Tipos de receptores

Los receptores son de muchos tipos, pero pueden dividirse en dos categorías
principales: receptores intracelulares, que se encuentran dentro de la célula (en el
citoplasma o en el núcleo) y receptores de la superficie celular, que se localizan en
la membrana plasmática.

Receptores intracelulares

Los receptores intracelulares son proteínas receptoras que se encuentran al

interior de la célula, generalmente en el citoplasma o en el núcleo. En la mayoría
de los casos, los ligandos de los receptores intracelulares son moléculas
pequeñas e hidrofóbicas (que odian el agua), ya que deben poder cruzar la
membrana plasmática para alcanzar a sus receptores. Por ejemplo, los receptores
principales de las hormonas esteroideas hidrofóbicas, como las hormonas
sexuales estradiol (un estrógeno) y testosterona, son intracelulares

Cuando una hormona entra a una célula y se une a su receptor, hace que este
cambie de forma, lo que permite que el complejo receptor-hormona entre al núcleo
(si no se encontraba ya ahí) y regule la actividad génica. La unión de la hormona
expone regiones del receptor que pueden unirse a secuencias específicas del
ADN. Estas secuencias se encuentran junto a ciertos genes en el ADN celular y,
cuando el receptor se une ellas, altera sus niveles de transcripción
 Diagrama de una vía de señalización que involucra a un receptor intracelular. El
ligando atraviesa la membrana plasmática y se une al receptor en el citoplasma. El
receptor se mueve entonces hacia el núcleo, donde se une al ADN para regular la
transcripción.

Muchas vías de señalización, que involucran tanto receptores intracelulares como

de superficie celular, producen cambios en la transcripción de los genes. Sin
embargo, los receptores intracelulares son únicos porque provocan dichos
cambios de manera directa, al unirse al ADN y alterar la transcripción por sí
mismos.

Receptores de superficie celular

Los receptores de superficie celular son proteínas ancladas a la membrana que

se unen al ligando en la parte exterior de la célula. En este tipo de señalización, el
ligando no necesita cruzar la membrana plasmática. De este modo, muchos tipos
de moléculas (incluyendo a las grandes moléculas hidrofílicas "que aman el agua")
pueden actuar como ligandos.
Un receptor de superficie celular típico tiene tres diferentes dominios o regiones
protéicas: un dominio extracelular ("fuera de la célula") que se puede unir al
ligando, un dominio hidrofóbico que se extiende a través de la membrana y un
dominio intracelular ("dentro de la célula") que transmite la señal. El tamaño y la
estructura de estas regiones puede variar mucho de acuerdo al tipo de receptor y
la región hidrofóbica puede constar de varios tramos de aminoácidos que
entrecruzan la membrana.

GPCR con siete dominios transmembrana. El extremo N-terminal está fuera de la

célula y extremo C-terminal está dentro.

Existen muchos tipos de receptores de superficie celular, pero aquí solo veremos
tres tipos comunes: canales de iones activados por ligando, receptores acoplados
a proteínas G y receptores tirosina-quinasa.

Canales iónicos activados por ligando

Los canales iónicos activados por ligando son canales de iones que abren en
respuesta a la unión de un ligando. Para formar un canal, este tipo de receptores
de superficie celular tiene una región que atraviesa la membrana con un canal
hidrofílico (que ama el agua) en medio. El canal permite que los iones crucen la
membrana sin tener que tocar el centro hidrofóbico de la bicapa de fosfolípidos.
Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal, la estructura de la
proteína cambia de tal manera que los iones de un tipo en particular, como
el Ca+2 o el Cl pueden pasar a través de él. En algunos casos sucede al contrario:
el canal generalmente está abierto y la unión del ligando hace que se cierre. Los
cambios en los niveles de iones dentro de la célula pueden cambiar la actividad de
otras moléculas, como las enzimas que se unen a iones y los canales sensibles a
voltaje, para generar una respuesta. Las células nerviosas, o neuronas, tienen
canales activados por ligando que se unen a neurotransmisores.

Diagrama de un canal de iones activado por ligando. Cuando el ligando se une a

un canal de iones cerrado en la membrana plasmática, el canal se abre y los iones
pueden pasar a través de él, y se mueven hacia el interior o el exterior de la célula
(en la dirección de su gradiente de concentración).

Receptores acoplados a proteína G

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de

receptores de superficie celular que comparten una estructura y métodos de
señalización similares. Todos los miembros de la familia GPCR tienen siete
segmentos de proteína diferentes que cruzan la membrana y transmiten señales
 dentro de la célula mediante un tipo de proteína llamada proteína G (ve más
adelante para más detalles).

Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes. Una
clase particularmente interesante de GPCR son los receptores olfativos (de olor).
Hay alrededor de 800800800 de ellos en los humanos y cada uno se une a su
propia "molécula de olor", como un químico particular en un perfume o cierto
compuesto producido por el pescado en descomposición, y produce una señal que
se envía al cerebro, ¡lo que nos hace percibir los olores!^33start superscript, 3,
end superscript.

Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G espera

inactivo en la membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el receptor
inactivo ya se encuentra unido a su blanco señalizador, una proteína G. Las
proteínas G son de diferentes tipos pero todas se unen al nucleótido trifosfato de
guanosina (GTP), al que pueden degradar (hidrolizar) para formar GDP. Una
proteína G unida a GTP está activa o "encendida", mientras que si está unida a un
GDP, estará inactiva o "apagada". Las proteínas G que se asocian a GPCR son
de un tipo compuesto por tres subunidades conocido como proteínas G
heterotriméricas. Cuando se unen a un receptor inactivo, están en su forma
"apagada" (unidas a un GDP).

Diagrama del ciclo de señalización del GPCR.

1. Cuando una molécula señalizadora se une al GPCR, la subunidad alfa de la

proteína G cambia el GDP por GTP.

2. La subunidad alfa se disocia de las subunidades beta y gama e interactúa con

otras moléculas, lo que finalmente desencadena una respuesta celular (en algunos
casos, las subunidades beta y gama también participan en la señalización).

3. El GTP se hidroliza a GDP y la molécula señalizadora se desprende del receptor.

4. La subunidad alfa vuelve a unirse al receptor y a las subunidades beta y gama.

El ciclo puede repetirse cuando ocurre una nueva unión entre el ligando y el
receptor.

Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se activa y

hace que la proteína G cambie el GDP por GTP. La proteína G activada se divide
en dos piezas (una de ellas se denomina subunidad α, la otra consiste de las
subunidades β y γ), que se separan del GPCR. Las subunidades pueden
interactuar con otras proteínas, lo que desencadena una vía de señalización que
conduce a una respuesta.

Finalmente la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G.

Luego la proteína G inactiva se reensambla como una unidad de tres partes
asociada al GPCR. La señalización celular que utiliza receptores asociados a
proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra vez en respuesta a la unión con
el ligando.

Los receptores acoplados a proteína G tienen diferentes funciones en el cuerpo

humano y la alteración de la señalización por GPCR puede provocar
enfermedades
SEÑALIZACION POR COLERA Y GPCR
Algunas bacterias causantes de enfermedades liberan toxinas que interrumpen la
señalización por receptores acoplados a proteína G, lo que provoca enfermedades
como tosferina, botulismo y cólera.

En el cólera, por ejemplo, la bacteria Vibrio cholerae, que se transmite por el agua,
produce una toxina llamada colerágeno que se une a las células que recubren el
intestino delgado. La toxina entra en las células intestinales, donde modifica una
proteína G que controla la apertura de canales de iones, fijándolos en su estado
activo de manera permanente. Debido a que la proteína G no puede apagarse por
sí misma, los canales iónicos permanecen abiertos mucho más tiempo del que
deberían, lo que hace que los iones salgan de las células (junto con agua, por
ósmosis). Este pequeño cambio en una vía de señalización por GPCR provoca
diarrea, pérdida severa de fluidos y la deshidratación potencialmente fatal que se
ve en las víctimas de cólera.

Administrar una solución sencilla de sal y glucosa puede prevenir la deshidratación

y salvar vidas. Aprende por qué en el artículo sobre transporte activo.

Receptores tirosina-quinasa

Los receptores ligados a enzimas son receptores de superficie celular con

dominios intracelulares asociados a una enzima. En algunos casos, el dominio
intracelular del receptor es realmente una enzima que puede catalizar una
reacción. Otros receptores asociados a enzimas tienen un dominio intracelular que
interactúa con una enzima

Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una clase de receptores ligados a
enzimas que se encuentra en humanos y muchas otras especies. Una quinasa es
una enzima que transfiere grupos fosfato a una proteína o molécula diana, y un
receptor de tirosina quinasa transfiere grupos fosfato específicamente al
aminoácido tirosina.

¿Cómo funciona la señalización por RTK? En un ejemplo típico, las moléculas

señalizadoras se unen primero a los dominios extracelulares de dos receptores
tirosina quinasa vecinos. Los dos receptores se unen o dimerizan. Entonces los
receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los dominios intracelulares de cada
uno de ellos. La tirosina fosforilada puede transmitir la señal a otras moléculas en
la célula.
Diagrama del receptor tirosina-quinasa que muestra la unión de un ligando y la
autofosforilación del receptor.

Cuando las moléculas señalizadoras se unen a dos receptores cercanos, los

receptores se dimerizan (forman una pareja).

La pareja de receptores fosforila mutuamente sus residuos de tirosina en el

dominio intracelular (la región de la proteína que está dentro de la célula).

Los receptores fosforilados pueden interactuar con otras proteínas en la célula

para desencadenar vías de señalización que generen una respuesta.
En muchos casos, los receptores fosforilados sirven como una plataforma de
acoplamiento para otras proteínas que tienen dominios de unión específica. Varias
proteínas tienen este tipo de dominios y, cuando una de ellas se une al receptor,
puede iniciar una cascada de señalización corriente abajo que genera una
respuesta celular

Los receptores tirosina-quinasa son cruciales para muchos procesos de

señalización en seres humanos. Por ejemplo, se unen a factores de crecimiento,
moléculas señalizadoras que promueven la división y supervivencia celulares.
Entre los factores de crecimiento se encuentran el factor de crecimiento derivado
de plaquetas (PDGF), que participa en la sanación de heridas, y el factor de
crecimiento nervioso (NGF), cuya provisión regular es necesaria para mantener
vivos a ciertos tipos de neuronas. Debido a su función en la señalización por factor
de crecimiento, los receptores tirosina-quinasa son esenciales en el cuerpo, pero
su actividad debe mantenerse en equilibrio: los receptores de factor de crecimiento
demasiado activos se asocian son algunos tipos de cáncer.

Tipos de ligandos

Los ligandos, que son producidos por células señalizadoras e interactúan con los
receptores al interior o exterior de las células diana, son de muchos tipos
diferentes. Algunos son proteínas, otros son moléculas hidrofóbicas como los
esteroides y otros incluso son moléculas gaseosas pequeñas como el óxido
nítrico. En esta sección veremos algunos ejemplos de los diferentes tipos de
ligandos.

Ligandos que pueden entrar a la célula

Los pequeños ligandos hidrofóbicos pueden atravesar la membrana plasmática y

unirse a receptores intracelulares en el núcleo o en el citoplasma. En el cuerpo
humano, algunos de los ligandos mas importantes de este tipo son las hormonas
esteroideas.

Entre las hormonas esteroideas comunes están la hormona femenina estradiol,

que es un tipo de estrógeno, y la hormona masculina testosterona. La vitamina D,
una molécula que se sintetiza en la piel mediante la energía luminosa, es otro
ejemplo de hormona esteroidea. Debido a que son hidrofóbicas, estas hormonas
no tienen problema para atravesar la membrana plasmática, pero deben unirse a
proteínas acarreadoras para viajar por el torrente sanguíneo acuoso.

Estructuras químicas del estradiol y la testosterona. Ambas tienen cuatro anillos de

carbohidratos fusionados. La diferencia entre ellas se encuentra en el patrón de
enlaces dobles en los anillos y en los grupos funcionales a los que están unidos.

El óxido nítrico (NO) es un gas que actúa como ligando. Al igual que las hormonas
esteroideas, puede atravesar la membrana plasmática de manera directa por
difusión gracias a su pequeño tamaño. Una de sus funciones principales es activar
una vía de señalización en el músculo liso que rodea los vasos sanguíneos, lo que
provoca su relajación y permite que los vasos sanguíneos se expandan (dilaten).
De hecho, el medicamento nitroglicerina trata las enfermedades cardíacas
mediante la liberación de NO, lo que dilata los vasos sanguíneos para restablecer
el flujo de sangre hacia el corazón.
El NO se ha vuelto más conocido en tiempos recientes debido a que la vía que
afecta es uno de los objetivos de los medicamentos de prescripción para tratar la
disfunción eréctil, como el Viagra.

Ligandos que se unen al exterior de la célula

Los ligandos solubles en agua son polares o cargados y no pueden atravesar la

membrana plasmática con facilidad, así que la mayoría de ellos se une a los
dominios extracelulares de los receptores de superficie celular y permanece en la
superficie exterior de la célula.

Los ligandos peptídicos (proteínas) son la clase más grande y diversa de ligandos
solubles en agua. Por ejemplo, los factores de crecimiento, las hormonas como la
insulina y ciertos neurotransmisores entran en esta categoría. Los ligandos
peptídicos pueden tener desde unos pocos aminoácidos de largo, como las
encefalinas analgésicas, hasta cien o más aminoácidos de longitud

Encefalina: un pequeño ligando peptídico de secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-Met.

Como se mencionó anteriormente, algunos neurotransmisores son proteínas.

Muchos otros, sin embargo, son moléculas orgánicas pequeñas e hidrofílicas (que
aman el agua). Algunos neurotransmisores son aminoácidos estándar, como el
glutamato y la glicina, y otros son aminoácidos modificados o no estándar.
La unión inicia una vía de señalización

Cuando un ligando se une a un receptor de superficie celular, el dominio

intracelular del receptor (la región que se encuentra al interior de la célula) cambia
de algún modo. En general adopta una forma nueva que puede activarlo como una
enzima o que le permite unirse a otras moléculas.

Los cambios en el receptor ponen en marcha una serie de pasos en la

señalización. Por ejemplo, el receptor puede activar a otra molécula señalizadora
dentro de la célula, la cual a su vez activa a su propio objetivo. Esta reacción en
cadena puede conducir finalmente a un cambio en las características o el
comportamiento de la célula, como se muestra en la ilustración siguiente.
 Esquema caricaturizado que muestra cómo los componentes de una vía de
señalización hipotética se activan de manera secuencial. Cada uno enciende al
siguiente para producir una respuesta celular.

Debido a que el flujo de información es direccional, el término corriente arriba con

frecuencia se usa para describir las moléculas y los sucesos que se presentan
primero en la cadena de transmisión, mientras que corriente abajo se usa para
describir los que vienen después (en relación a una molécula específica de
nuestro interés). Por ejemplo, en el diagrama, el receptor está corriente abajo del
ligando pero corriente arriba de las proteínas en el citosol. Muchas vías de
transducción de señales amplifican la señal inicial, de manera que una molécula
de ligando puede producir la activación de muchas moléculas diana corriente
abajo.

Las moléculas que transmiten una señal por lo general son proteínas. Sin
embargo, las moléculas no protéicas, como los iones y los fosfolípidos, también
pueden jugar papeles importantes.

Fosforilación

La ilustración de arriba presenta varios globos (moléculas señalizadoras)

etiquetadas como "encendida" o "apagada". ¿Qué significa en realidad que un
globo esté encendido o apagado? Las proteínas pueden activarse o desactivarse
de varias maneras. Una de las formas más comunes para alterar la actividad de
una proteína es la adición de un grupo fosfato a uno o más sitios de la proteína, un
proceso llamado fosforilación.
 Diagrama de una proteína fosforilada que tiene un grupo fosfato unido a una
serina, donde se muestra la estructura química real del enlace.

Los grupos fosfato no se pueden pegar a cualquier parte de una proteína.

Usualmente se unen a alguno de los tres aminoácidos que tiene grupos hidroxilo (-
OH) en sus cadenas laterales: tirosina, treonina y serina. La transferencia de un
grupo fosfato es catalizada por una enzima llamada quinasa y las células tienen
muchas quinasas diferentes que fosforilan a diferentes moléculas diana.

La fosforilación a menudo actúa como un interruptor, pero sus efectos varían

dependiendo de las proteínas. A veces, la fosforilación hace que la proteína sea
más activa (al aumentar la catálisis o permitir que se una a otra molécula, por
ejemplo). En otros casos, la fosforilación puede desactivar la proteína o hacer que
se descomponga.
En general, la fosforilación no es permanente. Las células tienen enzimas
llamadas fosfatasas que devuelven a las proteínas a su estado no fosforilado al
quitarles un grupo fosfato.
 Diagrama caricaturizado que muestra cómo una quinasa fosforila a una proteína
mediante la adición de un fosfato del ATP y se genera ADP como producto
secundario, y cómo una fosfatasa la desfosforila liberando Pi (fosfato inorgánico).
Ambas reacciones conforman un ciclo en el que la proteína alterna entre dos
estados.

Ejemplo de fosforilación: la cascada de señalización del MAPK

Para tener una mejor idea de cómo funciona la fosforilación, examinemos un

ejemplo real de una vía de señalización que usa esta técnica: la señalización del
factor de crecimiento. Específicamente, veremos una parte de la vía del factor de
crecimiento epidérmico (EGF) que actúa mediante una serie de quinasas para
producir una respuesta celular.
 Este diagrama muestra parte de la vía de señalización del factor de crecimiento
epidérmico:

La fosforilación (marcada como P) es importante en muchas etapas de esta vía.

 Cuando los ligandos del factor de crecimiento se unen a sus receptores, los
receptores forman parejas y actúan como quinasas: unen grupos fosfato en las
colas intracelulares de cada uno. Lee más al respecto en el artículo
sobre receptores y ligandos.

 Los receptores activados disparan una serie de pasos (que aquí se omiten porque
no involucran fosforilación) que activan la quinasa Raf.

 La Raf en forma activa fosforila y activa la MEK, que a su vez fosforila y activa las
ERK.

 Las ERK fosforilan y activan varias moléculas diana que incluyen factores de
transcripción como c-Myc y objetivos citoplásmicos. Las moléculas diana activadas
promueven el crecimiento y la división celular.

Juntas, Raf, MEK y las ERK forman una vía de señalización de tres niveles de
quinasas llamada cascada de proteínas quinasas activadas por
mitógenos (MAPK). (Un mitógeno es una señal que hace que las células
sufran mitosis, es decir, que se dividan). Debido a que juegan un papel central en
la promoción de la división celular, los genes que codifican para el receptor de
factor de crecimiento, Raf y c-Myc , son protooncogenes, lo que significa que las
formas demasiado activas de estas proteínas se asocian al cáncer

Las vías de señalización de las quinasas MAP están muy extendidas en la

biología: se encuentran en una gran variedad de organismos, desde los humanos,
hasta las levaduras y plantas. La similitud de las cascadas MAPK en diversos
organismos sugiere que esta vía apareció temprano en la historia evolutiva de la
vida y ya estaba presente en un ancestro común de las plantas, los animales y los
hongos modernos