varios otros países de la Re- tinente americano.
gión. A fines de 1997, se habían notificado más
de 50.000 casos en las Américas, más de 90% LECCIONES APRENDIDAS
de ellos originarios del Brasil (8).
En 1998, el número de casos se redujo a En resumen, las campañas de “puesta al día”,
14.000, después de la epidemia ocurrida en el las actividades de “mantenimiento” y las cam-
Brasil en 1997, con propagación ulterior a Ar- pañas de “seguimiento” han permitido inte-
gentina, Bolivia y, más tarde, a Haití y la Re- rrumpir con éxito la transmisión del sarampión
pública Dominicana. Durante 2001, se notifica- en las Américas. El sarampión ya no es una en-
ron solamente 545 casos en toda la Región, con fermedad endémica en las Américas y en la ma-
transmisión epidémica a fines de 2001 sola- yoría de los países se ha documentado inte-
mente en Venezuela y algunas importaciones a rrupción de la transmisión. Treinta y ocho de
las zonas fronterizas del norte de Colombia. 47 países y territorios han estado exentos de la
La transmisión en Haití y la República Do- transmisión autóctona del sarampión por más
minicana se interrumpió a mediados de 2001. de dos años. En las Américas resurgió el saram-
En su mayoría, los casos notificados en 2002 pión en 2001/2002 por no haberse ejecutado to-

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44 ¿Es factible la erradicación mundial del sarampión?

FIGURA 7. Distribución de casos de sarampión ropa. En México, hubo dos casos importados
confirmados, Colombia, Venezuela y todos los del Japón a Cancún, un centro turístico muy
demás países, Región de las Américas, 2002.a concurrido, pero no se propagaron a la comu-
nidad en general.
Venezuela La vigilancia ha mejorado notablemente en
94% toda la Región y con una búsqueda activa no
se ha detectado transmisión en ningún país.
En Haití y la República Dominicana ha habido
vacunación de casa en casa para controlar un
brote de poliomielitis derivado de la vacuna,
ocurrido en 2000–2001. Este brote de poliomie-
litis fue simultáneo a la importación de saram-
Colombia pión a ambos países; por lo tanto, en las cam-
5%
pañas de vacunación se emplearon las vacunas
Otros Total: 2.548 casos
1% antipoliomielítica y antisarampionosa. Además,
se ofreció a los trabajadores de salud una
a Datos obtenidos hasta el 16 de noviembre de 2002. recompensa de US$ 100 si encontraban un caso
Fuente: Organización Panamericana de la Salud, Unidad de de poliomielitis o sarampión durante las visi-
Inmunizaciones.
tas domiciliarias. No se observaron casos de
ninguna de las dos enfermedades.
talmente la estrategia recomendada. En ese caso Aunque el resurgimiento del sarampión en
particular, la mayoría de los casos se observa- las Américas durante 1997 representó un im-
ron en niños de edad preescolar vacunados y en portante aumento en comparación con el nú-
adultos jóvenes no vacunados, y los profesiona- mero de casos notificados en 1996, el total de
les de salud desempeñaron una función muy 53.000 casos representa solamente alrededor
importante en la cadena de transmisión. En de 10% de los casos notificados en 1990. No
1997 y 1998 hubo un resurgimiento similar en el obstante, se pueden derivar importantes lec-
Brasil por la misma razón, es decir, por no ha- ciones de esta experiencia.
berse ejecutado completamente la estrategia. Primero, la falta de una oportuna campaña
Las importaciones de sarampión a los países de “seguimiento” en 1996 en São Paulo para
que han seguido las estrategias recomendadas niños de 1 a 4 años, junto con una baja cober-
por la OPS no causaron epidemias y solo de tura de vacunación ordinaria (de “manteni-
vez en cuando produjeron algunos casos se- miento”) de lactantes que han recibido por lo
cundarios. Por ejemplo, en El Salvador se re- menos una dosis de la vacuna antisarampio-
gistró el último caso en 1996, pero en mayo de nosa, permitió una rápida y peligrosa acumu-
2001, dos adultos jóvenes que viajaron por Eu- lación de niños susceptibles. Segundo, la pre-
ropa volvieron infectados por sarampión, que sencia de muchos adultos jóvenes no expuestos
quizá contrajeron en Suiza. No hubo transmi- a la infección natural y que nunca habían sido
sión secundaria a pesar de una activa bús- vacunados, exacerbó el riesgo de un brote. Ter-
queda realizada en todo el país en que básica- cero, el virus del sarampión muy probable-
mente se visitó cada familia. El Perú tuvo mente fue introducido de Europa a São Paulo.
varias importaciones de Bolivia, su vecino, du- Por último, la gran densidad de población de la
rante el brote ocurrido en 2000. Solamente en ciudad facilitó el contacto entre las personas in-
pocas ocasiones se registraron casos secunda- fectadas y la población susceptible.
rios dentro de la familia donde había ocurrido Los datos de vigilancia del sarampión, junto
la importación. Los casos ocurridos en el Ca- con los resultados de los estudios de epide-
nadá y los Estados Unidos de América tam- miología molecular, indican que los países de
bién se han vinculado a importaciones de Eu- las Américas están continuamente expuestos

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de Quadros 45

al virus del sarampión de otras regiones del Sin embargo, antes de lanzar una iniciativa
mundo, donde esa enfermedad sigue siendo de erradicación mundial del sarampión, es
endémica. necesario demostrar que se ha erradicado la
Ha pasado mas de un año desde la detección poliomielitis. También habrá obstáculos pro-
del último caso autóctono ocurrido en Vene- gramáticos, políticos y financieros que será ne-
zuela, en septiembre de 2002. Se ha documen- cesario superar antes de lanzar la iniciativa
tado la erradicación del subtipo (clade) 9 del de erradicación mundial del sarampión. Las
virus del sarampión importado a ese país (9). alianzas serán esenciales para apoyar a los go-
biernos que se comprometan en esa empresa.
CONCLUSIÓN No es un sueño imaginarse un mundo libre
de sarampión en el año 2015.
La experiencia de los últimos cinco años con el
programa de erradicación del sarampión en REFERENCIAS
las Américas muestra que es posible interrum-
pir la transmisión del sarampión y mantener la 1. Krugman S, Katz SL, Gershon AA, Wilfert C. In-
interrupción durante un período prolongado fectious Diseases of Children. 8th ed. St. Louis:
Mosby; 1985.
si todos los países de la Región ponen plena- 2. Krugman, S, Giles, JP, Jacobs AM, Friedman H.
mente en práctica la estrategia de vacunación Studies with a further attenuated live measles-
que la OPS les ha recomendado. virus vaccine. Pediatrics 1963;31:919–928.
La experiencia aquí descrita indica que la es- 3. Markowitz LE, Preblud SR, Fine PE, Orenstein
trategia de la OPS puede lograr y mantener WA. Duration of live measles vaccine-induced
immunity. Pediatr Infect Dis J 1990;9(2):101–110.
efectivamente la interrupción de la transmisión
4. Organización Panamericana de la Salud. ¡Elimi-
de la epidemia en una zona geográfica muy ex- nación del sarampión para el año 2000! Boletín In-
tensa, como la del continente americano. A par- formativo PAI 1994;16(5):1–2.
tir de esta experiencia, creemos que la erradica- 5. Clements CJ, Strassburg M, Cutts FT, Torel C. The
ción mundial es factible si se pone en práctica epidemiology of measles. World Health Stat Q 1992;
una estrategia apropiada. Además creemos que 45(2–3):285–291.
6. de Quadros CA, Olivé JM, Hersh BS, Strassburg
la actual vacuna contra el sarampión, aunque MA, Henderson DA, Brandling-Bennett D, et al.
no es perfecta, ha sido adecuada para detener Measles elimination in the Americas. Evolving
la transmisión de la enfermedad, hecho com- strategies. JAMA 1996;275(3):224–229.
probado por la experiencia adquirida en las 7. Hersh BS, Tambini G, Nogueira AC, Carrasco P,
Américas. La erradicación del sarampión ten- de Quadros CA. Review of regional measles sur-
veillance data in the Americas, 1996–99. Lancet
drá un gran efecto en la morbilidad y mortali-
2000;355(9219):1943–1948.
dad infantiles. Aun en un nuevo paradigma en 8. Organización Panamericana de la Salud. El sa-
que no se descontinúa la vacunación después rampión en las Américas en 1997. Boletín Informa-
de erradicar la enfermedad, la erradicación del tivo PAI 1997;19(6):1–3.
sarampión será una buena inversión para evi- 9. United States of America, Department of Health
and Human Services, Centers for Disease Control
tar costosas epidemias de esta enfermedad y, lo
and Prevention. Absence of transmission of the
que es más importante, para salvar a casi un d9 measles virus—Region of the Americas, No-
millón de niños que mueren anualmente por vember 2002–March 2003. MMWR Morb Mortal
infección por el virus del sarampión. Wkly Rep 2003;52(11):228–229.

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NUEVAS FORMULACIONES Y NUEVOS SISTEMAS
DE ADMINISTRACIÓN DE LA VACUNA
ANTISARAMPIONOSA Y SU POSIBLE APORTE
A LA REDUCCIÓN DE LA MORTALIDAD
POR SARAMPIÓN ALREDEDOR DEL MUNDO
María Teresa Aguado1 y Ana María Henao-Restrepo 2

INTRODUCCIÓN la cobertura de vacunación rutinaria por lo


menos a 90% en cada distrito y a escala nacio-
Aunque se ha progresado mucho en el control nal durante la primera oportunidad de inmu-
del sarampión en todo el mundo, se estima nización, con una segunda oportunidad de
que en 2000 hubo 40 millones de casos, cau- inmunización antisarampionosa a todos los
santes de 800.000 defunciones (1). Los niños niños por medio de inmunización rutinaria o
menores de 5 años representan cerca de 75% de campañas de inmunización complementa-
(600.000) de las defunciones por sarampión es- ria, así como el mejoramiento de la vigilancia
timadas en ese año y alrededor de 60% del con confirmación de casos sospechosos de sa-
total de las registradas en la Región de África rampión en el laboratorio (3).
de la Organización Mundial de la Salud. El La falta de administración de por lo menos
sarampión ocasionó 46% del total de defun- una dosis de la vacuna antisarampionosa a
ciones infantiles estimadas por enfermedades todos los lactantes sigue siendo el principal
prevenibles mediante vacunación en 2000 (fi- factor causante de las altas tasas de morbilidad
gura 1) y fue la quinta causa principal de mor- y mortalidad por sarampión. En 2000, solo 74
talidad infantil, habiendo ocasionado 5% del países (35%) notificaron una cobertura de va-
total de defunciones de niños menores de 5 cunación antisarampionosa superior a 90% y
años (2). 16 países (con una población conjunta de 12
Las estrategias recomendadas para el con- millones de niños menores de 1 año) notifica-
trol del sarampión comprenden el aumento de ron una cobertura inferior a 50% (4).
Se han realizado campañas de vacunación
1 Coordinadora, Iniciativa de Investigación sobre Va- complementaria para proporcionar una se-
cunas, Departamento de Vacunas y Sustancias Biológi- gunda oportunidad de inmunización contra el
cas, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. sarampión en varios países, en busca de redu-
2 Médica, Iniciativa de Investigación sobre Vacunas,
Departamento de Vacunas y Sustancias Biológicas, Or- cir la mortalidad por sarampión o eliminar esa
ganización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. enfermedad (4). El número de niños inmuni-

46

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Aguado y Henao-Restrepo 47

FIGURA 1. Mortalidad proporcional cesita establecer métodos que faciliten la plena


de los 1,7 millones de defunciones ejecución de las estrategias recomendadas,
infantiles por enfermedades prevenibles particularmente en los países en desarrollo,
mediante vacunación en los niños donde la carga de la enfermedad es alta y los
del mundo, 2000. recursos son limitados.
El presente capítulo examina el argumento a
Fiebre amarilla
2% favor de nuevos dispositivos de administra-
ción de la vacuna sin agujas y nuevas formula-
Poliomielitis ciones de la vacuna. Se concentra sobre todo
Tétanos 0,10% en dispositivos de ese tipo, como inyectores a
neonatal
12%
presión para la administración parenteral de la
vacuna antisarampionosa y otras vías de in-
munización contra el sarampión como la mu-
cosa (vacunas nasales y en aerosol). También
Sarampión esboza el perfil óptimo para nuevos produc-
Tos ferina
17%
46% tos, resume las últimas técnicas de elaboración
de esos productos y analiza su conveniencia y
utilidad práctica en programas de inmuniza-
ción contra el sarampión, particularmente en
los países en desarrollo. Por último, presenta
Haemophilus una actualización sobre un proyecto especial
influenzae tipo b que tiene máxima prioridad para la OMS, a
23%
saber, el proyecto para el desarrollo de la va-
Fuente: Henao-Restrepo AM, Strebel P, Hoekstra EJ, Birming-
cuna antisarampionosa en aerosol.
ham M, Bilous J. Experience in global measles control,
1990–2001. J Infect Dis 2003;187(Suppl 1):S15–21. DEFINICIÓN DEL PERFIL
DE LOS PRODUCTOS

zados durante las campañas de vacunación Es importante tener presente que la actual va-
masiva contra el sarampión ha aumentado cuna antisarampionosa es inocua y eficaz.
gradualmente desde 1992, cuando los países Dicha vacuna se ha utilizado por casi 40 años
de la Región de las Américas iniciaron activi- y tiene una excelente trayectoria de inocuidad
dades para interrumpir la transmisión autóc- (5, 6), buen grado de estabilidad (7) y bajo
tona de esa enfermedad. Después de la reco- costo. Además, hay abundantes pruebas de su
mendación de la Organización Mundial de la eficacia. Se estima que, alrededor del mundo,
Salud (OMS) de proporcionar una segunda la vacuna antisarampionosa evita unos 80 mi-
oportunidad de inmunización contra el saram- llones de casos de sarampión y 5 millones de
pión, el número de niños que recibieron la va- defunciones anuales por esa causa (4). Ade-
cuna antisarampionosa durante las campañas más, la puesta en práctica de las estrategias re-
de vacunación en masa contra esa enfermedad comendadas por la OMS y el Fondo de las Na-
aumentó de cerca de 50 millones en 1999 a al- ciones Unidas para la Infancia (UNICEF) ha
rededor de 120 millones en 2000 (figura 2). En llevado a una drástica reducción de la mortali-
2001, se vacunó a unos 110 millones de niños dad y morbilidad por sarampión. De 1990 a
durante las campañas de vacunación masiva 2001, los casos de sarampión en la Región de
contra el sarampión, 21 millones de ellos du- las Américas se redujeron más de 99% y ahora
rante las realizadas en 8 países de África. Se la transmisión se limita a algunos países (8).
prevé que ese número aumentará en los años En los países de la región meridional de África,
venideros (4). A pesar de esos adelantos, se ne- después de vacunar a casi 24 millones de niños

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48 Formulaciones y sistemas de administración de la vacuna antisarampionosa

FIGURA 2. Dosis de vacuna antisarampionosa administradas (y planeadas) en el mundo durante


las campañas de vacunación masiva y dosis de esa misma vacuna compradas (y previstas)
por el UNICEF, 1991–2004.

250
AMR: Campañas
de puesta al día Nuevas recomendaciones mundiales:
Campañas nacionales, de segunda oportunidad
200
AMR: Meta de eliminación
EMR y EUR: Metas de eliminación
Millones de dosis

150 África del sur: Campañas de puesta al día


AMR: Campañas de mantenimiento

100

50

0
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Año

Niños inmunizados durante las campañas–OMS


Vacunas compradas para campañas y vacunación rutinaria–UNICEF

Nota: Regiones de la Organización Mundial de la salud: AMR, las Américas; EMR, Mediterráneo Oriental; EUR, Europa. Datos notifi-
cados a la sede de la OMS hasta octubre de 2002.
Fuente: Costa A, Henao-Restrepo AM, Hall SM, Jarrett S, Hoeskstra EJ. Determining measles-containing vaccine demand and supply: an
imperative to support measles mortality reduction efforts. J Infect Dis 2003;187(Suppl 1):S22–28.

de 9 meses a 14 años, con una cobertura gene- nosa a la edad recomendada (por ejemplo, de
ral de vacunación de 91%, las defunciones no- los 9 a los 12 meses). Entre 1990 y 2000, la co-
tificadas por sarampión se redujeron de 166 en bertura mundial de vacunación rutinaria notifi-
1996 a 0 en 2000 (9). En otras regiones, los paí- cada con una dosis de la vacuna antisarampio-
ses que han puesto en práctica las estrategias nosa en lactantes se mantuvo en cerca de 80%
recomendadas en los últimos años han obser- (61%–83%) (4). Esta brecha de cobertura indica
vado una marcada reducción del número de las limitaciones de la infraestructura de los ser-
casos y defunciones notificados (4). vicios de salud y la falta de recursos económi-
Dada esta situación, ¿por qué se necesitan cos y humanos en algunos países, lo que, como
nuevas formulaciones o nuevos sistemas de ad- consecuencia, impide lograr la plena ejecución
ministración de la vacuna antisarampionosa? de las estrategias planeadas.
Los nuevos sistemas de administración de la Además del desafío de lograr una cobertura
vacuna pueden ayudar a acelerar las activida- de todos los niños, la falta de inocuidad de la in-
des de control del sarampión al simplificar las yección es un problema reconocido, particular-
técnicas de administración y reducir la necesi- mente en los países en desarrollo. La poca dis-
dad de personal de salud adiestrado, con lo que ponibilidad de personal adiestrado para aplicar
se facilitan las actividades de ampliación de la las inyecciones de manera adecuada y las prác-
cobertura de inmunización. Aun hoy, el sistema ticas de inyección inapropiadas referentes a la
de administración ordinario en muchos países reutilización de agujas y jeringas no estériles
no logra ofrecer a muchos niños la primera pueden producir abscesos y acarrear un riesgo
oportunidad de recibir la vacuna antisarampio- de transmisión hematógena de agentes patóge-

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Aguado y Henao-Restrepo 49

nos (10, 11). En 1995, la OMS informó que no drían aplicarse también a otras vacunas con el
eran estériles hasta una tercera parte de las in- fin de mejorar su inocuidad y facilitar su ad-
yecciones de inmunización en cuatro de sus seis ministración (21).
regiones, lo que acarrea el riesgo de infecciones
iatrogénicas, incluso septicemia mortal y trans- NUEVAS FORMULACIONES DE LA VACUNA
misión sanguínea de agentes patógenos (12). ANTISARAMPIONOSA
Los nuevos sistemas de administración pueden
ayudar a que la inmunización contra el saram- Los diferentes métodos de formulación de la
pión sea más inocua. Los adelantos tecnológi- vacuna antisarampionosa comprenden pépti-
cos, como las jeringas autodestruibles y las cajas dos, complejos inmunoestimulantes, vacunas
de eliminación segura de desechos, evitan la de ADN, vectores bacterianos y vectores víri-
reutilización de las jeringas y fomentan la ino- cos (por ejemplo, adenovirus, poxvirus y alfa-
cuidad de las inyecciones (13, 14). No obstante, virus). Los estudios con todos esos métodos
producen desechos infecciosos y, en algunos indican que son inmunógenos en ratones, pero
países, es difícil asegurar la recolección y des- eso no asegura que produzcan resultados si-
trucción apropiadas de agujas y jeringas usadas milares en los monos, lo que constituye el paso
(15). Estas preocupaciones revisten particular siguiente en la investigación. El presente capí-
importancia durante las campañas de inmuni- tulo se concentra en las actividades realizadas
zación masiva, cuando se administran millones por dos importantes grupos de investigadores.
de dosis en un período muy corto (16). Varios investigadores de la Universidad de
Teniendo en cuenta estos asuntos, un nuevo Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, EUA,
sistema de administración o una nueva formu- han venido trabajando en una vacuna de ADN
lación de la vacuna deben tener por lo menos y en otra administrada por medio de un vec-
la misma eficacia e inocuidad que la vacuna tor de alfavirus. En estudios con macacos jóve-
de uso autorizado en la actualidad. También nes que recibieron vacunas intradérmicas de
deben tener una termoestabilidad por lo ADN, incluso con proteínas de fusión (F), he-
menos igual y un costo comparable. Además, maglutinina (H) o el gen H + F, se observaron
la nueva formulación de la vacuna o su nuevo respuestas de producción de anticuerpos y lin-
sistema de administración deben ser más fáci- focitos T citotóxicos (LTC), pero la magnitud
les de aplicar y menos invasores (por ejemplo, de las respuestas fue marginal al compararla
deben ser administrados por personal capaci- con la necesaria para conferir protección. Al-
tado no perteneciente al campo de la salud y gunos monos adquirieron protección contra la
con un método sin agujas, si es posible). enfermedad y no se detectó sarampión atípico
Además, algunos autores alegan que una (22, 23). Para el método de administración por
nueva formulación de la vacuna debe permitir medio de alfavirus, emplearon un pequeño
el logro de inmunidad en lactantes pequeños virus de ARN con proteínas no estructurales
con anticuerpos maternos o con un sistema in- y estructurales de dos promotores diferentes,
munitario inmaduro y debe poder estimular el de manera que se pudiera introducir la pro-
sistema inmunitario a más temprana edad, con teína del virus del sarampión en el sitio de la
lo que se reduce el riesgo de infección de lac- proteína estructural. La vacuna experimental
tantes (17, 18). Por último, una nueva formula- puede administrarse por vía respiratoria o pa-
ción de vacunas debe demostrar que no pre- renteral. Los resultados preliminares indican
dispone a la persona vacunada a sarampión que los macacos recién nacidos responden a
atípico (19, 20). bajas concentraciones y a paso muy lento (al
Más allá del posible efecto favorable que cabo de varios meses) y que la vacuna provoca
puede tener una nueva formulación de vacuna una respuesta de producción de LTC. Los vec-
antisarampionosa o un nuevo sistema para su tores mejoran continuamente y algunos inves-
administración en las actividades de control tigadores creen que este método parece ser
de la enfermedad, estos nuevos métodos po- prometedor.

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50 Formulaciones y sistemas de administración de la vacuna antisarampionosa

En el Centro para el Desarrollo de Vacunas como el virus de la hepatitis B y el VIH (25, 26),
(CVD) de la Universidad de Maryland, también y ya no se recomendó su uso en programas
en Baltimore, se somete a ensayo un método di- de inmunización. Un gran número de inyecto-
ferente, llamado estrategia de refuerzo inductor res a presión para administración de vacunas
con un vector vivo portador de ADN. Este mé- se venden comercialmente (27). Se sabe que
todo consiste en la inducción del sistema inmu- esos inyectores provocan una respuesta inmu-
nitario con la cepa vectorial CVD 1208 viva ate- nitaria comparable a la lograda cuando se ad-
nuada de Shigella por vía mucosa, portadora de ministra la vacuna con jeringa y agujas. Los
una vacuna de ADN codificadora de hemaglu- inyectores a presión son particularmente apro-
tinina (H) y proteínas de fusión (F) del virus del piados para las campañas de vacunación en
sarampión. Esta cepa atenuada, que aloja muta- masa contra el sarampión porque permiten la
ciones de supresión en guaBA y los genes que inmunización hasta de 600 a 1.000 personas
codifican las enterotoxinas de Shigella 1 (set) y 2 por hora con la misma cámara para dispensar
(sen), es bien tolerada y es inmunógena cuando la dosis. No acarrean el riesgo de un pinchazo
se administra como vacuna oral viva contra Shi- accidental con la aguja y reducen los desechos
gella (24). La respuesta inmunitaria se refuerza infecciosos. Además, su bajo costo potencial
luego con una vacuna antisarampionosa ate- por dosis administrada los hace más rentables
nuada que se administra en aerosol. Puesto que que otros mecanismos de administración (28).
Salmonella typhi y Shigella flexneri atenuadas per- Sin embargo, las preocupaciones por la inocui-
miten administrar vacunas de ADN del virus dad han sido una importante barrera para su
del sarampión por vía mucosa en ratas de algo- aceptación. Algunos informes indican que su
dón, que provocan una respuesta inmunitaria uso puede ir acompañado de elevadas tasas de
al sarampión (incluso anticuerpos neutralizan- reacción local. Por último, algunos de los mo-
tes) y confieren protección, hoy en día se pue- delos de inyectores a presión de uso común
den evaluar varias estrategias de refuerzo en exigen personal de vacunación adiestrado y
animales inducidos con vacunas de ADN del limpieza y esterilización diarias, lo que puede
virus del sarampión (24). En un estudio pre- limitar su introducción a ciertos medios. A con-
liminar, tres de cuatro monos produjeron un tinuación se resumen los adelantos alcanzados
elevado número de títulos de anticuerpos neu- con los dos modelos de inyectores a presión.
tralizantes (Dr. M. M. Levine, Centro para el Felton International, junto con el Programa
Desarrollo de Vacunas, Universidad de Mary- de Tecnología Apropiada en Salud (PATH,
land, comunicación personal, 2003). Seattle), trabaja en la fabricación de un inyector
Todos los métodos citados están en las eta- a presión con capacidad para una gran carga
pas iniciales de desarrollo. La Iniciativa para la de trabajo (29). Este dispositivo se destina a
Investigación de Vacunas de la OMS y sus di- campañas de vacunación en masa y sus fabri-
ferentes grupos asesores en nueva tecnología e cantes tratan de abordar las cuestiones am-
investigación relacionadas con el sarampión bientales, logísticas, técnicas, reglamentarias y
siguen de cerca algunos de esos acontecimien- de inocuidad. El diseño incorpora una tapa
tos o los apoyan activamente. desechable a través de la cual pasa la vacuna
durante la inyección, con el fin de reducir el
NUEVOS SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN riesgo de transmisión hematógena de agentes
DE LA VACUNA ANTISARAMPIONOSA patógenos de una persona a otra. El modelo
actual exige la instalación de una tapa intacta
Los inyectores a presión se usaron amplia- autodestruible después del uso. Las tapas son
mente para la administración de la vacuna de bajo costo y pueden quemarse sin libera-
hasta el decenio de 1990, cuando se descubrió ción de vapores tóxicos. Se necesitan otros es-
que los que tenían boquilla de uso múltiple tudios para validar sus resultados en materia
transmitían agentes patógenos por la sangre, de inocuidad.

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Aguado y Henao-Restrepo 51

D’Antonio Consultants International (DCI) ministración de la vacuna antisarampionosa


trabaja actualmente en la fabricación de un in- actualmente autorizados, incluso sistemas de
yector sin aguja con técnicas de llenado de am- nebulizadores a presión, nebulización ultrasó-
pollas in situ (LectraJetMR) (29). Este sistema de nica y aerosol nasal. Además, se podría admi-
inyección consta de ampollas que son llenadas nistrar una vacuna antisarampionosa en polvo
con vacunas y desechadas después de un solo seco con sistemas de aplicación en aerosol (32,
uso. Diferentes modelos incluyen inyectores 33), con la ventaja complementaria de que es
manuales y eléctricos, dos tipos de depósitos termoestable, con lo que se evita la necesidad
de cartuchos y dos tipos de estaciones de lle- de la cadena de frío.
nado. El sistema de llenado se ha diseñado de
modo que pueda usarse para llenar las ampo- Sistemas de nebulizadores a presión
llas sobre el terreno. Sin embargo, los fabrican-
tes de la vacuna también pueden llenarlas. Se Los nebulizadores a presión son dispositivos
estima que las ampollas cuestan algunos cen- en que el gas impulsor pasa por un orificio
tavos de dólar. Los fabricantes han demos- muy estrecho proveniente de un sistema de
trado el principio científico con idoneidad, alta presión. Los cambios de presión succionan
construido un dispositivo prototípico, reali- el líquido para conversión en finas ligaciones
zado análisis de funcionamiento en el labora- que se fraccionan en gotitas y luego se atomi-
torio y hecho pruebas de profundidad y dis- zan (34). Una revisión de los estudios sobre
persión en animales. la inmunización antisarampionosa en aerosol
La OMS se encuentra formulando las direc- con nebulizadores a presión indica que las
trices de política y las especificaciones referen- tasas de respuesta serológica en lactantes y
tes al uso de los inyectores de chorro. Incluirá niños de edad escolar después de la inmuniza-
disposiciones para demostrar la inocuidad de ción en aerosol son por lo menos similares a las
esos dispositivos antes de recomendar su uso obtenidas al administrarla por vía subcutánea.
en programas de inmunización. La OMS Se notificaron buenas tasas de respuesta al ad-
apoya el trabajo en marcha sobre el estableci- ministrar la vacuna antisarampionosa en aero-
miento de métodos sensibles para evaluar la sol a niños de 3 a 6 meses de edad y a niños se-
contaminación y la infección cruzada de esos ronegativos menores de 9 meses de edad (31).
dispositivos (30, 31). Ese trabajo debe ir se- Los niños de edad escolar que recibieron va-
guido de estudios de evaluación de inocuidad cunas de Edmonston-Zagreb (EZ) en aerosol
en seres humanos y de utilidad en condiciones tuvieron mayores tasas de seroconversión, un
prácticas, así como de los posibles beneficios mayor título geométrico medio y un menor
económicos derivados de su introducción. porcentaje de seronegatividad en comparación
con la vacunación subcutánea (31, 35–38). Va-
OTRAS VÍAS DE INMUNIZACIÓN rios estudios hechos recientemente en México
han mostrado que la respuesta serológica a la
Otras vías de administración de la vacuna an- vacuna contra la rubéola administrada en ae-
tisarampionosa, empleando la vacuna actual, rosol (como MR) es comparable a la observada
pueden facilitar otros adelantos en el control con la vacunación subcutánea (39).
de la enfermedad y la reducción de la carga co- La reducción del volumen de dosis de la va-
rrespondiente (31). Se cree que un método de cuna (por ejemplo, se podría vacunar a hasta
vacunación en aerosol con la vacuna antisa- cinco veces más niños con la misma cantidad
rampionosa actualmente autorizada y un dis- de vacuna) y la eliminación de los costos de las
positivo apropiado podría adaptarse para las jeringas y agujas, incluida la eliminación de
campañas de vacunación masiva e inmuniza- desechos, podría dar como resultado un gran
ción rutinaria y evitaría los riesgos de las in- ahorro en el costo de los suministros. No se ha
yecciones. Existen varios otros métodos de ad- notado un aumento significativo en el número

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52 Formulaciones y sistemas de administración de la vacuna antisarampionosa

de efectos adversos en los vacunados o los va- pionosa en aerosol, en lo referente a la distri-
cunadores, aunque a veces el período de se- bución del tamaño de las partículas, la co-
guimiento fue breve o no se describió (31). Se rriente de aire y la tasa de administración del
ha notificado una considerable reducción de aerosol (40). El dispositivo se ha diseñado para
los efectos adversos en los niños de edad esco- aplicar una corriente continua de aerosol de la
lar que han recibido la vacuna antisarampio- vacuna antisarampionosa reconstituida y no
nosa en aerosol (31). Los nebulizadores a pre- se ha observado pérdida de la potencia de la
sión no se han usado ampliamente por varios vacuna en análisis de laboratorio. Usa batería
inconvenientes. Los modelos actuales pueden eléctrica recargable y se estima que una carga
ser voluminosos y requieren un tomacorriente permite administrar hasta 1.200 dosis. Tiene
o electricidad de la batería de un automóvil una cánula nasal reemplazable para dirigir la
como fuente de energía para el compresor de corriente de aerosol a las ventanillas de la
aire y hielo triturado para evitar la pérdida de nariz de la persona que recibe la vacuna y un
potencia de la vacuna. Es difícil medir con pre- “paquete de hielo” reutilizable para mantener
cisión la dosis administrada y, según se in- la potencia de la vacuna por lo menos durante
forma, algunas cepas de la vacuna pierden la ocho horas. Este dispositivo parece ser apro-
potencia en el nebulizador aun cuando se piado para que lo use personal no médico y se
mantenga en hielo triturado. También se han prevé que el costo estimado por dosis admi-
expresado algunas preocupaciones por el re- nistrada será bajo. Varios estudios prelimi-
flujo de agentes patógenos respiratorios al dis- nares en el laboratorio y otros en macacos
positivo, con la subsiguiente transmisión a indican que este dispositivo puede ser un pro-
otras personas vacunadas. ducto experimental prometedor para la ad-
A pesar del uso de la vacuna antisarampio- ministración de la vacuna antisarampionosa;
nosa actualmente licenciada con estos disposi- con todo, su principal inconveniente es no ha-
tivos y de que se ha probado la inocuidad y berse ensayado en el ser humano.
eficacia de esta vía de administración, cons-
tituye una nueva vía. Por ende, todas las Sistemas de aerosol nasal
pruebas preclínicas y clínicas exigidas para
su autorización deben realizarse antes de reco- En comparación con los nebulizadores a pre-
mendar su uso generalizado. sión, la inmunización intranasal con la vacuna
antisarampionosa no se ha estudiado extensa-
Sistemas de nebulizadores ultrasónicos mente. A pesar de haberse publicado varios
estudios, casi todos se refieren a un pequeño
Los nebulizadores ultrasónicos emplean un número de sujetos y a varios métodos de ad-
cristal piezoeléctrico de vibración rápida para ministración (por ejemplo, gotas, frote con hi-
producir partículas en aerosol. Las vibraciones sopo, aerosol, atomización). En muchos de
ultrasónicas del cristal se transmiten a la su- ellos, las técnicas de administración están des-
perficie de la solución, donde se forman ondas critas de manera deficiente y su estandariza-
estacionarias. Las gotitas en la cresta de estas ción es inadecuada. Otra limitación de esos es-
ondas se atomizan y liberan como aerosoles tudios es la falta de pruebas sistemáticas para
(34). Los Centros para el Control y la Preven- la dosis óptima, la cepa y la vía de administra-
ción de Enfermedades (CDC), Atlanta, USA, ción; las diferencias en la definición de la res-
en colaboración con Creare, una empresa de puesta, y la falta de uniformidad de las valora-
bioingeniería, han fabricado un nebulizador ciones o del período de seguimiento (31).
ultrasónico portátil de mano. Este dispositivo Las ventajas del método de administración
se ha diseñado de tal forma que imite la pro- en aerosol nasal son que no se requieren fuen-
ducción de nebulizadores a presión usados en tes de energía y potencialmente se pueden
los ensayos previos de la vacuna antisaram- aplicar por personal no médico adiestrado. A

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Aguado y Henao-Restrepo 53

diferencia de los dispositivos en aerosol, no gación de Vacunas a definir la estrategia de au-


hay costos de equipo con el método de admi- torización y el perfil de los productos y a ase-
nistración en aerosol nasal. Sin embargo, gurar que se mantenga enfocado el proyecto
puesto que cada jeringa se usa solamente una de desarrollo de la vacuna antisarampionosa
vez, los costos de eliminación de desechos en aerosol. Dicho grupo también contribuye a
pueden ser mayores. Los resultados de la res- la formulación y ejecución de planes de desa-
puesta inmunitaria varían. Fue nulo o mínimo rrollo objetivos, señala las cuestiones de im-
el grado de respuesta inmunitaria (<50%) ob- portancia crítica y, por último, asegura la eje-
servada en estudios de niños de 2 semanas a 2 cución del plan de desarrollo de conformidad
años de edad inmunizados mediante frote con con las normas internacionales de buenas
hisopos en los Estados Unidos (41, 42); niños prácticas.
de 9 a 23 meses, con gotas en Kenya (43); niños Puesto que hubo abundantes pruebas de la
de 6 meses, con aerosoles y gotas en Tailandia inocuidad e inmunogenicidad de la inmuniza-
(44), y niños de 23 meses, con gotas en México. ción antisarampionosa en aerosol y conside-
Se notificaron respuestas inmunitarias mayo- rando la necesidad de un esfuerzo concertado
res (>90%) en estudios de niños de la antigua con una clara vía de reglamentación para ase-
Yugoslavia inmunizados con gotas nasales gurar la rápida autorización de esta vía de
(45). En 1999, Liashenko y colaboradores (46) administración, la OMS organizó el proyecto
notificaron que la respuesta inmunitaria de los para el desarrollo de la vacuna antisarampio-
niños de 6 a 7 años y los adultos inmunizados nosa en aerosol en 2002 y le asignó prioridad.
con la vacuna antisarampionosa en aerosol Dicho proyecto recibe apoyo de una alianza
nasal fue similar a la observada después de la formada entre los CDC, la Cruz Roja Estadou-
inmunización subcutánea. nidense y la OMS. La Fundación Bill y Me-
El principal inconveniente de los sistemas linda Gates otorgó a la OMS recursos financie-
de administración en aerosol nasal es el hecho ros para asegurar la ejecución de todas las
de que las infecciones de las vías respiratorias actividades necesarias para crear y autorizar
superiores podrían reducir su inmunogenici- esta vía de administración. La meta de este
dad y que su eficacia e inocuidad no se han proyecto es autorizar por lo menos un método
evaluado a cabalidad para la administración de administración respiratoria de las vacunas
de la vacuna antisarampionosa. antisarampionosas actualmente autorizadas,
que proporcione una forma de administración
PROYECTO PARA EL DESARROLLO de la vacuna que sea más barata, inocua y fácil
DE LA VACUNA ANTISARAMPIONOSA de aplicar que la inyección. En los estudios ini-
EN AEROSOL ciales entrarán por lo menos tres dispositivos
para administración en aerosol de la vacuna
En 2001, el Comité Directivo de la OMS reco- antisarampionosa reconstituida y, si el tiempo
mendó a la OMS que organizara un grupo lo permite, un dispositivo de aplicación de
para el desarrollo de productos para la vacuna polvo seco. Las hipótesis técnicas del proyecto
antisarampionosa en aerosol con el fin de ace- para el desarrollo de la vacuna antisarampio-
lerar su preparación y autorización (47). A co- nosa en aerosol se basan en el uso de las va-
mienzos de 2002, la OMS convocó una reunión cunas vigentes con los dispositivos de vacu-
de ese grupo e invitó a ingresar al mismo a un nación en aerosol; un enfoque inicial en el
grupo de expertos en los aspectos científicos componente de sarampión, y la administra-
de los aerosoles, la inmunización en aerosol, la ción a los niños de 12 a 59 meses de edad para
fabricación de dispositivos, ensayos de vacu- la vacunación rutinaria y de 12 meses a 18 años
nas y aspectos de reglamentación. El grupo de edad para las campañas de vacunación ma-
para el desarrollo de estos productos ha ayu- siva contra el sarampión (48). Considerando
dado a la Iniciativa de la OMS para la Investi- que se ha comprobado que la vía de adminis-

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54 Formulaciones y sistemas de administración de la vacuna antisarampionosa

tración en aerosol podría ser igualmente ino- tisarampionosa y protejan a los niños contra
cua y eficaz para las vacunas contra la rubéola, esa enfermedad.
se cree que en los años venideros el proyecto La reciente experiencia con el proyecto para
comenzará a tomar las medidas necesarias el desarrollo de la vacuna antisarampionosa en
para el establecimiento y la autorización de aerosol ha destacado el hecho de que el finan-
esta vía de administración de las vacunas con- ciamiento de un sistema integral organizado
tra la rubéola. Desde el comienzo del proyecto, para probar la eficacia e inocuidad de esos mé-
se han hecho estudios preliminares en el labo- todos debe acelerar el proceso de desarrollo y
ratorio para evaluar diferentes dispositivos de llevar a la autorización y al amplio uso de un
administración y estudios animales en monos método como mínimo.
para evaluar la inmunogenicidad e inocuidad.
Se ha esbozado la vía reglamentaria y el diseño AGRADECIMIENTOS
preliminar de los ensayos clínicos está bas-
tante avanzado. Se planea iniciar los ensayos Las autoras desean expresar sus agradecimien-
clínicos a comienzos de 2004 y terminar las tos a los miembros de los siguientes grupos
pruebas clínicas en 2007. consultivos por el asesoramiento dado a la Ini-
ciativa de la OMS para la Investigación de Va-
CONCLUSIONES cunas y su aporte al progreso alcanzado en los
últimos años en ese campo. Entre ellos están el
Puesto que el sarampión sigue siendo una de Comité Asesor de la OMS sobre nuevos siste-
las principales enfermedades mortales de la mas de administración de vacunas, el Comité
infancia en los países en desarrollo, tanto los Asesor de la OMS para la investigación de la
gobiernos como sus organizaciones aliadas vacuna antisarampionosa y el Grupo de la OMS
han asignado máxima prioridad a la reducción para el desarrollo de productos para la vacuna
de la mortalidad por sarampión y en los últi- antisarampionosa en aerosol. El trabajo relacio-
mos años se ha logrado progresar mucho en nado con el proyecto para el desarrollo de la va-
ese sentido. Sin embargo, se necesitará un alto cuna antisarampionosa en aerosol se realiza en
grado de inmunidad de la población para colaboración con los Centros para el Control y
mantener la eliminación de la circulación del la Prevención de Enfermedades de los Estados
virus del sarampión y un grado sostenible de Unidos de América, la Cruz Roja Estadouni-
reducción de la mortalidad por esa causa. dense y la OMS y ha recibido apoyo financiero
Para abordar esta dificultad, los sistemas de de la Fundación Bill y Melinda Gates.
administración de la vacuna sin agujas y las
nuevas formulaciones de la vacuna pueden fa-
REFERENCIAS
cilitar las actividades de inmunización contra
el sarampión, especialmente durante las cam- 1. Stein CE, Birmingham M, Kurian M, Duclos P,
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Aguado y Henao-Restrepo 55

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56 Formulaciones y sistemas de administración de la vacuna antisarampionosa

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LA CARGA DEL SÍNDROME
DE LA RUBÉOLA CONGÉNITA
Louis Z. Cooper 1

INTRODUCCIÓN • 1815: George Maton describe una enferme-


dad con características definidas.
Más de la mitad de los pediatras de los Esta- • 1866: Henry Veale acuña un nombre eufónico.
dos Unidos son muy jóvenes para recordar al- • 1942: Norman Gregg describe la rubéola
gunas enfermedades prevenibles mediante va- congénita.
cunación, como la poliomielitis, el sarampión • 1962: Paul Parkman, Edward Buescher, Mal-
y la rubéola. La dificultad actual está no sola- com Artenstein, Thomas Weller y Franklin
mente en persuadir a los padres de familia de Neva aíslan el virus.
que sus hijos necesitan vacunas, sino también • 1963–1965: los Estados Unidos sufren una
—de igual importancia— en impartir a los mé- grave pandemia de rubéola.
dicos de hoy el mismo entendimiento emocio- • 1969: se autoriza en los Estados Unidos la
nal, la misma pasión que nos ha impulsado vacuna contra la rubéola HPV-77 y Cende-
a quienes consideramos esas enfermedades hill RA27/3.
como una fuente de verdadero temor. Ese es
el caso de los Estados Unidos, tanto en el sec- La historia de la rubéola es un ejemplo clá-
tor público como en el privado. Dependemos sico del tipo de situación en que generaciones
mucho del sector privado para la administra- de médicos pasan por alto una enfermedad
ción de vacunas en los Estados Unidos. El porque no tienen idea de su existencia. Si tres
éxito de nuestros programas de inmunización madres, cada una con un bebé pequeño con ca-
se ha basado en la colaboración pública y pri- taratas, no se hubieran conocido en la sala de
vada y cerca de 85% de la vacunación se rea- espera del consultorio del Dr. Norman Gregg,
liza en establecimientos privados, aunque más ni hubieran mencionado en su conversación
de la mitad de las vacunas se compran hoy en que cada una había tenido rubéola al comienzo
día con fondos públicos. del embarazo y compartido eso con el Dr.
Los principales acontecimientos históricos Gregg, un buen oyente, ¿cuánto tiempo habría-
en nuestra comprensión de la rubéola y del mos tenido que esperar para saber que padecer
síndrome de la rubéola congénita (SRC) son rubéola al comienzo del embarazo acarrea un
bien conocidos, a saber: grave riesgo de defectos congénitos (1)? La úl-
tima pandemia de rubéola de grandes propor-
1 Profesor de Pediatría, Universidad de Columbia,
ciones arrasó a los Estados Unidos en 1964,
Nueva York, EUA. Ex Presidente, Academia Estado- apenas tres años después de que se aislara con
unidense de Pediatría, EUA. éxito el virus de la enfermedad en cultivo tisu-

57

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58 La carga del síndrome de la rubéola congénita

lar (2, 3). Armados con nuevos instrumentos pués de la misma. Antes de diagnosticar la ru-
para cultivo de virus y estudios serológicos, béola en el laboratorio, la frecuencia de ru-
varios investigadores pudieron ampliar nues- béola asintomática, es decir sin erupción (tal
tra comprensión del espectro de resultados vez de 25% a 50%), complicaba las medidas de
asociados a la rubéola durante el embarazo (4). control y la evaluación del riesgo de infección
En Nueva York, que tenía el único programa fetal. En un ambiente controlado, el equipo de
con capacidad de diagnóstico del virus de la Krugman caracterizó el patrón de virología y
rubéola en una zona metropolitana de 20 mi- la respuesta inmunitaria a la rubéola, con lo
llones de habitantes, nuestro equipo del Hos- que sentó la base para la evaluación de las va-
pital Bellevue/Centro Médico de la Universi- cunas contra esa enfermedad (figura 1). En es-
dad de Nueva York tuvo la oportunidad de tudios de inoculación controlados, cualquier
evaluar a centenares de mujeres embarazadas nivel de anticuerpos preexistentes confirió
y a sus bebés para diagnosticar casos sospe- protección contra la enfermedad clínica y la vi-
chosos de rubéola y del síndrome de la rubéola remia, los principales problemas relacionados
congénita. El material aquí descrito, en su ma- con la enfermedad durante el embarazo.
yoría notificado en otros medios, representa el
trabajo de un numeroso equipo interdisciplina- SÍNDROME DE LA RUBÉOLA CONGÉNITA
rio, el Proyecto de Evaluación de Defectos
Congénitos por Rubéola, conocido como el Si bien la rubéola posnatal es típicamente leve,
Proyecto de la Rubéola. Los hallazgos, algunos de resolución espontánea y sin secuelas dura-
bastante sorprendentes en su época, han sido deras, el impacto del síndrome de la rubéola
confirmados por muchos otros investigadores congénita (SRC) en un bebé de 11 meses son ob-
(5). Estas comprobaciones también ayudaron a viamente dolorosos. El retraso del crecimiento
destacar la astucia clínica de Gregg y de otros y un profundo retraso del desarrollo, micro-
que trabajaron sin confirmación virológica. En encefalia, cataratas, hepatoesplenomegalia per-
este capítulo se resumen las diferencias entre sistente, cardiopatía, sordera y meningitis en
la rubéola observada en los niños y los adultos curso van acompañados de infección y conta-
—generalmente benigna— y el síndrome de la gio continuos por el virus de la rubéola. Tam-
rubéola congénita, consecuencia de la rubéola bién hay drásticas diferencias en el patrón de
durante el embarazo. excreción del virus y de respuesta de los anti-
cuerpos a la infección que comienza in utero. Si
RUBÉOLA bien la eliminación faríngea del virus de la ru-
béola puede durar menos de dos semanas en
En los niños y adultos, la rubéola suele pre- caso de esta enfermedad, un bebé con el sín-
sentarse como un exantema leve, de tres días drome de la rubéola congénita puede permane-
de duración, aunque el espectro de infección cer contagioso por varios meses (figura 2). Casi
se extiende desde una presentación completa- todos los recién nacidos con el SRC tienen con-
mente subclínica hasta una enfermedad más centraciones detectables de IgM específica de la
típica del sarampión. El cuadro típico se carac- rubéola (RIgM) en el período prenatal y en las
teriza por poca fiebre, malestar leve y adeno- primeras semanas de vida. La IgG específica de
patía, particularmente en la región cervical la rubéola se convierte luego en una caracterís-
posterior y postauricular. Sin embargo, la tica dominante y persiste de manera indefinida
erupción maculopapular no tiene una caracte- en un 80% a 90% de los pacientes con el SRC.
rística distintiva y aun la presencia de adeno- En varios estudios de tejido fetal obtenido
patía postauricular no es patognómica. Los en casos de aborto por causa de rubéola ma-
adultos son más propensos a artralgia pasajera terna se demostró que el virus de la rubéola
o, a veces, artritis, pero las complicaciones son está prácticamente en todos los órganos. Por lo
raras. Los pacientes son más contagiosos unos tanto, no debe sorprendernos el hecho de que
días antes de la erupción y de 7 a 14 días des- el SRC tenga una anatomopatología clínica tan

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Cooper 59

FIGURA 1. Historia natural de la rubéola: patrón de excreción del virus


y de la respuesta de anticuerpos.

1.024
E ELISA
R ▼

100 U 64
Aislamiento del virus (%)

Virus en garganta

Nivel de anticuerpos
P IH ▼
▼ NEUTRALIZACIÓN
C


I ▼ 32
Ó
N 16
50


CF

8
Virus en


sangre RIgM
4

0 0
7 6543211234 6 8 10 14 12 123 10

Días antes del inicio Días después del inicio Meses Años
de la erupción de la erupción

Fuente: Adaptado de Cooper LZ, Krugman S. Clinical manifestations of postnatal and congenital
rubella. Arch Ophthalmol 1967;77(4):434.

generalizada. En un estudio in vitro de las cé- dromes clínicos que no estaban bien caracteri-
lulas infectadas por rubéola en cultivo y en un zados antes de 1964. Si bien muchos recién na-
estudio histopatológico de especímenes clíni- cidos con el SRC parecen ser normales en el
cos se ha demostrado que las lesiones clínicas momento de nacer, otros tienen impresionan-
reflejan alteración del crecimiento celular más tes manifestaciones neonatales pasajeras, tales
que una respuesta inflamatoria. como púrpura trombocitopénica, hepatitis y
En estudios seroepidemiológicos de la ru- pruebas radiográficas de alteraciones del creci-
béola se ha confirmado que, en climas templa- miento óseo. La trombocitopenia y las lesiones
dos, esta es una enfermedad universal que óseas (en un principio indistinguibles de las
alcanza su punto máximo de incidencia princi- causadas por la sífilis congénita) desaparecen
palmente en los niños en los primeros años de por completo en los bebés sobrevivientes.
escuela. En los Estados Unidos se han presen- El reconocimiento de que muchos bebés in-
tado epidemias a intervalos irregulares de 6 a fectados parecen normales ha sido importante
9 años. La grave epidemia de 1963–1964 fue la para entender todo el impacto del SRC, puesto
primera después de disponerse de instrumen- que no se podía detectar la pérdida de la audi-
tos virológicos. Se observó claramente que por ción ni la discapacidad neurológica congénita
lo menos 1% de los embarazos durante el pe- en la lactancia. En los bebés infectados fue
ríodo de la epidemia sufrió daño debido a la sorprendente que tanto los que presentaban
rubéola y que hubo 20.000 niños sobrevivien- enfermedad clínica como los de apariencia
tes con el SRC. normal fueron contagiosos para los contactos
directos durante la eliminación del virus en las
MANIFESTACIONES NEONATALES DEL SRC secreciones faríngeas (figura 2).
El retraso del crecimiento intrauterino es
La combinación de una epidemia importante y una característica del SRC. La distribución del
de la confirmación de la infección por rubéola peso al nacer en esos niños es obviamente
en el laboratorio llevaron a reconocer los sín- menor que en la población general de recién

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60 La carga del síndrome de la rubéola congénita

FIGURA 2. Incidencia de excreción del virus en lactantes y niños


pequeños con el síndrome de la rubéola congénita, por edad.

100
71/85=84%
80
Cultivos positivos (%)

50/81=62%
60

40 26/80=33%

20 11/98=11%
4/115=3%
0/20=0%
0
0 0–1 1–4 5–8 9–12 13–20 3–15
Meses Años

Edad

Fuente: Adaptado de Cooper LZ, Krugman S. Clinical manifestations of postnatal and congenital
rubella. Arch Ophthalmol 1967;77(4):437.

nacidos en los Estados Unidos (figura 3). Aun- por los padres de familia, los ojos del recién
que muchos bebés afectados por el SRC tuvie- nacido pueden tener una apariencia total-
ron un peso al nacer situado dentro de la es- mente normal al nacer y en los primeros días
cala normal, cuando se dispuso del peso de de vida. La catarata puede ser causada por mi-
sus hermanos para fines de comparación, los crooftalmía en el mismo ojo y por miopía
primeros pesaban menos. grave en el otro. Puesto que esos niños suelen
Los mecanismos patogénicos del SRC se ser sordos, es particularmente importante de-
agrupan en tres categorías. Los citados antes, tectar y corregir la miopía.
observados en el período neonatal, son pasaje- El glaucoma congénito en el SRC es una fe-
ros en los sobrevivientes y probablemente in- nocopia, también difícil de pasar por alto, pero
dican una alta incidencia de infección activa no siempre presente en el momento de nacer y
por el virus, tal vez provocada por la respuesta que se manifiesta en las primeras semanas de
inmunitaria incipiente del bebé. El resto de vida. El glaucoma congénito exige tratamiento
este capítulo explica la enfermedad estructural quirúrgico al igual que las cataratas, pero
grave permanente en casos del SRC y las ma- mientras que en estas últimas los oftalmólogos
nifestaciones de aparición tardía. Algunas son pueden tratar de ganar tiempo en las primeras
comunes; otras raras. semanas de vida antes de la cirugía, en el glau-
coma congénito es mejor que un oftalmólogo
LESIONES OCULARES CAUSADAS experto en esta rara afección realice la inter-
POR EL SRC vención quirúrgica tan pronto como sea posi-
ble. En el SRC, la catarata es 10 veces más
Las cataratas causadas por rubéola, las lesio- común que el glaucoma congénito. En ambos
nes que le llamaron la atención a Norman casos, el tratamiento exige la cuidadosa adap-
Gregg, son bilaterales en la mitad de los casos. tación de la lente en el período postoperatorio.
Aunque estas lesiones nucleares densas son fá- La lesión ocular más común por rubéola no
ciles de reconocer y a menudo son detectadas es ni la catarata ni el glaucoma, sino la agluti-

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Cooper 61

FIGURA 3. Comparación del peso al nacer de los lactantes con rubéola


congénita confirmada, 1964–1974, con el peso al nacer de la población
en general, 1967, Estados Unidos de América.
Estados Unidos 8,2% Rubéola congénita 1964–1974
<2.500 g
Con rubéola congénita 51,4% N = 426
40

30
Porcentaje

20

10

0
≤ 1.000 1.001– 1.501– 2.001– 2.501– 3.001– 3.501– 4.001– 4.501
1.500 2.000 2.500 3.000 3.500 4.000 4.500 o
más
Peso en gramos

Fuente: Cooper LZ. Congenital rubella in the United States. En Krugman S, Gershon AA (eds). In-
fections of the Fetus and Newborn Infant. Nueva York: Alan R Liss; 1975.

nación de la capa pigmentaria retiniana. Esta todas estas lesiones pueden corregirse hoy en
afección, llamada degeneración macular, no es día con una intervención quirúrgica.
una retinitis porque no es un proceso inflama-
torio, sino otro ejemplo de alteración del creci- SORDERA
miento. No se ha demostrado que estas lesio-
nes tengan importancia funcional, pero son un El defecto más común de la rubéola es la pér-
dato útil para el diagnóstico, especialmente al dida de la audición. La razón de ello es muy
evaluar a un niño con pérdida de la audición o sencilla. La cardiopatía, las cataratas y el glau-
lesión cerebral. coma son consecuencias de la rubéola materna
antes de la novena o décima semana de emba-
LESIONES CARDÍACAS CAUSADAS razo, porque al llegar esa etapa gestacional ya
POR EL SRC está completa la organogénesis. Sin embargo,
el oído interno es susceptible al daño ocasio-
La cardiopatía congénita ha contribuido a la nado por la rubéola hasta el cuarto mes de ges-
mortalidad por el SRC. Aunque los mecanis- tación. La pérdida de la audición es neurosen-
mos siguen siendo desconocidos, la atención sorial. Puede ser unilateral o bilateral, leve o
se ha concentrado mucho en la cardiopatía, al profunda y no tiene una configuración audio-
igual que en las lesiones oculares. Los pacientes métrica característica. Con todo, muy a me-
tienen ya sea cataratas o glaucoma (primario), nudo es grave o profunda. Sin detección e in-
nunca ambos, y las lesiones cardíacas están lo- tervención tempranas, la sordera es un gran
calizadas en una región específica, alrededor de obstáculo para el desarrollo del lenguaje. La
la arteria pulmonar (figura 4). La lesión car- tecnología de diagnóstico y tratamiento de la
díaca clásica en el SRC es el conducto arterial sordera congénita ha mejorado notablemente
persistente, con o sin lesiones pulmonares. Casi desde que ocurrió la epidemia de rubéola en

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62 La carga del síndrome de la rubéola congénita

FIGURA 4. Manifestaciones de cardiopatía en 96 niños con cardiopatía causada


por rubéola congénitaa de 0 a 5 años de edad.

CAP 19 66
EAP 7 47
EVP 7 PAS 15 37
EVA 6

Anomalía del cayado de la aorta 6

CIV 5
Tetralogía de Fallot 3

CIA 1

Coartación de la aorta 1

Enfermedad de Ebstein 1

Mesocardia 1
Transposición 1

a Confirmada con análisis virológicos y cardiológicos en el laboratorio.

CAP — Conducto arterioso persistente; EAP — esclerosis de la arteria pulmonar; EVP — estenosis de la válvula
pulmonar; EVA — estenosis de la válvula aórtica; CIV — comunicación interventricular; CIA — comunicación
interauricular.

los Estados Unidos. La deficiencia auditiva manifestaciones clínicas aun en el comienzo de


congénita continúa como uno de los principa- la lactancia, cuando el desarrollo cerebral es
les defectos congénitos y la detección tem- tan rápido y crítico.
prana y la intervención oportuna siguen El retraso mental profundo de índole gene-
siendo desafíos clínicos y para el desarrollo. ral puede afectar todos los aspectos del desa-
No obstante, desde el control de la rubéola me- rrollo y es el efecto más devastador de la ru-
diante la inmunización, el número de niños béola en los niños. El retraso mental como
con sordera congénita en los Estados Unidos manifestación del SRC sigue el patrón típico
se ha reducido drásticamente. de lesión biológica prenatal temprana, siendo
más común el retraso profundo o grave (figura
INFECCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO 5). Por otra parte, los niños pueden tener una
CENTRAL CAUSADA POR EL SRC inteligencia normal, pero presentar defectos
motores debilitantes como diplejía espástica.
Las lesiones más frustrantes y devastadoras Fue muy sorprendente reconocer que el SRC
causadas por la rubéola son las que afectan al es una causa de autismo. El comportamiento
cerebro en formación. En comparación con la autista característico fue observado por pri-
alta especificidad del virus en lo que respecta a mera vez por el equipo clínico y educativo del
sus objetivos celulares en los ojos y el corazón, Proyecto de la Rubéola y luego fue bien carac-
el virus parece dispararse al azar en el cerebro. terizado por el equipo de investigaciones
Como consecuencia de la infección por el virus sobre el comportamiento (encabezado por Ste-
de la rubéola disperso de manera imprevisible, lla Chess). Este último demostró que 7% de los
la lesión cerebral producida tampoco se puede niños del estudio tenían autismo típico o atí-
pronosticar y la infección cerebral puede tener pico, una frecuencia casi 100 veces mayor que

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Cooper 63

FIGURA 5. Grado de retraso mental documentado en aproximadamente 20% de los


en 54 niños con esa afección entre 210 pacientes del Proyecto de la Rubéola al llegar a
con rubéola congénita. la edad adulta. Esta prevalencia es más de 100
veces superior a la observada en la población
Sin especificar general. Los estudios del tipo HLA indican
que los pacientes diabéticos afectados por el
Limítrofe síndrome de la rubéola congénita tienen la
misma frecuencia de haplotipos HLA seleccio-
nados que los diabéticos sin ese síndrome (por
Leve ejemplo, más haplotipos HLA DR3 y menos
HLA DR2). La presencia de anticuerpos contra
Moderado las células de los islotes pancreáticos y de su-
perficie citotóxicos en los niños afectados por
Severo el SRC no parece guardar relación con ningún
tipo específico de HLA. Se ha propuesto que
la infección congénita aumenta la penetrancia
Profundo de la sensibilidad a la diabetes preexistente en
esos pacientes.
0 6 8 12 16 20 24
Se ha notificado disfunción tiroidea en cerca
Número de niños
de 5% de los pacientes, que se manifiesta como
hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis. Al
parecer, hay varios mecanismos autoinmuni-
tarios causantes de esas anomalías. Se ha de-
la prevista en la población en general en esa mostrado la presencia del antígeno del virus
época. El SRC fue y sigue siendo la única causa de la rubéola en la glándula tiroides de un
documentada de autismo. En 1975, cuando se adolescente sintomático con el SRC.
notificaron estas observaciones, eran contra- Aunque se ha notificado la deficiencia de la
rias a las opiniones psiquiátricas predominan- hormona del crecimiento en un grupo de ocho
tes en el sentido de que el autismo era el resul- niños mayores con retraso del crecimiento
tado de una crianza anormal. Es obvio que el afectados por el SRC, no se encontraron prue-
SRC no es una causa importante de autismo ni bas de anomalía funcional del eje hipotálamo-
de los trastornos del espectro del autismo. Es hipofisario y se observaron concentraciones
irónico que aunque la vacuna contra la rubéola normales o elevadas de somatomedina C. Los
ha eliminado casi por completo el SRC autóc- patrones del crecimiento en un grupo de 105
tono en los Estados Unidos, muchos creen que adolescentes tardíos revelaron los tres patrones
la vacuna contra el sarampión, la parotiditis y siguientes: crecimiento constantemente por de-
la rubéola (MMR) es la causa de los trastornos bajo del quinto percentil; crecimiento normal,
del espectro del autismo, aun ante un creciente pero con terminación temprana, generalmente
número de informes que demuestran que no con una estatura final por debajo del quinto
existe tal relación. percentil; y crecimiento normal. La deficiencia
del crecimiento guardó estrecha correlación
TRASTORNOS ENDOCRINOS CAUSADOS con la magnitud de los déficits cognitivos.
POR EL SRC
CONSECUENCIAS DEL SRC
Hay otros hechos biológicos sorprendentes re- PARA LA FAMILIA Y LA COMUNIDAD
lacionados con las manifestaciones emergentes
tardías del SRC. Uno de ellos es la aparición de La frecuencia de lesión multiorgánica en casos
diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), del SRC representó un reto para los métodos

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64 La carga del síndrome de la rubéola congénita

modernos de educación especial hace casi 40 FIGURA 6. Porcentaje de diagnósticos psiquiátri-


años, y todavía lo es. Sin embargo, el pronós- cos en 210 niños con rubéola congénita.
tico de cada niño ha sido bastante variable y
no puede predecirse solamente a partir de las Sin trastorno
psiquiátrico
deficiencias de la vista o la audición. Un im-
portante factor determinante ha sido la magni-
Retraso mental
tud de la lesión cerebral.
Los estatutos federales aprobados en res- Trastorno
puesta a la crisis de tantos niños sordos y cie- del comportamiento
reactivo
gos después de la epidemia de 1964 se convir-
tieron en los precursores de la intervención Disfunción cerebral
temprana y de la Ley sobre la Educación de las
Personas con Discapacidad, que ahora define
Autismo
la función del gobierno federal para todos los
niños que necesitan educación especial en los Trastorno neurótico
Estados Unidos. La Educación Preescolar de del comportamiento
los Niños con Discapacidades Múltiples (esta-
blecida por el Proyecto de la Rubéola en el hos- Otro
pital de Bellevue en 1967) fue un modelo de
uso generalizado en la actualidad, que ha sido
0 10 20 30 40 50
reemplazado por programas establecidos con
Porcentaje
la intención de matricular a los bebés tan
pronto se reconozca una discapacidad congé-
nita, aun en la lactancia. PERSPECTIVAS FINALES SOBRE
¿Qué les sucede a los niños con el SRC? Del LA MAGNITUD DEL PROBLEMA DEL SRC
grupo de 270 niños estudiados desde los pri- ANTES DEL CONTROL POR MEDIO
meros años de vida hasta los 10 años de edad, DE LA VACUNA
solamente 20% estaban en una escuela regular,
con ayuda o sin ella (figura 6). Muchos niños No se pueden definir con precisión todas las
necesitaban extensa educación especial, tanto repercusiones de la última epidemia grave de
por discapacidades únicas como múltiples. A rubéola en los Estados Unidos. En Nueva
los 10 años, un gran número de esos niños fue- York, los datos del Proyecto de la Rubéola re-
ron internados en instituciones. El Proyecto de velaron el espectro de manifestaciones comu-
la Rubéola ya no hace el seguimiento de la co- nes en 429 niños con el SRC (figura 7). Estos
horte de una manera organizada. Sin embargo, datos no reflejan la distribución de la enferme-
una aproximación informal hecha cuando los dad clínica en todos los niños con el SRC, por-
sobrevivientes estaban comenzando la edad que los lactantes fueron inscritos en el pro-
adulta reveló que solamente un tercio de ellos yecto por causa de una lesión reconocida (por
podía funcionar independientemente en la ejemplo, cataratas o lesión cardíaca). Obvia-
comunidad; otro tercio necesitaba mucho mente, la pérdida de la audición está subre-
apoyo de la familia en el hogar, y el tercer presentada en este grupo porque suele detec-
grupo exigía atención institucional, por ejem- tarse en niños mayores que los inscritos en el
plo, en residencias de atención colectiva. La Proyecto cuando eran lactantes.
carga económica y social del cuidado de esos No hemos perdido de vista el hecho de que
sobrevivientes ha sido enorme. se interrumpieron tres cuartas partes de los

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Cooper 65

FIGURA 7. Principales manifestaciones clínicas Hoy en día sabemos que cuando la rubéola
en 429 niños con rubéola congénita.a ocurre al comienzo del embarazo, el riesgo de
infección fetal y del SRC es muy alto, proba-
N = 323
blemente mayor de 80% en las ocho primeras
Audición
semanas de gestación, con una reducción a
N = 417 casi cero después de 16 semanas. No obstante,
Cardíacas cuando se trata de embarazos particulares, el
resultado sigue siendo imprevisible, como lo
N = 354 indica el caso de unos gemelos cuyo segui-
Retraso miento se realizó en el Proyecto de la Rubéola.
Uno era más pequeño y sordo por causa del
N = 414
SRC; el otro no tenía la infección y era normal.
Vista
La conclusión es clara. El SRC ha sido una trá-
N = 399 gica causa de morbilidad y mortalidad. Por
Púrpura fortuna, donde se aplica regularmente la in-
munización durante la infancia —sobre todo la
vacuna MMR— raras veces se observa el SRC.
Otro

REFERENCIAS

0 20 40 60 80 100 1. Gregg NM. Congenital cataract following Ger-


man measles in the mother. Trans Ophtalmol Soc
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2. Weller TH, Neva FA. Propagation in tissue cul-
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ture of cytopathic agents from patients with
rubella–like illness. Proc Soc Exp Biol Med 1962;
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embarazos de aproximadamente 400 mujeres 3. Parkman PD, Buescher EL, Artenstein MS. Re-
que presentaron rubéola durante el período covery of rubella virus from army recruits. Proc
Soc Exp Biol Med 1962;111:225.
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de Salud de la ciudad de Nueva York), aun Child 1965;110:345.
antes de la decisión tomada por la Corte Su- 5. Krugman S, ed. International Symposium on Pre-
prema de Justicia de los Estados Unidos en el vention of Congenital Infection. Rev Infect Dis
caso de Rowe contra Wade. Es obvio que si 1985;7(Suppl 1).
6. Cooper LZ. Congenital rubella in the United
esos embarazos hubieran continuado, el nú- States. En: Krugman S, Gershon AA, eds. Infec-
mero de casos del SRC en Nueva York habría tions of the Fetus and Newborn Infant. New York:
tenido un aumento considerable. Liss; 1975:1.

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CONTROL ACELERADO DE LA RUBÉOLA Y
PREVENCIÓN DEL SÍNDROME DE LA RUBÉOLA
CONGÉNITA: EXPERIENCIAS EN LAS AMÉRICAS
Gina Tambini,1 Carlos Castillo-Solórzano,2 Mónica Brana 3 y Ciro A. de Quadros 4

En respuesta a la continua circulación del virus vigilancia del SRC, y el apoyo para ampliar la
de la rubéola y al potencial de graves epide- capacidad de aislamiento del virus de la ru-
mias de esa enfermedad en la Región, el béola en el laboratorio.
Grupo Técnico Asesor sobre Enfermedades En 1986, 16 años después de que se conce-
Prevenibles por Vacunación de la Organiza- diera la licencia de la vacuna contra la rubéola,
ción Panamericana de la Salud (OPS) reco- seis países (Canadá, Costa Rica, Cuba, los Esta-
mendó en 1997 la ejecución de una iniciativa dos Unidos, Panamá y Uruguay) habían intro-
regional para fortalecer las actividades de pre- ducido la vacuna contra el sarampión, la paro-
vención de la rubéola y del síndrome de la ru- tiditis y la rubéola (MMR) a sus programas
béola congénita (SRC). La iniciativa incluyó la de inmunización infantil. Apenas en enero de
introducción de una vacuna que contenía el 2003, 42 de los 44 países y territorios de la Re-
virus de la rubéola a los programas rutinarios gión de las Américas habían introducido final-
de inmunización infantil; la vacunación de mente una vacuna que contenía el virus de la
mujeres de edad reproductiva; la formulación rubéola a sus programas nacionales de inmu-
de estrategias específicas de vacunación para nización infantil: sarampión y rubéola (MR) o
el control acelerado de la rubéola y la preven- sarampión, parotiditis y rubéola (MMR).
ción del SRC; el establecimiento de sistemas Los dos países restantes, a saber, Haití y la
integrados de vigilancia del sarampión y de la República Dominicana, harán lo mismo entre
rubéola; la puesta en práctica de un sistema de 2003 y 2004. Cuba fue el primer país en elimi-
nar la rubéola y el SRC con una estrategia con-
1 Gerente, Área de Salud Familiar y Comunitaria, Or- junta concentrada en las mujeres adultas y los
ganización Panamericana de la Salud, Washington, DC, niños que recibieron una vacuna del virus de
EUA.
2 Asesor Regional en Vacunas e Inmunización, Área la rubéola; el último caso del SRC se notificó
de Salud Familiar y Comunitaria, Organización Paname- en 1989 y el último caso de rubéola, en 1995.
ricana de la Salud, Washington, DC, EUA. Esta meta se logró sobre todo por medio de
3 Oficial Técnico, Área de Salud Familiar y Comu-
nitaria, Organización Panamericana de la Salud, Wash- dos campañas de vacunación masiva en 1985 y
ington, DC, EUA. 1986, la primera concentrada en mujeres de 18
4 Director, Programas Internacionales, Instituto de
a 30 años y la segunda, en niños de 1 a 14 años.
Vacunas Albert B. Sabin. Ex Director, División de Vacu-
nas e Inmunización, Organización Panamericana de la En la reunión del Grupo Técnico Asesor ce-
Salud, Washington, DC, EUA. lebrada en el Canadá en 1999, se formuló una

66

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Tambini, Castillo-Solórzano, Brana y de Quadros 67

estrategia de control acelerado de la rubéola y tes lecciones sobre la vacunación de grandes


prevención del SRC para la Región, a partir de grupos de población. Cuba, Brasil y Honduras
la experiencia de Cuba y de los países de habla usaron la vacuna MR; Chile usó la vacuna mo-
inglesa del Caribe en campañas de vacunación novalente contra la rubéola.
masiva de adultos contra la rubéola. La estra- La experiencia de los países de habla inglesa
tegia se basa en la vacunación de hombres y del Caribe también ha ofrecido información
mujeres adultos, junto con la introducción de útil sobre el costo-beneficio de la inmunización
la vacuna contra la rubéola a los programas contra la infección causada por el virus de la
nacionales de inmunización infantil. Con esta rubéola. Estos estudios muestran que los be-
estrategia de vacunación conjunta se busca neficios de la vacunación para el control ace-
disminuir con rapidez la circulación del virus lerado son muy superiores a los costos del
de la rubéola y, al mismo tiempo, prevenir el tratamiento del SRC y de la rehabilitación
cambio de la carga de la enfermedad a los correspondiente. La relación costo-beneficio de
adultos jóvenes susceptibles, particularmente la interrupción de la rubéola y la prevención
las mujeres de edad reproductiva, con lo que del SRC en todo el Caribe de habla inglesa se
se evita la incidencia del SRC. estimó en 13,3:1. El costo-eficacia de las campa-
La razón principal de una estrategia de va- ñas de vacunación en masa se estimó en un
cunación acelerada es reducir el tiempo para promedio de US$ 2.900 por caso del SRC pre-
interrumpir la circulación del virus de la ru- venido. Barbados y Guyana calcularon sus pro-
béola y prevenir la manifestación del SRC. Casi pios costos de interrupción de la transmisión
todos los países de la Región ya han puesto en con una relación costo-beneficio de 4,7:1 en
práctica la vacunación rutinaria contra la ru- Barbados y de 38,8:1 en Guyana y un costo-efi-
béola en la infancia. Dado que esta estrategia cacia de US$ 1.633 por caso prevenido del SRC.
se destina principalmente a la protección de la Se ha documentado el impacto de las estra-
población infantil, pero no de las mujeres de tegias de vacunación acelerada contra la ru-
edad reproductiva, llevaría más de 20 años béola en la rápida reducción de la morbilidad
controlar el SRC. causada por el SRC en Cuba, los países de
La experiencia de Cuba y los países de habla habla inglesa del Caribe y Chile, así como la rá-
inglesa del Caribe ha ayudado a configurar las pida interrupción de la transmisión del virus
iniciativas de control acelerado en Brasil, de la rubéola en Costa Rica. Hoy en día se re-
Chile, Costa Rica y Honduras (figura 1). Estos conoce que el SRC es un grave problema de
cuatro países han realizado campañas de va- salud pública. Con todo, los limitados datos de
cunación masiva de adultos para el control vigilancia siguen siendo motivo de preocupa-
acelerado de la rubéola y la prevención del ción, ya que proporcionan solamente una vista
SRC. Brasil (2001–2002) y Chile (1999) han cen- parcial de la carga real de la enfermedad y del
trado esas campañas en las mujeres y logrado éxito de las iniciativas. En respuesta a ello, se
una cobertura superior a 95% (figura 2). Al han introducido otros instrumentos que pue-
concentrar la campaña en las mujeres y los den mejorar la identificación de los casos sos-
hombres, Costa Rica (2001) logró casi 100% de pechosos del SRC. Estos últimos incluyen cola-
cobertura y Honduras (2002), 80%. boración con el Sistema Informático Perinatal
La vacunación en masa de grupos heterogé- del Centro Latinoamericano de Perinatología y
neos de la población, formados por hombres, Desarrollo Humano de la OPS/OMS y del Es-
mujeres y adolescentes, ha permitido lograr tudio Colaborativo Latinoamericano de Mal-
una alta cobertura. Por ejemplo, en Costa Rica, formaciones Congénitas. La información aco-
se inmunizó a 42% de la población (1,6 millo- piada comprende la historia de la exposición
nes de personas) en un mes. La vacunación materna a la rubéola; la enfermedad clínica de
masiva de 28 millones de mujeres contra la ru- la madre durante el embarazo; el estado de va-
béola en el Brasil también ha dejado importan- cunación de la madre; la confirmación de la ru-

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68 Control acelerado de la rubéola y prevención del síndrome de la rubéola congénita

FIGURA 1. Países con programas de control acelerado de la rubéola y del síndrome de la rubéola
congénita en las Américas, por estrategia, diciembre de 2002.

Países con control acelerado de la rubéola


y del SRC en mujeres.

Países con control acelerado de la rubéola y del SRC


en hombres y mujeres.

Países que han usado la vacuna MMR por muchos años


y han protegido a grandes cohortes de mujeres
de edad reproductiva.

Comienzo de la vacunación de mujeres de edad reproductiva.

No hay un programa de control acelerado de la rubéola.

béola materna en el laboratorio, y cualquier Como sucede con el sarampión, aunque un


malformación congénita, hepatoesplenomega- país logre eliminar la rubéola, pueden haber
lia o púrpura en el recién nacido. importaciones del virus, lo que podrá evitarse
A medida que los países de la Región de las solamente cuando otras regiones de todo el
Américas emprendan el control acelerado de mundo tomen medidas similares. Por ende, se
la rubéola, revestirá importancia crítica la do- recomienda la confirmación del diagnóstico en
cumentación de la cepa endémica en cada país el laboratorio. También se recomienda que se
para determinar si el caso es importado o no. sometan a pruebas de detección de IgM de la

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Tambini, Castillo-Solórzano, Brana y de Quadros 69

FIGURA 2. Cobertura de vacunación contra la rubéola, Brasil, Chile,


Costa Rica y Honduras.

100

90

80

70
Cobertrua (%)

60

50

40

30

20

10

0
Costa Rica Honduras Brasil Chile
(2001) (2002) (2001–2002) (1999)

Hombres y mujeres Mujeres

rubéola los pacientes con erupción cutánea y tarán mantener sistemas de vigilancia eficaces.
fiebre que tuvieron resultados negativos en el En la actualidad, la vigilancia de la erupción
examen de detección serológica de IgM del sa- cutánea y de la fiebre es el instrumento más
rampión. En los lactantes con el SRC, la IgM eficaz. Los sistemas de vigilancia y el diagnós-
de la rubéola se detecta fácilmente en el suero tico de laboratorio adecuado permitirán detec-
recolectado durante los seis primeros meses tar la actividad del virus de la rubéola, docu-
de vida. mentar el efecto de la estrategia de vacunación
El virus de la rubéola puede aislarse de una contra la rubéola en ejecución e investigar
muestra por frote nasofaríngeo obtenido hasta cada caso confirmado, en lugar de limitarse a
los 12 meses de edad. No obstante, en la ac- localizar el lugar de circulación del virus. Es
tualidad, son pocos los estudios clínicos de ru- preciso hacer hincapié en la confirmación por
béola o del SRC que se confirman por análisis laboratorio de todos los casos sospechosos de
de laboratorio y se presentan muy pocos espe- rubéola.
címenes virológicos para tipificación molecu- Los países de las Américas indican que han
lar. A medida que los países establezcan pro- logrado grandes adelantos en su esfuerzo por
gramas de control acelerado de la rubéola y controlar la rubéola y prevenir el SRC. Las au-
del SRC, estos campos deberán fortalecerse. La toridades de salud de la Región han enfren-
tipificación molecular de los aislados víricos tado el desafío proporcionando apoyo político
permitirá identificar la fuente y la propagación clave en el ámbito de cada país. En la 26.a Con-
de los brotes de rubéola y los casos del SRC y ferencia Sanitaria Panamericana, en septiem-
determinar las variaciones de las cepas del bre de 2002, los Cuerpos Directivos de la OPS
virus de la rubéola. aprobaron una resolución en la que se pidió a
Los países que ya están ejecutando la estra- los Estados Miembros que realizaran iniciati-
tegia de control acelerado de la rubéola necesi- vas de control acelerado de la rubéola y pre-

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70 Control acelerado de la rubéola y prevención del síndrome de la rubéola congénita

vención del SRC, y que siguieran mejorando la tados Unidos, el Centro Latinoamericano de
vigilancia epidemiológica de la rubéola y del Perinatología y Desarrollo Humano, el Estudio
SRC e introdujeran procedimientos de diag- Colaborativo Latinoamericano de Malforma-
nóstico e investigación en el laboratorio. ciones Congénitas y la Federación Internacio-
La Región de las Américas ha proporcionado nal de Ginecología y Obstetricia.
excelente información sobre la gama de proble-
mas que enfrentan los países que introducen la BIBLIOGRAFÍA
vacuna contra la rubéola, incluso estrategias
para la aplicación de la vacuna, la importancia Castillo-Solórzano C, Carrasco P, Tambini G, Reef S,
de la vigilancia junto con la confirmación de Brana M, de Quadros CA. New horizons in the
casos de rubéola y del SRC en el laboratorio, y control of rubella and prevention of congenital
el valor de los estudios de economía de la rubella syndrome in the Americas. J Infect Dis
salud. Todos estos adelantos son posibles gra- 2003;187:S146–S152.
Castillo-Solórzano C, de Quadros CA. Control ace-
cias a las alianzas establecidas entre la OPS, lerado de la rubéola y prevención del síndrome
The March of Dimes, los Centros para el Con- de rubéola congénita en las Américas. Rev Panam
trol y la Prevención de Enfermedades de los Es- Salud Publica 2002;11(4):273–276.

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EL DESAFÍO DE LA FIEBRE AMARILLA
Thomas P. Monath1

La fiebre amarilla es la fiebre hemorrágica ví- las cepas geográficas no se traducen en dife-
rica original, una enfermedad alarmante y po- rencias antigénicas y se ha demostrado que
tencialmente mortal. Durante el siglo XIX, su una sola vacuna contra la fiebre amarilla pre-
azote llegó a ser tan grave en algunas partes de parada con el virus del genotipo de África Oc-
las Américas que la enfermedad fue el principal cidental confiere protección contra todas las
catalizador para el nacimiento de la Organiza- cepas del virus. Los cambios evolutivos han
ción Panamericana de la Salud (OPS) en 1902. afectado al virus de la fiebre amarilla de una
Hoy en día persiste la amenaza de la fiebre manera relativamente lenta en comparación
amarilla en las zonas tropicales de África y las con otros flavivirus, tal vez debido a los requi-
Américas. Aproximadamente 15% de los in- sitos sumamente selectivos para los huéspedes
fectados por la picadura de un mosquito por- primates y las especies de mosquitos específi-
tador del virus manifiestan el síndrome de cos en el ciclo de transmisión, que restringen el
hepatitis y de 20% a 50% de esos pacientes su- cambio genético.
cumben a la enfermedad. Aunque en los últi- La figura 1 muestra la distribución de este
mos años se ha prestado mucha atención a las virus en las zonas tropicales de América del
enfermedades causadas por el virus del Ébola Sur y de África al Sur del Sahara. La zona en-
y a otras enfermedades emergentes, la inci- démica (en colores) representa regiones que
dencia, morbilidad y mortalidad causadas por mantienen el ciclo de transmisión enzoótica/
la fiebre amarilla sobrepasan con creces las endémica en primates no humanos y en mos-
ocasionadas por otras fiebres hemorrágicas ví- quitos que se reproducen en las oquedades de
ricas. El agente etiológico, el virus de la fiebre los árboles. Los recientes brotes de esta enfer-
amarilla, probablemente se separó de un linaje medad ocurridos en el período 1999–2001 nos
ancestral de flavivirus hace unos 3.500 años. A recuerdan que, a pesar de la disponibilidad de
diferencia de otros virus de ARN, parece tener una vacuna de gran eficacia por más de 65
un genoma bastante estable. Hay siete varian- años, la fiebre amarilla sigue siendo un motivo
tes o genotipos reconocidos, dos en América de continua preocupación para el sector de
del Sur y cinco en África. Por fortuna, desde el salud pública de ambos continentes. Para de-
punto de vista del control de las enfermeda- mostrar qué tan intrusa puede ser la infección
des, las diferencias genotípicas distintivas de por el virus de la fiebre amarilla, los datos de
brotes recientes en África muestran una tasa
de ataque de 3% a 5%, una incidencia de infec-
ción de 20%, una razón de la infección de ina-
1 Investigador Científico Principal, Acambis, Inc., Cam- parente a aparente de aproximadamente 7:1
bridge, EUA. (muy baja al medirla contra la norma de la ma-

71

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72 El desafío de la fiebre amarilla

FIGURA 1. Incidencia anual de casos notificados oficialmente, América


del Sur y África, 1965–1995.

6.000

5.000

4.000

3.000

2.000

1.000

0
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

América del Sur África

Nota: Las áreas obscuras representan brotes recientes de la enfermedad en 1999–2001.

yoría de las enfermedades infecciosas) y una señalará más adelante, esta situación ha cam-
tasa de letalidad de 20% (1, 2). La fiebre amari- biado drásticamente en los últimos años.
lla no es una enfermedad erradicable porque Durante los últimos 20 años del siglo XX, el
tiene un ciclo de mantenimiento selvático en mundo presenció un resurgimiento de la fiebre
vertebrados salvajes y mosquitos. Por lo tanto, amarilla, sobre todo por la falta de ejecución
la medida más eficaz contra la enfermedad es de estrategias eficaces de vacunación, pero
la continua inmunización preventiva de los también por el crecimiento poblacional en lo
niños nacidos en las regiones endémicas. que antes eran zonas rurales. En el caso de
Un factor importante en la epidemiología de África, el aumento de la población humana y
la fiebre amarilla radica en que muchos países la reducción del hábitat para los primates no
tienen regiones que están dentro de la zona de humanos en esas zonas rurales han cambiado
transmisión endémica y otras que están fuera gradualmente el panorama de la ecología de la
de ella. Esta situación da lugar a interrogantes fiebre amarilla y el ser humano sirve con fre-
en materia de política de vacunación, cada vez cuencia cada vez mayor de huésped en los ci-
más difíciles de resolver por los cambios pre- clos de transmisión.
sentados tanto en la demografía humana como La fiebre amarilla tiene una epidemiología
en la ecología de los vectores de la fiebre ama- complicada que depende de la precipitación
rilla. En América del Sur, por varios decenios, pluvial, la temperatura y otros factores que
las regiones costeras estuvieron exentas de la influyen en la biología del vector. Casi todo
infestación por el vector de la fiebre amarilla nuestro conocimiento sobre la ecología de la
urbana, Aedes aegypti, que puede mantener la fiebre amarilla se basa en estudios realizados
transmisión interhumana epidémica del virus. entre 1930 y 1960. Es comprensible que hoy en
Las regiones situadas fuera de la zona endé- día haya poco interés en costear estudios prác-
mica están densamente pobladas pero, desde ticos de la enfermedad que se ha esfumado del
el punto de vista histórico, no han estado suje- panorama científico y puede ser controlable
tas a campañas de vacunación porque el hecho con una vacuna existente. Con todo, cabe re-
de estar libres de A. aegypti eliminó el riesgo de saltar que nuestro entendimiento actual de la
transmisión epidémica. Sin embargo, como se ecología de la fiebre amarilla es sumamente su-

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Monath 73

perficial. Las complejas sutilezas de la interac- Por fortuna, en América del Sur la inciden-
ción del vector con el huésped, el mecanismo cia de fiebre amarilla es menor que en África,
de supervivencia a través de diferentes estacio- en parte debido a una mayor cobertura de va-
nes de sequía prolongada, la influencia del fe- cunación y una menor densidad de población
nómeno de El Niño en los ciclos de transmi- humana en la región endémica, pero también
sión, las mutaciones del virus que influyen en por diferencias fundamentales en la historia
la virulencia o la transmisión y la dinámica en natural del virus. La fiebre amarilla selvática
el punto de contacto de los ciclos selvático y en América del Sur se caracteriza por la trans-
urbano no se entienden bien o casi nada. Ade- misión del virus en la cubierta forestal entre
más, como se recalcará más adelante, nuestra monos y una sola especie (o, como máximo, al-
comprensión de la influencia de la inmunidad gunas especies) de mosquitos Haemagogus. La
heteróloga contra los flavivirus, con presencia enfermedad se presenta de manera esporádica
de anticuerpos con reactividad cruzada, en la en el ser humano cuando se expone a mosqui-
expresión y transmisión de la enfermedad es tos que se han alimentado antes de un mono
también incompleta. Quienes estamos en con- virémico, principalmente como resultado de
diciones de influir en las prioridades de inves- actividades ocupacionales (por ejemplo, des-
tigación no debemos perder de vista la impor- broce forestal). En las zonas tropicales de Amé-
tancia de estas cuestiones fundamentales. rica del Sur no se encuentra un análogo de la
La vigilancia epidemiológica, que reviste sabana húmeda africana, poblada por densi-
importancia crítica para describir el impacto dades sumamente altas de diversos vectores
médico de cualquier enfermedad y, por ende, eficientes de la fiebre amarilla y una población
para formular políticas de salud, no permite humana relativamente grande. Hasta hace
identificar la fiebre amarilla endémica, ni la poco, gran parte de América del Sur estaba
epidémica. Se ha estimado que menos de 1% exenta del vector urbano, A. aegypti, mientras
de los casos se detectan por medio de los siste- que este mosquito predomina en densidades
mas de vigilancia establecidos (3). La fiebre de reproducción muy elevadas en los pobla-
amarilla se presenta en zonas remotas donde dos y aldeas de toda África.
las comunicaciones y los servicios de salud son La figura 2 muestra el colapso de un sistema
rudimentarios y pueden ocurrir brotes por se- de control eficaz de A. aegypti en las Américas.
manas o meses antes de reconocerse. Siempre Las actividades de control del vector urbano
se subestima la falta de métodos e instalacio- se iniciaron casi inmediatamente después del
nes de diagnóstico específicos, así como la in- descubrimiento de la transmisión del mos-
tensidad de la transmisión. En África, el mayor quito en 1900. Al llegar el decenio de 1930, se
impacto se observa en los niños (2, 4). Desde habían hecho grandes adelantos y, con el lide-
1988, la Organización Mundial de la Salud ha razgo de la OPS, las intensas actividades de
reiterado la recomendación de incorporar la erradicación después de la Segunda Guerra
vacuna contra la fiebre amarilla al Programa Mundial habían reducido el vector a una limi-
Ampliado de Inmunización (PAI) (5) y, en los tada región de los Estados Unidos, el Caribe y
últimos dos años, la Fundación Bill y Melinda la faja norte de los países suramericanos. Por
Gates ha apoyado la compra de vacunas con supuesto, no había barreras eficaces para la
este fin. A pesar de esas actividades, la co- reinfestación además del control local de vec-
bertura vacunal es todavía muy baja para tores, lo que se convirtió en una tarea cada vez
prevenir la enfermedad epidémica, con tasas más difícil de mantener por causa de escasez
menores de 50% en casi todos los países. El de recursos, una mayor urbanización y más di-
modelado dinámico y las observaciones epide- ficultades en materia de saneamiento. Al llegar
miológicas directas indican que la prevalencia el decenio de 1970, A. aegypti había vuelto y en
de inmunidad debe acercase a 90% para lograr los 20 años siguientes volvió a ocupar su terri-
esta meta (6). torio anterior. Este cambio, junto con una cre-

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74 El desafío de la fiebre amarilla

FIGURA 2. Cambios en la distribución de Aedes aegypti en las Américas, 1930, 1970 y 2000.

1930 1970 2000

Fuente: Cortesía del Dr. D.J. Gubler, División de Enfermedades Infecciosas Transmitidas por Vectores, Centros para la Prevención y el
Control de Enfermedades, Fort Collins, Colorado, EUA.

ciente migración humana desde y hacia la en muchas zonas de América del Sur, confiere
zona endémica, aumentó mucho el riesgo de algún grado de protección cruzada? ¿Es el vi-
reaparición futura de la fiebre amarilla urbana rus de la fiebre amarilla relativamente inefi-
en América del Sur. En caso de que esto suce- ciente para producir concentraciones eficaces
diera, habría una probabilidad proporcional de viremia en el ser humano superiores al um-
de exportación de sujetos humanos virémicos bral de infección de las cepas locales de A.
a zonas receptoras distantes, por ejemplo, par- aegypti? ¿O los distintos factores están interac-
tes del Caribe, América Central y del Norte, tuando para formar una barrera relativa contra
Asia y Australia, donde también se encuentra la urbanización?
el mosquito vector urbano. La interacción entre la fiebre amarilla y el
Durante el reciente aumento de la actividad dengue en América del Sur es particularmente
de la fiebre amarilla selvática en el período interesante. El dengue apareció en el Brasil a
1999–2001 en el Brasil, la actividad epizoótica comienzos del decenio de 1980 y ha causado
del virus llegó a los alrededores de las princi- varias epidemias urbanas de gran magnitud en
pales ciudades, como Belo Horizonte, con lo todos los países del continente suramericano.
que se crearon oportunidades de urbaniza- Es preciso considerar dos modalidades de inte-
ción. ¿Qué impidió que el virus de la fiebre racción. La primera se basa en la inmunidad
amarilla pasara del ciclo selvático al ciclo ur- adaptativa al dengue que confiere protección
bano? En realidad no sabemos. ¿Hay diferen- cruzada contra la fiebre amarilla, reduce la vi-
cias en las poblaciones de A. aegypti con res- remia y la infección por el mosquito y mitiga
pecto a su capacidad de transmitir el virus? el síndrome de la enfermedad. Hay pruebas
¿Es la densidad de reproducción de A. aegypti tanto epidemiológicas (7) como experimenta-
demasiado baja? ¿El dengue, ahora prevalente les (8) que apoyan la protección cruzada. Esta

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Monath 75

última también puede extenderse a la inmuni- vacuna 17D en los hombres que en las mujeres
zación con la vacuna de virus vivo atenuado (11). Las características genéticas del huésped
17D, puesto que se ha demostrado que la in- también parecen ser un factor subyacente
munidad previa al dengue reduce la eficacia de para el surgimiento de un efecto adverso vis-
la vacuna contra la fiebre amarilla (9). La se- cerotrópico potencialmente mortal, de re-
gunda modalidad de interacción es más hi- conocimiento reciente, relacionado con la va-
potética. La inmunidad artificial a la vacuna cuna contra la fiebre amarilla (12), lo que se
contra la fiebre amarilla podría intensificar la explica con mayor detalle más adelante en este
infección por el virus del dengue y aumentar capítulo.
el riesgo de fiebre hemorrágica del dengue La fiebre amarilla es una enfermedad preve-
(FHD). En un estudio reciente en sujetos hu- nible por vacunación y la continua frecuencia
manos, la inmunidad previa a la fiebre amari- de enfermedad epidémica representa un fra-
lla aumentó la respuesta virémica a una va- caso del sistema de salud pública. Ningún re-
cuna de virus vivo atenuado contra el dengue, sidente ni ningún viajero a una zona epidé-
lo que indica mayor proliferación del dengue mica debería tener que sufrir esta enfermedad.
in vivo (Monath T., documento inédito, 2002). La vacuna 17D fue preparada por Max Theiler,
En este momento, no se ha comprobado que la Hugh Smith y sus colegas de la Fundación
vacuna contra la fiebre amarilla aumente el Rockefeller en el decenio de 1930 mediante la
riesgo de FHD, pero nuestra experiencia es su- adaptación empírica por el paso en serie del
mamente limitada porque solo ahora comienza virus del tipo salvaje en células de ratón y
a revelarse el experimento natural, en que un pollo. El virus de la vacuna 17D difiere de su
gran número de personas inmunes a la fiebre progenitor del tipo salvaje en 31 mutaciones
amarilla quedan expuestas al virus del dengue. de aminoácidos, lo que representa un cambio
Además, la situación se complica por causa de cercano a 0,8%. La base molecular precisa de
otra covariable —la cepa y el genotipo del atenuación no se entiende a cabalidad, pero
virus del dengue— que reviste importancia crí- obviamente es multigénica. Hay siete fabrican-
tica para determinar el riesgo de FHD (10). Se tes de vacunas 17D en el mundo, pero sola-
necesitarán estudios prospectivos para descar- mente tres —en el Brasil, Francia y Senegal—
tar cualquier efecto adverso de la vacunación producen grandes volúmenes de vacunas que
contra la fiebre amarilla en la patogénesis de se pueden emplear en el Programa Ampliado
los genotipos del virus del dengue. de Inmunización (PAI) o para vacunación ma-
Además de la inmunidad adaptativa, mu- siva de emergencia. Los demás productores
chos otros factores del huésped, que no se en- se concentran sobre todo en los mercados lo-
tienden tan bien, incluso la edad, el sexo y la cales o de viajeros. Anualmente se producen
genética, influyen en la manifestación de la unos 100 millones de dosis de vacunas, pero la
enfermedad causada por el virus de la fiebre demanda va en aumento. El PAI se ha implan-
amarilla. La gravedad de la enfermedad al- tado con rapidez en América del Sur y am-
canza su punto máximo en los dos extremos pliado a algunos países para cubrir a poblacio-
de edad, en hombres y en personas de raza nes en regiones receptivas (no endémicas). En
blanca. La predilección por los hombres no se África, la puesta en marcha de la vacunación
nota en América Latina por el enorme riesgo ordinaria contra la fiebre amarilla y (en parti-
ocupacional masculino de exposición a la fie- cular) la inmunización de puesta al día presen-
bre amarilla selvática, pero también hay un ex- taría un notable aumento de la demanda de
ceso de casos masculinos en África, donde no vacuna. Si se introdujera la fiebre amarilla a
existe una razón clara en cuanto al riesgo ocu- Asia o a otras zonas receptivas con grandes
pacional. Además, se observa una mayor reac- poblaciones humanas, habría una acentuada
togenicidad de las vacunas de la fiebre ama- escasez de existencias de vacuna para atender
rilla y una mayor respuesta inmunitaria a la una emergencia en gran escala.

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76 El desafío de la fiebre amarilla

EFECTOS ADVERSOS RAROS CAUSADOS cidencia de encefalitis posvacunal en lactantes


POR LA VACUNA 17D: YEL-AND menores de 9 meses de edad puede estimarse
Y YEL-AVD en 0,5–4/1.000 a partir de dos informes que
proporcionan el denominador (17).
Después de más de seis decenios de uso, la va- En cambio, se cree que el riesgo de YEL-
cuna 17D contra la fiebre amarilla tiene la re- AND en niños mayores de 9 meses de edad es
putación de ser una de las más inocuas y efi- muy bajo. Solamente se han publicado 9 casos
caces jamás preparadas. Sin embargo, a partir de esa índole (17). En los Estados Unidos, se
de 1996, se comenzó a expresar preocupación han notificado cinco casos entre 1965 y 2002
por un síndrome raro recién reconocido cau- con una edad que oscila entre 3 y 71 años. La
sado por la vacuna 17D, caracterizado por falla reciente intensificación de la vigilancia de los
multiorgánica (13). Durante una campaña de efectos adversos relacionados con la vacuna
vacunación en masa, se descubrieron dos de ha permitido identificar casos de YEL-AND de
esos casos en el Brasil que fueron cuidadosa- remisión espontánea en adultos. Entre junio
mente estudiados (14). La preocupación por la de 2001 y agosto de 2002 se observaron cuatro
inocuidad de la vacuna interrumpió los planes casos presuntos en adultos, que generaron preo-
de vacunación en masa en el Estado de São cupación por la posibilidad de que los acci-
Paulo y en otras regiones de la zona costera del dentes neurotrópicos estuvieran siendo subno-
Brasil en el período 2000–2001. tificados (18). A partir del número estimado de
dosis de vacunas vendidas durante ese inter-
Efectos adversos neurotrópicos de la vacuna valo a viajeros no pertenecientes a las fuerzas
contra la fiebre amarilla (YEL-AND, militares (unas 200.000 dosis) y suponiendo
previamente conocidos como encefalitis que se hubieran identificado todos los casos
posvacunal) por medio de vigilancia, se estima que la inci-
dencia de YEL-AND podría ser hasta de
El virus 17D de la vacuna contra la fiebre ama- 1:50.000. Esta tasa está en la misma escala que
rilla mantiene un cierto grado de neurovirulen- la notificada para meningitis aséptica en Amé-
cia según se ha demostrado por inoculación rica del Norte y Europa para la cepa Urabe de
intracerebral de ratones y monos y por la fre- la vacuna contra la parotiditis.
cuencia de casos raros de encefalitis posvacunal El síndrome relacionado con encefalitis cau-
en sujetos humanos. Estos casos han ocurrido sada por la vacuna 17D se caracteriza por un
sobre todo, pero no exclusivamente, en lactan- comienzo entre 7 y 21 días después de la in-
tes muy pequeños. En el decenio de 1950 hubo munización, fiebre y signos neurológicos va-
15 casos, cuando no había restricción para el riables que incluyen meningismo, convulsio-
uso de la vacuna en lactantes. De los 15 casos, nes, embotamiento y paresis. El curso clínico
13 (87%) ocurrieron en lactantes ≤ 4 meses de ha sido siempre breve y, por lo general, la re-
edad y todos tenían ≤ 7 meses de edad. Des- cuperación es completa. Un paciente de 3 años
pués de las recomendaciones para la restricción murió y otro de 29 años tuvo ataxia residual
del uso de la vacuna 17D en lactantes menores leve, 11 meses después del comienzo.
de 6 meses de edad (15) hubo una reducción del
número de notificaciones de encefalitis. Desde Efectos adversos viscerotrópicos
1960, se han notificado solamente 11 casos en la relacionados con la vacuna (YEL-AVD)
literatura médica, uno de los cuales se presentó
en un lactante de un mes de edad en Francia, Como se señaló antes, este síndrome repre-
cuando la limitación de la edad no se aplicaba senta una complicación recién reconocida y
universalmente en esa época. La recomenda- aparentemente rara de las vacunas 17D. Los
ción actual para la edad mínima de vacunación casos han guardado relación con las vacunas
en los Estados Unidos es de 9 meses (16). La in- fabricadas en el Brasil (subcepa 17DD), Fran-

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Monath 77

cia, el Reino Unido y los Estados Unidos (sub- picos) al Sistema de Notificación de Efectos
cepa 17D-204). Se han descrito por lo menos 13 Adversos de la Vacuna (VAERS: Vaccine Ad-
casos (11 mortales) de un síndrome muy pare- verse Events Reporting System) en los Estados
cido a la fiebre amarilla del tipo salvaje y se Unidos entre 1990 y 1998, período durante el
han publicado siete historias clínicas de casos cual se administraron 1.443.686 dosis de la va-
(13, 14, 18, 19). Del total de 13 casos, 7 corres- cuna 17D, es decir, una tasa de 0,97/100.000. A
pondieron a adultos inmunizados para viajar partir de las notificaciones presentadas al
y seis a niños y adultos jóvenes que vivían en VAERS en los Estados Unidos para ese pe-
una región endémica. Cuatro de los cinco ríodo, la incidencia de efectos viscerotrópicos
casos en los Estados Unidos fueron en pacien- asociados a la vacuna se estimó en < 1:400.000
tes ancianos, con una presentación clínica di- (13). Sin embargo, durante la vigilancia inten-
versificada y compleja llamada “falla multior- sificada entre junio de 2001 y agosto de 2002,
gánica”, lo que indica incertidumbre con se notificaron dos casos de YEL-AVD (18), lo
respecto al papel de la vacuna 17D contra la que representa una incidencia estimada de
fiebre amarilla en la lesión vírica directa; y no 1:100.000. La verdadera incidencia seguirá
se efectuó una evaluación post mortem sufi- siendo desconocida hasta que se introduzca la
ciente para aclarar la patogénesis. En cambio, vigilancia prospectiva en extensas poblaciones
las pruebas virológicas en los casos ocurridos sometidas a vacunación primaria.
en Australia y el Brasil apoyaron la conclusión Al parecer, los efectos adversos viscerotrópi-
de que la causa era una infección abrumadora cos de la vacuna no son causados por muta-
por el virus 17D (14, 19). En personas que so- ciones surgidas en el virus, sino más bien por
breviven durante un tiempo suficiente para la susceptibilidad de cada huésped (12). Los
permitir la evaluación de la respuesta inmune, análisis de lotes de la vacuna y los virus semi-
los títulos de anticuerpos contra la fiebre ama- lla relacionados con los casos no revelaron
rilla fueron muy superiores a lo esperado ninguna prueba de mutaciones en la vacuna
(≥1:10.240), lo que es compatible con una in- que pudiera explicar los efectos adversos. Se
fección abrumadora (aunque no se descartó desconocen los factores relacionados con el
una respuesta secundaria en el evento de ex- huésped causantes de mayor susceptibilidad y
posición previa al flavivirus heterólogo. Las no son identificables por análisis de laborato-
similitudes de este síndrome con la fiebre ama- rio ni en la historia clínica. Es posible que ten-
rilla del tipo salvaje incluyeron rápido co- gan una base genética. Se han registrado dos
mienzo de fiebre y malestar al cabo de 3 a 5 casos (uno confirmado) en una sola familia en
días de vacunación, ictericia, oliguria, inestabi- el Brasil.
lidad cardiovascular, hemorragia y necrosis de La edad avanzada parece ser un factor de
la zona media del hígado en la autopsia. Se en- riesgo de efectos adversos graves, incluso de
contraron grandes cantidades del antígeno ví- YEL-AVD, al igual que para la enfermedad
rico de la fiebre amarilla en el hígado, el cora- causada por el tipo salvaje. Un análisis retros-
zón y otros órganos afectados. pectivo de los datos del VAERS reveló una
Los efectos adversos viscerotrópicos son mayor incidencia de efectos adversos graves
particularmente difíciles de reconocer en las (compromiso neurológico o multisistémico)
zonas endémicas, donde el síndrome podría producidos por la vacuna 17D en adultos ma-
confundirse con la fiebre amarilla del tipo sal- yores, y las personas mayores de 65 años tie-
vaje. El reciente reconocimiento de YEL-AVD nen un riesgo de 12 a 32 veces mayor que las
en los países desarrollados puede atribuirse a de 25 a 44 años de edad, lo que indica que la
una mejor vigilancia de los efectos adversos de disminución de la inmunidad con la edad
la vacuna. Sin embargo, se notificaron sola- puede ser importante (20).
mente 14 casos de efectos adversos graves (no ¿En qué se basó el reconocimiento de YEL-
todos ellos causados por accidentes viscerotró- AVD a mediados del decenio de 1990? En el

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78 El desafío de la fiebre amarilla

Brasil, la aparición de dos casos durante una tamiento razonable. Además de la investiga-
campaña de vacunación masiva en que se apli- ción clínica, necesitamos mejores métodos de
caron 36 millones de dosis (muchas inmuniza- diagnóstico rápido, que sean suficientemente
ciones primarias) en un período breve, junto prácticos y baratos para poder usarlos en toda
con una mejor vigilancia de los efectos adver- la zona endémica. Por último, el mayor desafío
sos de la vacunación, puede haber llevado a es tratar eficazmente la amenaza de reurbani-
descubrir un síndrome raro, quizá presentado zación de la fiebre amarilla en América del Sur
antes pero atribuido a la infección por el virus y de propagación de la enfermedad a otras
del tipo salvaje. Sin embargo, en Australia, zonas receptoras del mundo. Necesitamos
Europa y los Estados Unidos, el número de do- reactivar la investigación aplicada acerca de la
sis de vacunas no había aumentado drástica- dinámica de la transmisión de la fiebre amari-
mente, como tampoco la sensibilidad de la no- lla, sobre todo en el punto de unión del ciclo
tificación de efectos adversos. Una hipótesis selvático con el urbano. Es obvio que necesita-
interesante es que la manifestación del sín- mos ampliar la cobertura de vacunación contra
drome coincide con el cese de la administra- la fiebre amarilla, particularmente en África,
ción simultánea de la vacuna contra la fiebre pero también debemos entender mejor lo que
amarilla y la inmunoglobulina sérica para la ha surgido recientemente sobre la inocuidad
prevención de la hepatitis A en viajeros. Las de la vacuna y formular políticas sólidas en
preparaciones de inmunoglobulina sérica con- materia de salud pública basadas en los riesgos
tienen anticuerpos contra la fiebre amarilla y beneficios. Por último, hay un creciente inte-
(21) porque de 5% a 10% de las donaciones de rés en el clon infeccioso del virus 17D como
plasma son de personas vacunadas durante el vector de genes extraños y el uso de esos virus
servicio militar. La administración simultánea quiméricos como vacunas novedosas (22). Este
de anticuerpos y de la vacuna contra la fiebre último método promete nuevas vacunas im-
amarilla podrían proteger el cerebro y los ór- portantes contra los virus del dengue, de la en-
ganos viscerales de la infección por medio de cefalitis japonesa y del Nilo Occidental.
la sangre. Sin la introducción pasiva de anti-
cuerpos, pocas personas parecen tener una REFERENCIAS
predisposición genética a la infección irres-
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Monath 79

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PARTE II
LO MÁS RECIENTE

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HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIPO B:
LA CARGA EN ASIA
John Clemens1 y Paul Kilgore 2

Antes de la existencia de la vacuna, la menin- Hib permitió que las vacunas confirieran un
gitis causada por Haemophilus influenzae tipo B grado inesperadamente alto de inmunidad co-
(Hib) era la causa más común de meningitis lectiva contra ese microorganismo en las po-
bacteriana en los Estados Unidos. Se estima blaciones vacunadas, lo que, a la vez, permitió
que durante ese período ocurrían anualmente controlar la enfermedad invasiva que causa,
en el país de 20.000 a 25.000 casos de la enfer- aun con un grado incompleto de cobertura
medad invasiva causada por Hib (1). Aun con vacunal (4, 5).
el uso apropiado de antibióticos y óptima Otro acontecimiento trascendental en la
atención clínica, alrededor de 5% de los casos evolución de esas vacunas fue la acertada in-
de meningitis por Hib eran mortales (2) y mu- corporación de conjugados de Hib a vacunas
chos niños sobrevivientes a la enfermedad combinadas multivalentes con DTP (difteria,
quedaban con discapacidades neurológicas tos ferina y tétanos) y otras vacunas aplicadas
por el resto de la vida (3). Por esa razón, las au- de rutina a los lactantes (6). Esto significó que
toridades de salud pública asignaron máxima en los programas rutinarios de inmunización
prioridad al desarrollo de vacunas inocuas y para este grupo de edad se lograría adminis-
eficaces contra Hib, particularmente de vacu- trar conjugados de Hib sin que se necesitaran
nas que pudieran administrarse a principios otras inyecciones, factor de gran importancia
de la lactancia. para ampliar el cumplimiento de los provee-
El desarrollo de potentes vacunas conjuga- dores de salud y los padres de familia con el
das de polisacáridos y proteínas contra Hib y programa de vacunación contra Hib y la de-
la demostración de que esas vacunas podían manda de esas vacunas.
conferir un alto grado de protección contra in- La atracción de las vacunas llevó rápida-
fecciones invasivas causadas por Hib fueron mente a la propagación de su empleo en Aus-
un acontecimiento decisivo para la vacunolo- tralia y Europa y, más tarde, con el empeño de
gía en el siglo XX. Además, la propiedad que la OPS, a su introducción a América Latina.
tienen esas vacunas de reducir el transporte de Con todo, a pesar de haberse demostrado que
Hib es un agente patógeno importante en otras
regiones del mundo en desarrollo, especial-
mente en África al sur del Sahara, hasta hace
1 Director, Instituto Internacional de Vacunas, Seúl,
poco casi no se incluían esas vacunas a los pro-
Corea del Sur.
2 Investigador Científico, Instituto Internacional de gramas de salud pública para los pobres en
Vacunas, Seúl, Corea del Sur. África y Asia.

83

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84 Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia

Un gran impulso para remediar esta dispari- enfermedad causada por Hib en Asia por con-
dad provino de la reciente creación del Fondo traposición a las tasas constantemente altas
de Vacunas, proporcionado por la Fundación observadas en los Estados Unidos en la era an-
Bill y Melinda Gates y los gobiernos de varios terior a la vacunación. Con todo, como se in-
países industrializados, para empleo por la dica en el cuadro 1, en los análisis recientes de
Alianza Mundial para Vacunas e Inmunización una serie de casos de meningitis bacteriana en
(GAVI: Global Alliance for Vaccines and Immuni- lactantes y niños pequeños en Asia se ha ob-
zation). En la actualidad, este fondo apoya la servado regularmente que Hib es una impor-
introducción de la vacuna conjugada contra tante causa de este síndrome (8, 9).
Hib, así como de otras vacunas, a los progra- Hace varios años se abordó esta aparente
mas de inmunización infantil en los países más paradoja en la Primera Conferencia Interna-
pobres del mundo y ofrece apoyo para el me- cional sobre la Infección por Haemophilus in-
joramiento de la infraestructura de salud pú- fluenzae tipo b en Asia. En la Conferencia se
blica para la distribución de vacunas. Sin em- concluyó que los estudios pasados eran dema-
bargo, cabe señalar que hasta la fecha, el Fondo siado deficientes para orientar sobre la verda-
de Vacunas se ha empleado para comprar va- dera carga de la enfermedad por Hib en Asia y
cunas conjugadas contra Hib para los países en que se necesitaban estudios prospectivos de
desarrollo de África, pero no de Asia. población con técnicas apropiadas de análisis
Se pueden aducir muchas razones por las microbiológico (9).
cuales las vacunas conjugadas contra Hib no Para abordar este asunto, en los últimos tres
se han introducido en los programas de salud años se han iniciado en Asia varios estudios
pública para los países pobres de Asia; no obs- prospectivos de la carga de la meningitis por
tante, un factor primordial es la idea —genera-
lizada entre los médicos y los profesionales de
CUADRO 1. Importancia de Haemophilus
las políticas de salud pública en los países de
influenzae tipo B (Hib) como causa
esta región— de que la carga de la enfermedad
de meningitis bacteriana en niños asiáticos.
invasiva causada por Hib es baja en los lactan-
Casos de
tes y niños pequeños. Por ende, falta ahora que meningitis bacteriana
los responsables de la política en Asia se con- Países por Hib (%)
venzan de la alta carga de la enfermedad, ya Bangladesh 43–47a
que, aunque las vacunas conjugadas contra China (continental) 32–52
Hib se proporcionen gratis a corto plazo por China (Taiwán) 29–39
China (Hong Kong) 21–29
medio del Fondo de Vacunas, es probable que India 0–51
a largo plazo la adquisición de esas vacunas Indonesia 0–11
moderadamente costosas tendrá que sufra- Irán 10
Iraq 25
garse en parte con los escasos recursos finan- Israel 42
cieros locales. Por tanto, el argumento econó- Japón 35–59
mico en pro del uso de las vacunas conjugadas Jordania 50
Kuwait 45
contra Hib en Asia depende en gran medida Malasia 16–50
de los recursos que puedan ahorrarse me- Nepal 65
diante la prevención de la enfermedad cau- Pakistán 50
Filipinas 5–34
sada por Hib, y la justificación económica del República de Corea 6–42
uso de las vacunas depende de la existencia de Arabia Saudita 30–66
una alta carga de la enfermedad. Singapur 19
Tailandia 37–48
En estudios de población se ha observado Emiratos Árabes Unidos 63
una amplia variación de las tasas de incidencia Viet Nam 30–53
de meningitis por Hib (7), lo que parece apo- a Los intervalos de valores se derivan de países donde se han

yar la idea predominante de la baja carga de la realizado varios estudios.

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Clemens y Kilgore 85

Hib en la población infantil menor de 5 años. atención médica donde podían realizarse aná-
Uno de ellos fue organizado por investigado- lisis de diagnóstico apropiados. Muchas partes
res del Instituto Internacional de Vacunas de los países en desarrollo de Asia no están tan
(IVI), en colaboración con personal científico bien atendidas como estos tres sitios de estu-
del Centro para Investigación de Vacunas de la dio y no se sabe si la epidemiología de Hib en
Escuela de Medicina de la Universidad de zonas más pobres es similar a la observada
California en Los Ángeles (UCLA). Dentro de en las regiones con mejor atención. En tercer
este proyecto se establecieron estudios pros- lugar, aunque los estudios epidemiológicos
pectivos de vigilancia de dos años de dura- descriptivos que tratan de cuantificar la carga
ción, con amplio seguimiento de la meningitis de la meningitis por Hib son útiles por la po-
en poblaciones definidas menores de 5 años en sibilidad de detección clínica y diagnóstico
tres zonas del Lejano Oriente, a saber, Nan- microbiológico de este síndrome, en algunas
ning, China; Jeonbuk, Corea del Sur, y Hanoi, zonas del mundo desarrollado la neumonía
Vietnam. Se desplegó un intenso esfuerzo para por Hib representa una proporción aún mayor
establecer vigilancia en todos los sitios de tra- de la carga de la enfermedad invasiva por esa
tamiento donde se examinaba a los niños de causa. Por desgracia, debido a la dificultad
la población destinataria con meningitis, así para aislar Hib en los cultivos ordinarios de
como para asegurarse de la recolección apro- fluidos corporales normalmente estériles en
piada y la evaluación de los especímenes de niños con neumonía por Hib, no puede discer-
diagnóstico en el laboratorio tomados de pa- nirse con facilidad la magnitud de la carga de
cientes con casos sospechosos. A pesar de esas la neumonía por Hib a partir de estudios epi-
medidas, se observó que las tasas anuales de demiológicos descriptivos. Puesto que la pre-
incidencia de meningitis por Hib confirmadas vención de la neumonía por Hib puede pro-
mediante cultivo eran inferiores a 10 casos por porcionar una justificación convincente para el
100.000 niños menores de 5 años en cada sitio uso de vacunas contra Hib, la exclusión de la
(10). Estas tasas presentan un contraste con las carga de la neumonía por Hib y de otros sín-
tasas anuales de 40 a 60 casos por 100.000 dromes invasivos causados por ese microor-
niños menores de 5 años generalmente obser- ganismo puede ser una grave omisión en las
vadas en los Estados Unidos antes del uso de evaluaciones de la carga de la morbilidad rea-
las vacunas modernas contra Hib (6). lizadas para orientar la formulación de políti-
No obstante, por varias razones creemos cas de vacunación.
que todavía es prematuro concluir que Hib no Por esas razones, no basta una serie de casos
es un problema de magnitud suficiente para transversales que muestre que Hib es una
justificar la introducción de modernas vacunas causa común de meningitis bacteriana para in-
conjugadas contra Hib a los programas de dicar que la incidencia de este síndrome en la
salud pública para niños asiáticos. En primer población es suficientemente alta para justifi-
lugar, Asia es un continente heterogéneo y car el uso de vacunas. Las bajas tasas de inci-
existe la posibilidad de que Hib sea un grave dencia de meningitis por Hib observadas en
problema en algunas regiones, pero no en recientes estudios longitudinales descriptivos
otras. Por ejemplo, en una revisión se ha seña- de niños pequeños en Asia no proporcionan
lado que los datos sobre la carga de la enfer- suficientes pruebas para evitar el uso de vacu-
medad causada por Hib revelan un patrón de nas contra Hib en los programas de salud pú-
una carga mayor en el Medio Oriente y en Asia blica para los países pobres en Asia. Mediante
Meridional y Sudoriental que en Asia Oriental una prueba de campo controlada de una va-
(8). En segundo lugar, para el estudio del Ins- cuna conjugada contra Hib en lactantes en
tituto Internacional de Vacunas se seleccio- Gambia, se demostró la utilidad de emplear la
naron zonas en que la población estaba bien incidencia de síndromes prevenibles por vacu-
atendida por establecimientos accesibles de nación con resultados negativos en el cultivo,

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86 Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia

clínicamente compatibles con la enfermedad 4. Takala AK, Eskola J, Leinonen M, Kayhty H,


invasiva por Hib, para inferir la magnitud del Nissinen A, Pekkanen E, et al. Reduction of oro-
“iceberg” de la carga de enfermedad causada pharyngeal carriage of Haemophilus influenzae
type b (Hib) in children immunized with an Hib
por Hib con resultados negativos en el cultivo conjugate vaccine. J Infect Dis 1991;164(5):982–
(11). Esto ha dado lugar al concepto de que las 986.
vacunas contra Hib pueden emplearse como 5. Murphy TV, White KE, Pastor P, Gabriel L, Med-
“sonda” para determinar por completo la ley F, Granoff DM, et al. Declining incidence
carga de la enfermedad invasiva causada por of Haemophilus influenzae type b disease since
Hib, sobre todo la neumonía. En la actualidad introduction of vaccination. JAMA 1993;269(2):
246–248.
se realiza esa clase de estudio de sondeo en
6. Ward J, Zangwill K. Haemophilus influenzae vac-
Lombok, Indonesia. Si en ese importante estu- cines. En: Plotkin S, Orenstein W, eds. Vaccines.
dio se descubre una considerable carga de en- Philadelphia: Saunders; 1999:183–221.
fermedad atribuible a la neumonía por Hib, 7. Peltola H. Need for Haemophilus influenzae type
puede servir de motivación para realizar otros b vaccination in Asia as evidenced by epidemi-
estudios de sondeo en otras regiones de Asia ology of bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J
que permitan obtener información para deter- 1998;17(9 Suppl):S148–S151.
8. Peltola H. Worldwide Haemophilus influenzae
minar la necesidad de introducir vacunas con-
type b disease at the beginning of the 21st cen-
tra Hib a los programas de salud pública para tury: Global analysis of the disease burden 25
lactantes en esta región. years after the use of the polysaccharide vaccine
and a decade after the advent of conjugates. Clin
REFERENCIAS Microbiol Rev 2000;13(2):302–317.
9. Salisbury DM. Summary statement: The First
1. Cochi SL, Broome CV. Vaccine prevention of International Conference on Haemophilus influ-
Haemophilus influenzae type b disease: past, pres- enzae Type b Infection in Asia. Pediatr Infect Dis J
ent, and future. Pediatr Infect Dis J 1986;5:12–19.
1998;17(9 Suppl):S93–S95.
2. Cochi SL, Broome CV, Hightower AW. Immu-
nization of US children with Hemophilus infuen- 10. Kilgore P. Datos inéditos.
zae type b polysaccharide vaccine. A cost-effec- 11. Mulholland K, Hilton S, Adegbola R, Usen S,
tiveness model of strategy assessment. JAMA Oparaugo A, Omosigho C, et al. Randomised
1985;253(4):521–529. trial of Haemophilus influenzae type-b tetanus
3. Sell SHW, Merrill RE, Doyne DO, Zimsky Jr EP. protein conjugate vaccine for prevention of
Long-term sequelae of Hemophilus influenzae pneumonia and meningitis in Gambian infants.
meningitis. Pediatrics 1972;49(2):206–211. Lancet 1997;349(9060):1191–1197.

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DESARROLLO DE UNA VACUNA DE VIRUS
VIVO CONTRA LA VARICELA:
SITUACIÓN ACTUAL Y PERSPECTIVAS
Michiaki Takahashi 1

INTRODUCCIÓN puesta temprana inmediata). Las pruebas ob-


tenidas indican que una mutación en el gen 62
La varicela es una enfermedad sumamente guarda relación con la atenuación del virus
contagiosa en los niños, que causa fiebre y de Oka de la varicela zoster (VZV).
250 a 500 vesículas en promedio. Un enfermo Una secuela de la infección por el virus de la
con varicela es una amenaza para los pabello- varicela puede ser la manifestación posterior
nes pediátricos de los hospitales y exige el tras- de herpes zoster, particularmente en adultos
lado de los demás pacientes a otros pabellones. mayores. Se estima que la incidencia mundial
Las complicaciones de la varicela en pacientes de herpes zoster en este grupo poblacional es
inmunodeficientes son, a veces, mortales. A cercana a 15%, si se supone una esperanza de
comienzos del decenio de 1970 se preparó una vida promedio de 70 años. La neuralgia pos-
vacuna de virus vivo contra la varicela (cepa herpética es otra secuela que afecta principal-
Oka) con un método clásico: 11 pasajes en cé- mente a los adultos mayores. Se ha elucidado
lulas pulmonares humanas a 34 °C, luego 12 la patogénesis del herpes zoster. La principal
pasajes en células embrionarias de cobayo, se- vía de transporte del VZV a los ganglios dor-
guidos de propagación en células diploides sales son los nervios periféricos, que lo reciben
humanas (MRC-5). La vacuna tiene un exce- de las vesículas en la piel. En estudios de se-
lente grado de tolerabilidad en los niños sanos guimiento de niños con leucemia vacunados,
y tiene una eficacia de 85% a 87% contra la va- la incidencia de herpes zoster es mucho mayor
ricela clínica y de 97% contra la varicela grave. en el grupo con exantema después de la vacu-
Últimamente, se ha descubierto una diferencia nación, en comparación con quienes no pre-
genética entre el virus Oka de la vacuna (virus sentan erupción después de la misma. Puesto
V-Oka) y su progenitor (virus P-Oka). Hay que la erupción posvacunal de los niños nor-
acumulación de sustituciones de bases y ami- males suele ser poca o nula, la incidencia del
noácidos importantes en el gen 62 (gen de res- virus de la vacuna en estado latente en los
ganglios dorsales puede ser mucho menor que
la de la infección natural por el virus de la va-
1 Profesor Emérito, Universidad de Osaka; Funda-
ricela. Por ende, se prevé que la mayoría de los
ción de Investigaciones sobre Enfermedades Micro- niños vacunados estarán exentos del riesgo de
bianas, Universidad de Osaka, Osaka, Japón. herpes zoster en el futuro. A los adultos y a las

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88 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situación actual y perspectivas

personas mayores con antecedentes de varicela Puesto que el VZV es sumamente termolá-
se les ha administrado la vacuna contra esa en- bil, se necesitó particular cuidado en la selec-
fermedad para tratar de reforzar la inmunidad ción de un medio de suspensión que conser-
contra el VZV. Se observa intensificación de la vara su infectividad. Después de comparar
inmunidad celular en casi todos ellos. Aunque varios medios, se seleccionó una sencilla solu-
sigue habiendo interrogantes sobre la duración ción salina amortiguadora de fosfato (sin cal-
de la inmunidad elevada, con la administra- cio ni magnesio) como la más apropiada, con
ción de la vacuna contra la varicela se espera sacarosa (concentración final, 5%), glutamato
poder prevenir la neuralgia posherpética de in- sódico (0,1%) y otros componentes (11).
tensidad grave en los ancianos.
Se han publicado varios análisis generales JUSTIFICACIÓN Y DISEÑO DE UNA VACUNA
de una vacuna de virus vivo contra la varicela DE VIRUS VIVO CONTRA LA VARICELA
(cepa Oka) (1–9). En las secciones siguientes
se debaten los principales puntos referentes El VZV se propaga de una célula a otra y
al desarrollo, al uso clínico y a las perspectivas forma focos distintos visibles al microscopio,
de esta vacuna. aun en cultivos celulares sin tinción y clara-
mente visibles después de la tinción con azul
AISLAMIENTO PRIMARIO DEL VIRUS de metileno o con anticuerpos fluorescentes.
DE LA VACUNA La inmunidad celular parece ser esencial o,
por lo menos, tan importante como la inmuni-
Se tomó líquido de las vesículas de un niño de dad humoral para prevenir la propagación del
3 años de edad que tuvo un caso típico de va- VZV in vivo. Puesto que los antígenos víricos
ricela y que, de lo contrario, estaba sano. El inactivados o de subunidades suelen ser dé-
líquido se almacenó a –70 °C hasta que se ino- biles inductores de la inmunidad celular, se
culó a los cultivos primarios de células pulmo- pensó que una vacuna de virus vivo podría ser
nares de embrión humano (HEL). Al cabo de la más útil para la prevención de la varicela.
7 a 10 días aparecieron focos característicos a Había sido muy difícil demostrar la patoge-
una temperatura de 34 °C. La cepa del virus se nicidad del VZV en animales de laboratorio. Se
denominó Oka, que es el nombre del niño de previó que la atenuación se comprobaría sola-
quien se tomó el líquido vesicular (10). mente mediante extensos ensayos clínicos y
que sería posible hacer una prueba únicamente
DIFICULTADES PARA PREPARAR EL VIRUS de un número limitado de cepas candidatas. Se
“ACELULAR” DE LA VARICELA ZOSTER empleó el método clásico (empírico) de ate-
nuación con un pasaje en células extrañas. De
Desde que se hicieron los primeros estudios de las varias clases de células cultivadas de no
propagación in vitro del virus de la varicela primates sometidas a prueba de sensibilidad a
zoster (VZV), se ha reconocido que el virus la infección por el VZV (cepa Oka), solamente
producido en cultivos celulares sigue estrecha- los fibroblastos de embrión de cobayo (GPEF)
mente vinculado a las células; la imposibilidad mostraron un cierto grado de susceptibilidad.
de obtener un virus infeccioso acelular ha obs- El VZV (cepa Oka) se sometió a 11 pasajes en
taculizado los estudios biológicos e inmunoló- células HEL a 34 °C y a 12 pasajes en GPEF a
gicos del VZV. Se intentó buscar un método 37 °C y luego se propagó en células diploides
apropiado de aislamiento de virus acelulares humanas (W1-38) (10). El virus así obtenido
provenientes de cultivos infectados y la com- demostró tener más capacidad de proliferación
posición de un medio de suspensión que man- en GPEF que las cepas originales u otras del
tuviera la infectividad del virus tan estable tipo salvaje, lo que indica que el virus de la va-
como fuera posible. cuna es una variable dependiente del huésped.

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Takahashi 89

PROPIEDADES BIOLÓGICAS Y BIOFÍSICAS Los genes 4, 10, 61, 62 y 63 se han notificado


DEL VIRUS DE LA VACUNA como genes IE. Cuando se compararon las se-
cuencias de los virus V-Oka y P-Oka, no se ob-
El virus Oka de la vacuna es sensible a la tem- servó diferencia alguna en las secuencias de
peratura y tiene una gran capacidad de prolife- nucleótidos de los genes 4, 10, 61 ni 63, aunque
ración en células embrionarias de cobayo (3). se reconocieron hasta 15 reemplazos de nu-
La cepa Oka se ha diferenciado de otros virus cleótidos y ocho cambios de aminoácidos en el
salvajes mediante la digestión del extracto de gen 62 del virus Oka de la vacuna (figura 1)
ADN vírico purificado con una endonucleasa (17, 18). Cuando se amplió toda la secuencia
de restricción, seguida de electroforesis en gel del gen 62 por medio de la reacción en cadena
de agarosa. En una comparación del ADN del de la polimerasa, los productos de la reacción
tipo empleado en la vacuna con el del virus sal- provenientes del virus de la vacuna estuvieron
vaje, se observaron patrones de fragmentación compuestos por una mezcla de por lo menos
considerablemente distintos con el uso de las ocho clones diferentes que tenían una varie-
enzimas HpaI, BamHI, BgII y PstI (12–14). Se dad de mutaciones en ese gen. Por otra parte,
creó un método más práctico en que se utiliza el análisis de secuencias de nueve clones de-
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y rivado del virus progenitor Oka demostró
la digestión de los fragmentos resultantes de que este constaba de una sola secuencia (18).
ADN con una endonucleasa de restricción. Se Además se demostró que 15 sustituciones de
describió un análisis de cinco regiones varia- bases eran específicas del V-Oka y no se en-
bles con elementos repetitivos (llamados RI-R5) contraban en nueve aislados clínicos: tres pro-
en el genoma del VZV —un sitio de corte de venían de pacientes de varicela más o menos
PstI en la región carente de sitios de esta última en el mismo período de aislamiento del P-Oka
enzima (14). Más tarde, describimos un nove- (1971–1972); tres, de pacientes de varicela
doso método de laboratorio para distinguir la atendidos en el mismo dispensario en 1995–
cepa Oka de otros aislados mediante análisis 1996; y tres eran casos de infección por zoster
junto con el polimorfismo conformacional de en diferentes regiones del Japón en el período
cadena simple de la región repetitiva 2 y con la 1995–1996 (19).
fragmentación de la región carente de sitios de También se demostró que el virus S7-01, un
PstI con el uso de esta última enzima (15). Aun- virus clonado de una vacuna con mutaciones
que la cepa Oka puede distinguirse de otros ais- en los ocho aminoácidos (como se observó en
lados del VZV con los métodos citados, el virus el virus de la vacuna en el gen IE62), se pro-
de la vacuna no se puede distinguir con preci- pagó más lentamente en células HEL (19). Por
sión de su virus progenitor con esos métodos. ende, las sustituciones que se han acumulado
en el gen 62 pueden ser importantes para de-
DIFERENCIA DE LAS SECUENCIAS DE ADN terminar las diferencias en la multiplicación y
DEL VIRUS OKA DE LA VACUNA CONTRA propagación de las células infectadas a las
LA VARICELA Y DE SU VIRUS PROGENITOR sanas. Puesto que el virus V-Oka se ha some-
tido a varios pasajes en células de cobayo y en
El VZV está formado por 71 genes, clasificados fibroblastos humanos a baja temperatura, se
como genes de respuesta temprana inmediata han seleccionado virus mutantes y se los ha
(IE), temprana (E) y tardía (L) que, por lo que cultivado en un ambiente de presión selectiva.
se sabe, funcionan en forma de cascada en las La razón por la cual se acumularon tantas sus-
células infectadas. Por ende, los genes IE se tituciones de aminoácidos en el gen 62 de V-
han considerado como los más importantes Oka no está clara todavía, pero es posible que
para iniciar la multiplicación del VZV en célu- los mutantes IE62 del virus V-Oka tengan una
las infectadas (16). ventaja competitiva sobre los IE62 del virus

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90 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situación actual y perspectivas

FIGURA 1. Estructura del gen 62 y análisis de secuencias de la cepa Oka de los virus progenitores
y de la vacuna.

1 25k 50k 75k 100k 125k


TRL IRL IRS TRS
UL US

Sitio del
Sitio de la señal comienzo de
de poliadenilación Gen 62 la transcripción
1310aa 1aa

105169105358 105705106262 106710 107252 107797 108111 108838 109200


105310 105544 107136 107599 109137

Posición (100000+) 5169 5310 5356 5544 5705 6262 6710 7136 7252 7599 7797 8111 8838 9137 9200
A A T A T T A T T A A T A A A
Oka de los progenitores - L I V A R A A S V L P M - -
Oka de la vacuna A/G A/G C G C C A/G C C A/G A/G C A/G A/G A/G
- L/S V A A G A A G V/A L/P P M/T - -

Fuente: Gomi Y, Imagawa T, Takahashi M, Yamanishi K. Oka varicella vaccine is distinguishable from its parental virus en DNA sequence
of open reading frame 62 and its transactivation activity. J Med Virol 2000;61:497–503.

P-Oka en la interacción con algún factor de pital donde se realizó el ensayo, la varicela se
transcripción en células de cobayo (19). había propagado con frecuencia en el pabellón
de atención pediátrica y se observaban casos
ENSAYOS CLÍNICOS INICIALES: graves de vez en cuando. En este protocolo, los
VACUNACIÓN DE LOS NIÑOS SANOS niños sin antecedentes de varicela fueron vacu-
Y HOSPITALIZADOS nados de inmediato después de la manifesta-
ción de un caso de varicela. Esos niños sufrían
Con el consentimiento informado de los pa- de afecciones como síndrome nefrítico, nefritis,
dres, niños sanos que vivían en su casa y no te- meningitis purulenta y hepatitis. Doce niños
nían antecedentes de varicela recibieron varias habían estado recibiendo tratamiento con corti-
dosis del virus de la cepa Oka de la vacuna costeroides. Se documentó una respuesta de
contra la varicela. Una dosis de 500 unidades anticuerpos en todos los niños vacunados;
formadoras de placas (UFP) produjo serocon- de 10 a 14 días después de la vacunación, seis
versión en 19 de 20 niños. Aun con una dosis niños presentaron fiebre leve y dos de los seis,
de 200 UFP, se detectó una respuesta de anti- erupción cutánea leve. No se pudo determinar
cuerpos en 11 de 12 niños. No se observaron con seguridad si esas reacciones se debieron a
síntomas por la vacunación en esos niños (10). la vacunación o a infección naturalmente con-
El primer ensayo clínico de la vacuna en traída, modificada por la vacunación. No se de-
niños hospitalizados se realizó con el fin de ter- tectaron otras reacciones clínicas ni anomalías
minar la propagación de la varicela en niños sin de la sangre ni de la orina. Por ende, en ese pa-
antecedentes de la enfermedad (10). En el hos- bellón se previno la propagación de la infección

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Takahashi 91

por el virus de la varicela, excepto en un caso: erupción cutánea leve y uno de los ocho pre-
un niño no vacunado porque la madre creyó sentó fiebre leve (de menos de 38 °C) de dos a
erróneamente que ya había tenido varicela se cuatro semanas después de la vacunación. En
enfermó de gravedad. Este estudio ofreció la cambio, hubo manifestaciones de varicela tí-
primera prueba de que la vacuna de la cepa pica en los 43 niños no vacunados en las 10 se-
Oka contra la varicela era bien tolerada por pa- manas siguientes al comienzo de los síntomas
cientes tratados con inmunodepresores y creó en el caso índice. Los síntomas fueron graves
esperanzas de que la vacuna demostraría ser en 16 casos, con vesículas confluentes y fiebre
práctica para la prevención de la varicela. alta; después de la recuperación, quedaron ci-
catrices en 13 de esos 16 casos. Estos resultados
EFICACIA PROTECTORA indicaron que la vacunación con una dosis tan
DE LA VACUNACIÓN EN LOS ENSAYOS baja como 80 UFP a menudo detuvo la propa-
CLÍNICOS INICIALES gación de la varicela en los niños que mantie-
nen estrecho contacto entre sí.
En una prueba de su eficacia protectora, la va-
cuna se administró a contactos susceptibles AISLAMIENTO DEL VZV DE LA SANGRE
dentro de la familia inmediatamente después DE NIÑOS CON INFECCIÓN NATURAL
de exposición a la varicela (20). Se vacunó a 26 Y VACUNADOS
contactos (todos niños) de 21 familias, sobre
todo en los tres días siguientes a la exposición El VZV podría recuperarse de las células san-
a los casos índice. Ninguno de los niños va- guíneas mononucleares de pacientes inmuno-
cunados manifestó síntomas de varicela. En competentes por varios días antes y después
cambio, los 19 contactos no vacunados (de 15 del comienzo de la enfermedad (cuadro 1) (22).
familias) manifestaron síntomas típicos de va- En cambio, el VZV no se pudo recuperar de un
ricela de 10 a 20 días después del comienzo de total de 27 niños, de 4 a 14 días después de la
la enfermedad en los casos índice. En tres fa- vacunación con una dosis de 5.000 UFP (cua-
milias, uno de los hermanos del paciente reci- dro 2). Por lo general, se cree que en el mo-
bió la vacuna y el otro no; ninguno de los niños mento de la infección primaria por el VZV, el
vacunados presentó síntomas, en tanto que virus se multiplica en la mucosa respiratoria
todos los controles sin vacunar manifestaron y los ganglios linfáticos regionales y que esa
síntomas típicos. En general, los títulos de an- multiplicación causa una viremia primaria, du-
ticuerpos después de la varicela clínica fueron rante la cual el virus llega a las vísceras, donde
de 8 a 10 veces mayores que los observados sigue multiplicándose. Ocurre luego una vire-
después de la inmunización. Este estudio de- mia secundaria, de mayor magnitud que la pri-
mostró claramente que la vacunación poco mera, que transporta el virus a la piel, lo que le
después de la exposición confería protección da la apariencia de una erupción. Los resulta-
contra la varicela clínica. dos expuestos indican que la magnitud de la
En una institución para niños menores de 2 multiplicación del virus de la vacuna en las
años de edad, la vacunación inmediata tuvo vísceras susceptibles es mucho menor que la
un efecto protector similar (21). La varicela se del VZV salvaje, pero suficiente para provocar
presentó en un lactante de 11 meses en un pa- una respuesta inmunitaria. Aunque la vía de
bellón para 86 niños. En total, 33 niños mayo- infección por el virus no fue la misma, al pare-
res de 11 meses de edad quedaron sin vacunar, cer la viremia puede convertirse en un marca-
en parte porque se creía que aún tenían anti- dor de la virulencia del VZV para el huésped y
cuerpos maternos. Se empleó una pequeña el virus de la vacuna puede atenuarse a tal
dosis vírica (80 UFP) para inmunización. Del punto que pierda su capacidad de causar vire-
grupo vacunado, ocho niños manifestaron mia, excepto, quizá, en casos raros.

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92 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situación actual y perspectivas

CUADRO 1. Aislamiento del virus de células mononucleares y respuestas


de anticuerpos después de contacto estrecho con pacientes de varicela.
Aislamiento vírico a partir
de células mononucleares Anticuerpos detectablesa
Día de la prueba Sujetos Sujetos
después del comienzo positivos/ positivos/
de la varicela No. de pruebas % No. de pruebas %
–11 0/3 0 NHb
–7 0/4 0 NH
–6 0/1 0 0/1 0
–5 1/2 50 NH
–4 1/3 33 0/2 0
–3 NH 0/1 0
–2 4/4 100 0/4 0
–1 4/5 80 0/5 0
0 4/17 24 0/13 0
1 7/32 22 0/28 0
2 0/14 0 0/12 0
3 0/3 0 4/12 33
4 0/1 0 9/18 50
5 0/3 0 14/14 100
a Medida con la valoración de anticuerpos fluorescentes contra antígenos de membrana.
b NH: no se hizo.
Fuente: Asano Y, Itakura N, Hiroishi Y, Hirose S, Ozaki T, Kuno T et al. Viral replication and im-
munologic responses in children naturally infected with varicella-zoster virus and in varicella vac-
cine recipients. J Infect Dis 1985;152:863–868.

LA VACUNACIÓN DE NIÑOS cuna de virus vivo contra la varicela a los niños


CON ENFERMEDADES MALIGNAS expuestos a alto riesgo, siempre y cuando se
tomen algunas precauciones (1, 7, 24).
En los primeros ensayos de vacunación de niños
con enfermedades malignas con dosis del virus ENSAYOS CLÍNICOS DE LA VACUNA
de 200, 500 ó 1.500 UFP, se suspendió la quimio- EN LOS ESTADOS UNIDOS Y EUROPA
terapia por una semana antes y una semana Y LICENCIAMIENTO DE LA VACUNA
después de la vacunación (23). De los 12 niños
inmunizados con leucemia linfocítica aguda, En los Estados Unidos se organizó el Grupo
10 habían estado en remisión por seis meses de Estudio Colectivo de los Institutos Nacio-
o menos, uno por nueve meses y uno por 48 nales de Salud (NIH) y se iniciaron ensayos
meses. Cuatro de esos niños tenían menos de clínicos con la vacuna de virus vivo contra la
3.000 leucocitos/mm3, pero la mayoría tuvo varicela (cepa Oka) producida por Merck Re-
reacciones positivas en la prueba cutánea con search Laboratories (West Point, EUA). Ese
dinitroclorobenceno, derivado proteínico purifi- grupo realizó muchas investigaciones, incluso
cado o fitohemaglutinina. Tuvieron erupción cu- sobre la reactogenicidad clínica, la frecuencia
tánea leve 3 de 12 niños; se formaron 13 pápulas de la transmisión intrafamiliar por los niños
o vesículas incompletas en 1 de 3 niños que reci- con leucemia aguda vacunados que presentan
bieron 1.500 UFP; se observaron 30 y 25 pápulas, erupción cutánea, y la persistencia de inmu-
respectivamente, en 2 de 5 niños que recibieron nidad. Otros grupos de estudio también reali-
200 UFP; no hubo erupción cutánea en 4 niños zaron ensayos clínicos que, en su mayoría,
que recibieron 500 UFP; y un niño tuvo fiebre produjeron resultados favorables. En Europa,
(39 °C) por un día más o menos tres semanas se realizaron ensayos clínicos con la vacuna
después de la vacunación. Esos resultados gene- contra la varicela (cepa Oka) preparada por
raron esperanzas de poder administrar una va- SmithKline RIT (Rixensart, Bélgica). En 1983,

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Takahashi 93

CUADRO 2. Aislamiento del virus de la varicela zoster de niños inoculados con la vacuna de virus vivo
(cepa Oka).
Fuente del aislamiento
Células Anticuerpos Reacción
mononucleares Exudado faríngeo detectables cutánea positiva
Vacunados Vacunados Vacunados Vacunados
Días de prueba positivos/ positivos/ positivos/ positivos/
después de la No. de No. de No. de No. de
vacunación pruebas % pruebas % pruebas % pruebas %
0 NHb 0/3 0 0/28 0 0/22 0
3 0/11 0 0/8 0 0/8 0 0/10 0
4–5 0/14 0 0/13 0 0/11 0 1/11 9
6–7 0/17 0 0/16 0 2/8 25 8/11 73
8–9 0/6 0 0/6 0 2/5 40 4/5 80
10–14 0/11 0 NH 8/8 100 6/7 86
30–60 NH NH 28/28 100 17/20 85
a Medida con la valoración de anticuerpos fluorescentes contra antígenos de membrana.
b NH: no se hizo.
Fuente: Asano Y, Itakura N, Hiroishi Y, Hirose S, Ozaki T, Kuno T et al. Viral replication and immunologic responses in children natu-
rally infected with varicella-zoster virus and in varicella vaccine recipients. J Infect Dis 1985;152:863–868.

se celebró una reunión del Comité de Expertos EFICACIA DE LA VACUNA


en la Organización Mundial de la Salud en
Ginebra para preparar un manuscrito titulado Varios estudios de seguimiento, realizados
“Requerimientos técnicos para la vacuna de después de la licencia de la vacuna en el Japón,
virus vivo contra la varicela” (Requirements for indicaron que ocurren casos atenuados de la
the Live Varicella Vaccine). El documento poste- enfermedad en 15% a 20% de los vacunados.
riormente se hizo circular para examen por Sin embargo, cerca de 60% de esos casos son
autoridades alrededor del mundo y, por úl- sumamente leves (con pocas vesículas) y 20%
timo, se publicó en 1985 (25, 26). Entretanto, en son leves (con varias vesículas que no pasan
1984, se otorgó la licencia para la vacuna de de 50). Por ende, se estima que los casos ate-
virus vivo contra la varicela (cepa Oka) produ- nuados de importancia clínica se producen,
cida por SmithKline RIT, para administración como máximo, en 5% de las personas vacuna-
a niños expuestos a alto riesgo en varios países das contra la varicela. En una comparación
europeos. cuantitativa de la gravedad de los síntomas, se
En 1986, en el Japón se licenció la vacuna observó que los síntomas de los casos atenua-
de virus vivo contra la varicela producida por dos en personas vacunadas son mucho más
la Fundación de Investigaciones sobre Enfer- leves que los de varicela natural (27).
medades Microbianas de la Universidad de En los Estados Unidos, varios informes de
Osaka (BIKEN), para su empleo en niños ex- casos atenuados —aproximadamente 15% de los
puestos a alto riesgo y para uso opcional en vacunados— notificaron síntomas clínicos. En
niños expuestos a un riesgo normal. En Corea 2001, se publicaron datos concluyentes en los
del Sur, la vacuna de virus vivo contra la vari- Estados Unidos; se realizó un estudio de casos
cela (cepa Oka) recibió la licencia en 1988 para y controles de marzo de 1997 a noviembre de
usos similares a los autorizados en el Japón. En 2000 sobre 330 casos potenciales, de los cuales
1995, se concedió la licencia de las vacunas de 243 (74%) eran de niños que habían tenido resul-
virus vivo contra la varicela (cepa Oka), pro- tados positivos en las pruebas de reacción en
ducida por Merck Research Laboratories, para cadena de la polimerasa (PCR) para la detec-
la inmunización universal de niños sanos en ción del VZV. De los 202 niños con VZV confir-
los Estados Unidos de América. mados mediante PCR y sus 389 controles parea-

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94 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situación actual y perspectivas

dos, 23% de los primeros y 61% de los últimos tente, lo que ocasiona la manifestación de in-
habían recibido la vacuna (eficacia de la vacuna, fección por herpes zoster más adelante. Puesto
85%). La vacuna tuvo una eficacia de 97% contra que la infección por herpes zoster es relativa-
la enfermedad grave y moderadamente grave. mente poco común en los niños sanos, para
Por ende, se llegó a la conclusión de que la va- responder definitivamente a esta pregunta fue
cuna contra la varicela es sumamente eficaz de la necesario el seguimiento a largo plazo de los
forma usada en la práctica clínica (28). niños sanos vacunados. Con todo, los niños
con leucemia aguda suelen manifestar infec-
TOLERABILIDAD DE LA VACUNA ción por herpes zoster poco después de la in-
fección natural. Por consiguiente, se supuso
Se ha demostrado que la vacuna contra la
que la observación cuidadosa de la incidencia
varicela (cepa Oka) es inocua y muy bien tole-
de zoster en los niños con leucemia linfocítica
rada. Las reacciones clínicas adversas (erup-
aguda vacunados llevaría a adquirir valiosos
ción cutánea, fiebre, enrojecimiento e inflama-
conocimientos.
ción) debidas a la vacuna son raras y suelen
En un estudio retrospectivo de seguimiento
ser leves, si llegan a producirse, en los niños
de los niños con leucemia aguda se observó
normales (29).
que la infección por herpes zoster se presen-
El riesgo de reacciones clínicas después de la
taba con más frecuencia en el grupo con erup-
administración de la vacuna de la cepa Oka
ción cutánea después de la vacunación (17,1%
contra la varicela fue mayor en personas ex-
ó 3,13 casos por 100 años-persona; n = 70) que
puestas a alto riesgo. Un extenso estudio de
en el grupo sin erupción cutánea (2,4% ó 0,46
663 niños atendidos en una clínica pediátrica
casos por 100 años-persona; n = 250) (1, 2).
durante un período de siete años mostró que
Estas cifras indicaron que la ausencia de erup-
la vacunación produjo reacciones adversas en
ción cutánea después de la vacunación guarda
32,4% de los niños con enfermedad maligna
estrecha relación con una baja incidencia de in-
cuando se administró con quimioterapia, en
fección por herpes zoster, lo que indica que la
comparación con solo 0,3% de los niños con
incidencia de esa infección sería menor en los
otras afecciones, incluso cardiopatía congénita,
niños vacunados que en quienes tuvieron vari-
enfermedad neuromuscular y enfermedades
cela natural.
inmunitarias (8). No obstante, todas las reac-
Las investigaciones hechas por el Grupo
ciones fueron leves y desaparecieron en forma
de Estudio Colectivo del Instituto Nacional
espontánea. Es importante señalar que la ad-
de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los
ministración de la vacuna de la cepa Oka no
Estados Unidos de América mostraron clara-
tuvo ningún efecto importante en las tasas de
mente que la ausencia de erupción cutánea
recidiva en los niños con leucemia aguda (2).
guarda relación con una baja incidencia de in-
Asimismo, la vacuna fue eficaz también en los
fección por herpes zoster. En un grupo de 268
niños con otras enfermedades subyacentes, sin
niños vacunados que presentaban erupción cu-
ningún efecto adverso en su enfermedad (2).
tánea producida por el VZV, 11 (4,1%) tuvieron
HERPES ZOSTER Y LA VACUNA DE VIRUS infección por herpes zoster. En cambio, hubo
VIVO CONTRA LA VARICELA solamente dos casos de esa infección (0,7%) en
los 280 niños vacunados sin erupción cutánea
En general, se ha creído que el VZV en las ve- causada por el VZV. El riesgo relativo de infec-
sículas de la piel se desplaza por conducto de ción por herpes zoster en los niños que habían
los nervios sensoriales a los ganglios posterio- tenido erupción cutánea causada por el VZV
res, donde persiste; esa parece ser la principal fue de 5,75 (30).
vía de migración del virus. Un gran interro- Además de la principal vía de migración del
gante sobre la vacuna de virus vivo contra la virus (es decir, los nervios sensoriales), puede
varicela ha sido si el virus entra en estado la- haber una vía menor de migración hema-

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Takahashi 95

tógena a los ganglios. Sin embargo, no fue título de ≤ 1:16 antes de la vacunación y en 19
posible detectar viremia en los niños sanos va- de 24 sujetos con uno de ≥ 1:32.
cunados, pero sí en casos de varicela natural Estos resultados indican que la administra-
durante varios días antes e inmediatamente ción de la vacuna de virus vivo contra la vari-
después de la aparición de la erupción cutánea cela con un alto título vírico puede provocar
(21). Por ende, cualquiera que sea la ruta, pa- un buen refuerzo de la inmunidad al VZV en
rece que el virus de la vacuna tiene probabili- los adultos mayores, particularmente de la in-
dades mucho menores que el virus salvaje de munidad celular, según la evaluación con la
entrar en estado latente en los ganglios y de prueba cutánea de detección de anticuerpos
causar infección ulterior por herpes zoster. contra el VZV.
La inmunidad al VZV en 35 sujetos mayores
INMUNIZACIÓN DE LOS ADULTOS MAYORES previamente vacunados se siguió durante
PARA MEJORAR LA INMUNIDAD AL VZV cuatro años. Todos presentaron resultados po-
EVALUADA CON LA PRUEBA CUTÁNEA sitivos en la prueba cutánea de detección de
DE DETECCIÓN DE ANTICUERPOS CONTRA anticuerpos contra el VZV después de la va-
ESE VIRUS PARA DETERMINAR LA cunación previa. Al cabo de cuatro años, 31
INMUNIDAD CELULAR Y HUMORAL (88,6%) resultaron positivos en la prueba cutá-
nea y cuatro negativos, los cuales llegaron a
Se ha demostrado que la prueba cutánea de ser positivos después de la revacunación (36).
detección de anticuerpos contra el VZV es útil Estos resultados indican que la administración
para evaluar la susceptibilidad de las personas de la vacuna de virus vivo contra la varicela a
a la varicela clínica (31). La prueba cutánea re- los adultos mayores es eficaz para reforzar la
sultó negativa o ligeramente positiva durante inmunidad, particularmente la inmunidad ce-
la etapa inicial de la infección por herpes zos- lular al VZV, y que la inmunidad celular refor-
ter y definitivamente positiva durante la recu- zada dura cuatro años en la mayoría de las
peración (32, 34). En un ensayo clínico en pe- personas vacunadas.
queña escala, se inmunizó a varios adultos La duración de la inmunidad reforzada por
mayores con el fin de prevenir la infección por vacunación es un asunto crucial en la aplica-
herpes zoster y, de manera deseable, la neural- ción de la vacuna para prevenir la infección
gia posherpética de gran intensidad (35). Se por herpes zoster, particularmente la neuralgia
examinó a 60 personas (≥50 años de edad) posherpética. Se prevé que la vacunación de
para determinar si tenían anticuerpos contra el las personas de 60 años o más a intervalos
VZV y se les hizo una prueba cutánea de de- de cuatro a cinco años reducirá considerable-
tección del VZV para determinar su inmuni- mente su riesgo de infección grave por herpes
dad celular. Todas eran seropositivas, pero zoster y, particularmente, de neuralgia posher-
ocho arrojaron resultados negativos en la pética de intensidad grave. En los Estados
prueba cutánea. Treinta y siete personas, in- Unidos se realiza un ensayo clínico en gran es-
cluidas las ocho con resultados negativos en cala para la prevención de herpes zoster, en
las pruebas cutáneas, fueron inmunizadas con particular de la neuralgia posherpética, me-
la vacuna contra la varicela (3,0  104 UFP/ diante administración de la vacuna de virus
dosis). Después de cinco a siete semanas, la vivo contra la varicela (producida por Merck
reacción de la prueba cutánea mostró aumento Research Laboratorios) a sujetos mayores.
de la positividad, con un cambio en la puntua-
ción de (–) a (+, ++) en 7 de 8 sujetos; de (+) a REFERENCIAS
(++, +++) en 3 de 5 sujetos, y de (++) a (+++)
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en 6 de 10 sujetos. Se observó un aumento del En: Hyman RW, ed. Natural History of Varicella-
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96 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situación actual y perspectivas

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with varicella virus antigen and clinical applica- immunity against VZV by giving live varicella
tion of the test. J Infect Dis 1977;136(6):784–788. vaccine to the elderly assessed by VZV skin test
32. Tanaka Y, Harino S, Danjo S, Hara J, Yamanishi and IAHA, gpELISA antibody assay. Vaccine 2003;
K, Takahashi M. Skin test with varicella-zoster 21(25–26):3845–3853.

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VACUNAS CONTRA LA HEPATITIS A
Stanley M. Lemon1

INTRODUCCIÓN presentan en personas de edad o muy jóvenes.


La hepatitis recidivante y la hepatitis colestá-
A pesar de los recientes éxitos logrados en el tica también son complicaciones reconocidas
desarrollo y la comercialización internacional de la infección por el virus de la hepatitis A
de vacunas inactivadas contra la hepatitis A, (VHA), pero no hay secuelas crónicas como las
este cuadro clínico sigue siendo una enferme- que ocurren con la hepatitis B o C. No existe
dad infecciosa común en muchas regiones del ninguna relación con la cirrosis, ni persistencia
mundo. La transmisión ocurre sobre todo por del virus (excepto raras veces, y solo por algu-
vía fecal-oral, aunque en los últimos años se ha nos meses, en lactantes prematuros infectados)
observado un aumento de la transmisión por y, por supuesto, no hay relación con el carci-
vía parenteral en los países económicamente noma hepatocelular.
desarrollados donde las infecciones guardan En los Estados Unidos, antes de que se otor-
relación con el uso ilícito de drogas inyectables. gara la licencia de la vacuna inactivada contra
En esas naciones también siguen ocurriendo la hepatitis A en 1995, esta enfermedad repre-
brotes esporádicos de fuentes puntuales por sentaba aproximadamente 50% de los casos de
ingestión de alimentos contaminados y brotes hepatitis aguda que obligaban a acudir a la
menos alarmantes en las guarderías infantiles sala de urgencias o a médicos particulares. Ese
y por transmisión de una persona a otra. Sin panorama no es muy diferente hoy en día (2).
embargo, en los países menos desarrollados las Resúmenes recientes de los Centros para el
infecciones son mucho más prevalentes. La Control y la Prevención de Enfermedades
transmisión se presenta en los primeros años (CDC) de los Estados Unidos indican que
de vida y, en general, está relacionada con el anualmente se notifican unos 30.000 casos de
suministro inadecuado de agua y precarias hepatitis A a las autoridades de salud pública.
condiciones de saneamiento público. La incidencia ha disminuido un poco desde el
La hepatitis A causa una elevada tasa de licenciamiento de la vacuna, pero la propor-
morbilidad, pero raras veces ocasiona la ción de casos de hepatitis causados por el virus
muerte (1). En promedio, el período de incu- de la hepatitis A es similar a la observada antes
de la licencia. Sin duda alguna, eso refleja el
bación es de un mes aproximadamente y el co-
costo relativamente alto de esta vacuna y el
mienzo de la enfermedad puede ser repentino.
hecho de que, por lo general, se ha adminis-
Casi todos los casos de hepatitis fulminante se
trado solo a personas pertenecientes a determi-
nadas poblaciones expuestas a alto riesgo.
Por ende, si bien la vacuna es sumamente
1 Profesor y Decano de Medicina, Facultad de Medi- eficaz para prevenir la enfermedad en perso-
cina de la Universidad de Texas, Galveston, EUA. nas inmunizadas, como se señala más ade-

98

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Lemon 99

lante, varias consideraciones económicas han el agente causal de la hepatitis A, en la materia


limitado su capacidad para controlar la pro- fecal humana (8). Para ello, los investigadores
pagación del virus de la hepatitis A en la po- emplearon la entonces relativamente nueva
blación estadounidense. En el exterior, en re- técnica de microscopia inmunoelectrónica
giones donde la hepatitis A es mucho más para demostrar la agregación de partículas
prevalente que en los Estados Unidos, la va- víricas por suero de pacientes en fase conva-
cuna ha tenido un impacto aún menor en la leciente que contenía anticuerpos específicos
salud pública. contra el virus. Estos estudios pioneros abrie-
ron el camino para la introducción de pruebas
VACUNAS INACTIVADAS CONTRA serológicas sensibles y específicas de detección
LA HEPATITIS A de hepatitis A y poco después, en gran medida
debido a esas pruebas, para el reconocimiento
La cronología de la vacuna contra la hepatitis del tercer tipo importante de hepatitis vírica en
A comienza con la primera descripción del sín- el ser humano, llamada entonces “hepatitis no
drome de hepatitis infecciosa como una enfer- A no B” y conocida ahora como hepatitis C.
medad distinta de otras causas de ictericia in- El descubrimiento que llevó directamente a
fecciosa. Esto ocurrió a comienzos del siglo XX, preparar las vacunas contra la hepatitis A dis-
cuando la enfermedad se conocía con el nom- ponibles hoy en día consistió en el aislamiento
bre de “ictericia catarral” (3). A fines de la Se- y la propagación del VHA en cultivos celulares
gunda Guerra Mundial, la hepatitis A se dis- por Provost, quien trabajó junto con Hilleman
tinguía claramente de la hepatitis B en sus en Merck hacia finales de los años setenta (9).
aspectos clínicos y epidemiológicos. Se demos- En 1986, un equipo dirigido por Binn en el
tró que estas dos infecciones se debían a agen- Centro Médico Walter Reed del Ejército de los
tes con características inmunitarias distintas Estados Unidos describió el éxito logrado en la
(4), aunque el sistema alfabético de clasifica- inmunización de pequeños primates con una
ción de los virus de la hepatitis no se creó sino vacuna prototípica producida por inactivación
algunos años después. Para entonces, se había con formalina de partículas víricas recolecta-
comprobado que una mezcla de inmunoglobu- das de cultivos de células infectadas (10). Este
lina humana confería protección contra la he- trabajo fundamental demostró que las infec-
patitis infecciosa cuando se administraba por ciones de cultivos celulares podían producir
vía parenteral, ya fuera antes de la exposición una cantidad suficiente de antígeno vírico
o hasta dos semanas después (5). Esta impor- para la producción de vacunas y fue seguido
tante comprobación indicó desde el principio poco tiempo después por actividades de desa-
que los anticuerpos circulantes confieren un rrollo de vacunas con técnicas avanzadas den-
alto grado de protección contra la hepatitis A tro de la industria. En 1992, Werzberger y sus
sintomática y que no se necesita inmunidad se- colegas notificaron la primera demostración
cretoria ni actividad de los linfocitos T citotóxi- de eficacia clínica en seres humanos en lo que
cos para la protección contra la enfermedad. ahora es un estudio clásico realizado en Mon-
Estas primeras observaciones fueron segui- roe, Nueva York, con una vacuna inactivada
das de estudios clínicos clásicos de la historia (Vaqta) producida por Merck (11). En un estu-
natural de la hepatitis A realizados por Krug- dio realizado en Tailandia se demostró luego
man a partir del decenio de 1950, los que se ex- que una vacuna similar (Havrix) producida
tendieron hasta los años setenta (6, 7). Sin em- por SmithKline-Beecham (ahora GlaxoSmith-
bargo, la era moderna de la virología de la Kline o GSK) tenía eficacia comparable (12).
hepatitis A comenzó en 1973, cuando Fein- Esta vacuna fue la primera en recibir la licen-
stone, Kapikian y Purcell, investigadores de cia de la Administración de Alimentos y Medi-
los Institutos Nacionales de Salud de los Esta- camentos de los Estados Unidos en 1995. Tanto
dos Unidos, descubrieron partículas del VHA, las vacunas de Merck como las de GSK están

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100 Vacunas contra la hepatitis A

registradas en muchos países y han entrado al expresan individualmente a partir del ADNc
mercado para unirse a otras vacunas inactiva- recombinante, tienen muy poca inmunogeni-
das contra la hepatitis A producidas en Europa cidad y producen solamente concentraciones
y Japón. Como grupo, estas vacunas se carac- mínimas de anticuerpos neutralizantes en los
terizan más por sus similitudes que por sus di- animales. Por lo tanto, la producción de una
ferencias. En otros trabajos de investigación respuesta protectora de anticuerpos exige in-
puede encontrarse una descripción más com- munización con la cápside vírica completa en
pleta de las vacunas de Merck y GSK con li- su forma ensamblada. Si bien es posible en-
cencia dentro de los Estados Unidos (13). samblar esa partícula a partir de los polipépti-
En general, todas esas vacunas se han pro- dos de la cápside expresados en bacterias (17),
ducido con tecnología “antigua” (14). Aunque la producción de partículas víricas en cultivos
en algunos casos el antígeno de la vacuna se celulares infectados hasta ahora ha demos-
somete a un alto grado de purificación para se- trado ser la única vía práctica para fabricación
pararlo de los materiales celulares acompa- de la vacuna a escala comercial.
ñantes antes de la inactivación, los principios Un segundo punto importante sobre la anti-
fundamentales de las vacunas inactivadas con- genicidad del virus es que hay un solo serotipo
tra hepatitis A son los empleados para la pro- del VHA (18), a pesar de la existencia de varios
ducción de la vacuna antipoliomielítica inacti- genotipos víricos definidos por diferencias en
vada de Salk. Eso resulta un tanto irónico para la secuencia de nucleótidos del genoma del
un agente infeccioso descubierto hace apenas ARN. Por lo tanto, la infección (o inmuniza-
unos decenios, pero es compatible con los co- ción) con cualquier cepa del VHA confiere pro-
nocimientos sobre el agente infeccioso que, al tección contra todas las demás cepas del virus.
igual que los poliovirus, pertenece a la familia Esta protección cruzada de las cepas se ex-
Picornavidae. Un breve análisis de la virología tiende aun a varios genotipos de simios, a
del VHA aclara la razón por la cual hoy en día pesar de que esas cepas particulares del VHA
predomina este tipo entre las vacunas contra la demuestran diferencias en las secuencias de
hepatitis A, aunque en China se ha usado ex- aminoácidos de algunos epítopos de neutrali-
tensamente una vacuna atenuada. zación críticos. Desde el punto de vista prác-
tico, la existencia de un solo serotipo permite
LA VIROLOGÍA DE LA HEPATITIS A que un solo antígeno de la vacuna contra la he-
patitis A confiera protección contra la enferme-
La partícula del VHA contiene tres polipépti- dad en cualquier parte del mundo. Desde el
dos de gran tamaño en la cápside (VP1, VP2 y punto de vista teórico, la falta de diversidad
VP3), los cuales contribuyen a la formación de antigénica importante indica que los antígenos
una cápside vírica sin envoltura hermética- de la cápside pueden desempeñar una función
mente ensamblada, que protege al ARN vírico crítica en el ciclo de vida del virus, quizá en el
de cadena positiva que se encuentra en el inte- reconocimiento del receptor celular del mismo.
rior de los núcleos presentes en el medio exte- Como se indicó antes, en vista de que los
rior (15). Esta cápside posee actividad de fija- métodos recombinantes demostraron ser poco
ción a los receptores que dirigen al virus a su prácticos, el principal adelanto científico con-
sitio celular de multiplicación. Se supone que ducente a la preparación de la vacuna contra la
hay 60 copias de cada uno de los polipéptidos hepatitis A fue el establecimiento de sistemas
de la cápside en cada partícula, según los co- de cultivo celular que permitieran la propaga-
nocimientos sobre la estructura de este y otros ción del virus (9). Se permite el uso de células
virus afines. Se doblan de una forma que de- renales primarias o continuas del mono verde
termina los epítopos antigénicos neutralizan- africano para la multiplicación del virus, que
tes del virus, según la conformación (16). Por suelen emplearse para su aislamiento prima-
ende, cuando las proteínas de la cápside se rio. Por lo general, las células MRC-5 se em-

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Lemon 101

plean para producción del antígeno vírico ne- en los Institutos Nacionales de Salud (26). No
cesario para fabricar la vacuna. Típicamente, la obstante, ninguno de estos programas de de-
infección producida en estos dos tipos celula- sarrollo de vacunas llevó a producir un virus
res no es citopática. Tampoco es muy intensa y que tuviera un equilibrio aceptable de atenua-
el título de virus producidos es por lo menos ción e inmunogenicidad y esas actividades
de 10 a 100 veces inferior al previsto con polio- quedaron eclipsadas por el éxito ulterior de la
virus. Algunas variantes del virus muy bien vacuna inactivada. En las publicaciones cientí-
adaptadas a la multiplicación en cultivo celu- ficas no hay mucho sobre las propiedades de
lar son citopáticas, al menos en parte mediante atenuación de la vacuna china contra la hepa-
la inducción de apoptosis en las células infec- titis A, aunque se ha usado muy extensamente
tadas (19, 20). Esos virus pueden emplearse en en ese país.
valoraciones convencionales de neutralización En general, las vacunas inactivadas con li-
por reducción de placas. Por otra parte, se ha cencia se formulan con un coadyuvante de
aprendido mucho más sobre la respuesta de alumbre y se usan en un régimen de dos dosis
anticuerpos neutralizantes al virus con prue- (13). Tienen poca reactogenicidad y, aunque
bas radioinmunológicas de inhibición de focos guardan relación con una baja tasa de inciden-
de infección, que dependen del uso de anti- cia de anafilaxis y de efectos adversos para
cuerpos radiomarcados para detección de el sistema nervioso central, parecen estar en-
focos celulares infectados por el VHA bajo una tre las vacunas más inocuas del conjunto em-
capa de agarosa (21). pleado para combatir las enfermedades infec-
Aunque hoy en día, por lo general, las vacu- ciosas. Como se indicó antes y se explica con
nas contra la hepatitis con licencia son vacunas mayores detalles más adelante, su eficacia es
inactivadas, de virus enteros, propagadas en excelente para la prevención de la enfermedad.
cultivos celulares, en China se ha utilizado am-
pliamente una vacuna atenuada de microorga- EFICACIA DE LA VACUNA CONTRA
nismos vivos (22, 23). Esta vacuna utiliza una LA HEPATITIS A
cepa del VHA propagada y adaptada para pro-
liferación en cultivo celular. Los estudios he- En el cuadro 1 se resumen los dos estudios fun-
chos por Provost y Hilleman y sus colegas en damentales de eficacia en que se basó el otor-
Merck a fines de los años setenta y comienzos gamiento de la licencia de Vaqta, la vacuna
de los ochenta demostraron claramente que el de Merck, y Havrix, la vacuna de GSK cuya li-
paso del virus en cultivo celular conduce a su cencia se concedió a mediados del decenio de
atenuación para primates, incluido el ser hu- 1990. El ensayo de Vaqta se realizó en Monroe,
mano (24, 25). Eso se confirmó después en es- Nueva York, dentro de una comunidad judía
tudios hechos con un segundo aislado vírico ortodoxa en que casi todas las familias eran

CUADRO 1. Eficacia de la vacuna contra la hepatitis A.


Sitio de estudio Eficacia de la vacuna
Vacuna (Edad de los sujetos) Número de sujetos (IC de 95%)
VaqtaMR
(Merck) Monroe, N.Y. 100%
1 dosis; 25 unidades (2–16 años) 1.037 (85%–100%)

HAVRIXMR
(SKB) Tailandia 94%
2 dosis; 360 dosis ELISA (1–16 años) 38.157 (79%–99%)
Fuentes: Werzberger A, Mensch B, Kuter B, Brown L, Lewis J, Sitrin R et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepati-
tis A vaccine in healthy children. N Engl J Med 1992;327(7):453–457. Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P, Laorakpongse T,
Poopatanakool W, Kozik CA et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 1994;271(17):1328–1334.

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102 Vacunas contra la hepatitis A

grandes y tenían amplias instalaciones de guar- FIGURA 1. Títulos de anticuerpos contra el VHA
dería de niños muy pequeños (11). Histórica- en receptores de la vacuna Vaqta participantes
mente, antes del estudio de la vacuna, esa co- en el estudio de eficacia hecho en Monroe,
munidad había tenido altas tasas de incidencia Nueva York, y en receptores de inmunoglobulina.
de hepatitis A en los niños y los adultos jóvenes 100.000
y epidemias casi anuales durante el verano. El
4 semanas
ensayo de eficacia de la vacuna se inició con la
10.000 24 semanas
intención de administrar un régimen de dos 28 semanas
dosis, pero hubo un brote epidémico estacional

ELISA (mUI/ml)
típico de hepatitis A dentro de la comunidad
1.000
poco después de iniciarse el estudio y se com-
probó la eficacia antes de poder administrar
una segunda dosis. Por lo tanto, se demostró 100
que una dosis de vacuna era suficientemente
inmunógena para conferir inmunidad protec-
10
tora. De hecho, ninguna persona inmunizada
más de 16 días antes presentó hepatitis en ese <4 10 102 103 104 105 106

ensayo. La eficacia general de la vacuna fue de Título de anticuerpos neutralizantes


contra el VHA (prueba HAVARNA)
100%, con intervalos de confianza de 95%.
El ensayo de Havrix en Tailandia fue bas-
tante diferente, pero no así sus conclusiones.
Participaron casi 40.000 niños de 1 a 16 años, una prueba ELISA (27). Como se indica en la
que habían recibido una vacuna contra la he- figura 1, hubo una correlación muy estrecha
patitis A o, como testigos, una vacuna contra la entre los resultados de estas diferentes valo-
hepatitis B en lugar de un placebo (12). Aun- raciones. Eso indica que la prueba ELISA,
que este ensayo de eficacia clínica permitió ob- comúnmente disponible en el medio clínico,
servar la capacidad de la vacuna para prevenir puede emplearse como medida de la respuesta
la enfermedad endémica y no la epidémica, de anticuerpos protectores.
arrojó un resultado muy similar (eficacia pro- Casi todas las personas inmunizadas pre-
tectora de 94%), estadísticamente idéntico al sentaron anticuerpos en las cuatro semanas si-
obtenido con la vacuna de Merck en Monroe, guientes a la administración de la primera
Nueva York. Ambos estudios indican protec- dosis de Vaqta. Casi todas tuvieron concentra-
ción casi completa contra la enfermedad des- ciones de anticuerpos iguales o superiores a
pués de la inmunización. las observadas siete días después de la admi-
Después de terminar el estudio de eficacia nistración de inmunoglobulina. Se produjo un
de Vaqta en Monroe, tuvimos la oportunidad gran efecto de refuerzo al aplicar la segunda
de estudiar la respuesta de anticuerpos contra dosis de la vacuna seis meses después de la
el VHA en los participantes y de compararla primera. Los títulos de anticuerpos neutrali-
con la de las personas que recibieron inmuno- zantes fueron muy elevados en ambas valora-
globulina sérica en dosis que confieren protec- ciones (27). Este efecto de refuerzo tal vez pro-
ción, según se ha comprobado. Determinamos longue el período de protección. Antes de los
los títulos de anticuerpos con la prueba ra- ensayos clínicos de eficacia de la vacuna, se re-
dioinmunológica de neutralización vírica por conocía que la eficacia de esas vacunas podía
inhibición de focos de infección citada antes, pronosticarse a partir de las medidas de las
así como con la valoración de neutralización concentraciones de anticuerpos neutralizantes
por reducción del antígeno del virus de la he- en la sangre (21). Dichos estudios confirmaron
patitis A, y comparamos esos títulos con la esa idea y además ofrecieron una prueba ofi-
concentración de anticuerpos determinada en cial de la eficacia de la vacuna.

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Lemon 103

A pesar de que el título de anticuerpos neu- FIGURA 2. Títulos de anticuerpos determinados


tralizantes es una excelente correlación del por una prueba de inmunoabsorción enzimática
grado de protección, los anticuerpos provoca- (ELISA) de fase sólida y por una prueba
dos en las primeras semanas después de la in- de neutralización vírica (HAVARNA) 4
munización activa son cualitativamente distin- y 24 semanas después de una primera dosis
tos de los existentes en la inmunoglobulina de vacuna y 4 semanas después de una segunda
dosis de refuerzo de la vacuna, administrada
sérica (27). La figura 2 muestra los títulos de
a las 24 semanas.
anticuerpos en personas a quienes se aplicó
una sola dosis de la vacuna de Merck 24 días
100
antes, junto con los títulos de anticuerpos en
personas a quienes se aplicó inmunoglobulina
una semana antes de la toma de muestras de 80 Vaqta®
sangre. Cuando se compararon los títulos ob- IG

Inmunoprecipitación (%)
tenidos en la prueba ELISA con los detectados
en una valoración de inmunoprecipitación ví- 60
rica (en que se emplean partículas del VHA
con marcadores endógenos durante su pro-
40
ducción en cultivo celular), la actividad rela-
tiva fue sorprendentemente distinta en los
vacunados y en quienes recibieron inmunoglo- 20
bulina. Aunque todavía están pendientes las
mediciones oficiales de la afinidad de esos an-
ticuerpos por el VHA, los datos indican que 0
0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6
los anticuerpos tienen poca avidez en las pri-
ELISA (mUI/ml)
meras semanas después de inmunización con
Nota: Hay una excelente correlación entre los resultados de la
la vacuna (27). En cambio, el receptor de in-
prueba de inmunovaloración y los de la prueba de neutralización
munoglobulina, a pesar de tener una protec- vírica. Se determinaron los títulos de anticuerpos con una prueba
ción similar, parece tener mucho menos abun- de inmunoprecipitación empleando partículas de virus marcados
y con una prueba ELISA aproximadamente cuatro semanas des-
dancia de anticuerpos de alto grado de avidez.
pués de administrar una primera dosis de vacuna o una semana
Sin embargo, a pesar de ser interesantes, tal después de administrar una dosis de inmunoglobulina. El grado
vez esas diferencias no tengan importancia clí- de reactividad de los sueros fue similar en la prueba ELISA, pero
mucho mayor en los receptores de inmunoglobulina que en las
nica, como lo confirman los resultados de los
personas vacunadas en la prueba de inmunoprecipitación. La
ensayos clínicos. mayor reactividad en la prueba de inmunoprecipitación, que em-
plea cantidades mínimas de antígeno vírico, puede deberse a la
presencia de un anticuerpo de alta afinidad. Modificación de las
PATOGÉNESIS Y MECANISMOS figuras tomadas de Lemon et al. (27).
DE PROTECCIÓN Fuente: Modificación de las figuras tomadas de Lemon SM,
Murphy PC, Provost PJ, Chalikonda I, Davide JP, Schofield TL
et al. Immunoprecipitation and virus neutralization asssays dem-
Es muy probable que la protección conferida
onstrate qualitative differences between protective antibody re-
por las vacunas se deba a la capacidad que tie- sponses to inactivated hepatitis A vaccine and passive immu-
nen los anticuerpos de limitar la propagación nization with immune globulin. J Infect Dis 1997;176(1):9–19.
del virus en el hígado durante las primeras
etapas de infección. Las opiniones actuales de
la patogénesis de esta infección indican que, medio de células M especializadas en el íleo
en general, el virus entra por medio de las vías terminal o por invasión directa del virus a tra-
gastrointestinales y causa infección primaria vés de las células epiteliales del intestino del-
en las células epiteliales dentro de las criptas gado, el virus se propaga por medio de la co-
del intestino delgado (28). Ya sea por libera- rriente sanguínea al hígado. La producción de
ción del virus al intestino y reingreso por virus por hepatocitos infectados causa viremia

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104 Vacunas contra la hepatitis A

secundaria de una magnitud mucho mayor enfermedad, según los factores de riesgo rela-
(29, 30) y eso da como resultado una mayor cionados con la forma de contraer la hepatitis
propagación del virus dentro del hígado, con A en este país (2). Entre esos factores cabe citar
un creciente número de hepatocitos infectados viajes a regiones en desarrollo donde la infec-
en varias semanas. Cuando el sistema inmuni- ción es más prevalente, contacto directo con
tario reconoce finalmente esta infección no ci- menores de 2 años en las guarderías infanti-
topática del hígado, hay un grado variable de les, multiplicidad de parejas sexuales (particu-
daño secundario al hígado que ocurre durante larmente entre hombres homosexuales) y uso
el proceso de eliminación del virus. No está ilícito de drogas inyectables, que cada vez se
claro el mecanismo exacto por el cual el sis- reconoce más como un factor de riesgo de
tema inmunitario logra eliminar la infección, transmisión parenteral del VHA (32). Aunque,
pero tal vez sea por medio de defensas innatas por lo general, no se considera que el VHA es
del huésped contra el virus, que comprenden de transmisión parenteral, la viremia secunda-
expresión de interferones y citocinas, junto con ria de títulos elevados que marca la fase pro-
inducción de una respuesta de adaptación de drómica de la infección ofrece una excelente
los linfocitos T citotóxicos (31). oportunidad de transmisión por agujas conta-
Parece probable que el efecto de una canti- minadas u otros instrumentos para uso ilícito
dad mínima de anticuerpos neutralizantes, de drogas. Sin embargo, a pesar de la identifi-
provenientes ya sea de la administración pa- cación de estos factores de riesgo específicos,
siva de inmunoglobulina o de una inmuni- no es posible determinar una fuente de infec-
zación anterior, limita la viremia primaria y ción en una gran proporción de personas afec-
secundaria. Esto reduciría el número de hepa- tadas por hepatitis A.
tocitos infectados dentro del hígado en el mo- En el momento de redactar este artículo hay
mento de su reconocimiento por el sistema tres clases de personas a quienes se reco-
inmunitario, lo que ocasionaría inflamación mienda esta vacuna en los Estados Unidos (2).
y necrosis mínimas dentro del hígado, si llega- La primera está formada por personas expues-
ran a producirse, al eliminar la infección. tas a un mayor riesgo de contraer hepatitis A,
Krugman dio el nombre de “inmunidad activa- como se indicó antes. La segunda comprende
pasiva” a esa serie de acontecimientos, reco- las personas expuestas a un mayor riesgo de
nocidos como un fenómeno conducente a la enfermedad fulminante del hígado si se infec-
protección a largo plazo contra el VHA des- tan por el VHA, aunque quizá no estén ex-
pués del uso de inmunoglobulina en un medio puestas a un mayor riesgo de infección que la
epidémico (7). Con respecto a la inmunidad población en general. Encabezan esa lista las
provocada por la vacuna, los hechos pertinen- personas con enfermedad crónica del hígado
tes no se entienden tan bien. Es posible que, en causada por infección por el virus de la hepa-
realidad, pequeñas cantidades de anticuerpos titis C. Por último, se ha recomendado la in-
provocados por la vacuna prevengan la propa- munización regular de los niños que viven en
gación del virus al hígado por medio de la san- zonas con alta prevalencia histórica de infec-
gre y, así, bloqueen la infección en su etapa ción por hepatitis A después de los 2 años de
más temprana. edad. La vacuna no cuenta con licencia para
uso en los niños menores de 2 años, puesto
RECOMENDACIONES PARA EL USO que no hay suficiente información disponible
DE VACUNAS sobre la respuesta inmunitaria a la vacuna en
ese grupo de edad para formular dicha reco-
Las recomendaciones para el uso de las vacu- mendación. Además, los anticuerpos mater-
nas contra la hepatitis A dentro de los Estados nos contra el VHA pueden reducir la inmuno-
Unidos se han concentrado sobre todo en las genicidad de las vacunas inactivadas contra la
personas expuestas a un mayor riesgo de la hepatitis A.

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Lemon 105

En los Estados Unidos, las regiones de alta Los CDC han obtenido resultados similares en
prevalencia histórica se definen como los sitios proyectos de demostración realizados con la
donde la incidencia de infección es superior a vacuna de GSK en California.
20 casos anuales por 100.000 personas o apro-
ximadamente el doble del promedio nacional EFICACIA DE LA VACUNA
(2). La recomendación de inmunizar a los
niños en esas regiones se basa en el reconoci- El costo relativamente alto es la mayor dificul-
miento de que ellos desempeñan una impor- tad para la introducción de las vacunas contra
tante función en la transmisión de este virus, la hepatitis A en muchos países. En general, su
dado que se propaga sobre todo por vía fecal- alto costo sigue restringiendo el uso y, con ello,
oral. En varios proyectos se ha demostrado el beneficio general dentro del ámbito de la
que la inmunización universal de los niños lle- salud pública. Sin duda alguna, la vacuna ha
vará prácticamente a eliminar o erradicar el prevenido la morbilidad en personas inmuni-
virus de una comunidad, con lo que se redu- zadas. Sin embargo, fuera del marco de situa-
cirá mucho el número de casos de hepatitis A. ciones particulares en ciertas comunidades, es
Un ejemplo es Monroe, Nueva York. En los difícil afirmar con seguridad que la vacuna ha
seis años siguientes al estudio de eficacia de reducido la carga general de la hepatitis A para
la vacuna, los niños siguieron recibiendo la el sector de salud pública. Es interesante exa-
inmunización contra la hepatitis A. Práctica- minar la incidencia notificada de hepatitis A
mente no se han reconocido casos de hepatitis desde la introducción de la vacuna en 1995.
A en la comunidad, a pesar de una larga histo- Como se observa en la figura 3, la incidencia
ria de brotes anuales de esa enfermedad (33). ha venido reduciéndose en general en los últi-

FIGURA 3. Incidencia notificada y estimada de casos de hepatitis A,


Estados Unidos, antes y después de la introducción de la vacuna contra
la hepatitis A a la práctica clínica en 1995.

180.000 Vacuna con licencia

160.000 ▼

140.000

120.000
Número de casos

Estimados
100.000

80.000

60.000

40.000 Notificados

20.000

0
1980 1985 1990 1995 2000
Año

Fuente: Modificación de la figura tomada de Estados Unidos de América, Departamento de Salud


y Servicios Sociales, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Prevention of hepati-
tis A through active or passive immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Im-
munization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1999;48(RR-12):1–37.

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106 Vacunas contra la hepatitis A

mos decenios en los Estados Unidos y ya no RESUMEN


muestra las grandes fluctuaciones cíclicas ocu-
rridas hasta mediados del siglo pasado. Casi Las vacunas contra la hepatitis A han demos-
con seguridad, eso indica interrupción de los trado tener mucho éxito desde el punto de
patrones anteriores de transmisión por mucho vista científico. Son excepcionalmente eficaces
tiempo por medio de mejora del saneamiento cuando se administran antes de la exposición
público. Ha habido aceleración de la tasa de al VHA y hasta pueden conferir cierta protec-
reducción de la incidencia de enfermedad ción si se administran una semana o más des-
desde 1995, pero es difícil saber si esto guarda pués de la exposición. Pueden conferir protec-
relación con la vacuna y su disponibilidad o ción a muy largo plazo y son relativamente
con las continuas mejoras en las condiciones inocuas. Sin embargo, a pesar de todas esas
de vida y la infraestructura de saneamiento lo- propiedades muy favorables y deseables, esas
gradas en todo el país. vacunas han tenido poco efecto relativo en la
Desde el punto de vista histórico, los Esta- salud pública fuera de las poblaciones relati-
dos Unidos son un país, a lo sumo, con tasas vamente escasas residentes en zonas muy de-
bajas o intermedias de incidencia y prevalencia sarrolladas del mundo.
de infección por el VHA. Sin embargo, es im-
portante señalar que las vacunas contra la he- REFERENCIAS
patitis A prácticamente no han tenido ningún
efecto en la carga mundial de la enfermedad 1. Lemon SM. Type A viral hepatitis. New devel-
causada por el virus de la hepatitis A. Fuera de opments in an old disease. N Engl J Med 1985;
313(17):1059–1067.
los pocos países económicamente desarrolla-
2. United States of America, Department of Health
dos que han podido costearlas, la eficacia mun- and Human Services, Centers for Disease Con-
dial de esas vacunas ha sido insignificante. trol and Prevention. Prevention of hepatitis A
En 2003, el costo de la vacuna de venta al through active or passive immunization: recom-
público dentro de los Estados Unidos fue de mendations of the Advisory Committee on Im-
alrededor de US$ 11 por una dosis pediátrica y munization Practices (ACIP). MMWR Recomm
Rep 1999;48(RR-12):1–37.
de US$ 18 por una dosis para adultos. Obvia-
3. Cockayne EA. Catarrhal jaundice, sporadic and
mente, no se dispondrá de una vacuna de ese epidemic, and its relation to acute yellow atro-
precio en las regiones del mundo donde más phy of the liver. Q J Med 1912;6:1–29.
se necesita, es decir, en las regiones en desa- 4. Havens WP, Jr. Experiment in cross immunity
rrollo con mejores condiciones de sanea- between infectious hepatitis and homologous
miento, donde la hepatitis A es cada vez más serum jaundice. Proc Soc Exp Biol Med 1945;59:
148–150.
aparente porque la infección, en lugar de pro- 5. Gellis SS, Stokes J, Jr., Brother GM, Hall WM,
ducirse en la primera infancia, tarda en mani- Gilmore HR, Beyer E, et al. The use of human
festarse a menudo hasta la adolescencia y la immune serum globulin (gamma globulin) in
edad adulta, momento en el cual suele ir infectious (epidemic) hepatitis in the Mediter-
acompañada de enfermedad. Las instancias ranean theater of operations. I. Studies on pro-
phylaxis in two epidemics of infectious hepati-
normativas del sector de salud pública deben
tis. JAMA 1945;128:1062–1063.
considerar la morbilidad y mortalidad por he- 6. Krugman S, Ward R, Giles JP. The natural his-
patitis A prevenible por vacunación dentro del tory of infectious hepatitis. Am J Med 1962;32:
marco de otras enfermedades prevenibles que 717–728.
son prevalentes en sus respectivas regiones. 7. Krugman S. Effect of human immune serum
Deben tomar una decisión sobre dónde deben globulin on infectivity of hepatitis A virus. J In-
fect Dis 1976;134(1):70–74.
comprometerse los muy limitados recursos de
8. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purceli RH. He-
salud pública. Es poco probable que la res- patitis A: detection by immune electron micro-
puesta para muchos sea la vacunación contra scopy of a viruslike antigen associated with
la hepatitis A. acute illness. Science 1973;182(116):1026–1028.

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Lemon 107

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VACUNAS ANTIMENINGOCÓCICAS
CONJUGADAS PARA ÁFRICA
F. Marc LaForce1

INTRODUCCIÓN MENINGITIS EPIDÉMICA EN ÁFRICA

En los últimos 100 años, África al sur del Sa- La meningitis epidémica en África ha sido un
hara ha sufrido repetidas epidemias de menin- grave problema por lo menos durante un siglo
gitis meningocócica. El saldo de vidas huma- (1). La figura 1 muestra los casos de meningitis
nas ha sido enorme; el brote de 1996–1997 ocurridos entre 1950 y 1996 en el tristemente
ocasionó más de 188.000 casos notificados y célebre cinturón de la meningitis en África,
más de 20.000 defunciones. Por lo tanto, en la bien caracterizado inicialmente por Lapeyson-
primera parte de este capítulo se explicarán los nie (2).2 En los últimos 10 años, el cinturón se
antecedentes de la meningitis epidémica en ha extendido hacia el sur y se ha notificado me-
África al sur del Sahara. En la segunda parte ningitis meningocócica epidémica en Angola,
se describirán las características generales de la República Democrática del Congo, Rwanda
las vacunas antimeningocócicas de polisacári- y Uganda. Aproximadamente cada 10 a 12
dos, tradicionalmente empleadas para contro- años, ocurre una epidemia de meningitis de
lar epidemias en esta región del mundo, y las grandes proporciones y en los últimos 10 a 15
vacunas antimeningocócicas conjugadas, cuyo años, las tasas básicas de incidencia de menin-
desarrollo y uso generalizado ofrecen una po- gitis también han aumentado. En el período
sibilidad atractiva, en particular debido a su 1996–1997, África sufrió un brote masivo de
mayor potencia, entre otros factores. En la úl- meningitis meningocócica del grupo A que
tima sección se destacan las actividades del causó cerca de 200.000 casos notificados y
Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antimenin- 20.000 defunciones. Puesto que esas estadísti-
gocócicas, una asociación establecida en 2001 cas reflejan solo los casos oficialmente notifica-
entre la Organización Mundial de la Salud dos a las autoridades de salud, es muy proba-
(OMS) y el Programa de Tecnología Apropiada ble que se subestime la verdadera magnitud
para la Salud (PATH) con la meta de eliminar del problema. El año 2002, el último para el que
la meningitis epidémica como problema de se dispone de cifras, se consideró un año “sin
salud pública en África al sur del Sahara. epidemia”; con todo, los países africanos notifi-
caron más de 44.000 casos y 3.000 defunciones.

1 Director, Proyecto de Desarrollo de Vacunas Anti-


meningocócicas, Programa de Tecnología Apropiada 2 Guinea-Bissau, Gambia y partes de Benin, Burkina
para la Salud/Organización Mundial de la Salud, Faso, el Chad, Eritrea, Etiopía, Guinea, Kenya, Malí, el
Ferney-Voltaire, Francia. Níger, Nigeria, la República Centroafricana y el Sudán.

108

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LaForce 109

FIGURA 1. Meningitis epidémica en el cinturón de la meningitis de África, 1950–1996.

200.000 188.345

170.000

Número de casos
140.000

100.000 92.347 88.939


80.743
80.000

60.000

40.000

20.000
Cinturón de
la meningitis 0
1950 1960 1970 1980 1990 1996
Año

Una carga de enfermedad de esta magnitud CUADRO 1. Propiedades de las vacunas anti-
debe considerarse una amenaza inaceptable meningocócicas de polisacáridos y conjugadas.
para la salud pública en cualquier lugar del Vacunas de Vacunas
mundo. Sin embargo, estos datos no captan Propiedad polisacáridos conjugadas
adecuadamente el caos, la confusión y, a me- Inmunogenicidad:
nudo, la información errónea que se producen En niños mayores
de 5 años y adultos Alta Alta
cuando hay un brote de meningitis meningocó- En niños pequeños Deficiente Alta
cica. A menudo, cesan los servicios ordinarios Respuesta al refuerzo Deficiente Alta
de salud pública, como la inmunización infantil, Calidad de los anticuerpos
en los niños
y las autoridades de salud pública y los médicos Avidez Baja Alta
se sienten abrumados al tratar de responder a Actividad antibacteriana Baja Alta
las dificultades de atención clínica y preventiva Inducción de memoria +/– Sí
Efecto en la colonización +/– Sí
creadas por esos brotes. Sin embargo, las epide-
mias, en sí, ocurren por un tiempo muy limi-
tado. Comienzan durante la estación seca, por
lo general en diciembre o enero, y cesan de in- sacáridos y conjugadas. El control de la menin-
mediato con las primeras lluvias en mayo. Las gitis meningocócica epidémica ha dependido
personas de 6 meses a 29 años de edad repre- mucho del uso de la vacuna de polisacáridos
sentan más de 95% de los casos. Las mayores A/C. Las vacunas de polisacáridos han estado
tasas de incidencia de la enfermedad se obser- disponibles por más de 30 años y son bastante
van en los lactantes pero, por causa de la amplia eficaces para menores de 2 años de edad. Sin
distribución por edad, casi todos los casos ocu- embargo, en estudios comunitarios se ha ob-
rren en menores de 5 años (3). servado que no son siempre inmunogénicas
en los niños de 2 años de edad o menores, no
VACUNAS ANTIMENINGOCÓCICAS crean memoria y tienen poco efecto en la colo-
nización. No obstante, cuando los antígenos
El cuadro 1 muestra las características genera- de polisacáridos se fijan a proteínas como los
les de las vacunas antimeningocócicas de poli- toxoides diftérico y tetánico, sus propiedades

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110 Vacunas antimeningocócicas conjugadas para África

inmunogénicas aumentan notablemente. Las Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antimenin-


vacunas conjugadas estimulan las células T au- gocócicas con una donación de US$ 70 millo-
xiliares y proporcionan buena respuesta hu- nes. El proyecto es una asociación de 10 años
moral de anticuerpos y memoria (4). entre la OMS y PATH con la meta de eliminar
Dado el éxito espectacular de la vacuna con- la meningitis epidémica como problema de
jugada contra Hib para eliminar la meningitis salud pública en África al sur del Sahara, por
por Haemophilus influenzae y los datos igual- medio del desarrollo, la prueba, la obtención
mente impresionantes recibidos del Reino de la licencia y el uso generalizado de las vacu-
Unido después de la introducción de una va- nas antimeningocócicas conjugadas.
cuna antimeningocócica conjugada del grupo Poco después de la asignación de fondos al
C, ha surgido gran interés en la preparación de proyecto, se celebró una serie de discusiones
vacunas antimeningocócicas conjugadas para con las autoridades de salud pública de África,
combatir los brotes de meningitis meningocó- centradas en la comprensión de las limitacio-
cica en África (5, 6). De hecho, se ensayaron las nes existentes al introducir nuevas vacunas
vacunas antimeningocócicas A/C conjugadas al África al sur del Sahara. De esas reuniones
en Gambia y el Níger a comienzos y mediados surgieron tres consideraciones generales: pri-
de los años noventa, pero se descontinuaron mero, se citó el costo de la vacuna como el fac-
los proyectos por considerarse que esas vacu- tor limitante de mayor importancia para la
nas carecían de viabilidad comercial. introducción de nuevas vacunas; segundo, los
países africanos situados en el cinturón de la
DESARROLLO DEL PROYECTO meningitis están entre los más pobres del
DE VACUNAS ANTIMENINGOCÓCICAS mundo; y tercero, el uso generalizado de una
vacuna antimeningocócica conjugada no sería
Después de la devastadora epidemia de 1996– posible a menos que la vacuna tuviera un pre-
1997, resurgió el interés en el desarrollo de va- cio inferior a $0,50 por dosis. Estos debates
cunas antimeningocócicas conjugadas en la fueron clave en el sentido de que obligaron a
OMS. La Organización creó el Proyecto de De- los socios del proyecto a considerar la accesibi-
sarrollo de Vacunas contra la Meningitis Epidé- lidad —es decir, la oferta de una vacuna con
mica para África y en 1999 y 2000 se celebraron un precio inferior a $0,50 por dosis— como un
varias reuniones con fabricantes de vacunas criterio de importancia para la fabricación del
para explorar su interés en producirlas. Ade- producto.
más, con ayuda de un dedicado grupo de con- Durante el otoño de 2001 también hubo ex-
sultores, se creó un modelo de cálculo de costos tensas discusiones sobre la composición de las
del desarrollo de las vacunas. Poco a poco se vacunas conjugadas que producía el Proyecto
estableció colaboración entre la OMS y el Pro- de Desarrollo de Vacunas Antimeningocócicas.
yecto de Desarrollo de Vacunas para Niños de El proyecto se había comprometido a ensayar
PATH con objeto de explorar la posibilidad una vacuna polivalente (DTPw, Hib, HepB,
de preparar vacunas antimeningocócicas con- Men A/C) del Programa Ampliado de Inmuni-
jugadas. Se convocaron reuniones de varios zación (PAI), fabricada por GlaxoSmithKline
grupos de expertos en 2000 y 2001, quienes (GSK). Esta compañía farmacéutica estaba fa-
concluyeron que el desarrollo de las vacunas bricando el producto para mercados fuera de
supone varias ventajas de importancia poten- África, pero los diversos Ministerios de Salud
cial para la salud pública. Se citaron los éxitos de ese continente estaban interesados en ensa-
previamente mencionados que se lograron tras yar el producto en esa región porque disponer
la introducción de las vacunas conjugadas con- de una vacuna polivalente contra el PAI con un
tra Hib y antimeningocócicas C. Se preparó componente de una vacuna antimeningocócica
una propuesta que se envió a la Fundación Bill A/C conjugada simplificaría mucho el aspecto
y Melinda Gates y en junio de 2001 se creó el logístico. Se llevaron a cabo discusiones entre

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LaForce 111

GSK, el Proyecto de Desarrollo de Vacunas de Suero de la India, con sede en Pune, accedió
Antimeningocócicas y el Ministerio de Salud a fabricar la vacuna conjugada del grupo A a
de Ghana y se hicieron planes para iniciar en- un precio proyectado de $0,40 por dosis.
sayos clínicos de este producto polivante en Se planeó que los lotes de la vacuna mono-
diciembre de 2003. Se propondría usar la va- valente conjugada A para uso clínico estarán a
cuna en algunos países del cinturón de la me- la venta en el segundo trimestre de 2004. Los
ningitis como sustituto de un producto penta- estudios de fase 1 en la India podrían comen-
valente (DPTw, Hib, HepB) introducido como zar en el primer trimestre de 2004 y los de fase
una vacuna del PAI en varios países africanos 2, en África, en el segundo o tercer trimestre de
como parte de la iniciativa de la Alianza Mun- 2004. El proyecto desea realizar un extenso es-
dial para Vacunas e Inmunización. tudio de demostración en personas de 1 a 29
Por razones epidemiológicas y logísticas, años en uno de cuatro países del cinturón de
también se tomó la decisión de desarrollar una la meningitis donde la enfermedad meningo-
vacuna antimeningocócica conjugada mono- cócica se ha clasificado como hiperendémica
valente A. Desde el punto de vista histórico, la (Burkina Faso, Chad, Malí y el Níger). La va-
mayoría de los aislados meningocócicos de cuna podría autorizarse en la India en 2007.
África han sido del grupo A y la preparación
de una vacuna conjugada monovalente del UN ENFOQUE INNOVADOR
grupo A ofrecía varias ventajas, como simplici- PARA EL DESARROLLO DE VACUNAS
dad, menor riesgo, accesibilidad y posibilida-
des de un efecto sólido en la salud pública. La El modelo descrito para la introducción de las
vacuna monovalente conjugada A se preparó vacunas antimeningocócicas conjugadas es
para empleo en una sola dosis para campañas muy distinto del comúnmente empleado para
de vacunación masiva de personas de 1 a 29 desarrollar la mayoría de las vacunas con li-
años de edad en el cinturón de la meningitis. cencia. En la situación tradicional, las principa-
Además, la vacuna se ensayaría como un antí- les compañías fabricantes de vacunas escogen
geno del PAI en menores de 1 año de edad, los productos que pretenden desarrollar y asu-
para ofrecerla como una vacuna del PAI a los men el riesgo financiero que conlleva la fase de
países que no pudieran o no desearan comprar desarrollo. Por razones obvias, los fabricantes
el producto heptavalente previamente descrito de vacunas están más interesados en produc-
(DTPw, Hib, HepB, Men A/C). tos que puedan reportarles rendimientos fi-
En el otoño de 2001 y la primavera de 2002, nancieros. Las vacunas contra las enferme-
el Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antime- dades observadas casi exclusivamente en los
ningocócicas negoció con los principales fabri- países en desarrollo, como la meningitis me-
cantes de la vacuna, pero no fue posible llegar ningocócica, se pasan por alto casi siempre a
a un acuerdo satisfactorio. Como consecuen- menos que el tamaño del mercado de viajes
cia, a partir de febrero y marzo de 2002, se justifique el desarrollo de ese producto. La va-
iniciaron negociaciones con un consorcio de cuna contra N. meningitidis del grupo A perte-
fabricantes para desarrollar una vacuna conju- nece a esta categoría de “pocas posibilidades
gada del grupo A, asociación que evolucionó de desarrollo”, porque las vacunas antimenin-
hasta convertirse en un grupo de tres compa- gocócicas de polisacáridos permiten atender el
ñías. SynCo Bio Partners, un fabricante holan- mercado de viajes en la actualidad y los países
dés por contrato, con sede en Ámsterdam, ac- africanos, en general, no pueden comprar una
cedió a producir polisacáridos para vacunas vacuna antimeningocócica conjugada a un pre-
de grado A. BiosYnth, una compañía dedicada cio suficientemente atractivo para crear interés
a la exploración científica, con sede en Siena, entre los principales fabricantes de vacunas.
Italia, accedió a crear un método de conjuga- El recuadro 1 muestra las dificultades y
ción para el producto. Por último, el Instituto oportunidades del modelo creado por el Pro-

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112 Vacunas antimeningocócicas conjugadas para África

Durante el primer año y medio del proyecto,


RECUADRO 1. Dificultades se han aprendido varias lecciones útiles. Pri-
y oportunidades inherentes al modelo mero, el precio es importante. Segundo, el al-
buscado por el Proyecto de Desarrollo truismo no basta para hacer que se produzca
de Vacunas Antimeningocócicas. una vacuna necesaria. Tercero, el desarrollo de
una vacuna debe ser una medida económica-
Dificultades: mente lógica para todos los socios del pro-
• Mayores riesgos.
yecto. Cuarto, los viajes de los miembros del
• Complejidad técnica y administrativa en lo
proyecto en los últimos 18 meses les han per-
referente a la transferencia de tecnología y
a las cuestiones clínicas y normativas. mitido entrar en contacto con un grupo de
excelentes fabricantes de vacunas en los paí-
Oportunidades: ses en desarrollo: los llamados “proveedores
• Bajo costo de la vacuna (precio objetivo, emergentes”. Quinto, el trabajo con esos fabri-
US$0,40). cantes podría ofrecer un modelo útil para pro-
• Plazos aceptables (2006–2007). porcionar las demás vacunas necesarias en el
• No hay ningún costo de oportunidad. futuro que hoy en día tienen solo un limitado
• Fabricada especialmente para África. potencial de mercado, definido por los princi-
• Fortalecimiento de la capacidad de produc- pales fabricantes de vacunas.
ción de vacunas de los países en desarrollo.
• Posibilidad de servir de modelo para otras
vacunas sin interés comercial.
AGRADECIMIENTOS

Las siguientes instituciones colaboradoras han


ayudado al Proyecto de Desarrollo de Vacunas
yecto de Desarrollo de Vacunas Antimeningo- Antimeningocócicas a establecer su programa
cócicas. El modelo acarrea un mayor riesgo en sus primeros 18 meses de existencia:
por varias razones. Hay mayor complejidad
técnica y administrativa y la transferencia de Instituto de Suero de la India, Pune, India
tecnología debe ocurrir sin contratiempos para SynCo Bio Partners, Ámsterdam, Países
poder cumplir los plazos. Los defensores y crí- Bajos
ticos han pronosticado que será difícil la trans- Bios Ynth, Siena, Italia
ferencia de tecnología del método de conjuga- Centros para la Prevención y el Control de
ción de BiosYnth al Instituto de Suero de la Enfermedades, Atlanta, Georgia, Estados
India. Además, existen los obstáculos normati- Unidos de América
vos propios para otorgar la licencia de la va- Instituto Nacional de Normas y Control
cuna fabricada en la India para uso en África. Biológicos, Potters Bar, Reino Unido
Por otra parte, hay oportunidades importan- Escuela de Higiene y Medicina Tropical de
tes. Una vacuna conjugada de bajo costo, efi- Londres, Londres, Inglaterra
caz contra un grave problema de salud pública Instituto Tropical Suizo, Basilea, Suiza
en África, es de gran interés para los ministe- Médicos sin Fronteras, Ginebra, Suiza
rios de salud y hacienda de la región. La capa- Instituto Pasteur, París, Francia
cidad de usar los fondos provenientes de do- Asociación de Ayuda a la Medicina
nación para sufragar los costos del desarrollo Preventiva, París, Francia
y, de esa forma, reducir al mínimo el riesgo Institutos Nacionales de Salud y Centro
para los asociados, permite producir una va- Fogarty, Bethesda, Maryland, Estados
cuna que, de lo contrario, no se habría fabri- Unidos de América
cado. Por último, si logra el éxito, el modelo
podría llegar a ser un paradigma útil para la El autor desea reconocer el aporte de las
introducción de otras vacunas (7). siguientes personas: Teresa Aguado, Nancy

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LaForce 113

Bouveret Le Cam, Costante Ceccarini, Alhen- 4. Robbins JB, Schneerson R, Anderson P, Smith
dro Costa, Jose Di Fabio, Dan Granoff, Luis DH. The 1996 Lasker Medical Research Awards.
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EFICACIA Y EFECTIVIDAD DE LAS VACUNAS
ANTINEUMOCÓCICAS CONJUGADAS
Keith P. Klugman1

INTRODUCCIÓN vasora. El primero es la demostración de que


en las comunidades donde los niños recibieron
Las infecciones respiratorias agudas siguen la vacuna conjugada contra Haemophilus hubo
siendo la primera causa de defunción en niños una reducción de la incidencia de la enferme-
y la principal causa infecciosa en adultos (1). dad invasora mayor que la prevista por el
Puesto que Streptococcus pneumoniae (el neu- grado de cobertura de inmunización de la co-
mococo) es la bacteria que causa primordial- munidad. Ejemplo de ello fue la comunidad
mente esas infecciones, el desarrollo de una Navajo en los Estados Unidos de América,
vacuna conjugada ha sido una importante donde la carga de la enfermedad invasora
meta de salud pública; sin embargo, su logro disminuyó 57% y 73%, respectivamente, en
se ha frustrado hasta cierto punto por el gran las comunidades con cobertura vacunal de
número de serotipos vacunales de neumoco- solo 22%–40% y 40%–60%, respectivamente (2).
cos causantes de la enfermedad invasora. El Asimismo, un estudio realizado en Gambia
desarrollo de una vacuna conjugada contra mostró que, además del efecto significativo en
Haemophilus influenzae tipo b sentó la base para la enfermedad invasora causada por Haemo-
el desarrollo de las vacunas antineumocócicas philus influenzae tipo b, la vacuna redujo más
conjugadas polivalentes. Dos hechos impor- de 20% la incidencia de neumonía, definida
tantes relacionados con las vacunas conjuga- por observación de consolidación pulmonar
das contra Haemophilus llevaron a la conclu- en las radiografías (3).
sión de que las vacunas antineumocócicas
pueden tener una eficacia que se extiende más SEROTIPOS EN LA VACUNA
allá de la protección directa de los niños inmu-
nizados contra la enfermedad neumocócica in-
Aunque la distribución de los principales sero-
tipos de neumococos causantes de la enferme-
dad invasora en los niños es similar en casi
1 Profesor de Salud Internacional, Departamento de todos los países, hay cierta diversidad mundial
Salud Internacional, Facultad de Salud Pública Rollins, con los serotipos 1 y 5, comunes en América del
y Profesor de Medicina, División de Enfermedades In-
fecciosas, Facultad de Medicina, Universidad de Emory, Sur y en países en desarrollo, pero no en los Es-
Atlanta, EUA. Director, Unidad de Investigación sobre tados Unidos (4, 5). Sin embargo, la primera
Agentes Patógenos Respiratorios y Meníngeos del Ser- vacuna en llegar a un ensayo clínico de fase 3 y
vicio de Laboratorios Nacionales de Salud (NHLS),
Consejo de Investigaciones Médicas (MRC), Universi- obtener la licencia se ha producido para incluir
dad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica. los siete serotipos principales causantes de la

114

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Klugman 115

enfermedad invasora en los niños en los Esta- número de serotipos no vacunales causantes
dos Unidos (6). Esta vacuna antineumocócica de la enfermedad invasora. El estudio hecho
conjugada contiene material capsular de oligo- en Sudáfrica también revela eficacia contra el
sacáridos o polisacáridos de los serotipos 4, 6B, serotipo 6A de reacción cruzada, pero no con-
9V, 14, 18C, 19F y 23F, conjugados con la molé- tra el serotipo 19A (8). Si bien la mayor parte
cula CRM197 de la toxina diftérica causante de de los casos de la enfermedad invasora en los
reacción cruzada. La vacuna fue desarrollada estudios hechos en los Estados Unidos fueron
por Wyeth-Lederle, en Pearl River, Nueva de bacteriemia neumocócica sin ninguna
York. Se estudió una vacuna hecha con los mis- fuente de infección, en su mayoría, los casos de
mos serotipos, pero conjugada con las pro- enfermedad neumocócica prevenidos en el en-
teínas de la membrana externa de los menin- sayo hecho en Sudáfrica se debieron a neumo-
gococos, fabricada por Merck, en Filadelfia, nía y meningitis.
Pennsylvania, para determinar su eficacia con-
tra la otitis media en una población de niños ENFERMEDAD INVASORA EN NIÑOS
finlandeses, pero no se ha solicitado la licencia INFECTADOS POR EL VIH
correspondiente (7). En fecha reciente se probó
una vacuna nonavalente conjugada con la mo- La pandemia mundial del VIH ha tenido un
lécula CRM197 en un extenso ensayo clínico de marcado efecto en la carga de la enfermedad
fase 3 en África (8). La misma vacuna se inves- neumocócica en los niños (11). Por ende, para
tiga en Gambia. Se realizan ensayos de vacunas el éxito de una estrategia de vacunación en los
11-valente con la adición de los serotipos 3 y 7 países donde la infección por el VIH es endé-
para reducir la incidencia de la enfermedad in- mica, es indispensable que la vacuna antineu-
vasora en las Filipinas (conjugadas con toxoi- mocócica conjugada reduzca la incidencia de
des tetánico y diftérico, fabricadas por Aventis enfermedad neumocócica invasora en los
Pasteur en Lyon, Francia) y de otitis media en niños seropositivos. Este asunto se abordó en
las Repúblicas Checa y Eslovaca (conjugadas el estudio de Sudáfrica, y en el análisis de in-
con la proteína D de Haemophilus, fabricadas tención de tratamiento se demostró que la va-
por GSK Biologicals en Bruselas, Bélgica). cuna nonavalente conjugada reduce 65% la en-
fermedad neumocócica invasora en los niños
EFICACIA CONTRA LA ENFERMEDAD infectados por el VIH (8).
INVASORA
ESTUDIOS DE EFECTIVIDAD
Hasta la fecha, en tres extensos ensayos clíni- EN LA ENFERMEDAD INVASORA
cos se ha documentado la eficacia de las vacu-
nas antineumocócicas conjugadas contra la El único país que, hasta la fecha, ha introdu-
enfermedad neumocócica invasora. En el pri- cido una vacuna antineumocócica conjugada a
mero, un estudio realizado por Kaiser Perma- su programa ordinario de inmunización es los
nente, organización para el mantenimiento Estados Unidos, donde se han notificado dos
de la salud, en el norte de California (EUA), la estudios sobre la efectividad de la vacuna des-
eficacia de la vacuna fue de 97% (9). La misma pués de su implantación. El primero demostró
vacuna empleada en la nación Navajo en los reducciones importantes en los serotipos vacu-
Estados Unidos tuvo una eficacia de 86% en el nales y los serotipos relacionados con la va-
análisis de intención de tratamiento (10) y la cuna en niños en el norte de California (12). El
vacuna nonavalente usada en Sudáfrica, una estudio de efectividad más extenso, realizado
eficacia de 83% en el análisis de intención de en siete estados por los Centros para el Control
tratamiento en comparación con los serotipos y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los
vacunales (8). Estos estudios no tuvieron la po- Estados Unidos, reveló importantes reduccio-
tencia necesaria para detectar un aumento del nes en 2001 (después de la introducción de la

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116 Eficacia y efectividad de las vacunas antineumocócicas conjugadas

vacuna) en relación con la incidencia regis- vigilancia de los CDC también se ha documen-
trada de 1998 a 1999 (antes de la introducción) tado la efectividad de la vacuna septavalente
con cada uno de los siete tipos vacunales, para lograr una reducción de 59% en la inci-
desde 63% con el tipo 9V hasta 83% con los dencia de meningitis neumocócica (13).
tipos 4, 14 y 19F (13). La efectividad de la va-
cuna contra todos los serotipos vacunales fue EFICACIA DE LA VACUNA CONTRA
de 78% y hubo una reducción de 50% en com- LA OTITIS MEDIA
paración con los serotipos relacionados con la
vacuna (significativa para los serotipos 6A y La eficacia de la vacuna contra la otitis media se
9A). La protección contra el serotipo 19A no ha investigado en dos extensos ensayos clínicos.
fue importante, pese a una disminución de En el primero, hecho en Finlandia (16), se docu-
40%, con tendencia a la significación estadís- mentó la eficacia de la vacuna contra serotipos
tica (p = 0,09). Es importante señalar que si bien específicos mediante la realización de una tim-
los serotipos vacunales se redujeron de un pro- panocentesis en los niños vacunados que pre-
medio de 156 casos por 100.000 en 1998 y 1999 sentaban otitis media. La vacuna septavalente
a 34 casos por 100.000 en 2001, los serotipos no conjugada de CRM197 redujo 57% la incidencia
vacunales aumentaron de 12 a 16 por 100.000 de otitis media causada por los serotipos vacu-
en el mismo período. Este aumento de los se- nales y 34% el total de casos confirmados de oti-
rotipos no vacunales no fue importante, pero tis media neumocócica. Hubo una reducción
se observó una tendencia a la significación es- general de solo 6% de la incidencia de otitis
tadística (p = 0,014). Estos datos indican que la media sin significación estadística, en tanto que
vacuna ha tenido un gran efecto en la enferme- la proporción de neumococos del tipo no vacu-
dad invasora causada por los serotipos vacu- nal aumentó 33%. Se han presentado resultados
nales y los relacionados con la vacuna en niños similares con la vacuna septavalente conjugada
menores de 2 años de edad y que es posible con las proteínas de la membrana externa de los
que haya sustitución de serotipos, pero que el meningococos (7). Un análisis de los episodios
grado de sustitución puede ser pequeño en de otitis media en niños vacunados en el estu-
comparación con la escala de reducción de la dio de Kaiser Permanente (9) reveló una reduc-
enfermedad invasora causada por los serotipos ción de 7,8% del número de consultas por otitis
vacunales. Una importante observación ema- media en el análisis de la intención de trata-
nada del estudio de efectividad de los CDC se miento, con un incremento en la protección
centró en las considerables reducciones de la hasta de 12,3% en los niños con casos frecuentes
incidencia de la enfermedad invasora causada de otitis (definidos como cinco episodios en seis
por los serotipos vacunales en adultos. Por meses o seis episodios en 1 año). La vacuna
algún tiempo se ha sabido que los niños de una también evitó la inserción de tubos de drenaje
familia, particularmente los enviados a guar- en 20% de los casos. Por lo tanto, se ha demos-
derías, acarrean un riesgo de enfermedad neu- trado que las vacunas antineumocócicas conju-
mocócica invasora para los adultos (14); tam- gadas reducen mucho la otitis media cuando la
bién se ha demostrado que la proporción de infección es causada por serotipos vacunales,
enfermedad neumocócica invasora en adultos pero el efecto general de la vacuna en la otitis
causada por serotipos pediátricos ha aumen- media se ha reducido por el fenómeno de susti-
tado en los Estados Unidos en los últimos años tución por serotipos no vacunales.
(15). Estos datos indican que ha habido un im-
portante efecto de inmunidad colectiva desde EFECTO DE LA VACUNA EN LA PORTACIÓN
la introducción de la vacuna conjugada anti-
neumocócica y que el costo-efectividad de esta En varios estudios se ha demostrado que los
vacuna puede mejorar mucho con ello. En la niños que reciben vacunas antineumocócicas

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Klugman 117

conjugadas han tenido una reducción aproxi- en la portación de los neumococos resistentes
mada de 50% en la portación de serotipos va- a los antibióticos (18, 19), apoyan la observa-
cunales, pero que ocurre sustitución de seroti- ción de que con la introducción de la vacuna se
pos. Esa reducción parece provenir del efecto ha reducido la incidencia de la enfermedad in-
inhibidor de la vacuna en la adquisición de la vasora resistente a los antibióticos en los Esta-
capacidad de portación y no en la erradicación dos Unidos (13).
directa de las cepas transportadas existentes.
Hace poco se realizó una revisión del efecto de INOCUIDAD
la vacuna en la portación (17).
Si bien no ha habido una relación importante
EFECTO DE LA VACUNA EN LA NEUMONÍA de los efectos adversos graves con la introduc-
ción de la vacuna conjugada en los Estados
Se han evaluado las vacunas conjugadas septa- Unidos, se descubrió un vínculo entre la vacu-
valentes y nonavalentes para determinar su nación y una mayor incidencia de asma en el
efecto en la neumonía. En el estudio de Kaiser estudio de Sudáfrica (8). No se ha observado
Permanente (9), se redujo 20,5% la incidencia esa asociación en otros estudios, pero la intro-
de neumonía (con resultados positivos en la ra- ducción de vacunas conjugadas debe ir acom-
diografía de tórax) en los niños completamente pañada de cuidadosa vigilancia de cualquier
inmunizados y 17,7% en el análisis de inten- efecto adverso imprevisto.
ción de tratamiento. En el ensayo hecho en Su-
dáfrica se ha demostrado que la vacuna conju- CONCLUSIONES
gada nonavalente tiene un grado de eficacia
similar para prevenir los primeros episodios de La introducción de la vacuna antineumocócica
neumonía confirmada por radiografía. La re- conjugada ha ocasionado una drástica reduc-
ducción de los primeros episodios en niños ción de la incidencia de la enfermedad inva-
completamente inmunizados fue de 25% (8). sora causada por serotipos vacunales, así como
En ambos estudios, se administró la vacuna una disminución significativa de la incidencia
conjugada contra Hib a las personas vacunadas de neumonía y meningitis. El efecto en la otitis
y a los testigos, de manera que se puede inferir media se ha reducido por el fenómeno de sus-
razonablemente que la mezcla de esas vacunas titución de serotipos. La inmunidad colectiva
reduce más o menos a la mitad la incidencia de provocada por la vacuna ha llevado a una im-
neumonía confirmada por radiografía. La efi- portante disminución de la incidencia de la en-
cacia de esas vacunas para la prevención de la fermedad invasora en adultos en los Estados
neumonía quizás es el aspecto de su eficacia Unidos. La vacuna también ha aminorado la
que mayor importancia reviste para la salud carga de la enfermedad neumocócica resis-
pública y será indispensable observar la efecti- tente a los antibióticos y de la enfermedad en
vidad de esas vacunas para prevenir la neumo- los niños infectados por el VIH. Los datos in-
nía al introducirlas a los países en desarrollo. dican que esta vacuna puede ser una interven-
ción muy valiosa para la salud pública en los
PREVENCIÓN DE LA RESISTENCIA países en desarrollo. Sin embargo, el costo es el
A LOS ANTIBIÓTICOS principal factor limitante de su introducción.
Bajo los auspicios de la Organización Mundial
Se ha demostrado que la vacuna pentavalente de la Salud, se ha creado un consorcio de cien-
conjugada reduce 67% la incidencia de enfer- tíficos, gobiernos, organizaciones no guberna-
medad neumocócica invasora debida a cepas mentales y miembros de la industria para
resistentes a la penicilina (8). Estos datos, junto formular estrategias que permitan la rápida
con los que documentan el efecto de la vacuna distribución de esas vacunas eficaces.

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118 Eficacia y efectividad de las vacunas antineumocócicas conjugadas

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PARTE III
EL FUTURO

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VACUNAS CONTRA ROTAVIRUS
Roger Glass,1 Umesh Parashar,1 Joseph Bresee,1
Jon Gentsch,1 Reina Turcios1 y Baoming Jiang1

INTRODUCCIÓN pués de la infección inicial y los niños raras


veces presentan diarrea grave por rotavirus
Las vacunas contra rotavirus están en una más de una vez. Al rotavirus se le ha llamado
etapa de desarrollo muy avanzada y dos vacu- “virus democrático” porque infecta a todos los
nas de Merck y GlaxoSmithKline (GSK) que niños —ricos y pobres— y no conoce fronteras
actualmente están en ensayos clínicos podrían geográficas. Como consecuencia, las mejoras
obtener la licencia y estar disponibles dentro en el sistema de abastecimiento de agua y sa-
de dos o tres años. Es importante reconocer el neamiento que podrían reducir la incidencia
liderazgo de la Organización Panamericana de de otras infecciones entéricas no modificarán
la Salud (OPS) y su aporte a la inmunización la incidencia de diarrea por rotavirus. Las va-
de los niños de las Américas y al control de las cunas proporcionan el método de prevención
enfermedades inmunoprevenibles de la infan- más realista. Si bien la terapia de rehidratación
cia. Al considerar la futura introducción de las oral (TRO) es eficaz para todas las diarreas
vacunas contra rotavirus, la función y el lide- acuosas agudas, incluso la causada por rota-
razgo de la OPS podrían ser primordiales para virus, el acceso a la TRO es limitado en mu-
las actividades mundiales de prevención de chas regiones del mundo. Además, a pesar
esta causa tan común de diarrea grave en los de los programas de intensa promoción de la
niños. TRO en todo el mundo durante 20 años, toda-
¿Por qué es necesaria una vacuna contra ro- vía mueren anualmente más de 2 millones de
tavirus? Los rotavirus son la causa más común niños por diarrea.
de gastroenteritis grave en los niños de todo
el mundo. Este virus fue descubierto por Ruth LA CARGA DE LA ENFERMEDAD
Bishop en 1973 y su historia natural es muy
sencilla: 1) todos los niños se infectan en los La carga mundial de la enfermedad causada
primeros años de vida; 2) las infecciones pri- por rotavirus es enorme. Se estima que las in-
marias después de los primeros meses de vida fecciones por rotavirus causan entre 450.000
causan diarrea que puede ser grave y, a veces, y 550.000 defunciones anuales; esas defuncio-
mortal; y 3) se genera inmunidad natural des- nes se concentran en los países más pobres de
África, las Américas y Asia (1) (figura 1). Todos
los niños se infectan por rotavirus en sus pri-
1 Sección de Gastroenteritis Vírica, Centros para el
meros años de vida y casi todos los episodios
Control y la Prevención de Enfermedades, Departa-
mento de Salud y Servicios Sociales de los Estados de la enfermedad son leves: solamente en 10%
Unidos de América, EUA. a 20% de los niños la diarrea será suficiente-

121

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122 Vacunas contra rotavirus

FIGURA 1. Distribución mundial estimada de las 450.000 defunciones anuales causadas por rotavirus.

1 punto = 1.000 defunciones

Fuente: Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Millar MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in chil-
dren. Emerg Infect Dis 2003;9:565–572.

mente grave para requerir atención médica; 1 les de salud, a saber, la Organización Mundial
de cada 30 y 1 de cada 80 niños presentarán de la Salud, el Instituto de Medicina de los Es-
deshidratación grave que puede exigir hospi- tados Unidos, la antigua Iniciativa de Vacuna-
talización y rehidratación intravenosa, y alre- ción Infantil del Programa de Tecnología Apro-
dedor de 1 de cada 250–300 niños de los países piada para la Salud y la Alianza Mundial para
en desarrollo morirá debido a la primera infec- Vacunas e Inmunización. La comunidad mun-
ción. Alrededor del mundo, el rotavirus causa dial de salud por fin ha reconocido este pro-
cerca de 5% de las defunciones de niños meno- blema y demostrado cierto interés en promo-
res de 5 años de edad. El rotavirus se puede de- ver la prevención de la infección por rotavirus
tectar en especímenes de materia fecal de 20% por medio del desarrollo y uso de vacunas.
a 60% de los niños hospitalizados por diarrea
en los países desarrollados y en desarrollo. BREVE HISTORIA DE LAS VACUNAS
Una vacuna salvaría muchas vidas de niños CONTRA ROTAVIRUS
en el mundo en desarrollo y, al mismo tiempo,
prevendría la hospitalización y los casos leves Los Estados Unidos de América fue el primer
de enfermedad en todos los niños vacunados. país en autorizar y recomendar la vacunación
En los últimos 20 años, la preparación de contra rotavirus para todos los niños como
una vacuna contra rotavirus ha revestido prio- parte de un programa rutinario de inmuniza-
ridad para todos los organismos internaciona- ción infantil. Esta decisión, tomada en 1998, se

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Glass, Parashar, Bresee, Gentsch, Turcios y Jiang 123

basó en parte en las estimaciones nacionales cepas de origen humano y animal. Obviamente,
de la carga de la enfermedad y en que se con- estas son menos importantes pero representan
cedió la primera licencia de una vacuna contra formas en las cuales el virus puede evolucio-
rotavirus. Los estudios de niños hospitaliza- nar en el futuro.
dos por diarrea en los Estados Unidos demos- Hay varias diferencias importantes en la
traron que la tasa máxima de hospitalizaciones epidemiología del rotavirus en los países desa-
de niños menores de 5 años de edad durante el rrollados y en desarrollo y esas diferencias
invierno fue causada por infección por rotavi- también pueden influir en el posible funciona-
rus. La diarrea se cita en el registro de alta hos- miento de una vacuna oral de microorganis-
pitalaria de 9% a 12% de todos los niños me- mos vivos. Por ejemplo, la infección por rota-
nores de 5 años hospitalizados anualmente y el virus es una enfermedad común durante el
rotavirus causa de 30% a 50% de esos interna- invierno en los climas templados, pero ocurre
mientos —o sea de 3% a 6% de todas las hos- durante todo el año en los trópicos; por lo
pitalizaciones— lo que equivale a unas 70.000 tanto, los niños de los países en desarrollo
admisiones anuales por causa de rotavirus. El están expuestos a rotavirus durante todo el
impacto de la vacuna debe ser reducir las tasas año; no obstante, los de los climas templados
de hospitalización por diarrea durante el in- lo están por primera vez durante el invierno.
vierno, lo que podría lograrse al cabo de dos Por ende, muchos niños de los trópicos están
años de la introducción de una nueva vacuna. expuestos a rotavirus a edad más temprana
La primera vacuna contra rotavirus fue de- que los niños de los climas templados. Esta ob-
sarrollada por Kapikian y sus colegas en los servación destaca la importancia de la inmuni-
Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Es- zación temprana de los niños en el primer año
tados Unidos (2) y fabricada por Wyeth Phar- de vida. Las cepas de rotavirus circulantes
maceuticals. La vacuna, RotaShield, se preparó en los Estados Unidos son principalmente los
con una cepa de rotavirus obtenidos de monos cuatro serotipos comunes, en tanto que en al-
rhesus, combinada con otras tres cepas produ- gunos países en desarrollo son más abundan-
cidas mediante reagrupación. Las cepas rea- tes otras cepas poco comunes, como G5 en el
grupadas combinaron genes del virus progeni- Brasil, G9 en la India y G8 en África. Necesita-
tor del rotavirus obtenido de monos rhesus con remos aprender más sobre la importancia que
un solo gen de neutralización proveniente de tienen esas diferencias entre cepas en la efica-
tres serotipos comunes, de manera que cada cia vacunal, a medida que más vacunas se so-
cepa reagrupada mantuviera las propiedades metan a prueba en esos medios. Las tasas de
de atenuación y crecimiento del virus original, letalidad por la enfermedad causada por rota-
pero tuviera las características de neutraliza- virus son obviamente mucho mayores en los
ción de un serotipo humano común. países en desarrollo por razones que pueden
Los rotavirus están compuestos de 11 seg- ser complejas. Además, las infecciones mixtas
mentos de ARN bicatenario, cada uno de los son un problema en los países en desarrollo y
cuales codifica una proteína. Las proteínas de pueden indicar que los vehículos de transmi-
la cápside externa, VP4 y VP7, representan el sión son diferentes y el tamaño del inóculo es
antígeno contra el cual se dirigen los anticuer- mayor. A diferencia de las vacunas orales de
pos de neutralización. Estas proteínas de la microorganismos vivos contra la poliomielitis
cápside externa también definen los serotipos. y el cólera, las vacunas orales de microorga-
Hay cuatro serotipos principales en el mundo: nismos vivos contra rotavirus pueden tener
G1, G2, G3 y G4 y la primera vacuna se de- mayor dificultad y obrar con menos eficacia en
sarrolló para atacar a esos cuatro serotipos. esos medios. Es obvio que cualquier nueva va-
En otros estudios epidemiológicos se han des- cuna oral de microorganismos vivos que se
cubierto otras cepas novedosas, incluso algu- prepare tendrá que someterse a prueba en los
nas formadas por reagrupación genética entre países en desarrollo.

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124 Vacunas contra rotavirus

RotaShield, la primera vacuna contra rota- comparación con el riesgo de defunción por el
virus, fue autorizada en los Estados Unidos en propio rotavirus. La vacuna fue retirada poste-
agosto de 1998 para ser administrada en tres riormente por los fabricantes y, si bien sigue
dosis a los niños a los 2, 4 y 6 meses de edad con licencia de la Administración de Alimen-
(3). Las pruebas preliminares de la vacuna de- tos y Medicamentos de los Estados Unidos, ya
mostraron una eficacia de 70% contra la dia- no está disponible.
rrea leve por rotavirus y de casi 100% contra la En los estudios epidemiológicos se identi-
grave. La vacuna causó fiebre leve en los 3 a 5 ficó que la invaginación intestinal no afecta a
días siguientes a la vacunación, pero no se ob- los niños en los 3 primeros meses de vida y
servó ningún otro efecto adverso. En un estu- que el riesgo de enfermedad natural se eleva
dio de Pérez-Schael (4), la vacuna también notablemente (casi 8 veces) entre los 3 y los 7
confirió protección a los niños de un barrio meses de edad (8). No sabemos por qué los lac-
pobre de Venezuela, lo que indica que esta va- tantes de muy corta edad tienen una inciden-
cuna también podría prevenir las defunciones cia tan baja de invaginación, pero cualquiera
infantiles por rotavirus en los países en desa- que sea el mecanismo de protección de esos
rrollo. En los nueve meses siguientes, se in- niños contra la enfermedad natural también
munizó a unos 800.000 niños con más de un podría protegerlos contra la invaginación rela-
millón de dosis de la vacuna. El programa cionada con la vacuna. Obviamente, las futu-
nacional de inmunización de los Estados Uni- ras vacunas orales de microorganismos vivos
dos cesó abruptamente en julio de 1999, deben ensayarse en niños más pequeños para
cuando el Programa Nacional de Inmuniza- aprovechar esta protección natural.
ción de los Centros para el Control y la Pre- Quedamos sin un programa de inmuniza-
vención de Enfermedades (CDC) notificó 15 ción contra rotavirus, pero con muchas leccio-
casos de invaginación intestinal causada por la nes aprendidas de esta lamentable experien-
vacuna (5). Una investigación de esa relación cia. La primera lección se centró en que las
demostró un riesgo importante de intususcep- vacunas orales de microorganismos vivos son
ción en las dos semanas siguientes a la admi- eficaces contra rotavirus y que un programa de
nistración de la primera dosis de la vacuna (6). inmunización puede lograr una rápida intro-
En otros seis estudios se emplearon distintos ducción de una vacuna si las autoridades pro-
métodos epidemiológicos para evaluar el porcionan una recomendación general para su
riesgo de invaginación después de la vacuna- uso. Esto es muy importante puesto que pro-
ción y se estableció una tasa de ataque de la porciona una orientación clara para la próxima
vacuna que osciló entre 1 caso en exceso en generación de vacunas. Obviamente, los prin-
2.500 vacunados (según lo notificado por el cipios científicos para preparar una vacuna
Programa Nacional de Inmunización en un han sido bien establecidos. En la segunda lec-
principio) (6) y 1 caso en exceso en 28.000 va- ción aprendimos a no jugar todo a una carta.
cunados (según lo notificado por Simonsen Con RotaShield, tuvimos solamente una va-
et al. (7) en un estudio ecológico en los NIH). cuna con la que se lograron adelantos con poca
Un grupo consultivo reunido por la Oficina competencia. Transcurrirán de cinco a ocho
del Programa Nacional de Vacunación de los años antes de tener el próximo grupo de vacu-
CDC estimó el riesgo en 1 caso de intususcep- nas listo para obtener la licencia, demora que
ción por 11.000 vacunados y reconoció que llevará a presenciar de 2,5 a 4 millones de de-
quizá nunca se dispondría de datos completos funciones causadas por rotavirus que podrían
y precisos. En una enfermedad que causa poca prevenirse. En los países en desarrollo se ex-
mortalidad en los Estados Unidos, este riesgo presó preocupación porque la vacuna prepa-
pareció ser inaceptable para los pediatras rada con cepas de rotavirus obtenidos de
de ese país. Sin embargo, para el mundo en de- monos rhesus habría podido prevenir defun-
sarrollo, el riesgo era obviamente mínimo en ciones en ese medio y su rápida supresión sig-

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Glass, Parashar, Bresee, Gentsch, Turcios y Jiang 125

nificó que no se podría contar del todo con el ahora reviste prioridad. Así, a pesar de los
suministro de vastas existencias de vacuna a muchos problemas causados por el retiro de la
un precio accesible por los proveedores multi- vacuna preparada con cepas de rotavirus obte-
nacionales. Por último, la compañía produc- nidos de monos rhesus, ha habido varios he-
tora de la vacuna, Wyeth Pharmaceuticals, no chos favorables que son motivo de optimismo
tenía un plan general de mercado ni suficien- en ese campo.
tes existencias de la vacuna para atender la de-
manda internacional. Si la compañía hubiera DIRECCIÓN EN EL FUTURO
pensado en la situación mundial y ensayado
su vacuna en muchos países, algunos de ellos ¿Dónde quisiéramos estar dentro de 10 años
podrían haber aceptado este riesgo, dado el con respecto a las vacunas contra rotavirus?
beneficio obvio de la vacuna en lugares donde ¿Cómo podemos suministrar vacunas a todos
la enfermedad suele ser mortal. Si eso hubiera los niños del mundo dentro de un decenio?
ocurrido, tal vez aún podríamos tener una va- ¿Qué puede hacerse para acelerar el desarrollo
cuna hoy en día. y la introducción de vacunas? ¿Cómo podemos
Sin embargo, el retiro de RotaShield tam- optimizar la eficacia de la vacuna para los
bién tuvo varios efectos favorables y pro- niños en los países en desarrollo? ¿Cómo pode-
porcionó nuevas oportunidades. Primero, mos asegurar suficientes existencias de la va-
otros fabricantes de vacunas —GSK y Merck— cuna contra rotavirus a un costo razonable? La
estaban desarrollando varios productos a paso meta definitiva de un programa internacional
lento antes de que se suprimiera la vacuna de desarrollo de vacunas contra rotavirus es in-
principal, pero desde entonces han acelerado munizar a una proporción de 60% a 80% de los
el ritmo. Esperamos tener más vacunas pronto niños del mundo en 10 años y reducir de 50%
y en cantidades mayores que las disponibles a 60% el número actual de defunciones y hos-
antes. Esas nuevas vacunas pueden someterse pitalizaciones de niños causadas por rotavirus
a prueba ahora en los Estados Unidos, algo en todo el mundo. Estas metas se han conver-
que habría sido difícil de hacer por razones éti- tido en objetivo de la Alianza Mundial para Va-
cas si se mantuviera una recomendación de in- cunas e Inmunización, por medio de un pro-
munización ordinaria contra rotavirus. Puesto grama actualmente en proceso de desarrollo.
que el riesgo de invaginación intestinal fue En 10 años podríamos prever el licenciamiento,
pequeño con la vacuna preparada con cepas la fabricación y la introducción de varias vacu-
de rotavirus obtenidos de monos rhesus, las nas orales de microorganismos vivos para uso
futuras vacunas exigirán la inmunización de rutinario en muchos países; sin embargo, esta
más de 60.000 niños para asegurarse de que el meta exigirá desde ahora la vigilancia de la
riesgo de invaginación sea menor que el ob- enfermedad causada por rotavirus, de manera
servado con RotaShield. Ese número exige que que podamos medir la carga de enfermedad en
las nuevas vacunas se prueben en muchos los países que podrían considerar la posibili-
países y actualmente se realizan algunos estu- dad de introducir vacunas en el futuro inme-
dios de esa índole en los países en desarrollo. diato. También podría emplearse el mismo sis-
Además, algunos nuevos fabricantes en los tema de vigilancia para observar el efecto de la
países en desarrollo han expresado interés en introducción de vacunas a medida que avan-
la posibilidad de preparar vacunas contra ro- cen los planes futuros. Para lograr esas metas,
tavirus. China ya ha concedido la licencia de obviamente se necesitan más actividades de
una vacuna y compañías de la India e Indone- promoción del uso de la vacuna contra rotavi-
sia están considerando la posibilidad de desa- rus y del financiamiento de la misma. Si se pre-
rrollar otras. Obviamente, la necesidad de una tende usar esas vacunas, deben estar al alcance
vacuna contra rotavirus es una situación que de los interesados a un precio sostenible para
ha madurado en la comunidad internacional y compra por los países en desarrollo y la comu-

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126 Vacunas contra rotavirus

CUADRO 1. Vacunas orales atenuadas de microorganismos vivos contra rotavirus actualmente en pro-
ceso de desarrollo o en ensayos con sujetos humanos.
Producto Compañía Concepto Situación
LLR Instituto de Productos Cepa monovalente de cordero Autorizada
Biológicos de Lanzhou (China) (P[12]G10) (China), 2000
Rotateq Merck Cepa reagrupada polivalente de origen Fase 3
(Estados Unidos de América) humano y bovino basada en WC-3
Rotarix (89-12) GlaxoSmithKline Cepa monovalente humana (P[8]G1) Fase 3
(Bélgica)
Vacuna reagrupada- Wyeth Ayerst/NIH Cepa reagrupada polivalente de origen Fase 2
Reino Unido (Estados Unidos de América) humano y bovino basada en la del
Reino Unido
RV3 Universidad de Melbourne Cepa humana neonatal (P[6]G3) Fase 2
(Australia)
116E Bharat Biotech (India) Cepa natural reagrupada de origen Fase 1
humano y bovino neonatal (P[11]G9)
I321 Bharat Biotech (India) Cepa natural reagrupada de origen Fase 1
humano y bovino neonatal (P[11]G10)

nidad de donantes, como el Fondo Rotatorio de tipo 1 en proceso de desarrollo por GSK. Tam-
la OPS para la Compra de Vacunas, el Fondo bién hay tres cepas neonatales en las primeras
de las Naciones Unidas para la Infancia (UNI- etapas del proceso de desarrollo: una cepa aus-
CEF) o el Fondo de Vacunas. traliana, RV3 descubierta por Bishop y sus co-
En la actualidad están en proceso de desa- legas (10), y dos cepas indias —116E e I321—
rrollo varias vacunas experimentales (cuadro que está desarrollando Bharat Biotech en la
1) y dos más ya se han cancelado. Las vacunas India. Por último, una vacuna reagrupada pro-
desechadas comprenden una preparada con la ducida con la cepa de rotavirus obtenido de
cepa RIT4237, una cepa atenuada de rotavirus bovinos en el Reino Unido (similar a la vacuna
desarrollada por SmithKlineRixensart en el de Merck) se ha sometido a prueba preliminar
decenio de 1980. Esta vacuna fue sumamente en los Institutos Nacionales de Salud de los Es-
eficaz en los ensayos iniciales, pero su desarro- tados Unidos.
llo se suspendió después de que en varios es- En fecha reciente se han presentado datos
tudios se demostró su escasa eficacia para los preliminares sobre las vacunas de Merck y
niños de los países en desarrollo (9). La vacuna GSK. Pérez-Schael informó que los ensayos
RotaShield fue autorizada en 1998 y amplia- GSK en niños latinoamericanos demostraron
mente usada durante nueve meses, pero se re- una eficacia de la vacuna de 65% contra cual-
tiró en los Estados Unidos después de seña- quier rotavirus y 79% contra la enfermedad
larse la invaginación como un efecto adverso grave conducente a hospitalización (11). Esos
raro. La vacuna china, LLR, preparada con una resultados son similares a los obtenidos con la
cepa de rotavirus obtenido de cordero, se ha vacuna preparada con cepas de rotavirus obte-
autorizado en China desde 2000, pero se sigue nidos de monos rhesus, lo que indica que esa
expresando preocupación por su calidad y efi- vacuna experimental puede tener un efecto
cacia. Las nuevas vacunas que actualmente trascendental en la prevención de hospitaliza-
están en ensayos clínicos comprenden la va- ciones por rotavirus en las Américas. Esta va-
cuna pentavalente preparada por Merck con cuna también confiere protección contra las
cepas de rotavirus obtenido de bovinos y una cepas G9, lo que confirma la protección hete-
cepa atenuada humana monovalente del sero- róloga contra los serotipos distintos del G1.

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Los resultados preliminares también han in- Mucha gente no sabe aún qué es el rotavirus, ni
dicado un grado similar de alta eficacia de la en los Estados Unidos ni en los países donde la
vacuna de Merck. Heaton notificó una eficacia infección es mortal. Hemos preguntado en los
de 75% contra la enfermedad leve y una efica- ministerios de salud sobre la enfermedad cau-
cia mayor contra la enfermedad grave, a partir sada por el rotavirus en sus respectivos países
de los resultados de varios centenares de niños y muchos han comentado que están totalmente
que recibieron una de las primeras formulacio- exentos de ella o que trabajan por mejorar el
nes de los componentes de la vacuna (12). sistema de abastecimiento de agua y sanea-
Estos resultados son preliminares, pero indi- miento con el fin de prevenir la diarrea por ro-
can que la estrategia de usar vacunas orales de tavirus. Estas respuestas destacan la falta de
microorganismos vivos puede ser eficaz y des- comprensión de la enfermedad causada por
tacan la preocupación de que el éxito defini- rotavirus, porque los niños de todos los países
tivo de esas vacunas dependerá mucho de un pueden contraer esta infección independiente-
alto grado de inocuidad para evitar casos de mente de la calidad del agua o del grado de
invaginación y, en última instancia, del costo. saneamiento. Es obvio que se necesitará una
Si en alguno de estos ensayos de vacunas se gran actividad educativa para llevar adelante la
identificara un número excesivo de vacunados causa de la producción de vacunas contra rota-
que sufren de invaginación en las dos semanas virus. Un grave obstáculo para el desarrollo de
siguientes a la inmunización, el desarrollo de la vacuna es la falta de un buen substituto in-
la vacuna cesaría de inmediato otra vez. munitario que confiera protección; por ende,
Se ha recomendado el desarrollo y la prueba para demostrar la eficacia se necesitan ensayos
de varias vacunas contra rotavirus en forma pa- clínicos extensos, los cuales deben ser aún más
ralela, con objeto de asegurar el éxito de las fu- extensos para demostrar las bajas tasas de in-
turas actividades de desarrollo de esa vacuna vaginación. No obstante, la verdadera meta de
(13). Nuestra experiencia previa con vacunas estas vacunas deberá centrarse en los países en
experimentales particulares ha llevado a pro- desarrollo, donde la mortalidad por rotavirus
longados períodos de demora entre la supresión sigue siendo un grave problema. Los fabrican-
de una vacuna experimental y su reemplazo tes multinacionales de vacunas necesitan reco-
con la siguiente. La preparación de varias vacu- nocer la importancia mundial de las vacunas
nas ayudará a asegurar mayores existencias del contra rotavirus para que puedan participar en
producto y precios más competitivos, que se ne- esta importante iniciativa futura de produc-
cesitarán para agilizar el uso de esas vacunas en ción de vacunas. Se han comenzado a estable-
los países en desarrollo (9). Cabe señalar que los cer actividades de vigilancia regionales para
procesos para producir una vacuna contra rota- que los países puedan evaluar la carga de la
virus están bien establecidos y son tradiciona- enfermedad causada por el rotavirus en su
les, puesto que se basan en sencillas técnicas de propio medio y reconocer el valor que podría
cultivo tisular. Muchas compañías fabricantes aportar una vacuna. Se ha establecido una red
de las vacunas orales de microorganismos vivos regional de vigilancia del rotavirus en nueve
podrían elaborar también la vacuna contra rota- países de Asia, que ha demostrado el efecto
virus. Los principales pasos para el éxito com- que puede tener la vigilancia en hospitales cen-
prenden aumentar el título al máximo, realizar tinela para crear conciencia de la enfermedad
ensayos de eficacia en gran escala, garantizar la (14). Los datos preliminares del primer año de
calidad de la vacuna por medio de los muchos vigilancia indican que dentro de esos nueve
requisitos de reglamentación establecidos en la países, entre 29% y 60% de los niños menores
actualidad y garantizar un alto grado de eficacia de 5 años hospitalizados por diarrea tienen el
contra varios efectos adversos. rotavirus como agente patógeno causal. En dos
Hay todavía numerosos obstáculos para la de esos países —Tailandia y Malasia— la cepa
preparación de una vacuna contra rotavirus. predominante es G9, que no se ha incluido en

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128 Vacunas contra rotavirus

FIGURA 2. Mortalidad por diarrea de los niños menores


de 5 años, México, 1970–1994.

250

200
Defunciones (por 1.000)

150

100

50

0
1970 1975 1980 1985 1990 1994

Por diarrea Total

Fuente: Gutiérrez G, Tapia-Conyer R, Guiscafré H, Reyes H, Martínez H, Kumate J. Impact of oral


rehydration and selected public health interventions on reduction of mortality from childhood diar-
rhoeal diseases in Mexico. Bull World Health Organ 1996;74(2):189–197.

las vacunas polivantes reagrupadas. Se está or- dominaron los casos de diarrea bacteriana; con
ganizando una red de vigilancia similar en las todo, en la actualidad la tasa máxima residual
Américas. de defunciones por diarrea se presenta en el
invierno y se debe sobre todo a rotavirus (fi-
RESUMEN gura 3). La próxima estrategia que debería
adoptar México para disminuir más el efecto
¿Cuál sería el impacto de una vacuna contra de las enfermedades diarreicas podría ser la
rotavirus en América Latina? Un estudio de prevención de la morbilidad y la mortalidad
caso de la historia de la mortalidad por enfer- por rotavirus.
medad diarreica en México puede ayudar a Los rotavirus representan el punto de en-
ver esto de una manera objetiva (15). En el pa- trada más fácil para el desarrollo de nuevas
sado, la diarrea fue una causa importante de vacunas. La carga de la enfermedad es grande,
mortalidad en la niñez en México, pero en los los principios del desarrollo de la vacuna se
últimos 30 años diversas intervenciones han han practicado y están bien establecidos y te-
conducido a grandes mejoras que han traído nemos vasta experiencia en la realización de
como consecuencia una reducción de las de- ensayos clínicos con nuevas vacunas experi-
funciones por diarrea, de más de 50.000 en mentales. Este es un desafío al que se puede
1970 a menos de 5.000 en 1995 (figura 2). Esta hacer frente en el próximo decenio. Además,
reducción ha ido acompañada de un intere- debe haber un gran incentivo para que los Mi-
sante cambio en la estacionalidad de las de- nisterios de Salud introduzcan una vacuna
funciones. Antes de las intervenciones y du- contra rotavirus en el futuro, puesto que po-
rante los primeros días de las mismas, hubo un dría representar una solución rápida para un
notable aumento de las defunciones por dia- grave problema: al cabo de un año, los países
rrea en los meses de verano, época en que pre- participantes podrían apreciar una baja cuanti-

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FIGURA 3. Estacionalidad de las defunciones infantiles


por diarrea, México, 1984–1994.

3.500

3.000

2.500
Defunciones

2.000 N
24.000
1.500
14.000
1.000
5.000
500

0
E F M A M J J A S O N D
Mes

1984 1990 1994

Fuente: Villa S, Guiscafré H, Martínez H, Muñoz O, Gutiérrez G. Seasonal diarrhoeal mortality


among Mexican chidlren. Bull World Health Organ 1999;77:375–380.

ficable del número de hospitalizaciones y de- preventing severe rotavirus diarrhea in infants
funciones por diarrea. and young children. J Infect Dis 1996;174(Suppl
1):S65–S72.
Deberíamos reconocer y aplaudir la impor-
3. United States of America, Department of Health
tante función de la Organización Panameri- and Human Services, Centers for Disease Con-
cana de la Salud como dirigente en las activi- trol and Prevention. Rotavirus vaccine for the
dades mundiales de control de enfermedades prevention of rotavirus gastroenteritis among
inmunoprevenibles. A medida que se disponga children. Recommendations of the Advisory
de nuevas vacunas contra rotavirus, espera- Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 1999;48(RR–2):1–20.
mos que los continuos esfuerzos de la OPS en
4. Pérez-Schael I, Guntinas MJ, Pérez M, Pagone V,
el campo de la inmunización infantil ayuden Rojas AM, González R, et al. Efficacy of the rhe-
a América Latina a convertirse en la primera sus rotavirus-based quadrivalent vaccine in in-
región del mundo donde es posible prevenir fants and young children in Venezuela. New
esta enfermedad mediante la introducción re- Engl J Med 1997;337(17):1181–1187.
gional de una nueva generación de vacunas 5. United States of America, Department of Health
and Human Services, Centers for Disease Con-
contra rotavirus.
trol and Prevention. Intussusception among re-
cipients of rotavirus vaccine—United States,
REFERENCIAS 1998–1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999;
48(27):577–581.
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Schael I. Efficacy of a quadrivalent rhesus rota- M, Van Raden M, Blackwelder W. Effect of rota-
virus-based human rotavirus vaccine aimed at virus vaccination programme on trends in ad-

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130 Vacunas contra rotavirus

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ed. Philadelphia: Saunders; 1999:987–1005. ponible en: www.who.int/vaccines-documents/.
10. Barnes GL, Lund JS, Mitchell SV, De Bruyn L,
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human rotavirus vaccine candidate RV3. Vaccine
first report from the Asian Rotavirus Surveil-
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virus (HRV) vaccine in Latin American infants. 15. Gutiérrez G, Tapia-Conyer R, Guiscafré H,
Trabajo presentado en la 42nd Interscience Con- Reyes H, Martínez H, Kumate J. Impact of oral
ference on Antimicrobial Agents and Chemo- rehydration and selected public health interven-
therapy. San Diego, California, 2002. tions on reduction of mortality from childhood
12. Clark HF, Burke CJ, Volkin DB, Offit P, Ward RL, diarrhoeal diseases in Mexico. Bull World Health
Bresee JS, et al. Safety, immunogenicity and effi- Organ 1996;74(2):189–197.

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VACUNAS CONTRA LA FIEBRE
TIFOIDEA Y EL CÓLERA
Myron M. Levine1

FIEBRE TIFOIDEA La Organización Panamericana de la Salud


(OPS) ha desempeñado una función funda-
La fiebre tifoidea —infección generalizada del mental en el desarrollo y la evaluación de la
sistema reticuloendotelial, el tejido linfoide in- eficacia y factibilidad de las vacunas antitifoi-
testinal y la vesícula biliar— es causada por el deas. En ensayos prácticos se demostró que
agente patógeno Salmonella enterica, serovarie- la vacuna antitifoidea de células enteras inac-
dad Typhi, sumamente restringido al huésped tivada con calor y conservada con fenol, de-
humano. La tasa de letalidad de la enfermedad sarrollada independientemente por Almoth
era cercana a 15% antes de que Woodward y Wright en Inglaterra y por Richard Pfeiffer en
colegas (1) descubrieran que el tratamiento Alemania a fines del siglo XIX, confería un
con cloramfenicol podía reducir esa tasa a grado moderado de protección. Sin embargo,
menos de 1%. Después de ese descubrimiento, era sumamente reactógena (fiebre, malestar),
el tratamiento se convirtió en una medida por lo que su uso generalizado era poco popu-
práctica de control, eficaz en función del costo, lar entre las autoridades sanitarias. En el dece-
para disminuir la mortalidad por fiebre tifoi- nio de 1960, la Organización Mundial de la
dea en los países en desarrollo. Sin embargo, la Salud (OMS) patrocinó en varios países, in-
endeble naturaleza de esa medida de control cluso en Guyana, ensayos prácticos aleatoriza-
se observó por primera vez con la aparición dos controlados de las vacunas antitifoideas
de cepas resistentes al cloramfenicol (2) y, en parenterales de células enteras inactivadas con
fecha más reciente, con el surgimiento de calor y conservadas con fenol y las inactivadas
cepas de S. Typhi portadoras de plásmidos con con acetona (4–6). El ensayo realizado en Amé-
el factor R, codificadores de resistencia al clo- rica del Sur fue singular en el sentido de que se
ramfenicol, a la trimetoprima con sulfameto- mantuvo la vigilancia durante siete años (6),
xazol y a la amoxicilina (3). Estos aconteci- período en el que se observó una eficacia de
mientos han reavivado el interés en el posible 65% con dos dosis espaciadas de la vacuna
uso de vacunas contra la fiebre tifoidea para inactivada con calor y conservada con fenol, y
controlar esa enfermedad en los países en de- la vacuna inactivada con acetona presentó una
sarrollo afectados. eficacia de 89% para la prevención de fiebre ti-
foidea confirmada por análisis bacteriológico.
1 Director, Centro para el Desarrollo de Vacunas, Fa-
Los extensos brotes de fiebre tifoidea resistente
cultad de Medicina, Universidad de Maryland, Balti- al cloramfenicol ocurridos en México (1972),
more, EUA. Viet Nam (1973) y Perú (1980) estimularon el

131

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132 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera

desarrollo de una nueva generación de vacu- de agua para producir una “mezcla” para va-
nas contra esa enfermedad, incluso de las pre- cuna (12); con ambas formulaciones, cada
paradas con la cepa atenuada Ty21a, empleada dosis de vacuna contenía 109 unidades forma-
como vacuna oral de microorganismos vivos, doras de colonias.
y con el polisacárido Vi purificado, empleado Los estudios controlados con placebo he-
como vacuna parenteral. chos en Santiago, Chile, establecieron inequí-
vocamente la inocuidad de Ty21a y su eficacia
Ty21a para prevenir la fiebre tifoidea, así como la fac-
tibilidad de los arreglos logísticos exigidos
Esta cepa vacunal fue obtenida a comienzos de para la vacunación masiva de escolares. En
los años setenta por Germanier y Furer (7) a total, participaron en los ensayos más de
partir de la cepa Ty2 del tipo salvaje (patógena 534.000 escolares de 5 a 19 años de edad en el
para el ser humano según se ha comprobado momento de la inscripción y recibieron por lo
en estudios de inoculación en voluntarios) por menos una dosis de vacuna o un placebo. El
mutagénesis química inespecífica y selección ensayo más pequeño se realizó con 91.000 su-
de un mutante estable con inactivación de galE jetos y el más grande, con 215.692. El período
y sin producción de polisacárido capsular Vi. mínimo de seguimiento en cualquiera de los
Los ensayos controlados de fase 1 y 2 hechos ensayos fue de tres años. Esos ensayos fueron
en voluntarios adultos en América del Norte una actividad de colaboración entre el Minis-
demostraron la inocuidad de Ty21a y propor- terio de Salud de Chile, el Centro para el De-
cionaron pruebas preliminares de que podría sarrollo de Vacunas de la Facultad de Medi-
prevenir la fiebre tifoidea (8). Después se rea- cina de la Universidad de Maryland, la OMS y
lizó un ensayo práctico en Alejandría, Egipto, la OPS.
en 32.388 niños escolares de 6 y 7 años de En los tres años de seguimiento, la formula-
edad, con una formulación inicial de Ty21a ción de Ty21a en cápsulas con revestimiento
que consistió en un tratamiento previo con bi- entérico tuvo una eficacia de 67% en un ensayo
carbonato seguido varios minutos después de práctico en el Área Norte de la ciudad (10) y la
ingestión de una mezcla líquida que contenía formulación “líquida”, una de 79% en un en-
la vacuna liofilizada reconstituida. Se adminis- sayo práctico realizado sobre todo en el Área
traron tres dosis (cada una con 109 unidades Suroriente (12). Una de las características más
formadoras de colonias) cada tercer día. Se de- importantes de los ensayos prácticos realiza-
mostró una eficacia de 96% en un período de dos en Santiago fue el mantenimiento de las
seguimiento de tres años (9). actividades de seguimiento de dos ensayos
Por desgracia, a pesar de los resultados tan durante 5 y 7 años, respectivamente. Esto per-
prometedores en cuanto a eficacia, la formula- mitió evaluar la duración de la eficacia de
ción empleada en Egipto no se pudo fabricar Ty21a. Por ende, en el ensayo realizado en el
en gran escala. Por eso se realizaron en San- Área Norte, la formulación en cápsulas con re-
tiago, Chile, cuatro ensayos prácticos de Ty21a vestimiento entérico confirió una protección
en gran escala en los que se examinó la inocui- de 62% en un período de siete años y en el
dad y eficacia de otras formulaciones de Área Suroriente, la formulación líquida confi-
Ty21a, dos de las cuales se autorizaron ulte- rió una protección de 78% en cinco años de se-
riormente para empleo en muchos países (10– guimiento (14). El hecho de saber cuánto du-
13). Esas formulaciones incluyeron cápsulas raba la protección conferida por una vacuna
con revestimiento entérico que contenían la permitió a las autoridades de salud pública
vacuna liofilizada (10) y una formulación “lí- evaluar ulteriormente la necesidad de vacuna-
quida” mejorada que consistió en una bolsita ción de refuerzo y también facilitó la evalua-
de polvo amortiguador y otra de vacuna liofi- ción del costo-efectividad de los programas de
lizada mezcladas simultáneamente con 100 ml vacunación.

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Levine 133

También se realizó un ensayo de efectividad Polisacárido Vi


en gran escala en el Área Sur de Santiago, en el
que se comparó la factibilidad de administrar En el decenio de 1950 se intentó purificar el po-
entre dos y cuatro dosis de vacuna en un pe- lisacárido Vi y usarlo como vacuna parenteral
ríodo de 8 días y se estudió la incidencia de (18). Sin embargo, los métodos de purificación
fiebre tifoidea en cada grupo (13). Los recepto- disponibles en aquel entonces desnaturaliza-
res del régimen de cuatro dosis tuvieron una ban el antígeno en forma inadvertida. Poste-
incidencia de fiebre tifoidea mucho menor que riormente, se descubrió que el detergente bro-
quienes recibieron tres dosis (13). A partir de muro de hexadeciltrietilamonio permitía la
esos datos, a la larga se recomendó un pro- purificación de Vi no desnaturalizado obtenido
grama de cuatro dosis en América del Norte y de S. Typhi y Citrobacter freundii (19, 20). Des-
se adoptó uno de tres dosis en el resto del pués de los estudios iniciales de fase 1 en adul-
mundo (15). tos en los Estados Unidos y Francia (21), se rea-
Durante el decenio en que se realizaron en- lizó en Chile la primera evaluación clínica de
sayos prácticos de Ty21a en Chile, las pruebas una vacuna de Vi en una población de un país
epidemiológicas indicaron que la vacunación en desarrollo, donde se demostró la inocuidad
en gran escala con Ty21a (como resultado de e inmunogenicidad de la vacuna de Vi en un
los ensayos prácticos) produjo inmunidad co- ensayo clínico de fase 2 (21). Después se reali-
lectiva (16). En realidad, se observó una reduc- zaron dos ensayos prácticos en gran escala de
ción de la tasa de incidencia de fiebre tifoidea la vacuna de Vi (una sola dosis de 25 µg) en
en el grupo testigo que recibió placebo en los 6.438 escolares y adultos de 5 a 44 años en
primeros ensayos prácticos en el Área Norte Nepal (22) y en 11.384 escolares de Sudáfrica
cuando se realizaron los ensayos prácticos en (99% de ellos tenían de 5 a 16 años de edad)
otras zonas administrativas de la ciudad (16). (23), lo que estableció la eficacia de la vacuna
Junto con los ensayos prácticos de eficacia de Vi. En los 17 meses de seguimiento en
de Ty21a en Chile, se midieron dos respuestas Nepal, se observó una eficacia de 72% (22) en
inmunitarias correlacionadas con la protec- los casos de fiebre tifoidea confirmados por
ción, incluida la respuesta de anticuerpos O cultivo y en el ensayo práctico realizado en Sud-
IgG en suero determinada con la prueba áfrica se registró una protección de 64% (23) en
ELISA (16) y la enumeración de las células un período de seguimiento de 21 meses. Du-
productoras de anticuerpos O IgA detectadas rante los tres años de seguimiento realizado en
en células mononucleares de la sangre perifé- Sudáfrica, se observó una eficacia de 55% (24).
rica (17). Levine y colaboradores (16) descu- La protección conferida por la vacuna de Vi
brieron que los regímenes con Ty21a que pro- se produce por medio de anticuerpos en suero
vocaban una mayor respuesta de anticuerpos contra Vi. Como sucede con varias otras vacu-
O IgG mostraron un mayor grado de protec- nas de polisacáridos que son antígenos timoin-
ción. Kantele (17) inmunizó a adultos jóvenes dependientes, Vi tiene un bajo grado de inmu-
finlandeses con formulaciones, lotes y crono- nogenicidad en lactantes (25).
gramas de inmunización idénticos a los em-
pleados en los ensayos prácticos chilenos y ob- Vacunas de nueva generación
servó que las mayores respuestas de células contra la fiebre tifoidea
productoras de anticuerpos O IgA se obtu-
vieron con las formulaciones y los regímenes Las vacunas de polisacáridos Ty21a y Vi son
que habían conferido la máxima protección bien toleradas y cada una confiere un grado
en los ensayos prácticos. Como era de espe- moderado de protección contra la fiebre ti-
rarse, Ty21a no produce una respuesta de anti- foidea. Por ende, representan un importante
cuerpos contra Vi (puesto que no expresa ese adelanto en relación con la antigua vacuna pa-
polisacárido). renteral de células enteras muertas de alta

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134 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera

reactogenicidad. No obstante, Ty21a y Vi pre- una vacuna oral atenuada de microorganis-


sentan ciertos inconvenientes. Por ejemplo, mos vivos elaborada con técnicas de ingeniería
Ty21a exige de 3 a 4 dosis para producir una genética pasarán a formar parte de los produc-
protección considerable y Vi tiene poca inmu- tos de venta autorizada.
nogenicidad en los lactantes y niños de corta
edad. Por esa razón, se trabaja en el desarrollo CÓLERA
de vacunas antitifoideas de nueva generación.
Varios grupos han fabricado nuevas vacunas Tres extraordinarios sucesos epidemiológicos
candidatas atenuadas contra S. Typhi con téc- ocurridos a finales del siglo XX demuestran
nicas de ingeniería genética en la búsqueda por qué el cólera atrae la atención de las auto-
de una cepa que sea tan bien tolerada como ridades de salud pública hoy en día:
Ty21a, pero mucho más inmunógena para que
pueda servir de vacuna oral de microorganis- • La reaparición del cólera en América Latina
mos vivos de una sola dosis. Las cepas de va- en 1991, después de un siglo de ausencia, y
cunas candidatas orales de microorganismos su rápida propagación, causante de más de
vivos que han terminado los ensayos de fase 1 millón de casos en 1994 (34).
1 con resultados alentadores comprenden CVD • El explosivo brote de cólera El Tor en refu-
90-8htrA (26), Ty800 (27), X4073 (28) y ZH9 giados de Rwanda en Goma, Zaire, en 1994,
(29). La cepa CVD 908-htrA también se ha eva- causante de unos 70.000 casos y 12.000 de-
luado en un ensayo de fase 2 con resultados funciones (35).
prometedores (30). • La aparición del cólera epidémico en el pe-
A partir del éxito de las vacunas conjugadas ríodo 1992–1993 en el subcontinente indio,
de polisacáridos y proteína para convertir a causado por primera vez por el serogrupo
Haemophilus influenzae tipo b y los polisacári- V. cholerae distinto de O1, llamado Bengala
dos neumocócicos y menigocócicos en antíge- O139 (36).
nos timodependientes que sean inmunógenos
para los lactantes de corta edad y produzcan En teoría, los posibles destinatarios de las
memoria inmunitaria, Szu y colegas (31) pre- vacunas contra el cólera comprenden personas
pararon vacunas candidatas conjugadas de Vi de todas las edades que viven en zonas de alto
y demostraron su inocuidad e inmunogenici- riesgo durante epidemias de cólera, niños (y
dad para producir anticuerpos IgG en suero tal vez adultos) que viven en zonas muy endé-
contra Vi (32). Se evaluó la eficacia de la admi- micas y viajeros de los países industrializados
nistración de dos dosis de una vacuna pre- que visitan zonas del mundo en desarrollo
parada con Vi conjugado a la exotoxina A donde el cólera es endémico o epidémico.
de Pseudomonas aeruginosa, a intervalos de seis
semanas, en un ensayo práctico aleatorizado Vacunas orales contra el cólera
controlado, en gran escala, hecho en Viet Nam
en 11.091 niños de 2 a 5 años de edad (33). Du- Las autoridades de reglamentación han auto-
rante 27 meses de seguimiento, una activa vi- rizado el uso de dos modernas vacunas ora-
gilancia (detección de casos de fiebre tifoidea les contra el cólera en muchos países. Una es
por medio de visitas domiciliarias semanales) una vacuna de microorganismos muertos ela-
reveló una eficacia de 91,5% (IC de 95%, 77,1– borada con V. cholerae O1 inactivado, adminis-
96,6%) (33). trada junto con la subunidad B de la toxina
del cólera (BS-WCV) (37). La otra vacuna es
Resumen sobre las vacunas antitifoideas una cepa atenuada de V. cholerae O1, CVD 103-
HgR, elaborada con técnicas de ingeniería
Se prevé que en los próximos años la vacuna genética, empleada como vacuna oral de mi-
conjugada de polisacáridos Vi y por lo menos croorganismos vivos, de una sola dosis (38).

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Levine 135

América Latina y Asia han sido sitios de im- vacunados y 714 testigos tratados con placebo)
portantes ensayos clínicos y prácticos de esas un alto grado de protección a corto plazo (efi-
vacunas. cacia protectora de 86%) contra el cólera epi-
démico en casos de exposición a un vehículo
Vacuna BS-WCV de transmisión de una fuente común (encon-
trado poco después de la vacunación), que
Esta vacuna oral contiene V. cholerae O1 inacti- ocasionó una alta tasa de incidencia de cólera
vado con calor y con formalina con un conte- en los receptores de placebo (41). En cambio,
nido de 1011 UFC (una mezcla de los micro- en el segundo ensayo práctico de eficacia con-
organismos Inaba clásico, Ogawa clásico, El trolado con placebo, mucho más extenso, efec-
Tor Inaba y El Tor Ogawa), administrado junto tuado en Lima, Perú, con niños y adultos, las
con 1,0 mg de la subunidad B y un amortigua- dos dosis de la vacuna rBS-WC administradas
dor. Tres dosis espaciadas de una formulación con dos semanas de intervalo no confirieron
anterior de la vacuna (distinta de la formu- un importante grado de protección contra la
lación comercial de uso corriente) confirieron enfermedad en los casos hospitalizados (detec-
85% de protección durante los seis meses ini- tados mediante vigilancia pasiva) ni en los
ciales de vigilancia y 50% de protección en un casos observados sobre el terreno (detectados
período de seguimiento de tres años en un en- mediante vigilancia activa) durante un pe-
sayo práctico aleatorio en gran escala rea- ríodo de seguimiento de 12 meses (42). Sin
lizado en Bangladesh a mediados del decenio embargo, después de la administración de la
de 1980 (39). La manifestación en Matlab Ba- tercera dosis de vacuna un año más tarde,
zar, Bangladesh, de una de las mayores epide- se observó un importante grado de protección
mias estacionales de cólera jamás registradas (61%) contra la enfermedad en el año siguiente
poco después de terminar la vacunación, per- de observación, incluso en los casos hospitali-
mitió hacer una evaluación definitiva de la efi- zados (82% de eficacia) y en los observados
cacia de esa formulación previa de la vacuna sobre el terreno (49% de eficacia).
BS-WCV. Otro ensayo práctico en gran escala del régi-
La formulación comercial de uso corriente, men de dos dosis de la formulación comercial
rBS-WCV, utiliza un BS recombinante (para de rBS-WCV se inició en Arequipa, Perú, ciu-
ayudar a disminuir los costos de producción) dad que había tenido altas tasas de incidencia
(40) y es fabricada por SBL Vaccin AB en Esto- de cólera en los tres años anteriores al inicio del
colmo, Suecia. Se vende con las marcas Duko- ensayo práctico. Durante los dos primeros años
ral® y Colorvac® y es bien tolerada por adultos de seguimiento después de la vacunación, casi
y niños cuando se administra como régimen no se observaron casos de cólera, lo que impi-
de inmunización de dos dosis, con un inter- dió hacer cualquier evaluación de la eficacia de
valo de 10 a 14 días. la vacuna. El cólera resurgió luego en Arequipa
Se realizaron tres ensayos controlados alea- y ocurrieron varias docenas de casos de esa en-
torios, de doble ciego, en América Latina para fermedad entre los participantes en el ensayo
evaluar la eficacia del régimen de dos dosis de práctico tres años después de la vacunación.
la formulación comercial; uno de esos ensayos Los análisis de los casos no mostraron pruebas
prácticos también proporciona datos sobre la de eficacia de la vacuna en esa situación (C. La-
eficacia protectora de un régimen poco común nata, comunicación personal) (43).
de tres dosis (con una dosis extra de refuerzo
administrada 12 meses después de las dos pri- CVD 103-HgR
meras). En el primer ensayo, relativamente
pequeño, dos dosis de la vacuna rBS-WC, ad- La vacuna contra el cólera CVD 103-HgR es
ministradas a intervalos de dos semanas, con- una vacuna oral recombinante, de microorga-
firieron a un grupo de soldados peruanos (710 nismos vivos, de una sola dosis; se fabricó con

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136 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera

técnicas de ingeniería genética al suprimir en Norte de Yakarta, Indonesia, 67.503 niños y


la cepa 569B Inaba clásica del Vibrio cholerae O1 adultos recibieron una sola dosis de vacuna o
del tipo salvaje 94% del gene codificador de la de un placebo de idénticas características (60).
subunidad A de la toxina del cólera e insertar En general, en los cuatro años de seguimiento,
en el locus de hemolisina A un gen codificador la vacuna no confirió protección importante a
de resistencia a los iones de mercurio (44, 45). largo plazo en ese lugar (13,5% de eficacia de
La vacuna CVD 103-HgR es fabricada por la vacuna en general). Sin embargo, ocurrieron
Berna Biotech y se vende en el comercio con muy pocos casos durante los cuatro primeros
las marcas Mutacol® y Orachol®. meses de seguimiento después de la vacuna-
Se ha determinado la inocuidad e inmu- ción para permitir una comparación válida
nogenicidad de una sola dosis oral de esta con los estudios de inoculación experimental
vacuna en sujetos con una edad mínima de 3 (7 en total; 5 en los testigos; 2 en los vacuna-
meses de edad (46) y una máxima de 65 años, dos, con una eficacia de la vacuna de 60%)
incluso en sujetos VIH-positivos (47), me- (43). La disparidad está en que, con excepción
diante un extenso número de ensayos clínicos de uno, todos los estudios de inoculación ex-
aleatorios,, controlados con placebo, de doble perimental se habían realizado durante menos
ciego, con vigilancia activa (hechos con más de 4 meses después de la vacunación. En un
de 7.000 sujetos). Esos ensayos clínicos se rea- análisis relacionado con el grupo sanguíneo se
lizaron en África, Asia, Europa, América La- observaron ciertas pruebas de eficacia a largo
tina y América del Norte (46–56). La vacuna plazo obtenidas en el ensayo de Yakarta. En un
CVD 103-HgR se autorizó sobre la base de las análisis de “la intención de vacunar” para eva-
pruebas de eficacia obtenidas en estudios de luar la eficacia de la vacuna en relación con el
inoculación experimental con el microorga- grupo sanguíneo, las personas del grupo san-
nismo causante del cólera en voluntarios adul- guíneo O (un importante factor de riesgo de
tos en América del Norte. Una sola dosis de manifestación de cólera grave para el hués-
CVD 103-HgR confiere a los voluntarios adul- ped) tuvieron un modesto grado de protección
tos un alto grado de protección contra la por la vacuna (p = 0,06; eficacia de la vacuna =
inoculación experimental con V. cholerae O1 pa- 45%) (60).
tógeno de cualquier biotipo o serotipo (45, 57– En el curso de un extenso brote de cólera en
59). Cabe señalar que se confirió protección un archipiélago del Pacífico donde los arreglos
casi completa (>95%) contra la diarrea mode- logísticos limitaron el uso de la vacuna a un
rada y grave causada por El Tor o el biotipo régimen de una sola dosis, la Organización
clásico. En estos estudios de inoculación expe- Mundial de la Salud realizó una evaluación de
rimental, la protección (contra V. cholerae O1 la factibilidad y efectividad del control del có-
del tipo salvaje de El Tor o del biotipo clásico) lera con una sola dosis oral de CVD 103-HgR
fue evidente 8 días después de la vacunación y en personas mayores de 2 años, después de
duró por lo menos 6 meses (que son los inter- que se había otorgado la licencia (61). Calculó
valos mínimo y máximo sometidos a prueba). una efectividad de la vacuna de 79% (IC,
La eficacia de una sola dosis y el rápido co- 72–85%) para el uso de CVD 103-HgR en esa
mienzo de la protección son características situación.
atractivas de CVD 103-HgR. No está claro por qué una sola dosis de CVD
Hasta ahora, se ha realizado solamente un 103-HgR no confirió protección a largo plazo
ensayo práctico aleatorio, en gran escala, con- en el ensayo de Yakarta, ya que se observó un
trolado con placebo, de doble ciego, en un país alto grado de protección por lo menos de 6
en desarrollo para evaluar la eficacia de una meses de duración en voluntarios norteameri-
sola dosis de CVD 103-HgR para prevenir el canos participantes en los estudios de inocu-
cólera en condiciones de inoculación natural lación experimental. Puede haber una im-
en una zona endémica. En ese ensayo, en el portante clave en la menor respuesta de

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Levine 137

anticuerpos vibriocidas observada en los suje- teamericanos y europeos (48, 49). Por ende,
tos vacunados con CVD 103-HgR en los países existe una “barrera” mal entendida para la exi-
en desarrollo, en comparación con los vacuna- tosa inmunización intestinal con vacunas ora-
dos en los países industrializados (50, 51, 56). les de microorganismos vivos de los niños de
Se ha demostrado que tres factores modulan la los países menos desarrollados.
respuesta de anticuerpos vibriocidas. El pri- Dos factores que pueden contribuir a formar
mero es el grupo sanguíneo O (62); las perso- esa barrera comprenden la hiperprolifera-
nas de este grupo sanguíneo (un importante ción bacteriana en el intestino delgado y un
factor de riesgo de manifestación de cólera alto grado de infestación por helmintos intesti-
grave para el huésped) (62, 63) presentan una nales. Las personas que viven en situación de
respuesta más fuerte, especialmente aquellas pobreza en los países en desarrollo tienen que
cuyo sistema inmunitario no ha estado en con- enfrentar un medio ambiente con contami-
tacto previo con V. cholerae O1 (64). El segundo nación fecal. Los niños pequeños manifiestan
es la exposición previa a V. cholerae O1; por lo a menudo hiperproliferación bacteriana en el
general, los sujetos con títulos básicos altos no intestino delgado y “enteropatía ambiental”
suelen presentar aumento del número de títu- (69–71). Se investigó la relación entre la hi-
los (50, 51, 53, 56, 65). En tercer lugar, el nivel perproliferación bacteriana y la respuesta
socioeconómico es un factor determinante bá- vibriocida a CVD 103-HgR en escolares chile-
sico; las poblaciones que viven en condiciones nos de 5 a 9 años de edad sometidos a pruebas
de marginalidad manifiestan un menor nú- de medición de H2 en aire espirado con inges-
mero de títulos en la media geométrica, inde- tión de lactulosa para detectar casos de hi-
pendientemente del grupo sanguíneo o del perproliferación bacteriana en la región proxi-
contacto previo con V. cholerae O1 (56, 65). mal del intestino delgado un día antes de
Se observó que varias vacunas víricas orales tomar CVD 103-HgR (72). Se encontró una re-
de microorganismos vivos, incluso la Sabin lación inversa entre la producción de H2 en el
contra la poliomielitis y la RIT contra rotavirus intestino delgado y la seroconversión a anti-
bovino, eran menos inmunógenas cuando se cuerpos vibriocidas (72).
administraban a niños pequeños que vivían en Los ácidos grasos de cadena corta elabora-
precarias condiciones socioeconómicas en los dos por la flora producida por la hiperprolife-
países menos desarrollados que a niños de ración bacteriana en el intestino delgado pue-
los países industrializados (66–68). Las posi- den inhibir la multiplicación de V. cholerae O1
bles explicaciones de esta menor inmunogeni- (73) y atenuar la respuesta vibriocida a CVD
cidad incluyen interferencia de enterovirus, 103-HgR. Por otra parte, la arquitectura anor-
anticuerpos SIgA en la leche materna y una ca- mal del intestino y la mayor celularidad obser-
dena de frío poco fiable causante de pérdida vada en la mucosa de los niños con hiperproli-
de potencia de las vacunas. Este fenómeno feración bacteriana en el intestino delgado (69,
también se observó en estudios de fase II de la 70) pueden eliminar la respuesta inmunitaria.
vacuna CVD 103-HgR oral de microorganis- Cooper y colaboradores (74) mostraron que
mos vivos contra el cólera en adultos y niños un alto grado de infestación por helmintos
que viven en condiciones de marginalidad intestinales disminuye la respuesta de anti-
en Asia y América Latina (50, 51, 56, 65). Con cuerpos vibriocidas observada en personas
el fin de lograr altas tasas de seroconversión a que viven en condiciones de marginalidad
anticuerpos vibriocidas en niños indonesios y en los países menos desarrollados. Los niños
adultos peruanos que viven en condiciones de ecuatorianos de grupos sanguíneos distintos
marginalidad, se hizo necesario administrar del O tratados con el antihelmíntico albenda-
una dosis 10 veces mayor (5  109 UFC) de zol mostraron una respuesta de anticuerpos
CVD 103-HgR (50, 56) que la dosis que es cons- vibriocidas mucho mayor que los tratados pre-
tantemente inmunógena (5  108 UFC) en nor- viamente con placebo (74).

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138 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera

Otras vacunas contra el cólera resistant and chloramphenicol-sensitive ty-


en proceso de desarrollo phoid fever. J Infect Dis 1975;132:630–636.
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elaborada con microorganismos muertos que S109.
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croorganismos muertos que contiene V. chole- children of heat-killed-phenolized and acetone
rae O1 pero no tiene BS (76). killed lyophilized typhoid vaccines. Am J Hyg
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Se han ensayado varias cepas atenuadas de 6. Ashcroft MT, Singh B, Nicholson CC, Ritchie
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80) y 638 (81). Las cepas atenuadas O139, como
zation of gal E mutant Ty21a of Salmonella typhi:
CVD 112 (82) y Bengala 15 (83), también se han a candidate strain for a live oral typhoid vac-
sometido a ensayos clínicos de fase 1 con re- cine. J Infect Dis 1975;141:553–558.
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puestas a alto riesgo durante epidemias de có- 292–296.
lera. En esas situaciones, las vacunas BS-WCV 10. Levine MM, Ferreccio C, Black RE, Germanier
y CVD 103-HgR han demostrado ser valiosas. R. Large-scale field trial of Ty21a live oral ty-
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lizadas y cómo se podría aumentar la inmuno-
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PROGRESO EN EL DESARROLLO
DE LA VACUNA CONTRA SHIGELLA
Karen L. Kotloff 1

INTRODUCCIÓN mínimo de 10 microorganismos puede produ-


cir la infección (5)— y se propaga con rapidez
La familia bacteriana Shigella es la causa clá- de una persona a otra por transmisión fecal-
sica de la disentería bacilar, un síndrome ca- oral en condiciones subóptimas de higiene y
racterizado por fiebre, cólico, diarrea, deposi- saneamiento (6). Segundo, un serotipo, S. dy-
ciones sanguinolentas escasas y tenesmo. senteriae tipo 1, causa verdaderas pandemias
Entre las manifestaciones proteicas de este mi- con altas tasas de ataque y de letalidad en
crobio están el síndrome hemolítico-urémico todos los grupos de edad (7). Tercero, la predi-
causado por cepas de S. dysenteriae tipo 1 pro- lección de Shigella por adquirir resistencia a
ductoras de la toxina Shiga (1) y artritis reac- varios antibióticos ha limitado la disponibili-
tiva postinfecciosa (2). Además, esta bacteria dad de antibióticos eficaces en algunos lugares
invasora de las células epiteliales suele causar (8). Por último está la tendencia de hiperende-
lesiones intestinales permanentes que ocasio- micidad de Shigella en las zonas donde preva-
nan enteropatía con pérdida de proteína, dia- lece el VIH y el microorganismo tiene acceso
rrea persistente y malnutrición (3). a un conjunto de huéspedes sumamente sus-
ceptibles (9). La carga real de la enfermedad
CARGA DE LA ENFERMEDAD se agrava por la amenaza del posible empleo
de Shigella como arma biológica debido a sus
A partir de un análisis de los estudios publica- diversas propiedades microbianas, clínicas y
dos, se ha estimado que hay 160 millones de epidemiológicas (10, 11).
casos de shigelosis en el mundo anualmente,
que ocasionan alrededor de 1,5 millones de de- FACTIBILIDAD DE DESARROLLAR
funciones (4). En su mayoría, estos casos y de- UNA NUEVA VACUNA
funciones ocurren en niños menores de 5 años
en los países en desarrollo. Varios factores con-
Las observaciones hechas en varios lugares
tribuyen a que este microorganismo produzca
han demostrado que la exposición natural o
una carga de enfermedad tan alta. Por una
experimental a los antígenos de Shigella pro-
parte, Shigella es sumamente contagiosa —un
voca inmunidad clínica y eso indica la factibi-
lidad de desarrollar una vacuna eficaz contra
1 Profesora de Pediatría y Medicina, Centro para el
Shigella como forma de controlar esta enferme-
Desarrollo de Vacunas, Facultad de Medicina, Univer- dad. Por ejemplo, los monos experimental-
sidad de Maryland, Baltimore, EUA. mente infectados con S. flexneri 2a tuvieron

142

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Kotloff 143

protección completa en una nueva inoculación negativos (21). Un análisis de varios estudios
con la misma cepa, pero todos los que se rei- recientes efectuados en voluntarios indica asi-
nocularon con S. sonnei (12) o S. flexneri 6 (13) mismo una correlación entre la respuesta de
se enfermaron. En el ser humano se ha demos- anticuerpos antilipopolisacáridos (en particu-
trado inmunidad homotípica en el modelo de lar las concentraciones de células secretoras de
inoculación de voluntarios con S. sonnei (14) y anticuerpos IgA) después de la inoculación
S. flexneri 2a (15) como cepas de prueba. Ade- oral con antígenos de S. flexneri 2a (ya sea por
más, un estudio de una cohorte de niños resi- medio de vacunación o de inoculación con el
dentes en una zona de Chile donde Shigella es tipo salvaje) y protección contra la enfermedad
endémica mostró que una infección inicial con después de la inoculación experimental con el
S. sonnei confería un alto grado de protección serotipo homólogo (cuadro 2) (22, 23). La valo-
(72%) contra la enfermedad después de la rein- ración de células secretoras de anticuerpos se
fección con S. sonnei (16). Los estudios centi- realiza con la prueba ELISPOT y mide el nú-
nela realizados por Mel y colaboradores en mero de células mononucleares en la sangre
Yugoslavia en los años setenta señalan la capa- periférica, secretoras de anticuerpos, específi-
cidad potencial de las vacunas contra Shigella cas de determinados antígenos que circulan
(cuadro 1). Estos investigadores mostraron en la corriente sanguínea. Se considera que las
que varias formulaciones de las vacunas orales respuestas (que alcanzan un valor máximo siete
contra Shigella dependiente de estreptomicina, días después de la inoculación) son indicio de
de microorganismos vivos no invasores, confe- que ha ocurrido inducción intestinal.
rían un alto grado de protección contra la en- Una notable excepción que indica que la in-
fermedad clínica cuando se administraban en munidad contra Shigella no puede explicarse
varias dosis (de 3 a 5) con un alto número de por completo por medio del antígeno O es la
inóculos (más de 1010 UFC) (17–20), seguidas experiencia con la vacuna T32-Istrati en ensa-
de un refuerzo anual (20). yos prácticos en gran escala en Rumania (24) y
En los ejemplos que acaban de citarse, la in- en China (25). La T32-Istrati es una vacuna oral
munidad fue específica de los serotipos, lo que contra S. flexneri 2a no invasora, de microorga-
ha llevado a reconocer que la fracción O del li- nismos vivos, que se administra con un alto
popolisacárido es un antígeno de importancia número de inóculos en varias dosis, como su-
crítica para inclusión en una vacuna contra cede con las cepas dependientes de estrepto-
Shigella. La idea de que el polisacárido O con- micina. Se ha informado que la vacuna T32-
fiere protección se ve respaldada además por Istrati confiere de 80% a 85% de protección
las observaciones hechas en varios soldados is- contra la enfermedad causada por S. flexneri 2a
raelíes desplegados en un área. Los soldados y de 63% a 89% de protección contra las cepas
que ya tenían anticuerpos antilipopolisacári- heterólogas de Shigella, incluida S. sonnei (25,
dos en suero presentaron una probabilidad 26). Se notificaron resultados similares con la
mucho menor de enfermarse con la exposición vacuna bivalente FS, desarrollada en el Ins-
al serotipo homólogo de Shigella que los sero- tituto de Productos Biológicos de Lanzhou a

CUADRO 1. Eficacia protectora de las vacunas monovalentes y bivalentes contra Shigella dependiente
de estreptomicina.
No. Dosis No. de Eficaciaa
Cepa progenitora de sujetos Grupo de edad (UFC) dosis (%)
S. flexneri 2a (17, 18) 675 Adultos 2–4  1010 5 84–100
S. flexneri 2a & 3 (18) 278 Adultos 4–6  1010 5 85
S. flexneri 1 & 2a (19) 3,624 Niños de 2–8 años 2–4  1010 3–4 91
S. flexneri 3 & S. sonnei (19) 3,663 Niños de 2–8 anos 2–4  1010 3–4 82
a Eficacia contra los serotipos de Shigella que contiene la vacuna.

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144 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella

CUADRO 2. Respuesta inmunitaria después de la inoculación oral con la cepa 2457T del tipo salvaje
o cepas vacunales de S. flexneri 2a e inmunidad protectora después de la inoculación con la cepa del
serotipo homólogo del tipo salvaje en voluntarios.
Sujetos con respuesta de anticuerpos anti-LPS (%)
Inóculo ASC IgG/106 PBMC Anticuerpos IgG Eficacia
Inmunógeno (UFC) (media geométrica máxima) en suero protectora
S. flexneri 2a 2457T (15) 103 92 (239) 50 70
EcSf2a-2 (59) 109 100 (59) 53 48
SC602 (23) 104 58 (26)a 10 50
EcSf2a-2 (22) 108 100 (16) 19 27
a El valor máximo de la media geométrica de la respuesta de células secretoras de anticuerpos después de la vacunación fue de 43

células/106 células mononucleares en sangre periférica en los sujetos sometidos a inoculación.


Nota: UFC, unidades formadoras de colonias; LPS, lipopolisacáridos, ASC, células secretoras de anticuerpos; PBMC, células mono-
nucleares en la sangre periférica.

partir de T32-Istrati, con genes para expresión en que el antígeno O de S. sonnei, S. flexneri 2a
del polisacárido O proveniente de S. flexneri 2a o S. dysenteriae tipo 1 se conjuga con una exo-
y de S. sonnei (26). En los años noventa, en la proteína A recombinante (rEPA) de Pseudomo-
ciudad de Changge, China, se realizaron dos nas aeruginosa. Estas vacunas provocan una
ensayos de eficacia de la vacuna FS, de doble sólida respuesta inmunitaria en adultos y
ciego, controlados con placebo. Durante seis niños. En un ensayo, 90% de un grupo de
meses de vigilancia se observó una eficacia adultos israelíes a quienes se aplicó la vacuna
protectora de 61% a 65% contra S. flexneri 2a y intramuscular de rEPA de S. sonnei mostraron
de 50% a 72% contra S. sonnei. La eficacia con- un aumento cuatro veces mayor en los anti-
tra las cepas heterólogas de Shigella spp. fue cuerpos IgG antilipopolisacáridos después de
de 48% a 52% (27). La base inmunitaria de esta una sola dosis, lo mismo que 73% de los adul-
protección heteróloga no está clara. Se necesi- tos inoculados con el conjugado de rEPA de
tan otras investigaciones de las vacunas T32- S. flexneri 2a (28). Una segunda inoculación al
Istrati y FS para elucidar estas observaciones cabo de seis semanas no reforzó la respuesta.
hechas sobre el terreno. En comparación, más de 95% de los niños pre-
sentaron seroconversión después de recibir
MÉTODOS DE DESARROLLO DE VACUNAS estas vacunas (29). Los niños demostraron una
respuesta a la vacuna contra S. flexneri 2a con
Este capítulo cubrirá tres métodos para el de- el refuerzo, pero no a la vacuna contra S. son-
sarrollo de vacunas contra Shigella que están nei. En un ensayo práctico de eficacia de fase
en proceso activo de investigación: 1) vacunas 3 realizado en soldados israelíes, se encontró
parenterales conjugadas de polisacáridos es- que una sola inyección intramuscular de rEPA
pecíficos de O; 2) vacunas nasales de proteoso- de S. sonnei confirió 74% de protección contra
mas transportadores de lipopolisacáridos de shigelosis (28% a 100% con un intervalo de
Shigella; y 3) vacunas de mutantes invasores confianza de 95%; p = 0,006) durante un breve
vivos atenuados de Shigella creados por supre- período de seguimiento (de 2,5 a 7 meses) (30).
sión para administración oral. Una eficacia de 43% se observó 17 días des-
pués de la vacunación. En la actualidad estos
Vacunas parenterales conjugadas investigadores tratan de optimizar la inmuno-
genicidad de las vacunas conjugadas de po-
Robbins, Schneerson y colaboradores, en los lisacáridos mediante succinilación de la pro-
Institutos Nacionales de Salud de los Estados teína portadora (31) y uso de conjugados de
Unidos, han desarrollado una serie de vacunas sacáridos sintéticos (32).

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Kotloff 145

Vacunas nasales de proteosomas gún sujeto se cuadruplicó el número de anti-


cuerpos IgG antilipopolisacáridos en suero.
Otro método interesante que se ha instituido Con la dosis máxima, la media geométrica del
en los últimos años es la administración de recuento de células secretoras de anticuerpos
lipopolisacáridos de Shigella en proteosomas. IgA antilipopolisacáridos fue de 26,4 células
Los proteosomas son proteínas purificadas de por 106 células mononucleares en la sangre
la membrana externa de los meningococos que periférica y en 20% de los sujetos se cuadru-
forman una estructura vesicular multimolecu- plicó el número de anticuerpos IgG antilipo-
lar en la que el antígeno forma un complejo no polisacáridos en suero. De 4 a 6 semanas des-
covalente mediante interacciones hidrofóbicas. pués de la vacunación, se inoculó a los sujetos
Además de su función de portadores, se cree con 500 UFC de la cepa 2457T tipo salvaje de S.
que los proteosomas confieren propiedades flexneri 2a. Si bien no se observó eficacia apa-
coadyuvantes a la mucosa. En estudios clíni- rente contra el criterio primario de valoración
cos, la inmunización intranasal parece ser más (diarrea, disentería, fiebre y tratamiento tem-
inmunógena que la oral. Se realizó un ensayo prano), hubo cierto indicio de que la vacuna-
de fase 1 en que se inoculó a voluntarios con la ción redujo la gravedad de la enfermedad (34).
vacuna de lipopolisacáridos de S. flexneri 2a
con proteosomas mediante aerosol intranasal Vacunas orales de microorganismos
en los días 0 y 14 (33). Se evaluaron cuatro con- vivos atenuados
centraciones de dosis (según el contenido de
proteína). Se observó una respuesta aparente a El último método por explicar es el desarrollo
la dosis, en la cual 40% de los sujetos notifica- de vacunas mediante creación de mutantes
ron rinorrea pasajera de menos de un día con de Shigella por supresión, vivos y atenuados.
la dosis mínima (0,1 mg) y 90% manifestaron Como se resume en el cuadro 3, todas las cepas
rinorrea con una duración media de tres días que se pretende describir contienen el antígeno
con la dosis máxima (1,5 mg). La media geo- O y expresan el fenotipo de invasividad con el
métrica del recuento de células secretoras de fin de aumentar al máximo la magnitud y du-
anticuerpos IgA antilipopolisacáridos fue de ración de la respuesta inmunitaria. Se han
4,8 células por 106 células mononucleares en la usado dos estrategias de atenuación. Un mé-
sangre periférica con la dosis mínima y en nin- todo consiste en inactivar la bacteria creando

CUADRO 3. Ejemplos de vacunas atenuadas orales de microorganismos vivos contra Shigella evaluadas
en ensayos de fase 1.
Media geométrica
Algunos inóculos % de sujetos de ASC IgA anti-
Vacuna Cepa progenitora Mutaciones ensayados (UFC) con reactogenicidad a LPS/106 PBMCb
WRSS1 (48) S. sonnei Mosley virG 103–106 14–33 99–233
SC602 (23) S. flexneri 2a 454 virG, iuc 104–105 20–60 26–154c
CVD 1203 (51) S. flexneri 2a 2457T aroA, virG 106–109 0–80 13–175
CVD 1207 (53) S. flexneri 2a 2457T guaBA, virG, 106–1010 0–20 0.1–35
sen, set
CVD 12044 S. flexneri 2a 2457T guaBA 107–109 Pendiente Pendiente
CVD 12084 S. flexneri 2a 2457T guaBA, 107–109 Pendiente Pendiente
sen, set
a Definida generalmente como fiebre, diarrea o disentería.
b Medida siete días después de la vacunación.
c La eficacia protectora fue de 50% entre los receptores de 104 UFC sometidos a inoculación con la cepa progenitora del tipo salvaje.

Nota: UFC, unidades formadoras de colonias; LPS, lipopolisacáridos, ASC, células secretoras de anticuerpos; PBMC, células mononu-
cleares en la sangre periférica.

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146 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella

supresiones en los genes que rigen los procesos grado de reactogenicidad y causa fiebre y dia-
metabólicos vitales, como los genes cromosó- rrea leves en aproximadamente 20% de los
micos reguladores de la biosíntesis de los ami- sujetos, pero provoca una notable respuesta
noácidos aromáticos esenciales (aro) (35), las inmunitaria, con una media geométrica del
purinas (gua) (36) o la aerobactina (iuc) (37), lo recuento de células secretoras de anticuerpos
que permite que el microorganismo busque y IgA antilipopolisacáridos de 26 por 106 células
absorba hierro. La segunda estrategia consiste mononucleares en la sangre periférica. Al ino-
en desactivar a Shigella mediante la mutación cularlos con la cepa progenitora del tipo sal-
de los genes que codifican determinados facto- vaje, los receptores de 104 UFC de la vacuna
res de virulencia, por ejemplo, virG (también SC602 (cuya media geométrica del recuento de
conocido como icsA), un gen de plásmidos que células secretoras de anticuerpos IgA antilipo-
regula la propagación de Shigella de una célula polisacáridos fue de 43 por 106 células mono-
a otra (38, 39); set, un gen cromosómico que co- nucleares en la sangre periférica) sufrieron una
difica la enterotoxina 1 de Shigella (ShET1) (40), reducción de 50% en la tasa de incidencia de
que se encuentra solamente en S. flexneri 2a shigelosis. La colonización intestinal con estas
(41), y sen, un gen de plásmidos que desenca- cepas fue intensa en voluntarios, que arrojaron
dena la síntesis de ShET2 (42) y se encuentra el microorganismo en la materia fecal durante
en casi todos los serotipos de Shigella. En estu- 10 días en promedio y 5% de ellos, por más de
dios del asa ileal de conejo y con la cámara cuatro semanas.
de Ussing, se han identificado enterotoxinas Alentados por los prometedores resultados
de Shigella como posibles mediadores de la dia- de los ensayos clínicos hechos en adultos en
rrea acuosa observada a menudo en casos de América del Norte, estos investigadores inicia-
shigelosis (40, 42). Las cepas de la vacuna ate- ron estudios con la vacuna SC602 en niños de
nuada contra S. dysenteriae tipo 1 deben conte- Bangladesh (45). La vacuna fue bien tolerada
ner supresiones en el gen stx para prevenir la cuando se administró a grupos de edad meno-
elaboración de la toxina Shiga fisiológicamente res, incluso de 1 a 3 años. Por desgracia, no se
activa. Las cepas con mutaciones en msbB, que detectó eliminación fecal ni respuesta inmuni-
regula la acilación del lípido A, están en pro- taria en esos niños pequeños. Las razones de la
ceso de desarrollo en el laboratorio de Sanso- respuesta inmunitaria deficiente a esta vacuna
netti y colaboradores en el Instituto Pasteur y en niños de un país en desarrollo siguen sin
representan un método interesante para la eli- explicarse, pero se ha observado un fenómeno
minación de los efectos adversos de la infec- similar con otras vacunas mucosas (46). Sin
ción por Shigella que guardan relación con la embargo, en vista de la prometedora respuesta
producción de endotoxinas (43). a la vacuna SC602 en adultos de América del
Norte, se planea realizar ensayos de fase 2
Vacunas con una mutación fundamental para evaluar esta vacuna candidata en solda-
en virG dos israelíes.
WRSS1 (cepa Mosley de S. sonnei con su-
SC602 (cepa 454 de S. flexneri con supresión presión en virG). A partir de observaciones
en virG y iuc). SC602 es una vacuna de- en modelos animales acerca de que la adición
sarrollada por Sansonetti y colaboradores a de ∆iuc a ∆virG proporcionaba poca atenua-
partir de la cepa 454 de S. flexneri 2a mediante ción complementaria de S. flexneri 2a más allá
supresiones en virG y iuc (44). Se realizaron es- de la suministrada por ∆virG solo, los inves-
tudios de fase 1 de dosis-respuesta de SC602 tigadores del Instituto Walter Reed elaboraron
en el Instituto de Investigaciones del Ejército una serie de vacunas candidatas contra Shi-
Walter Reed y se consideró aceptable un inó- gella que contienen una sola mutación por
culo de 104 UFC para el futuro desarrollo supresión en virG. El desarrollo de la S. son-
de vacunas (23). Este inóculo tiene un cierto nei con supresión en ∆virG, designada como

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Kotloff 147

WRSS1, desarrollada por Hartman, Venkate- reactogenicidad de la vacuna 1203 fue inacep-
san y colaboradores (47), se sometió a prueba table. A manera de respuesta, se desarrollaron
en ensayos de fase 1 en el Centro para el Desa- otras cepas atenuadas con la esperanza de que
rrollo de Vacunas y mostró un perfil clínico si- fueran mejor toleradas con un mayor número
milar al de SC602, con reactogenicidad leve y de inóculos.
muy buenas respuestas de células secretoras
de anticuerpos IgA antilipopolisacáridos (48). Vacunas con mutaciones fundamentales
Se observaron reacciones adversas en 14%, 0%, en guaBA
30% y 33% de los receptores de 103, 104, 105 y
106 UFC, respectivamente. La correspondiente CVD 1207 (cepa 2457T de S. flexneri 2a con
media geométrica del recuento de células supresiones en guaBA, virG sen y set).
secretoras de anticuerpos IgA antilipopolisa- La siguiente vacuna desarrollada por el Cen-
cáridos fue de 99, 39, 278 y 233 por 106 células tro para el Desarrollo de Vacunas sometido a
mononucleares en la sangre periférica, respec- prueba fue la CVD 1207, que contiene supre-
tivamente. En el futuro, esta cepa se someterá siones en virG, guaBA y en los genes de ente-
a ensayos de fase 2 en Israel y posiblemente rotoxinas sen y set. En estudios preclínicos,
a un ensayo de inoculación para determinar ∆guaBA es más atenuante para S. flexneri 2a
su eficacia en los Estados Unidos. Los investi- que ∆aroA (52). Cuando se administró a volun-
gadores del Instituto Walter Reed iniciarán tarios, la vacuna CVD 1207 fue sumamente
pronto ensayos de fase 1 con una cepa vacunal bien tolerada en inóculos que variaron de 106 a
de S. dysenteriae tipo 1 que contiene supresio- 1010 UFC; la reactogenicidad se limitó a diarrea
nes en virG y en todo el gen stx (49). leve en un sujeto en cada una de las dos dosis
más altas (53). La magnitud de las respuestas
Vacuna atenuada a partir de auxotrofia de células secretoras de anticuerpos IgA anti-
aromática y una mutación en virG lipopolisacáridos aumentó con el tamaño del
inóculo, pero se logró una media geométrica
CVD 1203 (cepa 2457T de S. flexneri con mu- de solo 35 células secretoras de anticuerpos por
taciones en aroA, virG). El resto de este de- 106 células mononucleares en la sangre perifé-
bate se concentrará en las vacunas candidatas rica con la dosis máxima (1010 UFC). Estos re-
contra Shigella desarrolladas en el Centro para sultados indican que la vacuna CVD 1207 es el
el Desarrollo de Vacunas a partir de la cepa derivado más atenuado de 2457T que nosotros
2457T de S. flexneri 2a del tipo salvaje. La va- u otros investigadores hayan podido preparar
cuna CVD 1203 fue preparada por Noriega y hasta la fecha. De hecho, la vacuna CVD 1207
colaboradores y contiene mutaciones en aroA y quizá esté sobreatenuada y exija 1010 UFC para
virG (50). Esta cepa fue bien tolerada en estu- producir una respuesta modesta de células se-
dios de fase 1 cuando se administró en una cretoras de anticuerpos. Por tanto, lanzamos la
dosis de 106 UFC, lo que prueba los efectos ate- hipótesis de que podría lograrse un equilibrio
nuantes de ∆aro y ∆virG (51); en cambio 103 más satisfactorio entre la aceptabilidad clínica
UFC de la cepa 2457T de S. flexneri 2a del tipo y la inmunogenicidad con las vacunas CVD
salvaje provoca shigelosis en cerca de 90% de 1204 o CVD 1208.
los sujetos (15). Sin embargo, la media geomé- CVD 1204 (guaBa) y CVD 1208 (guaBa,
trica posvacunación del recuento de células se- sen, set) (cepa 2457T de S. flexneri 2a). La
cretoras de anticuerpos IgA antilipopolisacári- CVD 1204 y la CVD 1208 son cepas isogénicas
dos (13 por 106 células mononucleares en la con una supresión atenuante fundamental
sangre periférica) fue menor que la deseada. en guaBA. La CVD 1204 tiene una sola supre-
Lamentablemente, en mayores dosis (108 y 109 sión en guaBA (52) y la CVD 1208 tiene supre-
UFC), con las que se obtuvieron vigorosas res- siones en guaBA, así como en los genes de en-
puestas de células secretoras de anticuerpos, la terotoxinas sen y set (observaciones inéditas).

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148 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella

Hace poco terminó un ensayo comparativo de WRSS1 y CVD 1208. No obstante, para lograr
fase 1 en que los voluntarios internados como la meta de desarrollar una vacuna utilizable
pacientes se aleatorizaron para recibir (con un en los países industrializados y en desarrollo
método de doble ciego) las cepas CVD 1204, es preciso optimizar los sistemas de entrega,
CVD 1208 o un placebo. Esta comparación nos sobre todo los destinados a lactantes y niños
permitió determinar el grado de atenuación pequeños que viven en zonas endémicas. Ade-
atribuible a la mutación guaBa sola (CVD 1204) más de mejorar la inmunogenicidad, se nece-
y la atenuación adicional fue conferida por su- sita crear métodos de administración de vacu-
presiones en los genes codificadores de ShET1 nas bacterianas orales de microorganismos
y ShET2 (CVD 1208) y la inmunogenicidad vivos, que tengan un sabor agradable para los
relativa de estas dos construcciones. Grupos lactantes y los niños pequeños (54). La necesi-
secuenciales de voluntarios recibieron concen- dad de tener vacunas para la prevención de la
traciones de dosis más altas de cepas de la va- shigelosis, una enfermedad con repercusiones
cuna, es decir, 107, 108 y 109 UFC. mundiales, debe transmitirse al sector privado
Los resultados preliminares muestran clara- con el fin de atraer el apoyo de la industria
mente que la CVD 1204 es atenuada en com- para el desarrollo comercial de vacunas candi-
paración con su progenitor del tipo salvaje datas prometedoras. Para orientar el desarrollo
(mediante comparación retrospectiva); sin em- y el uso práctico de vacunas se necesitan más
bargo, no estaba suficientemente atenuada datos para determinar el costo-beneficio de las
para servir como vacuna oral de microorganis- vacunas contra Shigella y entender la distribu-
mos vivos en seres humanos (observaciones ción de los serotipos con mayores detalles.
inéditas). Por ende, la mutación guaBA sola no Un gran desafío en el desarrollo de vacunas
basta para crear una cepa para una vacuna oral consiste en proporcionar cobertura para los nu-
de microorganismos vivos clínicamente acep- merosos serotipos de Shigella que parecen tener
table. No obstante, al inactivar la capacidad de importancia epidemiológica. Casi todos los ex-
producir ShET1 y ShET2 se atenúa la acción de pertos están de acuerdo en que para tener una
Shigella en una proporción mucho mayor de lo vacuna contra Shigella de impacto mundial,
que se puede lograr con ∆guaBA sola. En reali- dicha vacuna debe conferir protección contra
dad, la dosis completa de CVD 1208 fue bien S. dysenteriae tipo 1 (la causa de la disentería
tolerada y, por lo tanto, se planea perfeccionar epidémica y pandémica causada por Shiga),
esta vacuna. S. sonnei (el principal grupo serológico encon-
trado en los países industrializados) y los 15 se-
DIFICULTADES FUTURAS rotipos clásicos de S. flexneri (la causa principal
de enfermedad endémica en los países en de-
Sigue habiendo varias dificultades en la bús- sarrollo). Aunque S. flexneri 2a es el serotipo
queda de una vacuna inocua y eficaz contra más común de ese microorganismo causante
Shigella que produzca inmunidad duradera. Es de enfermedad alrededor del mundo, los sero-
alentador el ensayo inicial que demuestra la tipos restantes de S. flexneri también revisten
eficacia a corto plazo de la vacuna parenteral importancia. El serotipo predominante entre
de polisacáridos O contra S. sonnei y espera- los demás serotipos de S. flexneri varía en las
mos con interés los resultados de otras investi- diferentes regiones geográficas (4).
gaciones clínicas. Si bien el débil equilibrio Sería muy poco práctico si la vacuna de mi-
existente entre la inocuidad y la inmunogenici- croorganismos vivos tuviera que incluir todos
dad ha obstaculizado durante varios años los los serotipos de S. flexneri. De conformidad
esfuerzos hechos para desarrollar vacunas ora- con ello, hemos mostrado que un compuesto
les atenuadas contra Shigella, se abriga la espe- de tres serotipos de S. flexneri, incluidos S. flex-
ranza de haber podido lograr un equilibrio sa- neri 2a, 3a y 6, confiere protección cruzada con-
tisfactorio con las cepas recientes, tales como tra los 12 serotipos restantes de ese microorga-

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Kotloff 149

nismo (55). La razón inmunológica se centra 4. Kotloff KL, Winickoff JP, Ivanoff B, Clemens JD,
en que entre esos serotipos hay un tipo o un Swerdlow DL, Sansonetti PJ, et al. Global
burden of Shigella infections: implications for
antígeno específico de un grupo común a cada
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uno de los 15 serotipos de S. flexneri. La activi- World Health Organ 1999;77(8):651–656.
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ción cruzada en que se hizo una inoculación tions for expected mode of transmission. J Infect
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es decir, ∆guaBa, ∆sen y ∆set (para S. flexneri 8. Ries AA, Wells JG, Olivola D, Ntakibirora M,
Nyandwi S, Ntibakivayo M, et al. Epidemic
2a), se adapta bien para el desarrollo de los
Shigella dysenteriae type 1 in Burundi: panresis-
cuatro serotipos restantes de Shigella que for- tance and implications for prevention. J Infect
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(nuestra cepa S. dysenteriae 1 tendrá otra muta- 9. Clerinx J, Bogaerts J, Taelman H, Habyarimana
ción por supresión en stxA). La respuesta clí- JB, Nyirabareja A, Ngendahayo P, et al. Chronic
diarrhea among adults in Kigali, Rwanda: as-
nica a CVD 1208 también indica que las cinco
sociation with bacterial enteropathogens, recto-
cepas atenuadas de Shigella con que se elabo- colonic inflammation, and human immunodefi-
rará la vacuna pentavalente son prometedoras ciency virus infection. Clin Infect Dis 1995;21(5):
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lonización por ETEC y una toxina termolábil 11. United States of America, Department of Health
no toxigénica (56–58). Hay muchas posibilida- and Human Services, Centers for Disease Con-
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des interesantes en el horizonte para la pre- rorism: Strategic plan for preparedness and re-
vención de la shighelosis y esperamos que la sponse. Recommendations of the CDC Strategic
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152 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella

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enterotoxigenic Escherichia coli fimbriae and mu- 2224.

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VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
Ian H. Frazer 1

En este capítulo se discuten brevemente el cán- llo. Esta situación presenta un contraste con
cer cervicouterino, su historia natural y la muchos otros tipos de cáncer para los cuales
forma de intervención del virus del papiloma hay poca diferencia o en donde la carga es
humano (VPH) en su desarrollo. Después se mayor en el mundo desarrollado. El cáncer
presentan las vacunas que se pueden emplear cervicouterino es la causa más común de mor-
para prevenir la infección por el VPH y para talidad por cáncer en el mundo en desarrollo.
tratar la infección en curso. Se han descubierto muchas fuentes distintas
Varias investigaciones han demostrado que del virus del papiloma en el cáncer cervicoute-
el VPH interviene en la producción de cáncer rino; el VPH-16 es el tipo predominante en el
ginecológico. Puesto que anualmente mueren cáncer cervicouterino en casi todos los países
de cáncer cervicouterino cerca de 250.000 mu- del mundo. Cuando se analizan 12 tipos dife-
jeres, este es un grave problema de salud pú- rentes del virus del papiloma, casi 95% de los
blica. La Organización Mundial de la Salud casos de cáncer cervicouterino arrojan resulta-
(OMS) reconoce ahora que el cáncer cervico- dos positivos en el examen de detección de ese
uterino es causado básicamente por la infección virus. Esto reviste suma importancia en el de-
con el virus del papiloma humano; en efecto, sarrollo de vacunas para prevenir la infección
la infección persistente por ese virus acarrea el por el virus del papiloma y, por ende, el cáncer
riesgo de cáncer. La incidencia de cáncer cervi- cervicouterino.
couterino no tiene una distribución uniforme Los virus del papiloma no son citolíticos y
alrededor del mundo. El problema es mayor no destruyen las células que infectan, sino más
en África y Asia y afecta a Europa y a América bien activan su proliferación. Producen verru-
del Norte en menor grado. Esta diferencia se gas, pero también transformaciones premalig-
debe en parte a los mejores programas de de- nas de las superficies epiteliales. En la actuali-
tección de calidad existentes en los países de- dad, no hay ninguna vacuna para prevenir la
sarrollados para detectar el estado precance- infección por el virus del papiloma por la im-
roso del cuello uterino. Como consecuencia, la posibilidad de producir este tipo de virus en
mayor carga de la mortalidad por cáncer cer- cultivo celular, que es la base de producción
vicouterino recae sobre el mundo en desarro- de casi todos los virus vacunales. Hay cuatro
grandes grupos de virus del papiloma; un
grupo en particular causa cáncer ginecológico;
1Director, Centro de Investigaciones sobre Inmuno- VPH-16 y VPH-18 son prototipos de ese
logía y Cáncer, Universidad de Queensland, Australia. grupo. Es importante señalar que cada uno de

153

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154 Virus del papiloma humano

los genotipos también es un serotipo y, por gundo lugar, podemos considerar que algunas
ende, tiene características inmunitarias distin- personas ya infectadas por ese virus no han
tas, que producen una reacción inmunitaria di- evolucionado al estadio en que causa proble-
ferente en cada caso. mas en el epitelio (por ejemplo, cambios pre-
Por desgracia, es imposible predecir qué malignos). En este punto, el examen de detec-
portadora del VPH tendrá cáncer cervicoute- ción y el tratamiento de la infección por el
rino. Sin embargo, se entiende claramente virus del papiloma o los cambios premalignos
cómo el VPH promueve el desarrollo del cán- propiamente dichos —la base del examen de
cer, para lo cual se requiere persistencia del detección del cáncer cervicouterino en la ac-
tipo de alto riesgo. Por otra parte, en promedio tualidad— deben permitir el tratamiento y la
transcurren unos 15 años entre el momento en prevención del cáncer. El frotis de Papanico-
que se contrae la infección y el desarrollo del laou permite identificar células anormales.
cáncer. Muchas personas que contraen infec- También se pueden realizar pruebas de detec-
ción por tipos del VPH que acarrean un riesgo ción del virus del papiloma. De lo contrario,
aún mayor no manifiestan infección a largo donde no se ofrecen programas de detección
plazo ni están expuestas al riesgo de cáncer. por medio del frotis de Papanicolaou, la ins-
Por ende, la meta es prevenir la infección por pección visual del cuello uterino es otra forma
el virus causante de cáncer, aunque la vasta de diagnosticar la infección por el VPH, con
mayoría de las personas infectadas por el tratamiento cauteloso de las lesiones anorma-
mismo nunca manifestarán la enfermedad. les. En este punto, podríamos intervenir con
El riesgo de manifestación de cáncer cervi- una vacuna inmunoterapéutica con el fin de
couterino puede determinarse claramente por eliminar la infección en pacientes con el virus.
la edad del primer coito: cuanto menor sea la También se debe tener presente que, indepen-
edad en el primer coito, mayor será la proba- dientemente del plan de intervención, casi
bilidad de que la infección se convierta en cán- todas las infecciones por el virus del papiloma
cer causado por el virus del papiloma. El taba- desaparecen espontáneamente y que cual-
quismo y el uso de píldoras anticonceptivas quiera que sea la intervención en esta etapa no
son otros factores relacionados con un mayor debe comprometer la salud de la paciente.
riesgo. Una variación particular del VPH-16
guarda relación también con un mayor riesgo. VACUNAS PROFILÁCTICAS
No obstante, cada uno de esos factores au-
menta solo levemente el riesgo general de con- La primera generación de vacunas profilác-
traer la infección por el VPH-16 y existe un ele- ticas contra el virus del papiloma se basa en
mento fortuito muy importante. partículas similares a virus. Estas partículas se
¿Cómo podemos intervenir con vacunas ensamblan con tecnología de ADN recombi-
para prevenir el cáncer cervicouterino? En pri- nante, con la proteína L1, la principal proteína
mer lugar, podemos tratar de prevenir la infec- del virus. Esta proteína se ensambla espontá-
ción por el virus del papiloma por medio de neamente dentro de este virus, en forma de
inmunización con una vacuna profiláctica. Po- partículas expresadas en los sistemas de ex-
dríamos promover también otras formas de presión eucariótica del codón de iniciación de
control de la propagación de las infecciones de ATG correspondiente. Estas son vacunas muy
transmisión sexual, puesto que los virus del convencionales porque llevan a producir anti-
papiloma causantes de cáncer se propagan por cuerpos neutralizantes, que es la forma en que
esa vía. Hay pocas pruebas de que esos con- obran todas las vacunas de uso actual. En un
troles surtirán efecto, dada la infectividad va- principio se expresaron por medio del virus de
riable de ese virus y el número de parejas se- vaccinia pero también pueden emplearse va-
xuales que se requieren para que sea alta la rios otros sistemas de expresión. Las partículas
probabilidad de contraer la infección. En se- son similares a los virus en sus características

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Frazer 155

físicas e inmunitarias. El sistema inmunitario sentaron pruebas de infección por el VPH y se


reacciona a ellas de la misma forma en que asignaron al azar para recibir la vacuna VPH-
reaccionaría a la infección natural por un vi- 16 o un placebo, administrado tres veces en un
rus. Las partículas víricas empleadas en vacu- período de seis meses. Se reclutó a un gran nú-
nas se producen actualmente en sistemas de mero (2.392) de mujeres de 16 a 23 años para
levaduras o en células de insectos con un vec- este estudio y se evaluó a cerca de dos terceras
tor vírico vacuolar. Estas partículas podrían partes en el análisis primario. Se excluyó a va-
emplearse para serología, pero solamente alre- rias mujeres por ser seropositivas al VPH-16 en
dedor de la mitad de las infectadas por el virus algún momento comprendido entre la fecha de
del papiloma llegan a ser seropositivas des- inscripción y el séptimo mes del estudio, o por-
pués de la infección natural. Por consiguiente, que se perdieron durante el seguimiento. Las
el examen de detección de la infección por mujeres que continuaron se sometieron a se-
el virus del papiloma a partir de partículas guimiento por unos 17 meses después de ter-
similares a virus tiene pocas posibilidades de minar el régimen de vacunación. Casi todas las
ser útil para controlar el cáncer causado por el mujeres inmunizadas tuvieron una intensa
virus del papiloma. En los modelos animales, respuesta de anticuerpos, como ocurrió en los
estas partículas protegen contra la inoculación ensayos clínicos de la fase 1. Por ende, estas va-
con el virus vivo. Varios animales pueden in- cunas tienen un alto grado de inmunogenici-
fectarse por el virus del papiloma, incluso co- dad para producir anticuerpos neutralizantes
nejos, perros y vacas, y la vacuna contra el en el ser humano y los animales.
virus del papiloma elaborada con partículas Entre las 768 mujeres que recibieron la va-
similares a virus ha tenido éxito en cada uno cuna no hubo casos de infección persistente
de esos modelos. La protección que confiere es por el VPH-16, en comparación con 41 casos
muy particular del tipo de virus en los mode- de infección persistente por el VPH en las 765
los animales y no confiere ninguna protección mujeres del grupo tratado con placebo, inclui-
cruzada contra otros tipos de virus, como po- dos cinco casos de neoplasia intraepitelial del
dría pronosticarse a partir de análisis seroló- cuello uterino de grado 1 (CIN 1) y cuatro de
gicos en seres humanos. La protección exige CIN 2, que es la lesión precancerosa inmediata
anticuerpos contra los factores determinantes que normalmente exige tratamiento. Por con-
de conformación en la cápside del virus: si se siguiente, considerando la infección persis-
destruye la estructura de la partícula vírica, las tente como criterio primario de valoración, la
proteínas desnaturalizadas de la cápside ya vacuna tuvo una eficacia de 100%. Se detecta-
no obran como vacuna. Los anticuerpos trasla- ron solo seis casos de infección transitoria por
dados de un animal protegido después de la el VPH-16 en una consulta en el grupo inmu-
vacunación a otro desprotegido confieren pro- nizado, en comparación con 27 en el grupo tra-
tección, lo que significa que estas son vacunas tado con placebo, con una eficacia general de
muy convencionales. 91% según ese criterio. En resumen, si el resul-
tado está en función de la infección persis-
Eficacia de la vacuna tente, la vacuna tuvo una eficacia de 100%; si
está en función de cualquier infección, transi-
En un ensayo de fase 2 de una vacuna de partí- toria o persistente, la vacuna tuvo una eficacia
culas similares a las del virus VPH-16 realizado de 91%. Estos datos son muy alentadores. Las
por Koutsky et al., se busca determinar si una participantes en el estudio se mantienen en se-
vacuna del tipo del virus del papiloma más co- guimiento y el estudio continúa todavía.
múnmente relacionado con el cáncer cervico- También están en marcha varios ensayos de
uterino conferirá protección contra la infección fase 3 de vacunas polivalentes, incluso vacu-
y el estado precanceroso (1). Las mujeres inclui- nas de los tipos víricos VPH-16 y VPH-18. Será
das en el análisis primario de eficacia no pre- de suma importancia determinar la duración

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156 Virus del papiloma humano

de la protección y la posible forma de empleo este momento, una vacuna terapéutica es su-
de esas vacunas para prevención del cáncer mamente deseable, puesto que un intervalo
cervicouterino en el mundo desarrollado más corto entre la introducción de la vacuna y
(donde hay programas de detección estableci- la reducción de la tasa de incidencia de cáncer
dos) y también en el mundo en desarrollo. La cervicouterino pondría de manifiesto con más
Fundación Bill y Melinda Gates ha expresado rapidez sus beneficios para la salud pública.
interés en esas vacunas y en su distribución en Varias vacunas terapéuticas se someten ac-
los países en desarrollo. tualmente a ensayos clínicos de fase temprana.
También es preciso considerar las vacunas Una vez que se determina qué fragmentos del
de segunda generación, puesto que podrían virus deben incorporarse a una vacuna tera-
ser más fáciles de usar en el mundo en desa- péutica, puede emplearse una amplia gama de
rrollo, ya sea porque su fabricación, distribu- sistemas de administración. Es preciso identi-
ción o entrega se realizan con más facilidad o a ficar a la población destinataria de la vacuna y
menor costo o porque tienen un espectro de determinar los métodos de prueba de su efica-
cobertura más amplio o más pertinente para cia, teniendo en cuenta que aún no se ha demo-
los tipos de virus existentes en un determi- strado en el ser humano el efecto de estos sis-
nado país. También podría considerarse la po- temas de preparación de vacunas, pese a que
sibilidad de uso conjunto de vacunas profilác- se ha determinado que cada uno de ellos surte
ticas y terapéuticas. Los ensayos clínicos en efecto por lo menos en un modelo animal.
marcha de vacunas contra el VPH se realizan La vacuna sometida a ensayo clínico se basa
sobre todo en las Américas, pero la principal en dos proteínas no estructurales del virus del
carga de enfermedad se encuentra en Asia y papiloma, expresadas en células infectadas,
África. Por eso, la OMS está muy interesada en pero no presentes en el virus. Se administra con
introducir esas vacunas al mundo en desarro- ISCOMATRIX®, un coadyuvante, que desenca-
llo lo más pronto posible. Tiene varias metas dena la respuesta de linfocitos T citotóxicos
que quisiera alcanzar si se pretende facilitar necesaria para curar la infección vírica exis-
la introducción de esas vacunas al mundo en tente. Este estudio fue un ensayo de ajuste de la
desarrollo y una de las más importantes es dosis, controlado con placebo. Se administró
entender la situación en materia de infección una vacuna a las mujeres que ya tenían CIN 3,
por el VPH en cada uno de los países donde una lesión precancerosa del cuello uterino. Se
podrían emplearse las vacunas. Eso, a su vez, comprobó que esta vacuna es sumamente in-
podría llevar a ensayos controlados en los munógena. Empleamos una prueba cutánea
países en desarrollo donde la prevalencia del para determinar la hipersensibilidad demo-
VPH es alta, con el fin de determinar la inocui- rada como medida de la inmunidad celular.
dad e inmunogenicidad locales. Antes de la inmunización, la prueba cutánea
fue negativa; después, los sujetos adquirieron
VACUNAS TERAPÉUTICAS hipersensibilidad demorada por tipo a las pro-
teínas E6 y E7 del VPH-16. Para ensayos de
Aunque las vacunas profilácticas servirán para eficacia terapéutica, se necesita un marcador
prevenir infecciones, no serán útiles para tra- indirecto de eficacia, ya que obviamente no po-
tar las ya existentes. Más bien, se emplearían demos proponer el estudio de la probabilidad
vacunas terapéuticas contra el VPH para tra- de que la lesión CIN-3, presente en el momento
tar las infecciones existentes, lo que es impor- de reclutamiento de los sujetos, se convierta
tante, dado el extenso número —estimado en 5 en cáncer cervicouterino. Para este estudio, el
millones— de mujeres ya infectadas por el marcador indirecto escogido fue un cambio en
virus del papiloma con posibilidad de desarro- la carga del virus del papiloma en el cuello ute-
llar cáncer cervicouterino si no se tratan. Aun rino. Esta es una forma de medir la cantidad de
si se dispusiera de una vacuna profiláctica en virus existentes en cada célula del cuello ute-

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Frazer 157

rino. Observamos una reducción de la carga ví- uso racional en el futuro. Los ensayos de fase
rica en cada una de las pacientes que recibieron temprana de varias vacunas terapéuticas utili-
la vacuna activa y cerca de la mitad de ellas zables para tratar las infecciones en curso por
perdieron todos los virus detectables. No obs- el VPH producen resultados alentadores y hay
tante, hubo también pérdida del virus en algu- muchas otras vacunas potenciales que se some-
nas de las pacientes controladas con placebo en terán a ensayos clínicos. Sin embargo, todavía
los ensayos, lo que hace algo difícil la interpre- no se ha determinado el resultado deseable de
tación de este descubrimiento. Durante las 12 una vacuna terapéutica para la salud ni se sabe
semanas en que el comité de ética nos permitió qué vacuna resultaría eficaz, si hay alguna.
observar a esas mujeres antes de administrar
el tratamiento, no se registró ningún cambio en AGRADECIMIENTOS
la apariencia del cuello uterino en la colposco-
pia ni en el examen histológico de una biopsia Quisiera expresar mis profundos agradeci-
de tejido del cuello uterino. Esto destaca un mientos al Consejo Nacional de Investigaciones
asunto de importancia para el diseño de futu- Sanitarias y Médicas de Australia, a CLS Limi-
ros estudios de las vacunas terapéuticas contra ted y al Fondo de Cáncer de Queensland por el
el VPH: por cuánto tiempo se pueden observar financiamiento de las investigaciones de labo-
los sujetos —sin intervención— para determi- ratorio y los dos ensayos que hemos realizado.
nar la eficacia de la vacuna.
En conclusión, las pruebas de ensayos de
REFERENCIAS
vacunas profilácticas contra el VPH prepara-
das con partículas similares a virus indican que
1. Koutsky LA, Ault K, Wheeler C, Brown D, Barr E,
esas vacunas podrían prevenir la infección Alvarez F, et al. A controlled trial of a human pa-
por el VPH, quizá con bastante eficacia. Por lo pillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;
tanto, debemos determinar cómo planear su 347(12):1645–1651.

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ÉXITO LOGRADO EN LA VACUNACIÓN
CONTRA HELICOBACTER PYLORI
Steven J. Czinn1

Hace apenas un poco más de 20 años, en 1982, croorganismo ha estado en el estómago hu-
Barry Marshall y Robin Warren descubrieron mano por centenares de miles de años. Hoy en
la bacteria Helicobacter pylori en Perth, Austra- día, H. pylori es una infección común en los
lia (1, 2). El microorganismo es un bacilo gram- niños de muchos países de las Américas. En el
negativo alojado en la mucosa de revesti- Brasil y Costa Rica, por ejemplo, casi toda la
miento del epitelio gástrico, productor de población infantil está infectada y tiene una
grandes cantidades de la enzima ureasa, que elevada tasa de incidencia de gastritis e infla-
neutraliza el ácido gástrico e intensifica la via- mación estomacal. En los Estados Unidos, al-
bilidad del microorganismo en el estómago rededor de 30% de los niños son portadores de
humano (3, 4). la infección (5) (figura 1).
Se cree que H. pylori es una de las infeccio- Casi todas las infecciones por H. pylori se
nes bacterianas más comunes en el ser hu- contraen en la niñez y se vuelven crónicas si
mano. En el estómago humano siempre pro- no se tratan. Los factores de riesgo de contraer
duce gastritis y, en algunas de las personas esta infección parecen estar relacionados con el
infectadas, desempeña una importante fun- hacinamiento, como el observado en los niños
ción en la patogénesis de la enfermedad cau- atendidos en guarderías, orfanatos y hogares
sada por úlcera péptica y cáncer gástrico. Hay de acogida; las precarias condiciones de hi-
pruebas indicativas de que H. pylori ha estado giene, y las condiciones socioeconómicas defi-
presente en el ser humano por lo menos du- cientes durante la infancia (6). Además, en los
rante 2.000 años. El “paciente” más anciano de Estados Unidos hay varios estudios que indi-
que se tiene noticia es una momia surameri- can que los afroestadounidenses e hispanos
cana de 1.700 años de antigüedad, de la que se parecen tener mayor riesgo de contraer esta in-
obtuvieron muestras de materia fecal que con- fección, aun en condiciones socioeconómicas
tenían antígenos de Helicobacter. Obviamente, similares en todos los grupos de estudio.
H. pylori no solo ha estado presente en Amé- El único reservorio conocido de esta infec-
rica del Sur por miles de años, sino que hay ción es el estómago humano. Se ha intentado
pruebas genéticas indicativas de que este mi- identificar fuentes ambientales de esta infec-
ción, como el agua, los gatos, las ovejas y hasta
las moscas caseras, pero el estómago humano
es el único reservorio definitivo de este agente
1 División de Gastroenterología y Nutrición Pediátri-
patógeno (7). La transmisión parece realizarse
cas, Rainbow Babies and Children’s Hospital, Sistema
de Salud del Hospital Universitario, Case Western Re- de una persona a otra por la vía oral/oral,
serve University, Cleveland, EUA. fecal/oral o gástrica/oral (8).

158

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Czinn 159

FIGURA 1. Tasas de prevalencia específicas por edad de la infección


por H. pylori en personas de 10 a 20 años.

Suecia, Estocolmo
Nueva Zelandia, Dunedin
Japón
Nueva Zelandia, Maori
Irlanda del Norte
Reino Unido, zonas rurales
Estados Unidos
Italia, Campo
Taiwán
Nueva Zelandia, población isleña
Rusia
Turquía
Estonia
México
Nepal, zonas urbanas
Chile, Iquique
Costa Rica
Brasil

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Prevalencia (%)

Fuente: Torres J et al. A comprehensive review of the natural history of Helicobacter pylori infection in children.
Arch Med Res 2000;31:431–469.

Se ha establecido un vínculo claro entre las En fecha más reciente, en un estudio reali-
úlceras gástricas y duodenales y la infección zado en el Japón se analizaron tres poblaciones
por H. pylori y si se previene o erradica esta úl- diferentes de pacientes (13). Uemura y colabo-
tima, las úlceras desaparecen o nunca se mani- radores evaluaron a 1.246 personas con infec-
fiestan (9). También se ha establecido una rela- ción por H. pylori y 36 de ellas manifestaron
ción entre el carcinoma gástrico y la infección cáncer gástrico durante el período del estudio.
por H. pylori (10–12). Una interesante observa- Los 280 pacientes del grupo testigo que pre-
ción radica en que las tasas de incidencia de sentaron resultados negativos en la prueba de
cáncer gástrico son paralelas a las tasas de in- detección de H. pylori no manifestaron cáncer
fección por H. pylori en muchos países. En va- gástrico. Reviste particular interés el último
rios estudios epidemiológicos también se ha grupo de 253 pacientes que tuvieron resulta-
demostrado que hay un aumento de 3 a 8 veces dos positivos en la prueba de detección de H.
del riesgo de manifestación de cáncer gástrico pylori y fueron tratados con éxito con tres anti-
en personas infectadas por H. pylori. Por úl- microbianos; ninguno de ellos manifestó cán-
timo, la Organización Mundial de la Salud exa- cer gástrico. Este estudio indica que la preven-
minó todos estos datos hace varios años y cla- ción de la infección o la erradicación de una
sificó a H. pylori como un carcinógeno del tipo antigua infección crónica aún después de mu-
1, una verdadera causa de cáncer. chos años puede prevenir 70% de los casos de

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160 Éxito logrado en la vacunación contra Helicobacter pylori

CUADRO 1. Resultados de un estudio para esos medicamentos. Por último, la erradicación


examinar la relación entre Helicobacter pylori de H. pylori con agentes antimicrobianos no
y el cáncer gástrico y la prevención de este produce inmunidad duradera y la población
último mediante tratamiento de la infección. tratada queda expuesta al riesgo de reinfección
Estado de infección Tamaño de Casos de si vive en una región endémica.
por H. pylori la muestra cáncer gástrico
Las vacunas contra H. pylori se han conside-
Con infección rado seriamente solo desde 1993; por lo tanto,
por H. pylori 1.246 36
la mayoría de los estudios sobre vacunación
Sin infección
por H. pylori 280 0 contra esa bacteria se han realizado en mode-
Tratados con éxito los animales, sobre todo en ratones. Los inten-
contra H. pylori 253 0
tos de vacunación iniciales fueron mediante
Fuente: Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, inmunizaciones oral (en la mucosa) adminis-
Yamaguchi S, Yamakido M, Taniyama K, Sasaki N, Schlemper RJ.
Helicobacter pylori infection and the development of gastric can-
trada con el fin de promover una respuesta in-
cer. N Engl J Med 2001;345(11):784–789. munitaria localizada en la mucosa gástrica. Se
logró mucho éxito con una simple inmuniza-
ción oral con un lisado bacteriano de H. pylori
y una toxina del cólera como coadyuvante mu-
cáncer gástrico, que sigue siendo un cáncer de coso (16) (figura 2).
importancia en todo el mundo (cuadro 1). En los últimos 10 años se ha mejorado este
También se ha establecido un vínculo entre método varias veces. Hoy en día se dispone de
varias otras manifestaciones de enfermedad y diversos antígenos de vacunas candidatas con-
la infección por H. pylori. Ahora se ha demos- tra H. pylori, purificados o recombinantes, que
trado categóricamente que la anemia ferro- se han empleado con éxito en modelos anima-
pénica está relacionada con la infección por
H. pylori. Además, en varios estudios hechos
en Alaska y Corea del Sur se ha demostrado
FIGURA 2. Protección con inmunización oral
que las personas con anemia ferropénica resis-
con un sonicado de H. felis + toxina del cólera.
tente al tratamiento con hierro pueden curarse
de la anemia sencillamente al erradicar H. py- 100
lori (14). La diarrea crónica es algo polémica,
pero hay datos que indican que durante la
80 n = 18
etapa inicial de infección por H. pylori, que
ocurre en la infancia, hay un período transito-
Ratones infectados (%)

rio en que el estómago no produce ácido gás-


60
trico, lo que permite que otros agentes patóge-
nos entéricos infecten a los niños y les causen
enfermedad diarreica. 40
El tratamiento actual para la erradicación
de H. pylori exige tres medicamentos tomados n = 17
durante 2 a 4 semanas para lograr un nivel 20
aceptable de curación (15). Lamentablemente,
puede haber complicaciones con este trata-
miento, la primera de las cuales es la farmaco- 0
rresistencia. H. pylori no solamente adquiere Ji cuadrado p = 0,001
resistencia a los antibióticos, sino que si se tra-
Inmunes Testigos
tara a un gran porcentaje de la población del
mundo con agentes antimicrobianos con el fin
Fuente: Czinn SJ, Cai A, Nedrud JG. Protection of germ-free
de erradicar esta bacteria, otros agentes pató- mice from infection by Helicobacter felis after active oral or pas-
genos también adquirirían más resistencia a sive IgA immunization. Vaccine 1993;11(6):637–642.

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Czinn 161

les para prevenir o curar la infección por ese vacunas. La inmunización oral sí activa la pro-
microorganismo (17). Los nuevos coadyuvan- ducción de anticuerpos IgA e IgG específicos
tes mucosos utilizados también han reducido contra Helicobacter en el medio gástrico. Ade-
la toxicidad en el ser humano. En cuanto a los más, la inmunización pasiva lograda al admi-
sistemas de administración, los intranasales y nistrar grandes cantidades de anticuerpos mo-
rectales se han usado con éxito y han reducido noclonales al estómago de animales infectados
drásticamente la cantidad de antígeno purifi- también puede prevenir esa infección (16). A
cado necesario en comparación con la inmuni- pesar de algunos estudios que sugieren que los
zación oral (17). anticuerpos tienen una función protectora, la
Para poder trasladar estos estudios al ser inmunización de ratones totalmente deficien-
humano, es importante entender el meca- tes en producción de anticuerpos confiere ex-
nismo de protección desencadenado por la va- celente protección. Por lo tanto, parece que no
cuna contra la infección. En un principio era se necesitan anticuerpos como mediadores de
razonable suponer que los anticuerpos IgA la protección contra la infección por H. pylori
mucosos eran la causa de protección con esas después de la inmunización (18) (cuadro 2).

CUADRO 2. Función de los anticuerpos en la inmunidad contra Helicobacter provocada por la vacuna.
Pros Contras
La inmunización oral activa la producción de Los títulos de anticuerpos no guardan una buena
anticuerpos IgA e IgG específicos contra Helicobacter correlación con la protección y solo alcanzan concen-
traciones importantes después de la confrontación.

La administración pasiva gástrica o “backpack” La inmunización terapéutica da razones en contra del


de anticuerpos monoclonales específicos contra bloqueo de la infección por anticuerpos preexistentes.c
Helicobacter puede prevenir la infección.a

Se observan cambios cualitativos en la especificidad de Protección contra la infección después de la inmuni-


los anticuerpos después de la inmunización protectora.b zación de ratones con deficiencia en producción de
anticuerpos, sometidos a recombinación homóloga.d
Fuentes:
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162 Éxito logrado en la vacunación contra Helicobacter pylori

Aunque H. pylori no es un microorganismo in- REFERENCIAS


vasivo, la inmunidad celular parece desempe-
ñar una función clave en la protección después 1. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved ba-
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tritis. Lancet 1983;1:1273–1275.
vio, el traslado de linfocitos T de un animal va- 2. Peterson WL. Helicobacter pylori and peptic ulcer
cunado a otro infectado por H. pylori redujo disease. N Engl J Med 1991;324(15):1043–1048.
drásticamente la magnitud de la infección. 3. Hu LT, Foxall PA, Russell R, Mobley HL. Purifi-
Además, el traslado adoptivo de líneas celula- cation of recombinant Helicobacter pylori urease
res TH2 a ratones infectados redujo la magni- apoenzyme encoded by ureA and ureB. Infect
Immun 1992;60(7):2657–2666.
tud de la infección y la inflamación (19, 20). 4. Eaton KA, Brooks CL, Morgan DR, Krakowka S.
Estos estudios sugieren que la protección des- Essential role of urease in pathogenesis of gas-
pués de la infección es mediada por el sistema tritis induced by Helicobacter pylori in gnoto-
inmunitario celular y no por el sistema inmu- biotic piglets. Infect Immun 1991;59(7):2470–2475.
5. Torres J, Pérez-Pérez G, Goodman KJ, Atherton
nitario humoral. De hecho, si la protección es
JC, Gold BD, Harris PR, et al. A comprehensive
mediada por el sistema inmunitario celular, review of the natural history of Helicobacter py-
quizá sea posible encontrar una vacuna sisté- lori infection in children. Arch Med Res 2000;
mica para prevenir o curar la infección por H. 31(5):431–469.
pylori o para lograr ambos objetivos. La inmu- 6. Malaty HM, Graham DY. Importance of child-
hood socioeconomic status on the current prev-
nización parenteral con alumbre como coad-
alence of Helicobacter pylori infection. Gut 1994;
yuvante junto con antígenos de Helicobacter 35:742–745.
ocasiona principalmente una respuesta inmu- 7. Klein PD, Graham DY, Gaillour A, Opekun AR,
nitaria celular TH2 y confiere un alto grado de Smith EO. Water source as risk factor for Heli-
protección contra la infección, lo que demues- cobacter pylori infection in Peruvian children.
Gastrointestinal Physiology Working Group. Lan-
tra que es posible usar una inmunización sisté- cet 1991;337(8756):1503–1506.
mica para lograr protección (21, 22). Un análi- 8. Gold BD, Colletti RB, Abbott M, Czinn SJ, Elit-
sis cuidadoso de los animales inmunizados y sur Y, Hassall E, et al. Helicobacter pylori infection
después inoculados indica que la inmuniza- in children: recommendations for diagnosis and
ción (oral, intranasal o sistémica) es un método treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31(5):
490–497.
viable para proteger al huésped contra la in- 9. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in
fección crónica por H. pylori (23). peptic ulcer disease. NIH Consensus Develop-
En resumen, en los últimos 20 años hemos ment Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer
aprendido que la protección de los ratones Disease. JAMA 1994;272(1):65–69.
10. Forman D, Webb P, Parsonnet J. H. pylori and
contra la infección por H. pylori puede ocurrir
gastric cancer. Lancet 1994;343(8891):243–244.
independientemente de la producción de anti- 11. Parsonnet J, Friedman GD, Orentreich N, Vogel-
cuerpos. Para lograr protección se necesitan man H. Risk of gastric cancer in people with
linfocitos T CD4+, pero no linfocitos CD8. La CagA positive or CagA negative Helicobacter py-
vacunación se puede usar no solamente para lori infection. Gut 1997;41(3):297–302.
12. World Health Organization, International
prevenir la infección sino también para erradi-
Agency for Research on Cancer. Infection with
car o curar la infección crónica. Por lo tanto, a Helicobacter pylori. En: Schistosomes, Liver Flukes
partir de los estudios disponibles en la actuali- and Helicobacter pylori. Lyon: IARC; 1994:177–
dad, la inmunización sistémica (intramuscu- 241. (IARC Monograph Vol. 61).
lar) con alumbre y antígenos de H. pylori puede 13. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Mat-
sumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et al. He-
ser un método barato y eficaz para proteger a licobacter pylori infection and the development
los niños contra la infección por esa bacteria y of gastric cancer. N Engl J Med 2001;345(11):784–
curar a los adultos con infección crónica. 789.

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Czinn 163

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HEPATITIS C
Stephen Coates,1 Qui-Lim Choo,1 George Kuo,1 Kevin Crawford,1 Christine
Dong,1 Mark Wininger,1 Amy Weiner,1 Sergio Abrignani 1 y Michael Houghton1

INTRODUCCIÓN cia varía de 2,5% a 5%. En los Estados Unidos


de América, la prevalencia de infección por el
El virus de la hepatitis C (VHC) se clasifica VHC es aproximadamente de 1,3%. Los geno-
dentro del género Hepacivirus de la familia Fla- tipos varían según el país. Por ejemplo, en los
viviridae. Otros miembros de la familia com- Estados Unidos, predominan los genotipos 1a
prenden los géneros Flavivirus y Pestivirus. El y 1b; en el norte de África predomina el geno-
VHC contiene un genoma de ARN de cadena tipo 4, y en China, el genotipo 1b (figura 1).
positiva de unos 9.600 nucleótidos que codi-
fica un precursor de lipoproteínas de gran ta- EPIDEMIOLOGÍA
maño, segmentado simultáneamente con el
En los países desarrollados, el uso de drogas
proceso de co y post-traslación para producir
por vía intravenosa es el factor de riesgo pre-
proteínas particulares estructurales y no es-
dominante para contraer la infección por el
tructurales. Hasta ahora, se ha hecho la identi-
VHC. Los Centros para el Control y la Pre-
ficación filogenética de por lo menos seis ge-
vención de Enfermedades de los Estados Uni-
notipos básicos, con más de 100 subtipos. Esta
dos de América han demostrado que en ese
heterogeneidad refleja la gran diversidad del
país, aproximadamente 70% de las infecciones
genoma del VHC, que presenta algunas difi-
guardan relación con el uso común de agujas
cultades obvias para el desarrollo de vacunas.
y jeringas empleadas para inyección (2). Otros
Por ejemplo, dentro de los genes gpE1 y gpE2
factores de riesgo notificados comprenden
de la glucoproteína de la envoltura, la diversi-
varias parejas sexuales, precarias condiciones
dad de los nucleótidos es hasta de 50% entre
socioeconómicas, trabajadores de salud (2),
los diferentes genotipos.
niños cuya madre tiene una alta carga vírica o
El virus se encuentra en todas partes y se es-
infección simultánea por el VIH (3), procedi-
tima que hay unos 170 millones de portadores
mientos médicos que entrañan exposición a
alrededor del mundo (1). En Mongolia y la
sangre o hemoderivados infectados (4), recibo
región septentrional y central de África se re-
de órganos de un donante infectado (5) y, en
gistran algunas de las mayores tasas de preva-
general, cualquier exposición parenteral a san-
lencia. Algunos países de América del Sur
gre infectada (esto podría incluir el tatuaje del
también tienen elevadas tasas de prevalencia,
cuerpo con equipo sin esterilizar, la perfora-
por ejemplo, el Brasil, donde la seroprevalen-
ción de las orejas con instrumentos sin esterili-
zar y, posiblemente, el uso común de pajillas
para inhalar cocaína, etc.) (6). En los países en
1 Chiron Corporation, Emeryville, EUA. desarrollo, la infección por el VHC guarda re-

164

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Coates et al. 165

FIGURA 1. Distribución aproximada de la prevalencia y distribución genotípica del VHC.

2b, 3a, 1
1a, 3a, 2
1a, 1b, 2, 3 1b, 3a, 2
1b, 1a, 2, 3
1b, 2a

4 1b, 6
3a, 1b, 1a

1a, 3a, 1b
5, 1b, 3a

< 1% 2,5–4,9%
1–2,4% ≥ 5% No hay datos

Fuente: Ebeling F. Epidemiology of the hepatitis C virus. Vox Sang 1998;74(suppl 2):143–146.

lación con los mismos factores de riesgo que VHC, en este caso también por el uso histórico
en los países desarrollados pero, además, la de agujas y de otro equipo sin esterilizar (7).
transfusión de sangre de donantes no someti-
dos a examen de detección del VHC puede ser HISTORIA NATURAL
un importante factor de riesgo. En cambio, la
introducción de técnicas de inmunodiagnós- La figura 2 muestra las diversas enfermedades
tico específicas del VHC y de pruebas de ácido hepáticas y extrahepáticas causadas por la
nucleico en los bancos de sangre de los países infección por el VHC. La infección aguda re-
desarrollados ha eliminado casi por completo ciente suele ser asintomática, pero al menos en
el problema de la hepatitis C después de la 50% de los casos el virus persiste durante toda
transfusión. la vida, a menos que se haya tratado con éxito
Por desgracia, en muchos países, la acepta- según las pautas de atención vigentes (una
ción de sangre de voluntarios a menudo ha lle- mezcla de interferón alfa pegilado con riba-
vado a la infección del donante por falta de virina). A la larga, esa infección persistente
equipo esterilizado. Además, una campaña na- por el VHC puede causar enfermedades cróni-
cional en Egipto para controlar la esquistoso- cas del hígado, como hepatitis crónica, cirrosis
miasis mediante inyecciones masivas ha oca- del hígado y carcinoma hepatocelular. Aunque
sionado un alto número de infecciones por el muchas personas infectadas se mantienen

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166 Hepatitis C

FIGURA 2. Resumen de las posibles secuelas clínicas de la infección por el VHC.

Enfermedades hepáticas
Infección aguda Ictericia (~25%)


Alanina transaminasa persistente (~50%)
Enfermedades extrahepáticas (%)
Hepatitis crónica persistente
Crioglobulinemia mixta
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Hepatitis crónica activa Porfiria cutánea tardía

Cirrosis hepática (~20%)

Insuficiencia Carcinoma
hepática (~20%) hepatocelular primario (%)

Fuente: Houghton M. Hepatitis C. viruses. En: Fields BN, Knipe DM, Howley PM et al., eds. Fields Virology.
3a ed. Filadelfia: Lippincott-Raven; 1996:1035–1058.

asintomáticas, una minoría puede evolucionar cientes de un grado considerable de inmuni-


—típicamente después de muchos años o de- dad protectora contra el VHC. Primero, varios
cenios de infección— a varias formas de enfer- investigadores han demostrado que los chim-
medad crónica del hígado. pancés recuperados de la inoculación experi-
Se ha estimado que hasta 20% de las perso- mental con el VHC presentaron inmunidad en
nas con hepatitis C crónica pueden evolucio- una nueva inoculación. Es importante señalar
nar a alguna forma de cirrosis del hígado (8). que esa inmunidad se extendió a ciertos subti-
No se sabe a ciencia cierta qué controla esta pos y genotipos víricos (13–15). Si bien no se
evolución de la enfermedad, aunque está claro manifestó inmunidad esterilizante después de
que el consumo de alcohol, la infección simul- la primera infección, los animales inoculados
tánea por otros virus hepatotrópicos y la infec- nuevamente mostraron una clara mejora en
ción simultánea por el VIH son todos cofacto- la reinfección, generalmente conducente a una
res muy importantes de enfermedad hepática infección transitoria incompleta (13–15). Asi-
(9, 10). mismo, se ha demostrado que los usuarios de
Las enfermedades extrahepáticas, como la drogas intravenosas que resolvieron la pri-
crioglobulinemia mixta, la glomerulonefritis y mera infección por el VHC tenían una posibili-
la porfiria cutánea tardía, también están estre- dad 12 veces menor de manifestar infección
chamente vinculadas con la infección crónica crónica después de la reexposición que los to-
por el VHC (11). xicómanos que sufrían su primera infección
(16). En comparación con la primera infección,
INMUNIDAD NATURAL los toxicómanos que se inyectaban por vía in-
travenosa reinfectados mostraron reducción de
Aunque los estudios iniciales en el modelo de la viremia y la hepatitis indicativa de inmu-
infección por el VHC en chimpancés indicaron nidad de memoria protectora. Con todo, cabe
falta de inmunidad protectora contra ese virus señalar que, como en el caso de los chimpancés
(12), varios estudios muy recientes en chim- sometidos a una nueva inoculación, no todas
pancés y seres humanos ofrecen pruebas feha- las personas reinfectadas pudieron eliminar

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Coates et al. 167

el virus, lo que demuestra que la inmunidad riónica (30). Después de la extracción en un


natural al VHC obviamente no es tan fuerte detergente sin iones y de la purificación, se
como la inmunidad a los virus de la hepatitis usaron glucoproteínas de la envoltura —junto
A y B. Sin embargo, este trabajo indica la exis- con composiciones coadyuvantes de aceite y
tencia de un alto grado de inmunidad natural agua— para inmunizar a chimpancés sin va-
a la infección por el VHC que, por ende, apoya cunar. Se probaron varios programas de inmu-
el desarrollo de vacunas. nización pero, típicamente, las vacunas se ad-
Si bien no hay correlaciones bien estableci- ministraron a los 0, 1 y 7 meses, después de lo
das de inmunidad a la infección por el VHC, se cual se inoculó por vía intravenosa dos o tres
ha observado ampliamente que la resolución semanas más tarde con un VHC-1 homólogo.
de las infecciones agudas en el ser humano Al parecer, 5 de los 7 vacunados quedaron es-
guarda relación con respuestas tempranas y terilizados contra el virus inoculado, puesto
amplias de linfocitos T CD4+ y CD8+ a varias que no se pudo detectar ARN vírico en ningún
proteínas del VHC (17–21). Los títulos de anti- momento en la sangre, en las células mononu-
cuerpos contra la envoltura (medidos con cleares de la sangre periférica ni en el hígado
pruebas del inmunosorbente ligado a enzima) después de la inoculación, con métodos sensi-
no guardan una relación con la resolución de bles de reacción en cadena de la polimerasa y
la infección aguda (22, 23). Sin embargo, los transcripción inversa (31). En cambio, todos
anticuerpos contra gpE2 que pueden bloquear los animales testigos sometidos a una inocula-
el enlace del VHC al receptor propuesto del ción similar tuvieron viremia. Los dos vacuna-
VHC, CD81 (24, 25), se correlacionan con casos dos restantes también tuvieron viremia, pero
raros de recuperación espontánea de una in- solo transitoria. La infección se resolvió y el
fección crónica por el VHC. Cabe recalcar que virus se eliminó al cabo de algunos meses. En
el VHC no puede propagarse in vitro, de ma- cambio, 7 de 10 animales testigos se convirtie-
nera que no hay una prueba convencional para ron en portadores persistentes del VHC des-
los anticuerpos neutralizantes contra el virus. pués de inoculaciones similares con el VHC-1
La definición de la función de los anticuerpos (31). En respuesta a la vacuna, los dos vacuna-
neutralizantes en la recuperación de la infec- dos que presentaron infección transitoria pro-
ción por el VHC espera la creación de una dujeron títulos de anticuerpos contra gpE1 y
prueba de esa naturaleza. Sin embargo, se ha gpE2 menores que los de los cinco con pro-
demostrado que varias preparaciones de in- tección completa contra la inoculación (en los
munoglobulina humana que contienen anti- que no se detectó nunca ningún virus). La pro-
cuerpos contra el VHC previenen la infección tección completa no guardó relación con los
crónica por ese virus (26–28). títulos de anticuerpos contra gpE1 ni con los tí-
tulos de anticuerpos contra la región hiperva-
MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE VACUNAS riable, terminal N, de gpE2 que, según se ha
demostrado, contiene epítopos de neutraliza-
Hace muchos años iniciamos un programa de ción del virus (32). Sin embargo, la protección
preparación de vacunas basado en el uso de completa guardó relación directa con los títu-
las glucoproteínas gpE1 y gpE2 recombinantes los de anticuerpos contra gpE2 que bloquea-
de la envoltura, obtenidas de células de mamí- ron el enlace de gpE2 al CD81, el receptor can-
feros. Cuando se expresan conjuntamente, las didato del VHC (25, 33).
dos glucoproteínas se trasponen a la luz del re- Otros cinco vacunados se inocularon con el
tículo endoplásmico, donde forman un hetero- VHC-1, pero todos tuvieron una respuesta de-
dímero no ligado a disúlfido íntimamente ad- ficiente. Tres sufrieron infecciones transitorias
herido a la membrana (29). Se considera que incompletas y los dos restantes se convirtieron
este heterodímero es una conformación na- en portadores crónicos del virus. Sin embargo,
tural de la envoltura de la estructura previ- uno de los dos portadores tuvo la peor res-

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168 Hepatitis C

puesta de todo el grupo vacunado, mientras peración después de la infección aguda en


que el otro recibió apenas una dosis de vacuna seres humanos y chimpancés ha guardado re-
después de la inducción con un virus vivo de lación con amplias respuestas de linfocitos T
vaccinia recombinante con expresión de gpE1 auxiliadores CD4+ y linfocitos T citotóxicos
y gpE2. En conclusión, de un total de 12 vacu- CD8+ al virus (17–21). Históricamente, ha re-
nados, solamente dos se convirtieron en porta- sultado difícil inducir los linfocitos T CD8+
dores crónicos, por contraste con 7 de 10 testi- con antígenos de proteína con coadyuvante.
gos (P = 0,027), lo que indica la eficacia de la Sin embargo, al emplear como coadyuvante el
vacuna. complejo inmunoestimulante (ISCOM) (34)
En otro trabajo recientemente hecho con esta hemos podido inducir una fuerte respuesta de
vacuna, los chimpancés vacunados se inocula- linfocitos T CD4+ y CD8+ al antígeno del nú-
ron con un virus heterólogo del subtipo 1a, cleo del VHC recombinante en monos rhesus
predominante en los Estados Unidos (la va- (35). Este coadyuvante consta de partículas que
cuna se preparó a partir del VHC-1, que tam- contienen colesterol, fosfolípidos y saponinas
bién es un subtipo 1a). En resumen, aunque naturales. Al formar un complejo con la longi-
ninguno de los 10 vacunados inoculados con tud total del núcleo del VHC, obtenido de E.
el VHC-H heterólogo fueron esterilizados con- coli, fue posible producir linfocitos específicos
tra la inoculación, solamente uno se convirtió T auxiliadores y citotóxicos después de inmu-
en portador crónico del virus. Todos los demás nizar a monos en los meses 0, 1, 2 y 6 con 25–50
sufrieron solamente viremia transitoria de µg de antígeno del núcleo (35). Las respuestas
aproximadamente uno a cuatro meses de du- de CD8+ duraron más tiempo que las suscita-
ración. En comparación con los testigos, el das en otros animales con virus de vaccinia
portador único también experimentó una in- recombinantes con expresión del núcleo del
fección aguda mitigada, caracterizada por una VHC. En la actualidad, se han hecho intentos
reducción de la carga vírica y la hepatitis. En por producir una amplia respuesta de linfoci-
cambio, siete de nueve animales testigos que tos T en chimpancés mediante vacunación con
recibieron una inoculación similar con VHC-H una formulación del ISCOM que contiene más
heterólogo se convirtieron en portadores cró- dominios de proteína del VHC no pertenecien-
nicos (P = 0,005; datos inéditos). Puesto que tes a la envoltura. Estos chimpancés vacunados
la patogenicidad de la infección por el VHC se inocularán con un virus heterólogo con el fin
guarda relación con secuelas clínicas de infec- de determinar la eficacia profiláctica. Si llega a
ción crónica persistente, estos datos muestran tener éxito, este tipo de formulación puede ser
la eficacia potencial de esta vacuna para pre- un profiláctico eficaz solo o junto con los antí-
venir la enfermedad hepática crónica rela- genos gpE1 y gpE2 citados antes. Esas formu-
cionada con el VHC. En la actualidad se reali- laciones también pueden tener valor terapéu-
zan ensayos clínicos con el antígeno vacunal tico para los pacientes con infección crónica
gpE1/gpE2. Se necesitan más estudios en que típicamente tienen una respuesta inmuni-
chimpancés y sujetos humanos para determi- taria celular muy débil al virus (36).
nar el grado de protección cruzada conferido
por esta vacuna contra otros genotipos del CONCLUSIONES
VHC. Es posible que se necesite una mezcla de
antígenos de gpE1/gpE2 de diferentes genoti- Hay motivos para un optimismo cauteloso con
pos para protección regional y mundial. respecto al desarrollo de vacunas contra el
Otros métodos de preparación de vacunas virus de la hepatitis C, por lo menos de efica-
comprenden el uso de antígenos no pertene- cia parcial, a partir de las pruebas sobre un alto
cientes a la envoltura con el fin de preparar grado de inmunidad natural a la infección por
una respuesta protectora de inmunidad celular. el VHC y la capacidad de proteger a los chim-
Esta meta es pertinente en vista de que la recu- pancés vacunados. La mayoría de los animales

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Coates et al. 169

vacunados con gpE1/gpE2 recombinante que- 9. Maier I, Wu GY. Hepatitis C and HIV co-
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170 Hepatitis C

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ADELANTOS EN EL DESARROLLO
DE LA VACUNA CONTRA LA INFLUENZA
John Treanor 1

Hay muy buenas perspectivas con respecto a trado que también en esos grupos la vacuna
la vacuna contra la influenza. De hecho, el fu- previene las complicaciones. Se ha establecido
turo de esa vacuna está en el presente porque la eficacia en diversos resultados, que com-
estamos a punto de obtener la licencia en los prenden desde la prevención de la muerte por
Estados Unidos y quizá en otros países para la la enfermedad hasta la ausencia laboral du-
primera vacuna contra la influenza realmente rante varios días (3, 4). Por lo tanto, esta es una
nueva en los últimos 50 años. vacuna que claramente funciona y es bien tole-
El virus de la influenza se identificó como rada, por lo que debe fomentarse su uso en va-
causa de esa enfermedad en 1933 y poco des- rios grupos en la medida de lo posible.
pués se demostró que la inyección subcutánea Un cambio reciente es la constante amplia-
de una forma inactivada del mismo podía esti- ción de la lista de personas a quienes se les re-
mular la producción de anticuerpos neutrali- comienda la vacuna. Los grupos destinatarios
zantes. Ya a comienzos de la década de 1940 se están formados por personas con alto riesgo
había demostrado que la influenza podía pre- de presentar complicaciones. Por ello, la prin-
venirse en el ser humano con la administra- cipal estrategia para el uso de la vacuna se cen-
ción intramuscular de preparaciones inactiva- tra en la prevención de las complicaciones
das del virus (1) y, aparte de las mejoras en de la influenza mediante su administración a
materia de producción y formulación, nuestro los grupos de alto riesgo. Estos grupos se han
principal enfoque en la prevención no ha cam- identificado durante varios años por medio de
biado mucho desde entonces. estudios epidemiológicos y comprenden per-
Una de las razones es el alto grado de efica- sonas mayores de 65 años; residentes en me-
cia de la vacuna, especialmente en adultos dios institucionales con alto riesgo de transmi-
sanos que pueden responder bien a la misma, sión, y las llamadas personas de alto riesgo,
sobre todo cuando hay un buen grado de com- como quienes padecen enfermedades crónicas
patibilidad entre la vacuna y la cepa epidémica que amplían la posibilidad de hospitalización
circulante (2). Hay menores grados de eficacia o muerte por un episodio de influenza.
en algunos grupos expuestos a alto riesgo, en Además, la vacuna se usa para prevenir la
particular en los ancianos, pero se ha demos- transmisión entre los individuos de alto riesgo
y las personas con quienes mantienen estrecho
contacto, a saber, trabajadores de salud y fami-
liares u otros en el hogar.
1 Profesor Asociado de Medicina, Centro Médico de Se han agregado varios grupos a la lista de
la Universidad de Rochester, Rochester, EUA. destinatarios de la vacuna (5). En los Estados

171

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172 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

Unidos, hace poco se recomendó la administra- durante ese tiempo hubo una marcada reduc-
ción rutinaria de la vacuna contra la influenza a ción de la mortalidad por esa causa en el
las personas mayores de 50 años. Esta recomen- Japón. Es interesante señalar que la reducción
dación se ha hecho no porque una persona esté fue en una población anciana que no era ob-
expuesta a mayor riesgo de enfermarse de in- jeto del programa de vacunación (figura 1).
fluenza al cumplir 50 años de edad, sino porque Cuando se descontinuó la política de la vacu-
entre las personas de 50 a 65 años hay muchas nación escolar hacia finales del decenio de
de alto riesgo que no están vacunadas con la de- 1980, la tasa de mortalidad por influenza en el
bida eficacia. Se ha demostrado claramente que Japón comenzó a aumentar, lo que indica que
las personas VIH-positivas están expuestas a un la vacunación de los niños de edad escolar po-
mayor riesgo de complicaciones causadas por dría ser una forma eficaz de prevenir esta en-
la influenza y hay estudios que muestran que, si fermedad en la población en general.
pueden responder a la vacuna, esta es inocua en Aunque es claro que las vacunas actuales
ese grupo y eficaz para prevenir la influenza son muy eficaces y su uso debe ampliarse, to-
(6). Las mujeres en el segundo o tercer trimestre davía hay varios campos en que podría mejo-
de embarazo se han señalado como personas rar su eficacia y se trabaja activamente en todos
expuestas a un riesgo de hospitalización mucho ellos. Entre esas actividades cabe citar mejoras
mayor por afecciones cardiopulmonares rela- en la producción, con un esfuerzo para reducir
cionadas con la influenza. Según los estudios la dependencia con respecto a huevos embrio-
realizados por Kathy Neuzil y otros investiga- nados como sustrato para la producción de
dores en la Universidad de Vanderbilt, la tasa la vacuna, así como actividades para mejorar la
de hospitalización de las mujeres embarazadas eficacia de la misma, particularmente en gru-
es mucho mayor que la de otras (7); por lo tanto, pos de alto riesgo. En ese sentido, se ha seña-
hoy en día se recomienda la vacuna a las muje- lado que a pesar de la mayor utilización de la
res embarazadas o a quienes estén en su se- vacuna en esos grupos, no se ha observado una
gundo o tercer trimestre de embarazo durante disminución substancial de la mortalidad por
la temporada de influenza. neumonía e influenza en los hospitales de los
Otro asunto interesante que ha surgido es si Estados Unidos (9). Esto indica que se pueden
se puede prevenir o no la transmisión de la in- necesitar otras estrategias para controlar debi-
fluenza en las comunidades mediante la vacu- damente este problema. Vemos que la indica-
nación de los niños. Esta idea se ha debatido ción de esta vacuna podría ampliarse a nuevos
por algún tiempo debido a la función singular objetivos dentro de la población, particular-
que desempeñan los niños en la transmisión mente a los niños y, por supuesto, creemos
de la influenza en una comunidad. La cuestión que aún se necesitan estrategias de vacunación
está en determinar si al vacunarlos rutinaria- para combatir las pandemias.
mente se puede afectar la transmisión a las En el resto del capítulo se analizarán algu-
personas de alto riesgo al prevenir la propaga- nas de las nuevas estrategias consideradas
ción de los brotes. para el desarrollo de la vacuna contra la in-
En respaldo de este concepto hay datos pu- fluenza. Algunas de ellas comprenden la po-
blicados en 2001 en los que se examinaron las sibilidad de usar dosis diferentes de las utili-
tasas de incidencia de influenza en el Japón zadas actualmente en la vacuna de virus
durante un período en que la vacuna contra inactivados, la adición de coadyuvantes a esta
esa enfermedad se administraba rutinaria- última vacuna, la producción de la vacuna en
mente a los niños de edad escolar (8). Después sustratos diferentes de los huevos embriona-
de la pandemia ocurrida en el Japón en 1957, dos y los métodos de administración intrana-
los escolares comenzaron a recibir la vacuna sal, en los que se podrían usar vacunas de
contra la influenza rutinariamente cada año y virus vivos e inactivados.

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Treanor 173

FIGURA 1. Mortalidad por neumonía e influenza en el Japón


y los Estados Unidos, 1950–1998.

16 Estados Unidos
Defunciones en exceso por neumonía e influenza

Inmunización de
14 escolares japoneses Japón

12

10
(por 100.000)

0
1950 1954 1958 1962 1966 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998
Año

Fuente: Reichert et al. The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. New Engl
J Med 2001;344:889–896.

Una cuestión que ha surgido con respecto a gran interés en la posibilidad de mejorar la in-
la relativa escasez de vacuna en 2000 y 2001 es munogenicidad de la vacuna agregando esos
si es necesario o no usar siempre la dosis agentes. En ese sentido, es importante tener
actualmente aceptada de cerca de 15 µg de he- presente que hay poco campo para mayor reac-
maglutinina. Hemos examinado cuál es la res- togenicidad con cualquier coadyuvante de la
puesta inmunitaria a la vacuna con menores vacuna contra la influenza, puesto que esa es
dosis y se ha demostrado que aun una reduc- tradicionalmente una de las principales razones
ción a 7,5 µg produce una reducción mensura- por las cuales la gente no se vacuna. Además,
ble de la respuesta inmunitaria (10). El coefi- un coadyuvante ideal no traería como conse-
ciente de títulos de la media geométrica entre cuencia un costo substancialmente mayor.
una dosis completa y media dosis es cerca de Se han realizado varios estudios de posibles
20% mayor después de la vacunación con la coadyuvantes y se han hecho reformulaciones
dosis completa, y la diferencia en las personas más potentes de la vacuna. La experiencia clí-
que responden es aproximadamente de 5% nica más amplia ha sido con la emulsión MF59
a 10% menor en quienes reciben la mitad de de aceite en agua, que recibió la licencia re-
la dosis (figura 2). Ese grado de reducción es cientemente. La figura 3 muestra los datos
ciertamente mensurable, aunque parece ser descriptivos de la experiencia con MF59 pre-
relativamente pequeño. Esa sería una posibi- sentados por el Dr. A. Podda en la reunión
lidad cuando las existencias de vacunas sean internacional sobre enfermedades infecciosas
limitadas. celebrada en Singapur (11), quien muy gentil-
En la actualidad, las vacunas contra la in- mente me los facilitó. La figura muestra la
fluenza se formulan sin coadyuvantes y hay razón, entre vacunas con coadyuvante y sin

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174 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

FIGURA 2. Diferencias en la respuesta inmunitaria con diferentes dosis de vacunación.

A B C
25 2 25
1,8

Coeficiente de títulos de la
20 1,6 20

media geométrica
1,4

Diferencia (%)
Diferencia (%)

15 1,2 15
1
10 0,8 10
0,6
5 0,4 5
0,2
0 0 0
H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B
Diferencias entre los Coeficiente de títulos Diferencia entre los grupos
grupos que recibieron la de la media geométrica que recibieron la dosis
dosis completa y media después de la vacunación completa y media dosis en
dosis en el porcentaje que entre los grupos que el porcentaje que logró una
logró un título de 1:40 recibieron la dosis completa respuesta del cuádruplo
después de la vacunación. y media dosis. o más.

FIGURA 3. Metanálisis de inmunogenicidad de FLUAD®:


aumento de la respuesta inmunitaria en ancianos.

Coeficientes de títulos de la media geométrica


5,0
B A/H3N2 A/H1N1
3,0

2,0

1,5

1,0

0,5 1a inmunización
2a inmunización
0,0
3a inmunización

Fuente: Podda A. The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: Experience with the
MF59-adjuvanted vaccine. Vaccine 2001;19:2673–2680.

este, de títulos de la media geométrica obteni- que por cada uno de los coadyuvantes exami-
dos con la prueba de inhibición de la hema- nados, la formulación con MF59 dio como re-
glutinación después de la vacunación en un sultado un aumento modesto pero importante
grupo de sujetos ancianos. Puede observarse de la respuesta.

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Treanor 175

FIGURA 4. Evaluación de la respuesta inmunitaria a la vacuna preparada


con células renales caninas de Madin-Darby (MDCK) en adultos.

1.000 1.000
Títulos de la media geométrica

Títulos de la media geométrica


Células Células
después de la vacunación

después de la vacunación
800 Huevos 800 Huevos

600 600

400 400

200 200

0 0
H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B
Ensayo contra antígeno Ensayo contra antígeno
producido en huevos producido en células

Fuente: Halperin SA, Smith B, Mabrouk T, et al. Safety and immunogenicity of a trivalent, inactivated, mam-
malian cell culture-derived influenza vaccine in healthy adults, seniors, and children. Vaccine 2002;20:1240–
1247.

Las vacunas de uso actual se producen en Una alternativa al uso de células de mamí-
huevos embrionados de gallina, que presentan feros sería emplear células de insectos, con
varios inconvenientes, incluso cierta escasez expresión por medio de vectores de baculovi-
de existencias y la posibilidad de selección de rus de alto rendimiento. Esto es especialmente
variantes de la hemaglutinina similares a las atractivo en situaciones en que podría ser peli-
aviares, que podrían tener menor eficacia pro- groso manejar el virus vivo de la influenza,
tectora. Por lo tanto, se ha expresado gran in- como ha ocurrido con los virus H5 causantes
terés en desarrollar vacunas en sustratos dis- de infecciones recientes. Cuando se notificaron
tintos de los huevos. La figura 4 muestra la estos casos de influenza mortal causada por
respuesta inmunitaria a una vacuna de virus H5N1 por primera vez en Hong Kong, se ex-
inactivados producida en células renales cani- presó interés inmediato en saber si un clon del
nas de Madin-Darby (MDCK), una línea celu- gen que codifica la hemaglutinina, expresado
lar de mamíferos (12). Como puede obser- en células de insectos por medio de baculovi-
varse, hay muy pocas diferencias entre esta y rus recombinante, sería un método eficaz para
la vacuna preparada en huevos que podrían preparar una vacuna contra H5. Cuando se ob-
mediarse con la respuesta inmunitaria a la va- servó en adultos sanos (figura 5), se descubrió
cunación. Ambas vacunas fueron igualmente que la hemaglutinina obtenida de baculovirus
eficaces para estimular la producción de anti- era inmunogénica y activaba la producción
cuerpos medida por la prueba de inhibición de de anticuerpos neutralizantes contra el virus
la hemaglutinación. Una de las cosas intere- A/Hong Kong/156/97 (H5N1) (13). Sin em-
santes de este estudio fue la falta de diferen- bargo, la vacuna fue relativamente menos in-
cias en estos virus, ya fuera que se ensayaran o munogénica de lo que se esperaba y, de hecho,
no contra un antígeno producido en huevos o se necesitaron dosis de antígeno relativamente
en células. En parte, esto puede deberse a que altas para activar la producción de anticuerpos
los virus semilla ya se han seleccionado en neutralizantes. Esto es compatible con nuestra
huevos, de manera que existe la posibilidad de experiencia previa en el uso de hemaglutininas
que un virus seleccionado en células MDCK de virus más convencionales de la influenza,
tenga una especificidad antigénica diferente. expresadas en baculovirus. Sin embargo, se ha

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176 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

FIGURA 5. Títulos de neutralización contra la influenza


A/Hong Kong/156/97 (H5N1).

6,5

6
Título expresado en log2

5,5 25 µg
45 µg
5 90 µg
90 µg/10 µg
4,5 Placebo

3,5
S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7

Fuente: Treanor JJ, Wilkinson BE, Masseoud F et al. Safety and immunogenicity of a recombinant
hemagglutinin vaccine for H5 influenza in humans. Vaccine 2001;19:1732–1737.

notificado también que las vacunas tradiciona- cualquier nueva variante antigénica mediante
les preparadas en huevos tienen una inmuno- la producción de virus que contengan genes
genicidad similarmente baja contra el virus H5 codificadores de atenuación a partir de un vi-
de la influenza (14). rus principal atenuado y genes codificadores
Un descubrimiento interesante es el con- de la nueva hemaglutinina y la neuraminidasa
cepto del uso del sistema de administración in- a partir de la variante antigénica del tipo sal-
tranasal de la vacuna contra la influenza, que vaje (figura 6).
tiene la ventaja de provocar una respuesta in- Se ha demostrado que estas vacunas reagru-
munitaria mucosal. Se han estudiado dos en- padas adaptadas al frío tienen muchas propie-
foques de vacunas: de virus vivos atenuados dades deseables para una vacuna atenuada
y de virus inactivados. El uso de virus vivos de virus vivos. Presentan grados duplicables
atenuados de la influenza tiene una larga his- de infectividad y atenuación, que son propie-
toria. El concepto fue recomendado por pri- dades muy importantes cuando se estima ne-
mera vez por Smorodintsev muy poco des- cesario producir nuevas cepas reagrupantes
pués del aislamiento del virus de la influenza cada año. Además, no se transmiten eficiente-
y después de que los experimentos mostraron mente a los contactos susceptibles. Tienen es-
que las personas con infección experimental tabilidad fenotípica, aun en períodos prolon-
por el virus de la influenza manifestaron resis- gados de multiplicación en niños pequeños
tencia a la reinfección (15). Después de muchos porque los genes que codifican la atenuación
años de ajustes empíricos, el método empleado son múltiples y hay varias mutaciones por ate-
con más éxito ha sido el desarrollo de los lla- nuación. Sin embargo, es importante tener pre-
mados virus adaptados al frío, por Maassab sente que el grado de infectividad de estos
(16). Estos virus se han usado como virus prin- virus depende, hasta cierto punto, de la edad
cipales de donante. En esta estrategia se apro- del receptor y del grado de inmunidad ante-
vecha la capacidad natural de reagrupación rior al virus de la influenza.
de segmentos genéticos que tienen los virus de Hace varios años, Robert Belshe y colabo-
la influenza, con el fin de atenuar con rapidez radores obtuvieron los mejores datos que de-

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Treanor 177

FIGURA 6. Atenuación rápida de las nuevas variantes antigénicas


mediante reagrupación genética.

PB1 PB1
PB2 PB2
PA PB1 PA
HA PB2 HA
NA PA NA
NP HA NP
M NA M
NS NP NS
M
NS

Virus de donante Variante antigénica


adaptado al frío del tipo salvaje
Virus atenuado
de la vacuna

muestran la eficacia protectora de esas va- proporcionar un tipo de inmunidad más am-
cunas, en un estudio en que se administró la plia que también conferiría protección contra
vacuna del virus salvaje o un placebo intrana- los virus con variación antigénica menor.
sal a niños, sometidos luego a seguimiento En adultos, los datos sobre la eficacia protec-
para determinar la aparición de la influenza tora no son tan extensos. Hemos realizado al-
(17–19). La vacuna confirió un alto grado de gunos estudios con una formulación trivalente
protección contra la influenza A y B en el estu- de la vacuna adaptada al frío, mediante com-
dio, con una eficacia protectora general supe- paración con una vacuna de virus inactivados
rior a 90% (cuadro 1). En el segundo año del en un sistema modelo en que se evalúa la efi-
estudio, se inoculó a los niños con un virus de cacia protectora por medio de infección arti-
la influenza que era una variación antigénica ficial de los voluntarios con los virus del tipo
menor en relación con el virus de la vacuna y salvaje. En este estudio examinamos la vacuna
aun así la vacuna proporcionó una protección adaptada al frío o la vacuna de virus inactiva-
muy sólida contra el virus que tuvo esa varia- dos para determinar su capacidad de conferir
ción (cuadro 2). Esta puede ser una caracterís- protección contra los tres tipos de componentes
tica singular de la vacuna de virus vivos para que contienen las vacunas, mediante inocula-

CUADRO 1. Eficacia protectora de la vacuna trivalente contra la influenza adaptada


al frío en los niños.
No. (y porcentaje) de sujetos documentados en el laboratorio
Grupo No. de sujetos Influenza Aa Influenza Bb Cualquier tipo
Placeboc 532 64 (12,0) 37 (7,0) 95 (17,8)
Vacuna 1.070 7 (0,7) 7 (0,7) 14 (1,9)
a La eficacia protectora contra la influenza A es de 95% (IC95 88%, 97%).
b La eficacia protectora contra la influenza B es de 91% (IC95 79%, 96%).
c Seis niños del grupo que recibió placebo tuvieron influenza A y B.

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178 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

CUADRO 2. Eficacia protectora contra la variante antigénica menor, A/Sydney/95.


No. (y porcentaje) de sujetos con enfermedad
causada por los virus A/H3N2
Grupo No. de sujetos Similares a Wuhana Similares Sydneyb Cualquier tipo
Vacuna 917 0 (0) 15 (2) 15 (2)
Placebo 441 4 (1) 51 (12) 55 (12)
a La eficacia protectora contra un virus similar a Wuhan fue de 100% (54%, 100%).
b La eficacia protectora contra un virus similar a Sydney fue de 86% (75%, 92%).

ciones separadas con H1, H3 y los virus B (20). estado examinando otros métodos. Uno de
La figura 7 muestra los resultados agrupados y ellos sería el uso de técnicas de genética in-
la razón de posibilidades de eliminar el virus, versa para el desarrollo de vacunas con muta-
contraer la infección o enfermarse de influenza, ciones específicas. En el pasado, este fue un
definida como la presencia de una infección procedimiento muy difícil que exigió la cons-
junto con enfermedad clínica después de re- trucción de segmentos genéticos artificiales
cibir una vacuna trivalente o una adaptada al in vitro, pero recientemente se ha descubierto
frío, en comparación con un placebo. Vimos una nueva forma de hacerlo con un sistema
que ambas vacunas conferían protección. En de plásmidos en que, a partir de estos últimos,
este modelo, la vacuna de virus inactivados pa- se pueden elaborar virus completamente con
rece ser algo mejor que la adaptada al frío, pero cualquier mutación deseada (21) (figura 8). Al
si se examina el criterio primario de valoración, eliminar la necesidad de tener un virus au-
que es la manifestación de la enfermedad cau- xiliador, ahora es posible producir vacunas
sada por la influenza, estos resultados son esta- que tengan varias mutaciones. Una de las pro-
dísticamente significativos. puestas hasta ahora incluye una vacuna con
No obstante, en los adultos mayores, estas mutaciones en el gen NS1, que se ha propuesto
vacunas parecen tener relativamente poca in- como antagonista del interferón (22). Otros
munogenicidad porque no se difunden bien métodos incluyen virus con supresión de la
cuando hay inmunidad anterior, que suele ser proteína NS2 que, por tanto, no son infeccio-
el caso en este grupo de población. Así, hemos sos, y virus con cambios en el canal de iones

FIGURA 7. Resultados agrupados de estudios de infección experimental en adultos.

Eliminación del virus Infección Enfermedad causada por


el virus de la influenza

0,36 0,14 0,18


Vacuna trivalente
contra la influenza

0,64 0,35 0,10


Vacuna adaptada al
frío contra la influenza

0 1 0 1 0 1
Razón de posibilidades agrupada (IC de 95%) en comparación con un placebo

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Treanor 179

FIGURA 8. Obtención de virus a partir de plásmidos.

PA PB1 PB2 NP
PA PB1 PB2 HA

M NS HA NA M1 M2 NS2
NP NA

Plásmidos que Plásmidos que expresan


expresan ARNv proteínas víricas

PA

PB1 M1

PB2 NS
NP M1

Nuevo virus

Fuente: Neumann G, Watanabe T, Ito H, et al. Generation of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs. Proc Nat Acad Sci USA
1999;96:9345–9350.

M2 o con supresión de neuraminidasa, todos fija muy estrechamente a los gangliósidos que
los cuales parecen ser prometedores. se encuentran en el tejido neural y que poste-
En cuanto a los métodos de administración riormente son transportados al bulbo olfatorio,
intranasal de vacunas de virus inactivados, se por lo menos en los roedores (24). No está clara
ha sabido por mucho tiempo que si uno pone la importancia de este descubrimiento en lo
un virus inactivado en la nariz, produce una que respecta a toxicidad en el ser humano,
respuesta inmunitaria, aunque no sea muy efi- pero es motivo de preocupación con respecto
ciente. Por lo tanto, se han evaluado varios al uso de esas toxinas para métodos de admi-
coadyuvantes para determinar su capacidad nistración intranasal en el ser humano.
de generar una respuesta a la vacuna nasal. El Se estudian otros métodos de administración
centro de más atención ha sido el uso de la to- intranasal de vacunas inactivadas, incluso el
xina del cólera que, según se ha demostrado, uso de proteosomas o moléculas de hemaglu-
es un potente coadyuvante mucoso. Además, tinina formuladas con proteínas de la mem-
algunos datos indican que la administración brana externa de N. meningitides (25). Varios
de una vacuna de virus inactivados por vía in- estudios preliminares en sujetos humanos han
tranasal con toxina del cólera produce una mostrado que estas vacunas producen una res-
forma de inmunidad con protección cruzada puesta sistémica de anticuerpos razonable y
que no depende de los anticuerpos específicos una respuesta mucosa excelente en adultos
contra hemaglutinina, lo que no se entiende sanos; ese método ha sido sometido ahora a
muy bien (23). Este método crea el problema prueba en el modelo de inoculación experimen-
de que la subunidad beta de estas toxinas se tal por John Oxford y otros investigadores (26).

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180 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza

RECUADRO 1. Métodos de administración intranasal de la vacuna


contra la influenza.

Vacuna de virus vivos Vacuna de virus inactivados


• Sistema de multiplicación • Sistema carente de multiplicación
• Activación de todas las partes • ¿No depende tanto de la inmuni-
del sistema inmunitario dad previa?
• Necesidad de ajustar el grado • Necesidad de coadyuvante o
de atenuación e inmunogenicidad formulación
• Inocuidad: estabilidad y • Inocuidad: irritación nasal, ¿tejido
reagrupación genéticas neural?

En el recuadro 1 se resumen las diferencias 4. Nichol KL, Lind A, Margolis KL, et al. The ef-
entre los métodos de administración intranasal fectiveness of vaccination against influenza in
healthy, working adults. N Engl J Med 1995;333:
de vacunas de virus vivos e inactivados. Los
889–893.
dos métodos son similares en muchos aspec- 5. Bridges CB, Fukuda K, Uyeki TM, Cox NJ, Sin-
tos, pero las vacunas de virus vivos son siste- gleton JA, CDC-Advisory Committee on Immu-
mas en proceso de multiplicación en que la nization Practices. Prevention and control of
respuesta inmunitaria se puede ampliar me- influenza. Recommendations of the Advisory
diante multiplicación in situ. Por otra parte, las Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 2002;51(RR-3):1–31.
vacunas de virus inactivados no se multiplican
6. Tasker SA, Treanor JJ, Paxton WB, Wallace MR.
y, en general, exigen la adición de coadyuvan- Efficacy of influenza vaccination in HIV infected
tes para ser inmunogénicas. Como consecuen- persons: a randomized, double-blind, placebo-
cia, cada método crea un conjunto diferente controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:430–
de preocupaciones en materia de inocuidad. 433.
Sin embargo, en definitiva, ambos se destinan 7. Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, Simonsen L,
Griffin MR. The impact of influenza on acute
a producir una respuesta inmunitaria mucosa cardiopulmonary hospitalizations in pregnant
en las vías respiratorias superiores. women. Am J Epidemiol 1998;148:1094–1102.
En conclusión, todavía estamos trabajando 8. Reichert TA, Sugaya N, Fedson DS, Glezen WP,
en varias vías para mejorar la eficacia de las Simonsen L, Tashiro M. The Japanese experi-
vacunas contra la influenza. Todos estos acon- ence with vaccinating schoolchildren against in-
fluenza. N Engl J Med 2001;344:889–896.
tecimientos revisten importancia crítica por-
9. Glezen WP, Greenberg SB, Atmar RL, Piedra PA,
que nos preparan para la próxima pandemia Couch RB. Impact of respiratory virus infections
que pueda amenazarnos en el futuro. on persons with chronic underlying conditions.
JAMA 2000;283:499–505.
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Treanor 181

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175. Vaccine Research. Washington, D.C., 2001.

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PERSPECTIVAS DE DESARROLLO
DE UNA VACUNA CONTRA
EL VIRUS SINCICIAL RESPIRATORIO
Peter F. Wright 1

INTRODUCCIÓN proteína de adhesión G. Se reconocen dos sub-


grupos, a saber, VSR-A y VSR-B, que difieren
El virus sincicial respiratorio (VSR) es una im- muy notablemente en su proteína G. Como
portante causa de enfermedad respiratoria en punto a favor del desarrollo de vacunas, no se
lactantes, niños pequeños y ancianos. Se es- produce el cambio antigénico progresivo con
tima que anualmente ocurren más de 2 millo- el tiempo como en el caso de la influenza.
nes de defunciones de niños por infecciones
respiratorias agudas, de los cuales cerca de 64 EPIDEMIOLOGÍA
millones de casos y 200.000 defunciones son
por el VSR. El camino hacia el desarrollo de La importancia del VSR para la salud pública
una vacuna para la prevención del VSR ha en los Estados Unidos está bien definida (1).
sido difícil y las perspectivas en ese sentido si- Alrededor del mundo, las infecciones de las
guen siendo tan desalentadoras que el único vías respiratorias inferiores son una causa im-
motivo para que los investigadores continúen portante de defunción en los niños (figura 1) y
su búsqueda es el impacto de la enfermedad. el VSR es la causa más importante de enferme-
Este capítulo proporcionará información bá- dad respiratoria grave en lactantes. La infec-
sica sobre la importancia del VSR como causa ción por VSR se encuentra en todas partes y
de enfermedad, así como una breve historia de afecta a tres cuartas partes de los lactantes en
los intentos para desarrollar una vacuna eficaz el primer año de vida y a casi todos al final del
y los adelantos logrados hasta la fecha. segundo año. Se estima que en los Estados
Unidos causa alrededor de 100.000 hospitali-
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS zaciones y 500 defunciones, con costos médi-
cos anuales superiores a US$ 300 millones (1).
El VSR es un virus de ARN monocatenario con Hay un marcado patrón estacional de aisla-
dos glucoproteínas de envoltura que han sido dos del VSR, prevalente solo durante los
las principales metas antigénicas para el desa- meses de invierno. En la Universidad de Van-
rrollo de la vacuna: la proteína de fusión F y la derbilt en Nashville, Tennessee (EUA), hemos
llevado a cabo vigilancia epidemiológica por
1 Departamentos de Pediatría, Patología y Micro-
muchos años, lo que nos ha permitido produ-
biología e Inmunología, Centro Médico de la Univer- cir un gráfico compuesto confiable de la enfer-
sidad de Vanderbilt, Nashville, EUA. medad estacional (figura 2). Hay solo una pe-

182

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Wright 183

FIGURA 1. Carga estimada de la enfermedad en los niños menores


de 5 años en todo el mundo, 2000.

Afecciones perinatales
Infecciones de las
vías respiratorias inferiores
Enfermedades diarreicas

Malaria

Sarampión

Anomalías congénitas

VIH
Tos ferina

Tétanos

Malnutrición

0 500 1.000 1.500 2.000 2.500


Número de defunciones (miles)

Fuente: Organización Mundial de la Salud, Global Burden of Disease 2000 Project.

queña variación temporal en la epidemia de hospitalización, pero ocurre una epidemia pre-
un año a otro y la incidencia máxima ocurre en visible cada año. No hay claves sobre la ubica-
diciembre, enero o febrero de cada año. Se ob- ción del virus durante los meses de verano. La
servan pequeñas diferencias en la gravedad de epidemicidad en climas tropicales no está tan
un año a otro, como se indica en las cifras de bien definida. Uno de los objetivos de un estu-

FIGURA 2. Estacionalidad de la infección por el virus sincicial respiratorio,


Nashville, Tennessee, EUA.

100 99

90 85
Número de aislados del VSR

80 75
70
60
50 44
40
30
20 15 13
10 7
4 2
1 1 1
0
lio to e re e e o o zo il o o
Ju os br ub br br ner er ar Ab
r ay ni
Ag m ct em ciem E br M Ju
p tie O ov
i i Fe M
Se N D

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184 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio

FIGURA 3. Porcentaje de infecciones de las vías FIGURA 4. Porcentaje de infecciones de las vías
respiratorias superiores atribuible a virus respiratorias inferiores atribuible a virus
respiratorios cultivables. respiratorios cultivables.
VSR VSR
4% Influenza A y B 17%
6%
Adenovirus Influenza A y B
9% 4%
Adenovirus
Enterovirus y
4%
rinovirus
9% Enterovirus y
Ningún rinovirus
Parainfluenza 5%
Ningún virus
6% Parainfluenza
virus 60%
64% Otros 9%
2% Otros
1%

dio realizado por la Organización Mundial de Algunas de las pruebas más impresionantes
la Salud (OMS), que se describirá más adelante del impacto del VSR provienen de una notable
en este capítulo, es comprender mejor las va- relación temporal de los aislados de ese virus
riaciones de la estacionalidad del VSR. con la hospitalización por bronquiolitis y neu-
En Vanderbilt, en un período de 25 años monía en los niños (figura 5). Algunas de esas
hemos examinado los virus respiratorios aisla- enfermedades respiratorias invernales son de-
dos de niños con infecciones respiratorias. La bidas a influenza y es cada vez más claro que
figura 3 indica los virus aislados de niños con los metapneumovirus humanos pueden imitar
infecciones de las vías respiratorias superiores. al VSR en su aspecto temporal y clínico (2). Sin
El VSR, que representa 4% del total, no parece embargo, la constante superposición de aisla-
destacarse particularmente y su aislamiento dos del VSR y de casos de bronquiolitis y neu-
es comparable al de los virus A y B de la in- monía que llenan los hospitales en los Estados
fluenza, adenovirus, enterovirus y los grupos Unidos cada invierno hace que sea innegable
de virus de la parainfluenza, o quizá menor la relación causal del VSR con la enfermedad
que el de todos ellos. Sin embargo, cuando respiratoria grave.
examinamos las enfermedades de las vías res- En un estudio de la incidencia de infección
piratorias inferiores (figura 4), vemos que el de las vías respiratorias inferiores por causa
VSR causa 17% de las enfermedades. Es nota- del virus sincicial respiratorio en los niños me-
ble que todavía no hayamos podido aislar un nores de 5 años, apoyado por la OMS, se exa-
virus con métodos tradicionales de cultivo ti- mina el impacto del VSR en cuatro países: In-
sular en 60% de los pacientes. No está claro donesia, Mozambique, Nigeria y Sudáfrica. La
cuándo se podrán obtener mejores claves sobre estacionalidad de la enfermedad parece ser
enfermedades respiratorias de origen descono- idiosincrásica y en varios sitios geográfica-
cido con la prueba de reacción en cadena de la mente próximos de la región oriental de Sud-
polimerasa (PCR) o las técnicas más modernas áfrica y Mozambique la epidemia tiene una es-
de cultivo tisular. Sin embargo, es razonable tacionalidad diferente. La incidencia general
suponer que aún hay nuevos virus por descu- de infecciones graves de las vías respiratorias
brir como causa de enfermedad de las vías res- inferiores, particularmente en el primer año de
piratorias superiores e inferiores en los niños y vida, es mayor en las regiones de los países en
que la estimación actual de la carga de la en- desarrollo que en los Estados Unidos, pero las
fermedad causada por virus como el VSR es tasas de incidencia de infecciones respiratorias
apenas una aproximación mínima. graves causadas por el VSR son bastante com-

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Wright 185

FIGURA 5. Correlación de las hospitalizaciones pediátricas por bronquiolitis


y neumonía con aislados del virus sincicial respiratorio, representativa de cuatro
años consecutivos de datos, Hospital de Vanderbilt, Nashville, Tennessee, EUA.

800
Aislados Hospitalizaciones
Número de aislados y hospitalizaciones

600

400

200

0
lio re ro il lio re ro il lio re ro il lio re ro il
Ju ctub Ene Abr Ju tub Ene Abr Ju tub Ene Abr Ju tub Ene Abr
c c c
O O O O

parables. Un análisis completo de estos datos y FIGURA 6. Enfermedad subyacente en los niños
los estudios detallados de Weber y colabora- hospitalizados con infección por el virus
dores (3) establecerán el efecto del VSR en los sincicial respiratorio.
países en desarrollo. En nuestra opinión, de
estos estudios se desprenderá que el VSR es Otra enfermedad
una causa de enfermedad tan importante en (23%)
los países en desarrollo como en los Estados
Unidos, pero que se sobreponen con alguna
enfermedad respiratoria grave en países como Bajo
Mozambique y Sudáfrica, la cual puede ser riesgo
(53%)
una enfermedad bacteriana, potencialmente Prematuridad
(12%)
neumocócica. Ahora se ha comenzado a de-
mostrar que, en países como Sudáfrica, la in-
Cardiopatía
fección por el VIH influye en la epidemiología congénita
y el impacto del VSR (4). (5%) Displasia
Cuando se examinan las hospitalizaciones broncopulmonar
causadas por el VSR en los Estados Unidos, es (3%)
claro que ese virus causa con más frecuencia Fuente: Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF Jr, Wright PF, Grif-
un número desproporcionado de casos de en- fin MR. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus
fermedad grave en ciertas poblaciones expues- infection among children in Medicaid. J Pediatr 2000;137(6):
865–870.
tas a alto riesgo (figura 6). Sin embargo,
cuando se examinan las hospitalizaciones por
causa del VSR —a partir de los datos obteni- otras enfermedades, la concentración de las ac-
dos en el Estado de Tennessee— 53% de los tividades de desarrollo de vacunas o de otras
niños hospitalizados por causa del VSR no medidas de prevención en personas de alto
presentaban ningún riesgo identificable (5). riesgo quizá no tenga un efecto importante en
Como sucede con la influenza, la hepatitis B y la enfermedad como un todo.

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186 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio

DESARROLLO DE VACUNAS gran parte de la prueba de principio de la ad-


CONTRA EL VSR ministración de una vacuna por vía nasal, pero
las vacunas no se atenuaron lo suficiente o fue-
El camino hacia el desarrollo exitoso de una ron genéticamente inestables. Luego, pasaron
vacuna para prevenir la infección por el VSR cerca de 15 años en que las actividades de de-
ha sido largo y, aunque no hemos llegado al sarrollo de vacunas estuvieron prácticamente
final, se han hecho descubrimientos y logrado congeladas. A continuación se hizo un es-
adelantos prometedores. Al principio hubo fuerzo por retroceder y someter el virus adap-
una lamentable experiencia en la que se ob- tado al frío a otro proceso de mutagénesis, lo
servó intensificación de la enfermedad des- que dio lugar a los grupos de virus pasados
pués de administrar una vacuna parenteral por frío (“cold-passaged RSV”) y sensibles a la
inactivada (6). Eso llevó a trabajar mucho para temperatura (cpts) que aparecen en la parte
tratar de entender la correlación de la inmuni- superior de la figura 7. Esos virus se sometie-
dad y la patogénesis de la intensificación de la ron a extensa evaluación en modelos animales
enfermedad en modelos animales. En sentido para establecer un gradiente de sensibilidad
operativo, eso nos llevó a concentrarnos casi creciente a la temperatura, correlacionado con
totalmente en métodos de producción de va- atenuación creciente (9).
cunas atenuadas de microorganismos virus y, La línea horizontal en la figura 7 representa
en particular, en la administración intranasal otro adelanto de gran importancia en nuestra
de vacunas. capacidad de desarrollar vacunas atenuadas de
La vacuna desarrollada en un principio fue virus vivos contra el VSR. Este fue el aporte de
una vacuna contra el VSR pasada por frío la genética inversa y las técnicas moleculares
(“cold-passaged”—cp) evaluada en adultos y hecho por Peter Collins, que permitió introdu-
niños pequeños (7). En esa época, examinamos cir mutaciones estabilizadas y suprimir deter-
también algunas vacunas contra el VSR sensi- minadas proteínas víricas (10). En el genoma
bles a la temperatura (ts) producidas por mu- vírico, hay por lo menos cuatro proteínas que
tagénesis (8). Este trabajo preliminar estableció se han suprimido: NS1, NS2, SH y M2. Se han

FIGURA 7. Obtención de vacunas atenuadas contra el virus sincicial


respiratorio de virus vivos.

Cepas obtenidas de sustancias biológicas:

Wt RSV A2

cp RSV

cpts 248 cpts 530

cpts 248/955 cpts 248/404 cpts 530/1009 cpts 530/1030

Cepas recombinantes: rA2cp248/404/∆SH


rA2cp248/404/1030/∆SH
rA2cp248/404/1030
rA2cp248/404/∆NS2
rA2cp530/1009/∆NS2

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Wright 187

mantenido las mutaciones del material original Examinamos luego a los niños seronegati-
pasado por frío marcado “cold-passaged”—cp) vos de 4 a 24 meses de edad. En ese grupo,
e introducido otras. Ahora tenemos una colec- vemos una considerable eliminación del virus,
ción de vacunas atenuadas y podemos exami- en la que influye el grado de atenuación rela-
nar el proceso de su evaluación como candida- tiva de la vacuna (figura 8). Este es un impor-
tas apropiadas para uso humano. tante indicio de inmunidad al VSR, puesto que
la infección natural anterior por el virus inva-
EVALUACIÓN DE LA VACUNA lida casi por completo la eliminación del virus
CONTRA EL VSR vacunal, que de lo contrario se observa en
niños seronegativos en proporción de 4–5 logs
La evaluación de cualquier vacuna para lac- del virus por ml de lavado nasal durante va-
tantes es un proceso que consume mucho rios días. La figura 8 muestra el efecto de otras
tiempo. Es posible evaluar a los adultos con re- mutaciones para reducir la eliminación del
lativa facilidad y lo mismo a los niños seropo- virus: la vacuna 248/404, presentada en la
sitivos. Hemos establecido un criterio para línea superior, se atenúa más con la supresión
una vacuna infantil contra el VSR, que no se adicional de SH y la mutación 1030 para for-
debe multiplicar en adultos ni en niños sero- mar el virus designado como 248/404/1030/
positivos, si esperamos una atenuación apro- ∆SH. Ambas vacunas, la 248/404 y la 248/
piada para niños seronegativos. Hemos visto 404/1030/∆SH, parecieron ser totalmente ino-
pocas diferencias entre un niño infectado por cuas en este grupo de edad en estudios de fase
el VSR y un adulto que se ha infectado muchas 1 de tamaño moderado. La respuesta humoral
veces por ese virus, en lo que respecta a su re- y mucosa de anticuerpos a las vacunas atenua-
sistencia a la infección por una vacuna ate- das contra el VSR en este grupo de edad fue
nuada contra el VSR. amplia y bastante constante. Se ha conside-

FIGURA 8. Patrones de recuperación del virus después de la inoculación


intranasal de dos vacunas contra el virus sincicial respiratorio, 248/404
y 248/404/1030/∆SH, en niños seronegativos de 4 a 24 meses de edad.

4,5

4
Título de los virus eliminados (log10 ufp/mL)

3,5
3.5
248/404/SH-
248/404/1030/SH-
3

2,5
2.5

1,5
1.5

0,5
0.5
0 3 5 7 8 9 10 12 14 17/21
Días de estudio

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188 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio

rado la posibilidad de tratar de autorizar el ción del virus de la vacuna en las vías respira-
uso de una vacuna, como la 248/404, para li- torias superiores. Se ha hecho la misma obser-
mitar el efecto de infecciones secundarias por vación en casos de infección natural (12).
el VSR, con otitis media como resultado inme- En los niños de 1 a 2 meses, los anticuerpos
diato y enfermedad de las vías respiratorias in- maternos produjeron una clara modulación
feriores esporádicamente. descendente de la respuesta inmunitaria. En
Sin embargo, puesto que el VSR causa la en- particular, este grupo de edad no mostró una
fermedad más grave en los tres primeros respuesta de anticuerpos neutralizantes des-
meses de edad, la meta ha sido una vacuna pués de la primera dosis de la vacuna. Pudi-
que pueda aplicarse en los primeros meses de mos detectar una respuesta de IgA en suero a
vida. Se han administrado dos vacunas a este la proteína G. De particular interés fue el hecho
grupo de edad, a saber: 248/404 cpts y 248/ de que, a pesar de la ausencia de una respuesta
404/1030/∆SH cpts, (11). Con la vacuna 248/ de anticuerpos neutralizantes a la primera
404, se observó enfermedad leve de las vías dosis de la vacuna, casi no se observó elimina-
respiratorias superiores de menos de 1 día de ción del virus después de administrar una se-
duración entre 8 y 10 días después de la admi- gunda dosis de 1 a 6 meses más tarde (figura
nistración de la vacuna. No se observó enfer- 9). La protección al administrar una segunda
medad con la vacuna 248/404/1030/∆SH más dosis de la vacuna pareció guardar relación
atenuada. En los niños de 1 mes de edad, el pa- con la respuesta de IgA a la proteína G (11).
trón de eliminación parece ser casi el mismo Aun con la segunda dosis de vacuna, la res-
que en los niños de 6 a 24 meses de edad puesta mensurable más coherente se observó
(datos omitidos). Por ende, la concentración de en la clase IgA en suero y la segunda dosis no
anticuerpos maternos no influye en la elimina- produjo un título mensurable de anticuerpos

FIGURA 9. Recuperación del virus con la primera y la segunda dosis


de la vacuna 248/404 contra el virus sincicial respiratorio
en lactantes de 1 a 2 meses de edad.

7
Máxima eliminación en lactantes vacunados
de 4 a 12 semanas de edad
6
Máximo título vírico en log10

0
Dosis 1 Dosis 2

Fuente: Wright PF, Karron RA, Belshe RB, Thompson J, Crowe JE Jr, Boyce TG et al. Evaluation of
alive, cold-passaged, temperature sensitive, respiratory syncytial virus vaccine in infancy. J Infect Dis
2000;182:1331–1342.

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Wright 189

neutralizantes. Eso no es diferente de lo que vigilancia, tenemos indicios de que, a pesar de


ocurre con la infección natural por el VSR en un la imposibilidad de prevenir la reinfección por
niño de 1 a 2 meses. Solo alrededor de 30% a el VSR, en el futuro próximo tendremos una
50% de los niños enfermos y hospitalizados por vacuna con capacidad para modular conside-
causa de infección por el VSR, a pesar de pre- rablemente la gravedad de la enfermedad y, de
sentar un alto grado de eliminación del virus, esa forma, prevenir la pesada carga de la hos-
demostrarán tener una respuesta de anticuer- pitalización causada por ese virus.
pos neutralizantes a la infección primaria (12).
Hubo algunos niños que no eliminaron el REFERENCIAS
virus con la primera dosis de la vacuna, pero sí
con la segunda, lo que indica el valor de una 1. Shay DK, Colman RC, Roosevelt GE, Clarke MJ,
segunda dosis para completar el esquema de Anderson LJ. Bronchiolities-associated mortal-
vacunación. ity and estimated respiratory syncytial virusas-
La supresión de NS2 altera la virulencia de sociated deaths among US children, 1979–1997.
una forma desconcertante. Esa proteína su- J Infect Dis 2001;183(1):16–22.
2. van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J,
prime la respuesta al interferón (13). La supre-
Kuiken T, de Groot R, Fouchier RA, et al. A
sión de NS2 tiene un efecto muy impresio- newly discovered human pneumovirus isolated
nante en la supresión de la multiplicación del from young children with respiratory tract dis-
virus aun en niños seronegativos. Por lo tanto, ease. Nat Med 2001;7(6):719–724.
esta supresión es una vía muy atractiva que 3. Weber MW, Miligan P, Giadom B, Pate MA,
debe seguir explorándose. Kwara A, Sadiq AD, et al. Respiratory illness
after severe respiratory syncytial virus disease
En vista de la intensificación de la enferme- in infancy in The Gambia. J Pediatr 1999;135(6):
dad observada con las vacunas inactivadas, a 683–688.
lo largo de toda esta vía de desarrollo exami- 4. Madhi SA, Venter M, Madhi A, Petersen MK,
namos muy cuidadosamente todas las enfer- Klugman KP. Differing manifestations of respi-
medades observadas en el período de vigilan- ratory syncytial virus-associated severe lower
cia después de la vacunación. En toda la respiratory tract infections in human immuno-
deficiency virus type 1-infected and uninfected
experiencia con vacunas atenuadas de virus children. Pediatr Infect Dis J 2001;20(2):164–170.
vivos, no hay nada parecido a la intensifica- 5. Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF Jr, Wright PF,
ción de la enfermedad observada después de Griffin MR. Rates of hospitalization for respira-
administrar la vacuna inactivada. De hecho, tory syncytial virus infection among children in
pese a no haberse buscado específicamente, Medicaid. J Pediatr 2000;137(6):865–870.
6. Kim HW, Canchota JG, Brande CD, et al. Respi-
hay pruebas de la protección conferida por
ratory syncytial virus disease in infants despite
estas vacunas (11). poor administration of antigenic inactived vac-
cine. Am J Epidemiol 1969;89:422–434.
RESUMEN 7. Kim HW, Arrobio JO, Pyles G, Brandt CD, Ca-
margo E, Chanock RM, et al. Clinical and im-
Se ha demostrado que el VSR tiene un efecto munological response of infants and children
to administration of low-temperature adapted
considerable en los países en desarrollo y en
respiratory syncytial virus. Pediatrics 1971;48(5):
el mundo industrializado. Gran parte de su 745–755.
efecto se produce en niños de otro modo 8. Wright PF, Shinozoki T, Fleet W, et al. Evaluation
sanos. Creemos que las vacunas intranasales of a live, attenuated recombinant respiratory
de virus vivos siguen siendo el método de pre- syncytial virus vaccine in infants. J Pediatrics
vención más prometedor. Disponemos de ins- 1976;88:931–936.
9. Crowe JE Jr. Respiratory syncytial virus vaccine
trumentos poderosos para lograr un grado
development. Vaccine 2001;20(Suppl 1):S32–S37.
apropiado de atenuación. A partir de la admi- 10. Collins PL, Murphy BR. Respiratory syncytial
nistración de una segunda dosis de la vacuna virus: reverse genetics and vaccine strategies.
y de la protección observada en el período de Virology 2002;297(2):204–211.

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190 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio

11. Wright PF, Karron RA, Belshe RB, Thompson J, pitalized with bronchiolitis caused by respira-
Crowe JE Jr, Boyce TG, et al. Evaluation of a live, tory syncytial virus. J Infect Dis 2002;185(8):1011–
cold-passaged, temperature-sensitive, respira- 1018.
tory syncytial virus vaccine in infancy. J Infect 13. Schlender J, Bossert B, Buchholz U, Conzelmann
Dis 2000;182:1331–1342. KK. Bovine respiratory syncytial virus nonstruc-
12. Wright PF, Gruber WC, Peters M, Reed G, tural proteins NS1 and NS2 cooperatively an-
Zhu Y, Robinson F. Illness severity, viral shed- tagonize alpha/beta interferon-induced antivi-
ding, and antibody responses in infants hos- ral response. J Virol 2000;74(18):8234–8242.

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PARTE IV
LA BÚSQUEDA

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UNA NUEVA GENERACIÓN DE VACUNAS
ANTITUBERCULOSAS
Michael J. Brennan 1

INTRODUCCIÓN cuestiones críticas, como su uso en poblaciones


infectadas por el Mtb y el VIH, con enferme-
Los recientes adelantos en genómica y proteó- dad tuberculosa activa o vacunadas con BCG.
mica y nuestra comprensión de la inmunología La búsqueda del desarrollo de nuevas vacunas
de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) han lle- eficaces contra la tuberculosis y de su intro-
vado a preparar una nueva generación de va- ducción a los países más necesitados depen-
cunas candidatas para la prevención y el trata- derá del esfuerzo conjunto de muchos asocia-
miento de la tuberculosis. Se ha comenzado a dos en la comunidad interesada en preparar
hacer estudios clínicos en sujetos humanos vacunas antituberculosas y, lo que es más im-
sobre algunas de las nuevas vacunas antituber- portante, del compromiso del personal de
culosas y continúa la caracterización de más salu