Bases neurobiológicas y farmacoterapia del trastorno por estrés postraumático

Cuando un animal se expone por primera vez a un estímulo y reacciona con miedo, este
estímulo se define como incondicionado (es lo que ocurre por ejemplo cuando un animal
observa cómo se aproxima un depredador, o incluso a veces sólo con la percepción de su
olor). En cambio, hay otras situaciones en que se produce un miedo aprendido. En este
caso inicialmente el estímulo no provoca miedo, pero al asociarlo con otros estímulos
generadores de miedo se producirá el miedo aprendido. Este miedo condicionado fue
descrito por J. Watson y constituye una de las bases del conductismo. En este paradigma
un estímulo neutro como un sonido o una luz (estímulo condicionado) al aparearse varias
veces con un estímulo aversivo como una descarga eléctrica (estímulo incondicionado)
provocará la respuesta (condicionada) sólo con la exposición a la luz o al sonido. Este
condicionamiento se produce a partir de la activación de la amígdala. La amígdala recibe
estímulos desde el tálamo y el cíngulo facilitándose así un acceso precoz a información
que no ha sido totalmente procesada por la corteza.

Los estímulos condicionados producirán una información sensorial que activará el tálamo
y la corteza perirrinal, y a su vez estimulará el complejo lateral-basolateral de la amígdala.
En esta estructura deben converger al mismo tiempo los estímulos condicionados e
incondicionados para generar el miedo condicionado. Los estímulos incondicionados, a su
vez, estimulan el tálamo y la corteza somatosensorial e insular (en el caso de la descarga
eléctrica) para activar el complejo lateral-basolateral amigdaliano. Desde este complejo se
extienden proyecciones hacia el núcleo central de la amígdala, las que pueden ser
activadas por los estímulos condicionados e incondicionados en un proceso que implica
una potenciación a largo plazo. Es en este circuito donde cobra importancia la inactivación
del complejo lateral-basolateral de la amígdala o de sus señales sensoriales para que se
deteriore la adquisición y la expresión del miedo condicionado a claves auditivas y/o
visuales. Es importante tener en cuenta este mecanismo para orientar un adecuado
tratamiento del TEPT.

Los mecanismos de refuerzo o de extinción de una determinada respuesta dependerán de

la interacción entre la corteza prefrontal, el tálamo y el estriado por una parte, y la
amígdala por otra. Asimismo los mecanismos de la memoria de declaración y de la
memoria de trabajo se relacionan con el hipocampo, la corteza prefrontal, el tálamo y el
estriado. La memoria de declaración es una retención consciente de hechos o situaciones
de forma explícita y la memoria de trabajo se refiere a los procesos que se llevan a cabo
para producir operaciones cognitivas o motoras más complejas (recurriendo a información
nueva y a memoria ya consolidada). La corteza prefrontal, el tálamo y el estriado
participan en la generación de conductas más complejas a partir de la memoria
consciente. En cambio, la amígdala es la responsable de respuestas viscerales y de
conductas defensivas simples.

Las reacciones físicas intensas como taquicardia, hiperventilación o tensión muscular de

los pacientes con TEPT cuando se exponen a un estímulo gatillo (como puede ser un
video de combate para un veterano de guerra) constituirían una demostración del miedo
condicionado que se genera a partir de la activación del núcleo central de la amígdala. Sin
embargo, los estudios de neuroimágenes no han sido concluyentes para demostrar la
activación amigdaliana (2-4), e incluso se ha propuesto que el temor provocado por un
trauma no sería el único factor que determina la activación de la amígdala y las
respuestas psicofisiológicas.
Un estrés traumático podría alterar la capacidad del organismo para formar secuencias de
representaciones, lo que conduciría a un recuerdo fragmentado del trauma. Esta
condición constituye uno de los aspectos básicos a manejar en la psicoterapia del TEPT
para conseguir un relato completo y en un contexto global de la situación traumática.

Por otra parte, la corteza prefrontal órbito-medial que participa tanto en la adquisición
como en la extinción del miedo condicionado, ejerce una influencia inhibitoria tónica sobre
la amígdala (5); cuando se producen lesiones órbito-mediales la respuesta al estrés
agudo será más intensa, lo que puede traducirse en un mayor riesgo de que pueda
consolidarse un TEPT. Además se han descrito lesiones neuroanatómicas y funcionales
en la corteza órbito-medial en la depresión mayor, lo que podría explicar en parte la
asociación entre TEPT y depresión (6,7).

En la reacción de defensa ante una amenaza también están involucrados diversos

sistemas de neurotransmisión. Dentro de ellos, la hormona liberadora de córticotrofina
(CRH) está siendo ampliamente estudiada. Se ha identificado la CRH y la urocortina en
las neuronas, al igual que dos subtipos de receptores CRH1 y CRH2 (con variantes alfa y
beta) los que tendrían una participación diferenciada en la reacción de estrés. La CRH
inyectada en forma central acentuaría el miedo condicionado e incondicionado y también
favorecería la adquisición de conductas de evitación inhibitorias. De este modo el efecto
ansiogénico de la CRH se podría bloquear con antagonistas de receptores CRH1 (8,9).

El glutamato, neurotransmisor excitatorio, aumenta en respuesta al estímulo aversivo

incondicionado en la corteza prefrontal y en el hipocampo, siendo este aumento en parte
dependiente de glucocorticoides (10). Por otra parte el glutamato podría tener un rol en
los mecanismos de disociación que se observan - en ocasiones en respuesta a un hecho
traumático, afectando la transmisión sensorial y la asociación a nivel de los circuitos
tálamocortical, córticocortical y del hipocampo (11).

El ácido gama amino butírico (GABA), neurotransmisor inhibitorio, ejercería una acción
inhibitoria tónica en estructuras como la amígdala y el hipotálamo medial (12); además
puede afectar significativamente los mecanismos de memoria al actuar directamente en
neuronas del hipocampo y de la corteza, e indirectamente sobre la neurotransmisión
monoaminérgica y colinérgica (13).

Los aportes de W. Cannon relacionados con la respuesta de huida o ataque de los

animales ante una amenaza demostraron una participación del sistema adrenérgico. Las
neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus se proyectan a la mayor parte de las
estructuras del sistema de defensa y participan en procesos de atención y memoria. En
animales se ha encontrado que una actividad adrenérgica elevada en asociación con
concentraciones bajas de cortisol mejoran el aprendizaje (14). A su vez experiencias en el
hombre han demostrado que niveles moderados de noradrenalina provocan un
incremento de la memoria de trabajo y consolidación de la evitación inhibitoria relacionada
con el alerta; en cambio, concentraciones elevadas producen los efectos opuestos (15).

El sistema dopaminérgico se relaciona con funciones motoras (vía nigroestriatal) y

también participa en procesos de atención, memoria, condicionamiento y motivación
conductual a través de las proyecciones que van desde el área tegmental ventral a la
corteza prefrontal, la amígdala, el hipocampo, el núcleo accumbens y el estriado ventral.
Los estresores aversivos activan las proyecciones de la amígdala al área tegmental
ventral, lo que puede generar un feedback positivo que mantenga activa a la amígdala
mientras se perciba la amenaza (16). Las alteraciones en el sistema dopaminérgico el
cual modula los estímulos sensoriales y los procesos de memoria pueden llevar a un
compromiso de la atención, fenómenos disociativos y fallas de memoria.

Un estresor aversivo puede producir la liberación aguda de acetilcolina desde la corteza y

desde el hipotálamo, pero luego se genera un efecto opuesto a partir de la activación que
han tenido los receptores muscarínicos (con las consiguientes modificaciones sobre los
genes) y se tiene una reducción de acetilcolina (17). Este efecto bifásico puede tener
relación con las alteraciones de memoria que ocurren en el TEPT (refuerzo de algunas
memorias y pérdida de otras).

Se ha postulado que la serotonina participaría en diversos procesos que están suprimidos

durante la actividad motora: la supresión de respuestas neocorticales a los estímulos
sensoriales y, en algunas condiciones, deterioro de la atención, aprendizaje y memoria
(18). Además la serotonina puede inhibir el alerta acústico (19) y lo que resulta muy
importante, facilitar procesos neurotróficos como la proliferación de nuevas neuronas en el
hipocampo y estimular la actividad del factor neurotrófico derivado del cerebro (20).

Los otros sistemas de neurotransmisión involucrados en la respuesta ante un estrés son

diversos neuropéptidos: opioides, vasopresina, colecistoquinina, neuroquinina, citoquinas
inflamatorias, etc.

La activación de la amígdala por los estímulos condicionados e incondicionados provoca

la liberación de opioides endógenos que producirán la analgesia inducida por el estrés.
Los opioides interactúan con el sistema dopaminérgico y por esa vía podrían facilitar la
falta de motivación o el embotamiento emocional del TEPT.

La actividad noradrenérgica en el TEPT

La extrapolación de los resultados de la experimentación con modelos animales de

respuesta al estrés a los seres humanos, tiene serias dificultades en cuanto a la
objetivación de variables cognitivas y emocionales. Pero a pesar de esas limitaciones se
han realizado diversos estudios neuroquímicos en el TEPT que aportan resultados
interesantes y que identifican al sistema noradrenérgico como uno de los principales
sistemas de neurotransmisión involucrados.

La disrregulación y aumento de la actividad noradrenérgica en el TEPT se fundamenta en

estudios realizados midiendo la noradrenalina plasmática y sus metabolitos en orina de 24
horas. Kosten encontró un aumento de noradrenalina urinaria medida en dos momentos
de la hospitalización (con un intervalo de dos semanas) en pacientes con TEPT versus
otros diagnósticos psiquiátricos (21). La noradrenalina plasmática aumentó
significativamente en veteranos de guerra con TEPT, independientemente de una
depresión mayor agregada (22). En un grupo de 12 muchachas víctimas de abuso sexual
se encontró un incremento de las catecolaminas urinarias en comparación a un grupo
control sano (23).

Al emplear yohimbina un inhibidor de la recaptación de noradrenalina que favorece las

descargas desde el locus coeruleus los pacientes con TEPT presentan un incremento del
alerta acústica, ataques de pánico, síntomas disociativos, fenómenos invasores y
síntomas cardiovasculares (24-26). El temor, el estado de hiperalerta y la
desconcentración que se observan en el TEPT pueden explicarse por el incremento de la
actividad noradrenérgica; el empleo de benzodiazepinas, de antidepresivos o de clonidina
(agonista alfa-2 adrenérgico) se justifica porque reducen las descargas provenientes del
locus coeruleus.

Shalev en un estudio prospectivo de sujetos que habían sufrido un suceso traumático

evaluó la respuesta de alarma auditiva y encontró que después del mes de ocurrido el
trauma la respuesta era mayor en los pacientes que desarrollaron TEPT respecto a los
que no presentaron este cuadro (27).

En forma indirecta la medición de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial y de la

respuesta galvánica de la piel a algún estímulo estresante refleja la actividad
noradrenérgica. No todos los estudios han coincidido en una mayor actividad autonómica
tanto basal como post-estímulo en pacientes con TEPT (28-30), pero quizás lo más
importante a este respecto es que los pacientes con TEPT no tienen una hiperrespuesta
autonómica ante estímulos estresantes como realizar un cálculo matemático o ver una
película desagradable (29, 31). En el TEPT la actividad autonómica aparece claramente
aumentada ante estímulos relacionados con el trauma (28, 32). A su vez la frecuencia
cardíaca se eleva inicialmente en aquellos sujetos que desarrollarán un TEPT a
consecuencia de algún hecho traumático (33, 34), aunque esto no ha sido corroborado
por Blanchard (35). Se ha propuesto que estos diversos hallazgos, que corresponden a
una disrregulación noradrenérgica en el TEPT, traducirían una condición en que se
mantiene el temor y el estado de hiperalerta con posterioridad al trauma.

De los otros sistemas de neurotransmisión hay menos estudios sistemáticos en el TEPT;

cabe destacar una reducción de la unión a receptores benzodiazepínicos en la corteza
prefrontal medial (2), lo que podría reflejar una menor actividad gabaérgica y así
justificarse el empleo de benzodiazepinas. Menos concluyentes han resultado los estudios
con agentes serotoninérgicos como la metil-clorofenilpiperidina (25) o las mediciones de
péptidos opioides (36,37).Recientemente se han relacionado los receptores mu opioides
con la sensibilidad y el componente afectivo del dolor (38) y se ha demostrado que los
opioides endógenos tendrían un efecto inhibitorio y ansiolítico sobre regiones del sistema
límbico (39) por lo que se supone que estos péptidos podrían tener alguna participación
más específica en el TEPT.

Repercusiones neuroendocrinas del TEPT

La liberación de cortisol considerada la hormona primaria del estrés es una de las

consecuencias importantes de la respuesta de estrés, que se debe a una activación del
eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) por acción de la CRH. Lo habitual es que el
cortisol que se libere esté en relación con la cantidad de CRH liberada por el hipotálamo y
la estimulación consiguiente de la liberación de ACTH hipofisiaria. El cortisol se une con
receptores de glucocorticoides tipo I y II, lo que se traduce en cambios metabólicos,
aumento de la incorporación de glucosa a la célula, modificaciones de la respuesta
inmune e inducción de enzimas hepáticas; esta acción se autorregula mediante la
inhibición de la liberación de CRH y de ACTH por el mismo cortisol, lo que permite
circunscribir el efecto del estrés agudo sin llegar a dañar los tejidos. En cambio, en una
situación de estrés crónico y repetitivo los estudios en animales encuentran mayor riesgo
de acelerar el envejecimiento, alterar la función reproductora, suprimir la respuesta
inmune y limitar las capacidades de combatir cánceres (40).

Considerando que el TEPT tiene una evolución prolongada con mantención de síntomas
atribuibles a una condición de estrés crónico se supuso que el cortisol debería estar
elevado y que la prueba de supresión con dexametasona mostraría un escape de cortisol,
situación que se encuentra en la depresión mayor, donde hay una condición de estrés
crónico no traumático. Sin embargo, en el TEPT se han encontrado niveles bajos de
cortisol, con concentraciones elevadas de CRH en el líquido céfalo-raquídeo(41), y
respuestas de ACTH elevadas tras la administración de metapirona (bloqueador de la
síntesis de cortisol en las suprarrenales)(42). Gran parte de los estudios realizados en
diversas poblaciones de pacientes con TEPT han confirmado un cortisol reducido (43-47).

El ritmo de secreción de cortisol también tiene sus peculiaridades en el TEPT. De hecho

la liberación diurna de cortisol es similar a la que se observa en sujetos sanos, pero en la
tarde ésta se reduce; de este modo se tiene una mayor fluctuación del cortisol durante el
día, al igual que en las primeras horas de la mañana (48, 49).

Frente a pruebas de exigencia del eje HHA, como es la prueba de supresión con
dexametasona, en el TEPT se encuentra una mayor supresión de la liberación de ACTH y
cortisol, lo que ha sido demostrado en varios estudios con poblaciones de pacientes que
difieren en el tipo de estresor (50-53). Este resultado es totalmente opuesto al que se
encuentra en la depresión mayor, donde hay una falla en la supresión del cortisol y una
reducción del número y/o sensibilidad de los receptores de glucocorticoides. Esta
situación explica porqué muchos pacientes depresivos, aun teniendo cifras elevadas de
cortisol, no desarrollan síntomas propios de un cuadro de Cushing. En cambio, en el
TEPT se ha encontrado un aumento en la sensibilidad de los receptores de
glucocorticoides de los linfocitos (54,55). Se ha postulado que un mecanismo que pudiera
explicar este tipo de funcionamiento del eje HHA en el TEPT dependería de un aumento
en la sensibilidad al feedback inhibitorio de cortisol. La constante reactivación,
principalmente, de síntomas invasores y de hiperalerta en el TEPT crónico llevaría a un
estrés crónico y recurrente con la correspondiente liberación de CRH; sin embargo, la
sensibilidad de la hipófisis al CRH estaría disminuida como lo demuestran los estudios de
estimulación con CRH que encuentran una liberación de ACTH aplanada (56). Por otra
parte la mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides protegería contra los
efectos neurotóxicos de la hipercortisolemia, especialmente sobre estructuras como el
hipocampo.

Es importante señalar que la medición del cortisol lo más cercano al hecho traumático
puede tener además un valor pronóstico en la evolución del TEPT. En pacientes que
desarrollarán TEPT después de un trauma, el cortisol es menor que en aquéllos que
evolucionarán con una depresión o que no tendrán ningún trastorno psiquiátrico; esto se
ha encontrado tanto en víctimas de violación (57), como en sujetos que han sufrido
accidentes automovilísticos (58). Asimismo, en un grupo de víctimas de violación
atendidas en un servicio de urgencia y que fueron evaluadas a los tres meses
diagnosticándose TEPT, se encontraron niveles de cortisol más bajo (durante la atención
en urgencia) en aquéllas que tenían antecedente de violación en el pasado respecto de
las que no lo tenían (59).
Por otra parte, en hijos de sobrevivientes del Holocausto se ha encontrado que los valores
más bajos de cortisol urinario lo tienen los hijos con TEPT de padres con TEPT y luego
tienen cifras algo más elevadas los hijos sin TEPT de padres con TEPT; este último grupo
constituye una población de alto riesgo para desarrollar TEPT (60). Se estudiaron hijos de
sobrevivientes del Holocausto y se encontró una alta puntuación de traumas infantiles
(principalmente abuso psicológico y abandono), lo que se atribuyó al TEPT de los padres;
además se encontró una asociación entre cifras bajas de cortisol urinario y abuso
psicológico. Estos hallazgos llevaron a Yehuda a plantear que la experiencia de traumas
infantiles sería un factor importante para transmitir el TEPT de padres a hijos (61).

También se ha estudiado la función tiroidea en el TEPT, encontrándose una elevación de

T3 total, T3 libre y globulina unida a T4 (62), que junto con la hiperactividad
noradrenérgica podrían explicar parte de los síntomas somáticos del TEPT.

Considerando que el TEPT no constituye una respuesta que se observe en todos los
sujetos que sufren un acontecimiento traumático, se puede plantear que en los pacientes
que desarrollan un TEPT existiría una condición en la cual el organismo es incapaz de
recuperarse hasta alcanzar el estado pretrauma. Esto lleva a postular que el sistema
neuroendocrino se caracterizaría por anormalidades que explicarían los hallazgos antes
mencionados y además se diferenciaría de otras situaciones de estrés no traumático
como la depresión. Además, la mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides
en el TEPT junto con el efecto neurotóxico del cortisol podría explicar -al menos en parte-
la reducción del volumen del hipocampo encontrado en varios estudios.

Neuroimágenes

Con la incorporación de las técnicas de neuroimágenes estructurales y funcionales a la

psiquiatría se han realizado diversos estudios en pacientes con TEPT que han
demostrado una participación significativa de la amígdala, el hipocampo y la corteza
frontal medial en esta patología.

Bremner et al publicaron el primer trabajo con resonancia nuclear magnética (RNM) en

veteranos de Vietnam y encontraron una reducción del volumen del hipocampo derecho
del 8% en el grupo con TEPT varios años después del hecho traumático (63).
Posteriormente han aparecido estudios de RNM estructural en pacientes adultos con
TEPT, que aunque presentan reparos metodológicos muestran una tendencia a la
reducción del volumen del hipocampo con cifras que van entre un 3% y un 30% (64-66);
esta reducción podría asociarse con la severidad del acontecimiento traumático y con la
intensidad de los fenómenos disociativos. Recientemente Villarreal et al encontraron una
reducción del volumen del hipocampo y también una reducción del volumen generalizado
de la sustancia blanca (67).

En tres estudios de seguimiento, tanto en niños como en adultos, no se han detectado

reducciones del volumen del hipocampo (68-70), lo que llevaría a sugerir que el menor
tamaño sería más bien un factor predisponente que una consecuencia del TPET.

Un estudio de RNM con espectroscopía (que permite tener un índice de actividad

neuronal) reveló una reducción de la actividad del hipocampo del 18% en adultos con
TEPT (71). Mediante la técnica de emisión de fotones (SPECT) se encontró un aumento
de la actividad metabólica de alrededor del 15% en regiones tálamo corticales y en los
ganglios basales en un veterano de Vietnam en un estudio de provocación de síntomas
invasores; esta mayor actividad no era atribuible a la hiperventilación y por lo tanto se
podría relacionar más bien con fenómenos disociativos (72).

Con el empleo de tomografía por emisión de positrones (PET) Rauch et al con un modelo
de provocación de síntomas, mediante el relato detallado del episodio traumático,
encontraron una actividad aumentada en estructuras del hemisferio derecho relacionadas
con el alerta emocional (amígdala, cíngulo anterior, ínsula, lóbulo temporal anterior,
cortezas visual y orbital posterior) y una reducción de la actividad en la corteza frontal
inferior izquierda correspondiente al área de Broca; esta reducción de actividad fue el
hallazgo más específico para los pacientes con TEPT (73). La activación particularmente
de la amígdala no se ha encontrado en estudios de provocación de síntomas en pacientes
con trastorno obsesivo compulsivo o con cuadros fóbicos (74,75). Junto con la
hiperactividad de la amígdala (76) se han identificado otras áreas involucradas en el
control motor, en las claves visoespaciales y en la memoria en pacientes con TEPT
sometidos a estudios de provocación de síntomas y evaluación con PET (77).

Se han descrito dos casos de pacientes con una respuesta clínica opuesta frente a un
daño cerebral con compromiso del hemisferio derecho. Uno de ellos, un veterano de
guerra, tuvo una desaparición de síntomas invasores con posterioridad a un infarto
cerebral frontal derecho, con mantención de síntomas de hiperalerta (78); en cambio, el
otro paciente, también veterano de guerra, tuvo una reactivación de síntomas invasores
después de haber sufrido un traumatismo encéfalo craneano que provocó una pequeña
lesión en la corteza prefrontal dorsolateral derecha (79). También resulta interesante el
hallazgo de una mejoría sintomática post tratamiento con fluoxetina que se acompañó de
un aumento del flujo cerebral en áreas prefrontal y paralímbica en un paciente, víctima de
tortura, que desarrolló un TEPT (80).

Si bien la amígdala se ha encontrado hiperactiva en los pacientes con TEPT, debe

tenerse en cuenta el estudio de Rauch et al en se que utilizaron una serie de fotografías
de caras que expresaban alegría o terror y al presentarla a pacientes con TEPT, éstos
tuvieron también una hiperactividad de la amígdala, pero en el contexto de una respuesta
automática sin la influencia inhibitoria que ejercería la corteza frontal medial (81). De este
modo se podría plantear que en el TEPT la amígdala se activa, en general, ante estímulos
emocionales negativos además de los estímulos gatillo propios del trauma.

A la fecha, los hallazgos más consistentes de los estudios de neuroimágenes en el TEPT

revelan una reducción del volumen del hipocampo, una mayor actividad de la amígdala y
una menor actividad del área de Broca. Sin embargo, debe tenerse presente que el
número de pacientes estudiados ha sido pequeño y por lo tanto se requiere de mayores
investigaciones, ojalá con metodologías más selectivas que permitan identificar incluso
circuitos de neurotransmisión que puedan estar comprometidos en el TEPT.

Terapia farmacológica

A partir de los hallazgos en modelos animales relacionados con trauma y estrés, y de los
estudios clínicos en pacientes con TEPT hoy en día se cuenta con una farmacoterapia
más racional para esta enfermedad.
Antes de decidir un tratamiento farmacológico deben tomarse en cuenta algunos aspectos
clínicos que pueden resultar relevantes para una mayor eficacia terapéutica. Junto con el
diagnóstico de TEPT debe incluirse cualquier otro diagnóstico comórbido, indicar el tipo
específico de población a la cual pertenece el paciente (civil, combatiente, etc), señalar si
se trata de un acontecimiento traumático único o reiterado, el momento de su aparición, el
tiempo de evolución, el grado de severidad, los síntomas predominantes y la eventual
respuesta a tratamientos previos.

Para conseguir una adecuada aceptación de parte del paciente del tratamiento
farmacológico y alcanzar una buena adherencia a éste se debe realizar una
psicoeducación, orientada a entregar una visión comprensible acerca de la forma en que
aparece el TEPT, sus síntomas, el tratamiento y la evolución. El hecho traumático provoca
una reacción de alarma, cuyos efectos se mantienen en el tiempo a través de los cambios
psicobiológicos producidos; sobre estos cambios tendrá efecto el empleo de
psicofármacos.

Los psicofármacos utilizados inicialmente en el TEPT fueron los antidepresivos.

Lamentablemente a la fecha se dispone de pocos ensayos clínicos controlados, la
mayoría son estudios abiertos o casos anecdóticos. Las muestras son pequeñas y en su
mayoría corresponden a veteranos de guerra; a su vez los ensayos son de corta duración
(8 a 12 semanas) y han sido evaluados de preferencia mediante la escala de impacto del
acontecimiento traumático y muy pocos a través de la CAPS, que sería más específica.
Además varios estudios incluyen trastornos comórbidos, lo que dificulta extraer
conclusiones acerca del efecto específico de determinado fármaco en el TEPT.

Desde el punto de vista de la neurotransmisión se ha indicado el empleo de agentes

noradrenérgicos para el manejo de los síntomas de hiperalerta, de agentes
serotoninérgicos para los síntomas invasores y para el terror, y de agentes
dopaminérgicos para los síntomas paranoides y las reacciones psicóticas.

Entre los objetivos de la terapia farmacológica en el TEPT está la reducción (y ojalá la

desaparición) de los síntomas invasores, de la generalización del acontecimiento
traumático, del grado de evitación, del estado de hiperalerta, de la impulsividad y de los
síntomas disociativos.

A continuación se revisarán algunos estudios controlados con diversos psicofármacos.

Respecto a los antidepresivos el empleo de fenelzina y de imipramina demostró una
mayor eficacia que el placebo a las 8 semanas de tratamiento, con evaluación de la
escala de impacto en hombres veteranos de Vietnam (82,83). Se alcanzaron dosis de 300
mg de imipramina y 75 mg de fenelzina. Davidson et al emplearon amitriptilina, hasta 300
mg en 46 veteranos con mejor respuesta que el placebo (84). Southwick et al revisaron
los estudios con antidepresivos publicados hasta 1991 y concluyeron que la fenelzina era
superior a los tricíclicos, principalmente por los efectos de ésta sobre los síntomas
invasores (85). Previamente se encontró que la desipramina (hasta 200 mg) por 4
semanas fue levemente superior al placebo en 18 veteranos (86).

Entre los inhibidores de la monoamino-oxidasa reversibles se realizó un estudio abierto

con moclobemide (600 mg) durante 12 semanas y se encontró una mejoría sintomática en
11 de 21 pacientes (87). También hubo estudios con brofaromina (IMAO-A e inhibidora
del transportador de serotonina, la cual fue retirada del mercado) sin ventajas
significativas sobre el placebo (88, 89).

La fluoxetina ha sido evaluada en veteranos, con escasos beneficios respecto al placebo

(90-92). En TEPT crónico y severo la fluoxetina durante 12 semanas en dosis de hasta 60
mg tampoco fue superior al placebo (93). Sin embargo, en estudios en población civil con
TEPT la fluoxetina en dosis de 20 mg a 60 mg durante 12 semanas resultó superior al
placebo y eficaz para los diversos síntomas (94). Además la fluoxetina ha sido bien
tolerada en los ensayos de 12 semanas (95) y se ha podido potenciar su efecto al
adicionar hormona tiroidea (96). Un estudio reciente con fluoxetina (n=226, dosis de 20
mg a 80 mg por 12 semanas) versus placebo (n=75) con una muestra de casi la mitad de
pacientes con trauma de combate demostró una eficacia de este inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (ISRS) a partir de la semana seis; otro hallazgo interesante de
este estudio fue la asociación entre síntomas disociativos y una buena respuesta al
placebo (97). La fluoxetina ha reducido la frecuencia cardíaca de pacientes en tratamiento
por TEPT versus controles sanos, lo que sugeriría un efecto central a nivel de la
disrregulación autonómica en el TEPT (98) y además ha provocado mejoría sintomática
asociada con modificaciones en el flujo cerebral regional (áreas prefrontal y paralímbica)
(80).

La sertralina fue el primer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del TEPT en
1999 (99). Los primeros estudios fueron ensayos abiertos en veteranos(100), en víctimas
de violación (101) y en pacientes con comorbilidad con alcoholismo (102), en los cuales
se demostró eficacia de la sertralina. Posteriormente se ha encontrado en estudios doble
ciego placebo controlados de 12 semanas de duración, con dosis flexibles entre 50 mg y
200 mg una superioridad de la sertralina, en poblaciones de predominio civil y con mayor
proporción de mujeres (103, 104). Una población de veteranos con un tratamiento de 50
mg a 200 mg, por 10 semanas, doble ciego con placebo, demostró eficacia mayor para la
sertralina; sin embargo, la eficacia fue algo menor que para la población civil (105). En
una revisión de estudios placebo controlados de 12 semanas Davison et al encontraron
que la sertralina resultó superior al placebo en 15 de 17 síntomas evaluados, con un
mayor efecto sobre hiperalerta y sobre el embotamiento afectivo ya desde la primera
semana. Asimismo fue marcado el efecto sobre el terror, lo que probablemente facilitó la
mejoría de los demás síntomas. La acción sobre los síntomas físicos resultó menos
notoria (106). También se cuenta con estudios de continuación del tratamiento más allá
de la fase aguda de 12 semanas con resultados exitosos. Un 92% de los pacientes que
respondieron favorablemente durante la fase aguda se mantuvieron sin recaer en los 6
meses siguientes de tratamiento (107). Otro estudio de seguimiento durante 28 semanas
encontró que los pacientes con placebo tenían 6,4 veces mayor riesgo de recaer que los
pacientes con sertralina, la que alcanzó una dosis promedio al final del período de 137 mg
(108). El seguimiento más prolongado con sertralina incluyó 359 pacientes con TEPT
crónico, durante 64 semanas, con evaluación de la calidad de vida y del deterioro
psicosocial; los pacientes en quienes se discontinuó la sertralina (doble ciego con
placebo) tuvieron recurrencia de los síntomas del TEPT y un deterioro psicosocial algo
menor en comparación a las condiciones en que se encontraban previo al ingreso al
estudio (109).

El segundo ISRS aprobado para su empleo en el TEPT por la FDA fue la paroxetina. Un
primer estudio abierto en una población de no combatientes demostró eficacia de la
paroxetina, en dosis de hasta 60 mg diarios por 12 semanas, con una mejoría más precoz
de los síntomas de hiperalerta y de las conductas de evitación que de los fenómenos
invasores (110), Otro estudio abierto por 6 semanas en un grupo de 12 refugiados de
Bosnia encontró que la paroxetina fue eficaz para los síntomas del TEPT (111). Se han
publicado dos estudios placebo controlados con paroxetina, de 12 semanas cada uno,
con un número importante de pacientes con TEPT crónico (307 y 551 respectivamente),
uno con dosis flexible de 20 mg a 50 mg y el otro con dosis fija de 20 mg y 40 mg
demostrándose en ambos estudios la mayor eficacia de la paroxetina sobre el placebo
(112, 113).

También se ha evaluado la eficacia de la fluvoxamina, pero sólo se cuenta con estudios

abiertos, con muestras pequeñas y de veteranos, sin una indicación definitiva para su
empleo (114-116). Hay resultados interesantes de la fluvoxamina para el alivio de los
trastornos del sueño (117) y para reducir la hiperreactividad autonómica (118).

El otro ISRS que tiene estudios abiertos en el TEPT es el citalopram. Se ha demostrado

eficacia clínica con dosis entre 20 mg y 40 mg durante 8 a 12 semanas, pero en muestras
pequeñas (algunas de las cuales incluyen niños y adolescentes) y con una buena
tolerancia (119-122).

Entre los otros antidepresivos que han demostrado utilidad en el TEPT se cuenta el
nefazodone del cual sólo hay estudios abiertos con dosis entre los 100 mg y los 600 mg.
Un análisis de seis estudios que incluyeron 105 pacientes demostró una eficacia para
nefazodone sobre los diversos síntomas del TEPT y una mejor respuesta en víctimas de
trauma civil, mujeres y con menor edad (123). Otros ensayos abiertos en veteranos, con
TEPT crónico durante 6 a 12 semanas han resultado eficaces (124-126); incluso en uno
de ellos se evaluaron específicamente los trastornos del sueño, los que mejoraron
clínicamente, pero sin cambios objetivos en el polisomnograma (127). La trazodona ha
resultado discretamente útil en ensayos abiertos con dosis de hasta 400 mg (128) y
especialmente para los trastornos del sueño, aunque inesperadamente se detectó un
porcentaje alto de priapismo del 12% (129). Existen otros estudios piloto con mirtazapina
y con venlafaxina con resultados promisorios (130,111).

Los neurolépticos también han sido empleados en el TEPT; sin embargo, se dispone sólo
de algunos informes sobre estudios de casos con tioridazina (131) y risperidona (132-134)
con resultados favorables. Un estudio abierto con olanzapina en veteranos durante 8
semanas demostró eficacia del neuroléptico (135); en cambio en un estudio doble ciego,
placebo controlado por 10 semanas con dosis flexible hasta 20 mg la olanzapina no fue
superior al placebo, pero la muestra fue de sólo 15 pacientes (136).

Entre los estabilizadores del ánimo que se han empleado en el TEPT, la carbamazepina
ha sido utilizada de preferencia en veteranos, con buenos resultados, pero son pocos los
pacientes que han sido evaluados y los estudios son abiertos (137-140). El valproato ha
demostrado utilidad en dos estudios abiertos (141,142); en cambio, la lamotrigina en un
estudio doble ciego, placebo controlado, fue más eficaz que el placebo en dosis de hasta
500 mg diarios para los síntomas principales del TEPT (143). El litio ha sido eficaz en el
control de la irritabilidad de dos pacientes con TEPT (144). Un estudio abierto,
naturalístico, de 33 semanas de duración promedio, con topiramato en dosis de hasta 500
mg demostró una eficacia de este anticonvulsivante como monoterapia o bien en
combinación con otros fármacos en población civil con TEPT crónico (145).
Respecto de los benzodiazepínicos los estudios controlados son escasos y no se ha
demostrado que alprazolam (146) ni clonazepam (147) superen al placebo. Dada la alta
comorbilidad de adicción al alcohol y a las drogas en el TEPT crónico las benzodiazepinas
deben indicarse con cautela y de preferencia por un tiempo breve en la primera etapa del
tratamiento.

El tipo de tratamiento indicado para un TEPT de acuerdo a guías de expertos es diferente

según la especialización del tratante. Los expertos en psicoterapia indican este
tratamiento en forma exclusiva y los expertos en terapia farmacológica recomiendan la
asociación de fármacos y psicoterapia para un TEPT puro; en cambio ambos tipos de
expertos coinciden en que el tratamiento combinado de fármacos y psicoterapia es el
indicado en el TEPT con alguna comorbilidad (148). En cuanto a los fármacos este grupo
recomienda (de acuerdo con su amplia experiencia clínica) iniciar el tratamiento con algún
ISRS durante 8 semanas y si no hay una adecuada respuesta cambiar a nefazodona o
bien a venlafaxina. Los ISRS serían útiles para todos los síntomas del TEPT como
primera elección; en el caso de un severo trastorno del sueño puede emplearse durante
un período breve trazodona. Cuando la ansiedad es muy severa puede agregarse alguna
benzodiazepina y si la irritabilidad, las conductas agresivas o un trastorno bipolar están
presentes se recomienda agregar un estabilizador del ánimo. Si la respuesta es parcial
sugieren cambiar a algún tricíclico o bien un IMAO, considerando también la adición de un
estabilizador del ánimo como el ácido valproico. De acuerdo a la eficacia, la seguridad y la
tolerancia este grupo de expertos indica la tríada de ISRS, nefazodona y venlafaxina
como los fármacos de elección en el TEPT. Asimismo recomiendan que los fármacos se
deben mantener por 6 a 12 meses en el subtipo agudo de TEPT, uno a dos años cuando
ha habido una muy buena respuesta en un TEPT crónico y más de dos años y por el
tiempo que sea necesario cuando el TEPT crónico ha respondido parcialmente.

Otro aspecto que resulta sorprendente en el TEPT es el de los síntomas aniversario, es

decir, la reaparición o acentuación de síntomas al "cumplirse años" de un trauma único;
estos síntomas días después remiten. Frente a esto se ha sugerido el refuerzo del
tratamiento farmacológico unas 4 a 6 semanas previo a la fecha aniversario y mantener el
aumento de la dosis o la reincorporación de la medicación durante un período similar.

Se ha intentado identificar algunos factores predictores de la respuesta farmacológica,

pero los resultados no son del todo categóricos. En población civil la respuesta a los ISRS
sería mejor que en los excombatientes (92), entre los sobrevivientes de combates la
severidad de los síntomas sería un factor de mala respuesta a los fármacos (149); en
cambio, entre la población civil la severidad del TEPT constituiría un predictor de buena
respuesta (92).

Una aproximación farmacológica interesante se desprende de un estudio piloto con

propanolol en el cual Pitman et al demostraron la eventual capacidad profiláctica de este
betabloqueador, administrado lo más cercano al suceso traumático y durante 10 días,
para prevenir la aparición de un TEPT (150).

Actualmente a partir de los numerosos hallazgos biológicos en el TEPT es posible

suponer que se desarrollarán estrategias terapéuticas farmacológicas basadas en una
aproximación más racional que empírica. Los agonistas de la CRH serían útiles para
regular la hiperactividad de este péptido, el cual además es abundante en la amígdala
(151). En animales se ha demostrado que un agonista de CRH es eficaz para reducir la
respuesta de estrés en situaciones de inmovilización (152). Los agonistas del
neuropéptido Y (NPY) podrían ser eficaces para el manejo del TEPT; pues se ha
observado que este péptido aumenta durante situaciones de estrés extremo en el
entrenamiento de soldados que tienen una mejor respuesta de adaptación (153). Los
antagonistas de péptidos opioides (naltrexona) también podrían resultar útiles en el TEPT,
más aun si existe en forma comórbida alcoholismo u otra farmacodependencia o para el
manejo de los síntomas disociativos como se ha demostrado en pacientes con trastorno
de personalidad (154).

La disfunción glutamatérgica en el TEPT se relaciona con el hallazgo que en el registro de

la memoria de hecho ante un suceso traumático participa el GABA y el glutamato; en
cambio, en la codificación de la memoria emocional participan noradrenalina y serotonina
(155). La hiperactividad glutamatérgica podría bloquearse con antagonistas de los
receptores de NMDA (156), pero también podría recurrirse a agonistas NMDA como la d-
cicloserina que, en animales, se ha demostrado eficaz para extinguir el miedo
condicionado (al administrarla en forma sistémica o en infusión intra-amigdaliana) (157).
La normalización de la función glutamatérgica a nivel de los receptores no-NMDA y los
receptores de glutamato metabotrópicos también podría ser beneficiosa en el TEPT (156).

Por otra parte, la reducción del volumen del hipocampo traduce atrofia y muerte de
neuronas piramidales del área CA3. Un hallazgo revolucionario ha sido el demostrar que
es posible que ocurra neurogénesis a través de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A
postsinápticos, que activarían el factor neurotrófico derivado del cerebro, lo que se
conseguiría mediante la acción de los antidepresivos (158). Recientemente se ha
demostrado que el estrés físico incondicionado puede provocar una reducción del factor
neurotrófico derivado del cerebro (159), lo que genera un desafío para poder obtener
fármacos de diseño más específicos que sean aplicables al TEPT y puedan
eventualmente prevenir los procesos de atrofia y muerte neuronal.

Conclusiones

A pesar de la dificultad que implica extrapolar los resultados de la investigación

animal al ser humano y más aun cuando no se dispone de modelos animales que
exactamente den cuenta de emociones y sentimientos, el estudio de las bases
neurobiológicas del TEPT nos permite llegar por el momento a algunas
conclusiones. La participación de la amígdala, del hipocampo y de la corteza
prefrontal, como también la hiperactividad noradrenérgica y la disfunción del eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal está bien identificada. La respuesta a un estrés
traumático pone de relieve la carencia de mecanismos de resiliencia o bien la
presencia de factores de riesgo que favorecerán una respuesta de adaptación
anormal, y el TEPT no aparecerá sólo como una exageración de la respuesta de
estrés.

Las manifestaciones clínicas y biológicas del TEPT hacen difícil su ubicación

únicamente como un tipo de trastorno de ansiedad, ya que además puede
acompañarse de síntomas depresivos, de las repercusiones propias de un cuadro
por estrés y además por trastornos de memoria. Estos últimos son sorprendentes;
en la etapa aguda del cuadro puede aparecer franca amnesia, durante la evolución
los fenómenos invasores traducen una memoria emocional fuertemente
consolidada y más sorprendente resulta la presentación en forma retardada del
cuadro o la aparición de síntomas aniversario. Los trastornos de la memoria están
en plena investigación, especialmente por los fenómenos disociativos, lo que
probablemente pueda incidir en nuevas aproximaciones terapéuticas. Hay diversos
parámetros biológicos que permiten establecer diferencias con una depresión
mayor. La comorbilidad también difiere según el tipo de población con TEPT, lo que
lleva a buscar el tratamiento más adecuado cuando hay patología dual.

Aunque los resultados del menor volumen del hipocampo pueden resultar
controvertidos, especialmente porque las muestras de pacientes estudiadas son de
tamaño reducido, los hallazgos acerca de los efectos neurotóxicos de la
hipercortisolemia y los cambios a nivel genético en los procesos de neurogénesis
están aportando interesantes resultados, los que a su vez también podrían en un
futuro ofrecer otras alternativas terapéuticas.

Actualmente la farmacoterapia, si bien extensa por la varieded de medicamentos

utilizados, no ha demostrado una eficacia significativa, y de acuerdo con la FDA
sólo dos fármacos han sido aceptados como indicación para el TEPT. A este
respecto cabe señalar que debe tenerse especial cuidado al definir un tratamiento
según qué tipo de población con TEPT se esté incluyendo, ya que parece ser que
existe un espectro clínico que presenta los síntomas que definen el cuadro; sin
embargo, la respuesta terapéutica y la evolución puede ser bastante diferente
según sea el subtipo de TEPT que se esté estudiando.

No cabe duda que el TEPT constituye un gran desafío para la psiquiatría, tanto para
los clínicos como para los investigadores básicos. El TEPT se refiere por esencia al
constructo más característico de la patología mental: una causalidad psíquica
desencadena un trastorno psiquiátrico. La base biológica constituye el sustrato que
permite que sólo algunos sujetos reaccionen con un TEPT ante un acontecimiento
traumático, y que sólo un porcentaje relativamente bajo evolucione hacia la
cronicidad. Los métodos no invasores y los avances en la biología molecular
probablemente permitirán dilucidar una serie de interrogantes que hoy en día nos
ofrece este cuadro para así poder contar con un mejor tratamiento para esta
patología de alta frecuencia de presentación en la población general.

Para intentar comprender los mecanismos neurobiológicos que subyacen al TEPT

es importante describir cuáles son las respuestas que se producen en un individuo
ante un estímulo estresante, distinguiéndose entre una situación traumática y otra
que no cumpla con esta característica. Dado que la experimentación animal nos
entrega importante información respecto a las reacciones ante una amenaza
revisaremos inicialmente los diversos componentes de esta reacción, para luego
referirnos a la participación del sistema nervioso simpático, las repercusiones
neuroendocrinas y el aporte de las neuroimágenes al TEPT. Posteriormente se
revisarán los tratamientos farmacológicos actualmente en uso en este cuadro

Carvajal, César. (2002). Neurobiological basis and pharmacotherapy of posttraumatic

stress disorder. Revista chilena de neuro-psiquiatría, 40(Supl. 2), 48-
68. https://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000600005
Bases biológicas de la ansiedad.

La ansiedad es una experiencia universalmente conocida. Respuesta esperable ante

situaciones que connotan un riesgo. En este sentido, podría considerarse una ansiedad
fisiológica. Pero existen otras situaciones en donde se dispara la respuesta ansiosa que es
importante considerar. Puede ser desencadenada por medicamentos, por ejemplo, por la
hormona tiroidea, por ciertos descongestivos; por sustancias psicoactivas, como la cafeína;
o puede ser gatillada por enfermedades médicas, una persona que cursa un infarto agudo de
miocardio experimenta ansiedad, o alguien que presenta una crisis de broncoespasmo. De
hecho, son situaciones en donde hay una percepción de amenaza proveniente del cuerpo.

Se habla de trastornos de ansiedad cuando no hay correlación entre el estímulo ansiogénico

y la respuesta ansiosa; puede ser por la magnitud de la misma, la persistencia en el tiempo o
el desligamiento entre ambos, estímulo y respuesta. La respuesta ansiosa es mediada por el
sistema nervioso central, que se caracteriza por ser un sistema complejo, dinámico y
abierto. El sistema nervioso central está constituido por la médula espinal, el bulbo
raquídeo, la protuberancia, el mesencéfalo, el diencéfalo, el cerebelo y los hemisferios
cerebrales. Permanece “empaquetado” por la barrera hematoencefálica y se conecta con
todo el cuerpo a través del sistema nervioso autónomo o periférico. Las señales que captan
los órganos de los sentidos y se conducen por el sistema nervioso periférico hacia el
sistema nervioso central se denominan aferencias. Las respuestas del sistema nervioso
central que emergen hacia distintas partes del cuerpo a través del sistema nervioso
periférico son referencias.

Las aferencias se corresponden con las sensaciones que recepcionan los órganos de los sentidos y
que se procesarán primero en las correspondientes áreas somatosensoriales cerebrales. Por
ejemplo, los estímulos captados por la retina se procesarán en el área visual occipital. Los distintos
tipos de información captados por los sentidos se procesan en áreas de asociación primarias. Para
la vista, se tratará de integrar color, forma, etc. Finalmente, hay áreas de asociación secundarias,
que asocian justamente información procedente de distintos sentidos. Por ejemplo, color, textura,
sonido, aroma.

Las áreas de asociación secundaria son: la corteza prefrontal CPF, el sistema límbico y la corteza de
asociación posterior. La llegada de los estímulos captados por los sentidos al cerebro se hace
previa estación en el tálamo. El tálamo es una importante estructura del diencéfalo. Hay dos
funciones del tálamo en este sentido: funciona como estación de relevo, puesto en el camino
hacia el destino final; y, además cumple función de filtro. Como filtro, impide que todos los
estímulos lleguen a la corteza. La falla del tálamo en su función de filtro ha sido postulada en
problemas psicopatológicos, como la esquizofrenia. Desde el tálamo surgen dos vías
respondedoras a estímulos: la vía talámica directa y la vía talámica indirecta.

Expresiones de la respuesta ansiosa

La expresión de la ansiedad toma al cuerpo produciendo respuestas motoras, autonómicas y
endócrinas. Algunos autores han dicho que el cuerpo es el teatro de la expresión de las
emociones. La expresión es del orden de lo observable e involucra respuestas inconscientes.

Expresión motora

La vía talámica directa es, como se puede imaginar, la más corta, y, también la más rápida. El
tálamo pasa la información al complejo nuclear amigdalino, que producirá la respuesta motora. El
complejo nuclear amigdalino forma parte del sistema límbico y se parece a una almendra. Es una
parte subcortical del sistema límbico. Sobre la amígdala ha habido una explosión de estudios de
investigación en los últimos años.

El protagonismo de la amígdala tiene que ver con su rol como coordinadora de las respuestas
vinculadas a la expresión de la ansiedad y a la experiencia ansiosa. Se ha hecho referencia a la
respuesta motora. La respuesta motora en la ansiedad puede ser de lucha o de tipo evitativo, de
huida. Lo que los anglosajones llaman “fight or flight”. La respuesta producida por vía talámica
directa es subcortical. Puede resumirse como aferencia – tálamo – complejo nuclear amigdalino –
referencia. Implica acción sin pensamiento. Si una persona acerca su brazo a la tapa de un horno y
siente que se quema, retira inmediatamente el brazo sin pensarlo.

La vía talámica indirecta es la siguiente: aferencia – tálamo – CPF – complejo nuclear amigdalino –
eferencia (respuesta motora). Como se puede apreciar es una respuesta cortical más elaborada,
más integrada y más sofisticada.

La vía talámica directa gana en velocidad, es 300 milisegundos más rápida que la indirecta. Cuando
no hay sincronía entre las dos vías pueden producirse respuestas inapropiadas o menos eficientes,
como quedarse congelado frente al peligro por parálisis o una activación desenfrenada de la
amígdala.

La CPF tiene una parte dorsal, exterior, que está involucrada en las funciones ejecutivas
superiores; y otra porción ventral, medial, que hace de stop a la amígdala ya que ejerce una acción
inhibitoria. La respuesta motora (lucha, huída, parálisis) es una de las formas de expresión de la
ansiedad, las otras son la autonómica y la endocrinológica, y podría mencionarse la inmunológica.

Expresión autonómica

La expresión autonómica depende de los núcleos del tronco encefálico. Las aferencias dolorosas
llegan directamente a ellos. También reciben aferencias de la coordinadora de las respuestas
ansiosas, la amígdala. La activación simpática produce aumento de la frecuencia cardíaca o
taquicardia, percepción del latido cardíaco o palpitaciones, aumento de la frecuencia respiratoria,
de la tensión arterial, dilatación pupilar o midriasis, mayor velocidad de los reflejos; en general la
activación de los núcleos protuberanciales se relaciona con el estado de alerta o vigilancia, la
persona está en guardia, lista para atacar o para salir corriendo.
La activación de los núcleos bulbares se asocia con reacciones que defensivamente no serían
óptimas, como producir bradicardia o disminución del ritmo cardíaco que puede relacionarse por
ejemplo con síncope o desvanecimiento o con pérdida del control de esfínteres. Son respuestas
parasimpáticas.

Expresión endócrina Cuando la amígdala transmite estímulos al hipotálamo, se activa un

importante eje del sistema endocrinológico, el eje hipotálamo – hipofiso – adrenal. El hipotálamo,
situado extremadamente cerca del tálamo, como su nombre lo indica, es la glándula
jerárquicamente superior del organismo. De ella depende la regulación de todas las otras
glándulas del organismo. Libera el CRH o factor liberado de corticotrofina, que impacta sobre la
hipófisis. Hipotálamo e hipófisis alojadas en la intimidad del sistema nervioso central, operarán a
distancia sobre las demás glándulas a través de la ACTH o adrenocorticotrofina liberada por la
hipófisis. Entre todas las glándulas que bañará la ACTH se destaca la corteza suprarrenal,
productora de corticoesteroides.

Los corticoesteroides son liberados con un ritmo circadiano. Quiere decir que varía entre los
distintos momentos del día. La secreción máxima se produce por la mañana. El dosaje de cortisol
en plasma varía según el momento del día en el cual sea extraída la muestra sanguínea. Los
estímulos ansiogénicos activan el eje hipotálamo – hipófiso – adrenal, aumentando la liberación
de cortisol.

El cortisol está involucrado con un mayor rendimiento del organismo: subida de energía, aumento
de la ingesta (en especial de carbohidratos, puede asociarse al deseo compulsivo de dulces propio
de la ansiedad o también conocido como “craving” de dulces), reserva de calorías, aumento del
umbral al dolor, disminución de la respuesta inflamatoria. Cuando las concentraciones plasmáticas
de cortisol son altas, producen una regulación a la baja del número de receptores del hipocampo
al cortisol. El hipocampo es parte del sistema límbico, involucrado en la memoria episódica o
biográfica o memoria de la asociación libre.

La regulación a la baja del número de receptores produce una falla en la retroalimentación

negativa o “feed back” negativo sobre la liberación de cortisol. De modo que se establece un
equilibrio con niveles más altos de cortisol.Comúnmente, con la desaparición del estímulo
ansiogénico disminuye el cortisol, se recuperan el número de receptores y la sensibilidad al “feed
back”. Pero la persistencia del estímulo ansiogénico, una exposición prolongada a él, se asocia con
la falta de supresión en la producción de cortisol. Ocurre en la depresión.

Ansiedad y depresión comparten las bases biológicas, lo cual explica la respuesta positiva de
ambas a los mal llamados antidepresivos, que tienen diversas acciones, entre las que se cuenta la
acción antidepresiva y la acción ansiolítica. Muchos pacientes con depresión no responden a la
prueba de supresión de la dexametasona. Dexametasona es un corticoide exógeno. Cuando se le
administra a una persona, produce una disminución en la síntesis de los corticoesteroides
endógenos. En la depresión, aunque la persona reciba dexametasona sigue fabricando y liberando
altas cantidades de cortisol.
El cortisol tiene un efecto dañino sobre las neuronas del hipocampo, las atrofian. Disminuye el
número de dendritas y se empequeñecen. La serotonina está involucrada en esta cuestión y el
aumento de serotonina durante el tratamiento permite que puedan “florecer” las mustias
neuronas hipocampales.

Experiencia de la ansiedad

La experiencia se refiere al estado de sentimiento que puede ser representado y es del orden de lo
privado. La experiencia de la ansiedad es opaca. Para neurobiólogos como Damasio o Kandel es
consciente y permite interpretar las reacciones que se producen en el cuerpo o expresiones que ya
se han planteado. Ledoux, en cambio, habla de estados de sentimiento que pueden ser hechos
conscientes y de estados de sentimiento representados inconscientemente. En la experiencia de la
ansiedad intervienen el hipocampo, la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal.

El hipocampo tiene a su cargo la interpretación del potencial amenazante, relacionándolo con

experiencias pasadas. De su evaluación puede ocurrir que se active la cascada de la ansiedad o que
esto no ocurra. La amígdala, en tanto coordinadora de todo lo relacionado con las expresiones y
con la experiencia de las emociones, interacciona:

a- con el hipocampo, aportando el significado afectivo y aumentando la fijación,

consolidación y evocación de la memoria.
b- con la corteza cingulada anterior, nexo entre circuitos límbicos y cognitivos.
c- con la corteza prefrontal; su sección orbito – frontal posee interacciones recíprocas con la
amígdala y se relaciona con las respuestas al entorno. La sección dorso lateral está
implicada en funciones ejecutivas superiores.

Las respuestas de lucha o escape dependerán de estas interacciones, que posibilitan la

planificación de la acción. La respuesta motora extrapiramidal tiene que ver con las fibras que
procedentes de la amígdala llegan al cuerpo estriado.

Bibliografía

Stahl, Stephen. Psicofarmacología esencial de Stahl. Tomo II. Editorial Aula Médica. Madrid. 2011
Bauleo, Armando - Alvano, Alejandro Sebastián. Avatares de la clínica. Mediciencia. Buenos Aires.
2004 Fratícola, Gabriel. Neuroanatomía en psiquiatría. 2008.
Violencia y agresión
Una definición adaptativa de agresividad sería la expuesta por Valzelli (1983), que la
considera como un componente de la conducta normal que se expresa para satisfacer
necesidades vitales y para eliminar o superar cualquier amenaza contra la integridad física
y/o psicológica. Estaría orientada a la conservación del individuo y de la especie y
solamente en el caso de la actividad depredadora conduciría a la destrucción del oponente,
llegando hasta provocar su muerte. Siguiendo esta línea, se ha propuesto una distinción
entre agresión y violencia basada en criterios de utilidad biológica. La primera sería una
conducta normal, fisiológica que ayuda a la supervivencia del individuo y su especie
(Archer, 2009). El término violencia se aplicaría a formas de agresión en las que el valor
adaptativo se ha perdido, que pueden reflejar una disfunción de los mecanismos neurales
relacionados con la expresión y control de la conducta agresiva, en tanto que su objetivo es
el daño extremo, incluso llegando a la muerte de la víctima (Anderson y Bushman,
2002, Daly y Wilson, 2003, Mas, 1994). En consecuencia, la violencia está influida por
factores culturales, ambientales y sociales que modelan la manera concreta de expresar la
conducta violenta (Alcázar, 2011, Siegel y Victoroff, 2009). No obstante, esta
conceptualización no implica necesariamente que la agresión y la violencia sean dos
categorías separadas; al contrario, desde esta perspectiva se puede considerar que tanto la
agresión como la violencia son conductas complejas que en dosis moderadas pueden tener
una función adaptativa en entornos ambientales exigentes que supongan retos para la
supervivencia del individuo. De este modo, la agresión y la violencia podrían considerarse
como parte de una misma dimensión continua (Vassos, Collier y Fazel, 2014).
De esta manera, la violencia debería ser considerada como el resultado final de una cadena
de eventos vitales durante la cual los riesgos se van acumulando y potencialmente se
refuerzan unos a otros, hasta que la conducta violenta se dispara en una situación específica
(Gronde, Kempes, van El, Rinne y Pieters, 2014).
Así, los factores psicosociales y biológicos interactúan modelando la conducta violenta. Por
consiguiente, las causas psicosociales y biológicas del crimen violento están
inseparablemente unidas y en constante interacción (van der Gronde et al., 2014, Stahl,
2014).

Tipos de agresión

La agresión es un constructo complejo y heterogéneo, por lo que interesa identificar

subtipos o clases de agresión para su estudio (Stahl, 2014). Es clásica la distinción entre
agresión premeditada (predatoria, instrumental) e impulsiva (afectiva, reactiva). Por tanto,
se puede considerar que ha habido consenso en la codificación dicotómica de la agresión en
dos categorías: impulsiva vs. instrumental (Alcázar, 2011, Cornell et al., 1996, Kockler et
al., 2006, Raine et al., 1998, Stanford et al., 2003, Weinshenker y Siegel, 2002, Woodworth
y Porter, 2002). La primera es una reacción abrupta, en “caliente”, como una respuesta a
una percepción de provocación o amenaza, mientras que la instrumental es una respuesta
premeditada, orientada a un objetivo y a “sangre fría”. Ahora bien, dando por sentada esta
clasificación dicotómica, se debe subrayar que es muy frecuente que los actos violentos
puedan mostrar características de ambas, impulsiva e instrumental (Bushman y Anderson,
2001, Penado et al., 2014). Por ejemplo, la conducta agresiva se puede dar de manera
repentina como respuesta a una provocación percibida, con enfado y afecto hostil. Pero es
que, además, esta misma conducta agresiva podría darse de una manera controlada y con un
objetivo bien delimitado (intimidación, elevación de la autoestima, etc.) (Rosell y Siever,
2015).
Una clasificación similar a la impulsiva/instrumental es la que distingue entre agresión
reactiva y proactiva. En esta clasificación se asume desde el principio, a diferencia de la
anterior que opta por una concepción categórica de base, que ambas coexisten y
contribuyen conjuntamente al nivel de agresión total del individuo y cada una es evaluada
de manera dimensional (Rosell y Siever, 2015).
El tipo reactivo es el que más se parece a la categoría impulsiva y sería una agresión que
sucede como reacción a una frustración o a una provocación percibida (normalmente en un
contexto interpersonal). Este tipo de agresión está invariablemente acompañada de
hostilidad, ira o rabia. Su objetivo básico sería compensar o mitigar el estado afectivo
desagradable que siente el sujeto. Por otra parte, la agresión proactiva está caracterizada por
que no tiene que ir necesariamente acompañada de un estado emocional desagradable (ira,
rabia, etc.), suele ser iniciada por el agresor más que como reacción a una provocación y
está motivada de manera explícita por la expectativa del agresor de obtener alguna
recompensa (un objeto, un premio, poder, estatus, dominancia social, etc.) (Penado et al.,
2014, Rosell y Siever, 2015). Estas dos maneras de agresión coexisten y están altamente
correlacionadas. Sin embargo, la reactiva se ha vinculado con historia de abuso (Kolla et
al., 2013), impulsividad (Cima et al., 2013, Raine et al., 2006), emociones negativas (como
ira y frustración) y dureza emocional (que es un componente de la psicopatía) (Cima et al.,
2013). Por su parte, la proactiva se ha relacionado positivamente con la psicopatía (Kolla et
al., 2013), agresión física y delitos violentos (Cima et al., 2013, Rosell y Siever, 2015).

Neurobiología de la agresión impulsiva (centros y circuitos)

La agresión impulsiva es generalmente una respuesta inmediata a un estímulo del medio
ambiente. Para Stahl (2014) este tipo de violencia puede reflejar “una hipersensibilidad
emocional y una percepción exagerada de las amenazas, lo que puede ir ligado a un
desequilibrio entre los controles inhibidores corticales de arriba-abajo y los impulsos
límbicos de abajo-arriba” (p. 360). El paradigma clásico, que liga la corteza prefrontal y
áreas límbicas como la amígdala, es que la actividad en estructuras límbicas subcorticales
como la amígdala es modulada por una influencia inhibidora desde estructuras corticales
como la corteza prefrontal orbitofrontal (COF). De tal manera que un individuo que no
restrinja su agresión impulsiva tendrá una gran actividad en la zona amigdalar y poca
actividad inhibidora en la zona COF, un individuo que sea capaz de controlar su agresión
impulsiva tendrá una gran actividad en la COF y un individuo con una lesión en la COF
tendrá un aumento de agresión impulsiva.
¿Pero dónde se origina el comportamiento de agresión en el sistema nervioso central?

Hipotálamo y sustancia gris periacueductal

Diversos estudios de lesión y estimulación realizados en la primera mitad del siglo XX en

gatos mostraron que existía una región en el hipotálamo posterior que al ser destruida y
separada de sus conexiones con centros situados en el tronco del encéfalo o la médula
espinal hacia desaparecer un comportamiento agresivo de rabia (sham rage o falsa rabia)
que no parecía estar asociado con la ira real y que no siempre iba dirigido hacia el estímulo
que la había desencadenado, y al ser estimulada dicha región provocaba la aparición de
dicho comportamiento (Finger, 1994, Siegel, 2005).
Los estudios sobre las bases neurobiológicas de la agresión en el gato han conducido a la
descripción de un “ataque afectivo”, caracterizado por respuestas emocionales típicas del
sistema nervioso simpático, y un “ataque predador”, sin aquellas. (McEllistrem,
2004, Siegel, 2005). Este tipo de conductas se pueden considerar análogas a la agresión
afectiva y la agresión instrumental en humanos.
El “ataque afectivo” puede ser controlado desde una gran extensión del hipotálamo medial,
extendiéndose hacia el tronco del encéfalo donde se encuentran centros nerviosos que
controlan la expresión del ataque como es bufar y gruñir (McEllistrem, 2004). Además del
hipotálamo medial también están implicados la amígdala medial, de la que recibe
información excitadora, y la sustancia gris periacueductal dorsal del tronco del encéfalo, a
la que envía información excitadora. Desde esta última hay conexiones excitadoras con el
locus coeruleus y el núcleo solitario que median las respuestas autónomas durante el
“ataque afectivo”; también hay conexiones excitadoras con los centros de los nervios
trigémino y facial para el control de la apertura de la boca y las vocalizaciones; por último
hay conexiones excitadoras indirectas con la médula espinal cervical para el movimiento de
golpeo con la pata anterior (Haller, 2014, Siegel, 2005).
El “ataque predador” es controlado desde el hipotálamo lateral y desde regiones del tronco
del encéfalo, como es la sustancia gris periacueductal ventrolateral (obsérvese que esta
región es distinta de la implicada en el “ataque afectivo”), entre otras. Además, el
hipotálamo lateral recibe información excitadora desde la amígdala central y lateral e
inhibidora desde la amígdala medial; la conexión entre el hipotálamo lateral y la sustancia
gris periacueductal ventrolateral es también excitadora. Desde diversas regiones del tronco
del encéfalo se controlan los movimientos de acecho y golpeo así como de mordedura
(Haller, 2014, Siegel, 2005).
Ambos circuitos se inhiben entre sí, es decir mientras el gato está realizando un “ataque
predador”, que debe ser silencioso para no alertar a la presa, no puede mostrar “ataque
afectivo” con manifestaciones como arquearse, piloerección o bufidos que le harían
fácilmente detectable por la presa.

¿Qué hay de la influencia de la corteza prefrontal sobre las estructuras límbicas (amígdala e
hipotálamo), indicada por otros autores, en los circuitos del comportamiento agresivo en el
gato? Esa influencia existe en el gato a través de una conexión multisináptica a través del
tálamo (Haller, 2014).
En relación con las estructuras cerebrales implicadas en el control de la conducta agresiva
en el ser humano, los estudios se han basado en el comportamiento de seres humanos con
daños cerebrales debido a enfermedades (tumores, quistes, rabia), heridas o enfermedades
mentales. Por ejemplo, un estudio de Sano, Mayanagi, Sekino, Ogashiwa y Ishijima
(1970) en el que se lesionó el llamado hipotálamo posteromedial tuvo éxito en reducir o
abolir la agresividad en pacientes violentos. Otros estudios replicaron este hallazgo (Haller,
2014).
Un ejemplo interesante de control hipotálamico de la agresión es el hamartoma
hipotalámico (con el nombre de hamartoma se conoce a un grupo de neuronas, glia o
manojos de fibras nerviosas que perdieron su camino en el momento de la migración
celular embrionaria, ubicándose en estructuras donde normalmente no deberían estar). Un
subgrupo de pacientes que desarrollan esta malformación muestra un incremento de la
agresión y cuando se retira el hamartoma se abole la agresividad (Ng et al., 2011). Los
hallazgos observados con esta malformación muestran que las funciones hipotalámicas
están estrechamente ligadas con la agresión en humanos.
Haller (2014) afirma que los mecanismos descritos para el gato en el hipotálamo, sustancia
gris periacueductal y otros centros como la amígdala también pueden funcionar de forma
similar en humanos con el añadido de la corteza prefrontal como sustrato de los factores
psicológicos.
Las estructuras límbicas (amígdala, formación hipocampal, área septal, corteza prefrontal y
circunvolución del cíngulo) modulan fuertemente la agresión a través de sus conexiones
con el hipotálamo medial y el lateral (Haller, 2014).

La amígdala

La amígdala se relaciona actualmente con un conjunto de procesos nerviosos como son la

cognición social, la regulación de la emoción, el procesamiento de la recompensa y la
memoria emocional; también con la detección de las amenazas procedentes del medio
ambiente visual o auditivo así como la excitación de respuestas de lucha o huida a través de
sus conexiones con estructuras del tronco del encéfalo. Personas con lesión en la amígdala
muestran dificultades en reconocer las señales faciales de malestar y tienen dificultades
para generar respuestas de miedo condicionadas (Adolphs, 2013, Klumpers et al., 2015).
Esto es parecido a lo que ocurre en individuos con alta tendencia a la violencia (jóvenes con
callosidad emocional; Blair, 2013a, Lozier et al., 2014; psicópatas adultos; Blair,
2013b, Blair et al., 2004, Marsh y Blair, 2008).
A raíz de las observaciones de Kluver y Bucy (1939) sobre lesiones bilaterales de los
lóbulos temporales anteriores en macacos se determinó que estas conducían, entre otras
modificaciones de la conducta, a un apaciguamiento del animal haciéndolo menos agresivo.
En orden a determinar si la pérdida de la agresividad de los monos era debida a lesión
cortical o subcortical, Weiskrantz (1956) produjo ablaciones en su grupo experimental en
ambas amígdalas y en el polo temporal medial, mientras que el grupo control había recibido
lesión en la convexidad temporal inferior o una operación bilateral sin llegar a dañar el
tejido cortical o subcortical. Sólo obtuvo modificaciones relacionadas con disminución de
la agresión cuando la lesión afectaba al complejo amigdaloide.
En humanos, el complejo amigdaloide se ha subdividido, de acuerdo con criterios de tipos
celulares y densidad de dichos tipos, en 4 conjuntos de núcleos denominados laterobasal o
basolateral, centromedial o central, masas intercaladas y superficial o cortical; las masas
celulares intercaladas, situadas entre el grupo basolateral y el centro medial, son
importantes para el control inhibidor de la actividad de la amígdala (Barbas et al.,
2011, Rosell y Siever, 2015). Posteriormente esta subdivisión se ha confirmado mediante
resonancia magnética nuclear (Bzdok, Laird, Zilles, Fox y Eickhoff, 2013). El grupo de
núcleos laterobasal es un receptor de información sensorial del tipo exteroceptivo (visual,
auditiva, somatosensorial), el grupo centromedial genera respuestas endocrinas, autónomas
y somatomotoras pero también recibe información visceral y gustativa y el grupo
superficial está ligado al procesamiento de estímulos olfativos. El grupo laterobasal se
coactiva con la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm), que se piensa que actualiza
contingencias de respuesta. La información del grupo laterobasal se envía al grupo
centromedial, bien directa o bien indirectamente a través de las masas intercaladas, el cual
conecta fundamentalmente con estructuras corticales y subcorticales motoras.
Dado que hemos visto que en el hipotálamo existen dos regiones implicadas en el control
de la agresión reactiva y la agresión predadora, ¿existen conexiones entre la amígdala y
aquellas regiones? Sí, existen conexiones desde la amígdala a través de dos vías llamadas
estría terminal y vía amigdalófuga ventral (Nieuwenhuys, Voogd y van Huijzen, 2009), que
conectan a la amígdala con el hipotálamo anterior y con el hipotálamo lateral.
Estudios de neuroimagen estructural de la amígdala y agresión. Algunos estudios han
estudiado sujetos sanos, no clínicos, en este caso mujeres, cuyos niveles de agresión no
estaban fuera de lo normal (Matthies et al., 2012). La agresión se midió mediante la prueba
“Life History of Aggression” y se subdividió el grupo en dos grupos, uno con puntuaciones
superiores a la mediana de la cohorte y otro con puntuaciones inferiores a la mediana de la
cohorte. El subgrupo más agresivo tenía un volumen de la amígdala, corregido para el
volumen total del cerebro, significativamente menor (16-18%) que el volumen del
subgrupo menos agresivo. La limitación de este estudio es que se basa sólo en mujeres y se
mide, mediante entrevista, la agresión pasada.
En sujetos violentos psicópatas se ha encontrado reducción significativa del volumen de
sustancia gris de la amígdala en varios estudios (Ermer et al., 2012, Tiihonen et al., 2000).
En cambio un estudio del mismo grupo de investigación en adolescentes encarcelados con
caracteres psicopáticos (Ermer, Cope, Nyalakanti, Calhoun y Kiehl, 2013) no encontró una
disminución en el volumen de la amígdala en función de la puntuación en el test
correspondiente de medida de la psicopatía. Estos autores no dan una explicación para la
diferencia en el volumen amigdalar entre adolescentes y adultos. Boccardi et al.
(2011) estudiaron la morfología cortical y amigdalar en sujetos violentos que se podían
caracterizar como psicópatas. El volumen global de la amígdala era significativamente
mayor en los violentos que en los controles, pero lo más interesante es que la morfología de
los distintos núcleos era diferente de la de los controles, observándose tanto aumento como
disminución de tejido en diferentes núcleos amigdalinos considerándose este aspecto como
más importante que el volumen mayor de la estructura (Boccardi, comunicación personal).
En cambio, un estudio previo (Yang, Raine, Narr, Colletti y Toga, 2009) había
encontrado disminución en el volumen de la amígdala de sujetos violentos psicópatas.
Para Boccardi et al. (2011) la diferencia entre ambos estudios podría encontrarse en la
inclusión en el estudio de Yang et al. (2009) de sujetos con trastorno del espectro de la
esquizofrenia.
Vemos, por lo tanto, que existe una cierta relación inconsistente entre volumen de la
amígdala y la agresión. Para algunos autores esto puede ser debido a que no se haya
distinguido entre agresión impulsiva y agresión predadora o instrumental (Pardini et al.,
2014, Rosell y Siever, 2015) o a que tal vez sea necesario tener en cuenta la subdivisión en
núcleos de la amígdala como han hecho ya algunos estudios (Boccardi et al., 2011, Gopal et
al., 2013, Yang et al., 2009, Yoder et al., 2015). Por ejemplo Gopal et al. (2013) estudiaron
una población de pacientes psiquiátricos cuya agresión y violencia midieron mediante
escalas psicométricas y subdividieron la amígdala en una región dorsal (que incluye el
núcleo central) y una región ventral (que incluye el complejo basolateral) midiendo el
volumen mediante resonancia magnética nuclear y correlacionando el volumen total y el
volumen de las regiones dorsal y ventral con los índices psicométricos de
agresión/impulsividad; no obtuvieron una correlación entre el volumen total y los índices
de agresión/impulsividad, pero sí una relación positiva entre las regiones ventrales de la
amígdala y la agresión/impulsividad. Los autores consideraron que la amígdala dorsal
tendría un papel de control y la amígdala ventral uno de activación, dada su conexión con la
corteza orbito-frontal que tiene que evaluar e integrar los estímulos que recibe de las áreas
corticales sensoriales de asociación y de la propia amígdala. Dicha activación se pondría de
manifiesto en los sujetos agresivos por falta de evaluación e integración de la información
procedente desde la corteza prefrontal.
Estudios de neuroimagen funcional de la amígdala y agresión. Los estudios de
neuroimagen funcional se han basado en diversas técnicas (tomografía de emisión de
positrones [TEP] y resonancia magnética funcional [RMf]].
En un estudio con una muestra muy diversa de sujetos asesinos que habían sido declarados
inocentes por razones de locura, entre los que había esquizofrénicos, epilépticos y
otros, Raine, Buchsbaum y Lacasse (1997), utilizando la técnica TEP, encontraron una
asimetría anormal en la actividad de la amígdala, mostrando la amígdala izquierda una
actividad reducida y la derecha una actividad aumentada.
Para diferenciar las regiones corticales y subcorticales implicadas en la agresión reactiva
frente a la agresión instrumental, Raine et al. (1998)dividieron a los sujetos del estudio
previo (Raine et al., 1997), mediante una escala de 4 puntos de violencia predadora-
afectiva, en un subgrupo de 15 sujetos que mostraban violencia predadora y 9 sujetos que
mostraban violencia afectiva. Se debe tener en cuenta que en este estudio el análisis
subcortical incluía el hipocampo, la amígdala, el tálamo y el tronco del encéfalo de forma
indiferenciada. Ambos grupos mostraban niveles de glucosa subcortical superiores al grupo
control sólo en el hemisferio derecho. Los autores interpretan los hallazgos en el sentido de
que la activación del hemisferio derecho interviene en la generación de afecto negativo, lo
que daría lugar a una predisposición a la conducta violenta.
Los estudios recientes más extensos de neuroimagen funcional se han realizado
generalmente en poblaciones de psicópatas. Estos han demostrado niveles más bajos de
actividad en la amígdala cuando ven imágenes que muestran violaciones morales e
imágenes con caras de miedo, también durante el condicionamiento aversivo y mientras
ven imágenes de estímulos aversivos, así como en una tarea de recuerdo de palabras con
contenido emocional frente a otras neutras (Anderson y Kiehl, 2012, Anderson y Kiehl,
2013). Hay que tener en cuenta que los psicópatas no suelen reaccionar a este tipo de
imágenes y no muestran condicionamiento aversivo, por lo que los niveles bajos de
actividad de la amígdala estarían en la base de la insensibilidad emocional de estos sujetos.
Los adolescentes con problemas de conducta y rasgos de callosidad emocional muestran
menos sensibilidad de la amígdala a caras de miedo, aunque no a otras expresiones faciales,
que los sujetos control y que los niños con problemas de conducta pero rasgos de callosidad
emocional menos intensos (véanse revisiones en Herpers, Scheepers, Bons, Buitelaar y
Rommelse, 2014 y Umbach, Berryessa y Raine, 2015).
Como veremos más adelante, partes de la corteza prefrontal están también asociadas con el
comportamiento agresivo, en particular la corteza orbitofrontal y la corteza prefrontal
ventromedial. La amígdala está conectada intensamente con estas regiones corticales a
través del fascículo uncinado (Catani y Thiebaut de Schotten, 2008, Fortin et al., 2012, von
der Heide et al., 2013) que conecta bilateralmente la corteza orbitofrontal y la amígdala
mientras que la conexión entre la corteza prefrontal ventromedial y la amígdala es más bien
unidireccional en el sentido de aquella a esta.
La integridad estructural del fascículo uncinado (FU) ha sido estudiada en sujetos violentos
adultos (Craig et al., 2009, Motzkin et al., 2011, Sundram et al., 2012, Wolf et al., 2015) y
en adolescentes con trastorno de conducta (Pape et al., 2015, Passamonti et al.,
2012, Sarkar et al., 2013 y véase revisión en Olson, Von Der Heide, Alm y Vyas, 2015). En
los sujetos adultos se ha encontrado una reducción microestructural del FU derecho–que,
por otro lado, es el FU de mayor tamaño de los dos hemisferios y, por ello, tal vez más fácil
de cuantificar en la resonancia magnética–comparado con sujetos control de la misma edad
y de igual nivel de inteligencia (Craig et al., 2009, Motzkin et al., 2011), aunque esta
alteración no está restringida al FU (Sundram et al., 2012) y además está reducción está
relacionada con las características interpersonales (encanto superficial, sentido grandioso de
lo que uno vale, mentira patológica y manipulación de los otros) de los psicópatas.
En cuanto a los adolescentes violentos, tal conducta se ha observado asociada con una
conectividad estructural más elevada que en los sujetos adultos violentos (Pape et al.,
2015, Passamonti et al., 2012, Sarkar et al., 2013) y que en jóvenes control de la misma
edad y nivel de inteligencia. ¿Qué explicación podría darse a esta diferencia entre sujetos
adultos y jóvenes violentos en la microestructura del FU? Se ha planteado que podría
deberse a una maduración anormal acelerada y que sería en parte de origen genético y de
desarrollo (Passamonti et al., 2012) y cuando estos sujetos adolescentes llegaran a adultos
la maduración anormal acelerada explicaría su FU reducido.

La corteza prefrontal

La corteza prefrontal es aquella parte del lóbulo frontal situada delante de la denominada
corteza premotora, incluyendo tanto regiones de la parte medial del hemisferio como de la
parte lateral. En lo que nos interesa a nosotros para el estudio de la agresión, la corteza
prefrontal contiene 3 regiones importantes: la corteza orbitofrontal (COF), la corteza
cingulada anterior (CCA) y la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm). La COF se
encuentra en la parte basal de los hemisferios mientras que la CPFvm se encuentra en la
cara medial de los hemisferios y en su parte ventral y la CCA se encuentra en la cara medial
de los hemisferios (fig. 1).
1. Download full-size image
Figura 1. A. Vista sagital medial del hemisferio derecho. La parte frontal está a la izquierda
y la parte occipital a la derecha; en negro, el cuerpo calloso. B. Visión sagital medial del
hemisferio derecho en la que se han numerado las áreas de Brodmann que se citan en el
texto. Las líneas corresponden a los límites de las áreas. En rayado discontinuo se
encuentran las BA 11,12 y 25 que se consideran parte de la CPFvm. La corteza cingulada
anterior forma parte del BA 24. C. Vista basal del hemisferio derecho: OLF, surco olfativo,
MOS, surco orbital medio, TOS, surco orbital transversal, LOS, surco orbital lateral. D.
Vista basal del lóbulo frontal del hemisferio derecho en la que se muestra parte de la
CPFvm en rayado discontinuo. El resto de la base del lóbulo frontal está constituido por las
circunvoluciones orbitales u orbitarias: OLF, surco olfativo, SOM, surco orbital medio,
SOT, surco orbital transversal, SOL, surco orbital lateral.
La COF se ha subdividido en varias áreas de Brodmann (BA en adelante) y no es uniforme
anatómicamente y por lo tanto no lo será desde un punto de vista funcional (Price,
2006, Price, 2007). La COF forma parte de la corteza frontal límbica junto con la CCA.
Ambas cortezas, en el caso de la COF sobre todo su zona posterior, tienen las conexiones
más fuertes con la amígdala (Ghashghaei, Hilgetag y Barbas, 2007). La vía amígdala-COF
posterior puede tener un papel destacado en el enfoque de la atención sobre estímulos
motivacionalmente relevantes, consistente con el papel de la amígdala en la alerta y
vigilancia emocional. Como la amígdala recibe información sensorial de todas las
modalidades sensoriales (que terminan en las mismas partes de la amígdala que se
proyectan a la COF posterior), sus proyecciones pueden enviar el significado afectivo de
los estímulos sensoriales externos. A su vez, la información que la CCA y la COF enviarían
a la amígdala sería acerca del medio interno incluyendo emociones internalizadas como
celos, vergüenza y culpabilidad, que evocan una excitación emocional (Ghashghaei et al.,
2007).
Dado su patrón de conexiones con la amígdala, existiría una diferencia en las funciones de
la COF y la CCA: como la COF recibe más proyecciones de la amígdala y la CCA envía
más proyecciones a la amígdala (macacos, Ghashghaei et al., 2007; humanos, Roy et al.,
2009), la primera tendría un valor más sensorial o perceptual evaluando el valor
motivacional y afectivo de los estímulos mientras que la segunda tendría una relación más
importante con las acciones o respuestas (hay que tener en cuenta que la CCA tiene sus
principales conexiones de salida con centros autónomos del tronco del encéfalo y de la
médula espinal implicados en la expresión de emociones como vocalizaciones) (Rosell y
Siever, 2015, Timbie y Barbas, 2014). Es importante destacar que la COF contiene una
conexión especializada con la amígdala, a través de las masas intermedias de esta, que
activaría centros del tronco del encéfalo y de la médula espinal implicados en la activación
emocional y en el retorno a una situación emocional previa disminuyendo dicha activación.
Este circuito permitiría explicar la excitación emocional (incremento de frecuencia
respiratoria y cardiaca, etc.) en situaciones de comportamiento agresivo.
Estudios de daño cerebral en la CPF y agresión. En la literatura neuropsicológica se han
encontrado ejemplos de agresión impulsiva tras daño a la COF ya sea durante la
infancia/adolescencia (Anderson et al., 1999, Boes et al., 2011, Eslinger et al.,
2004, Mitchell et al., 2006) o durante la edad adulta (Bechara et al., 2000, Benton,
1991, Berlin et al., 2004, Grafman et al., 1996, Hornak et al., 2003, Szczepanski y Knight,
2014) (tabla 1).
Tabla 1. Resumen de las regiones de la CPF afectadas en los estudios citados anteriormente
(no se citan las revisiones; Benton, 1991, Eslinger et al., 2004, Szczepanski y Knight, 2014)
Tipo de
Región lesionada Datos conductuales
neuroimagen

Sujeto A: COFm (BA 11)

Sujeto A: múltiples detenciones por robos;
bilateralmente; polo
abusaba verbal y físicamente de otros;
frontal (BA 10)
comportamiento sexual de riesgo; no
bilateralmente; CPFdl (BA 9
mostraba culpabilidad ni remordimiento
Anderson y 46); COFl (BA 47)
Resonancia por sus errores; inteligente y
et al. izquierda.
magnética académicamente capaz.
(1999) Sujeto B: polo frontal (BA
Sujeto B: generalmente mostraba un
10) derecho; BA 8, 9 y 46
afecto neutro; estallidos de ira breves y
medial y lateralmente;
explosivos; mentía frecuentemente y se
COFl (BA 47/12); CCA (BA
implicaba en asaltos físicos.
24, 32).

Boes et al. CPFvm: (BA 11, 12) Resonancia A la edad de 6 años en la escuela: robo,
(2011) CCA (BA 25, 32) magnética mentira, agresión, rabia y desobediencia.
Inteligente y académicamente capaz.
 Tipo de
Región lesionada Datos conductuales
neuroimagen

Manipulador y controlador. Ataque

planeado a su padre (“a sangre fría, sin
emoción”).

Estudio de laboratorio mediante test

Polo frontal (BA 10) Tomografía axial
Mitchell et neuropsicológicos.
COF (BA 11) computarizada
al. (2006) Déficits en la toma de decisiones.
CPFdl (BA 9, 46) (TAC).
Agresión reactiva

Polo frontal (BA 10)

La mayoría de los sujetos estudiados eran
COF (BA 11) Resonancia
Bechara et incapaces de reexperimentar una situación
CPFvm (BA 11, 12) magnética
al. (2000) previa de miedo, aunque sí podían hacerlo
Insula (BA 13) estructural.
con una de ira.
CCA (BA 25, 32)

Resonancia
Polo frontal (BA 10) magnética
Berlin et COF (BA 11, 12) estructural.
Agresivos/violentos, airados o irritables.
al. (2004) CPFdm (BA 8, 9) Tomografía axial
CPFdl (BA 9, 46) computarizada
(TAC).

Grupo lesión sólo en COF Test neuropsicológicos:

Grafman Tomografía axial
(COF). sujetos con lesiones que se restringían o
et al. computarizada
Grupo lesión sólo en incluían COF eran más violentos (agresión
(1996) (TAC).
CPFvm (CPFvm). impulsiva).

Pacientes orbitales (BA 10, Test neuropsicológicos:

11, 12, 25). lesiones bilaterales de la COF dan lugar a
Hornak et Pacientes mediales (BA 8, cambios significativos en la conducta social
al. (2003) 9, 10). (indicados por alguna persona próxima) y
Pacientes dorsolaterales en el estado emocional subjetivo
(BA 9, 46). (comparado con antes de la lesión).

Estudios de neuroimagen estructural de la CPF y agresión. Se han encontrado

disminuciones del volumen de sustancia gris en la COF en sujetos adultos de una muestra
criminal que mostraba psicopatía (Boccardi et al., 2011, Ermer et al., 2012), en
adolescentes varones encarcelados con caracteres psicopáticos (Ermer et al., 2013), en
delincuentes violentos (Tiihonen et al., 2008), y en psicópatas sin éxito (que no han podido
evitar condenas criminales) (Yang, Raine, Colletti, Toga y Narr, 2010) (tabla 2) (véase
también revisión de diversos estudios en Yang, Glenn y Raine, 2008).
Tabla 2. Resumen de las regiones de la CPF afectadas en los estudios citados anteriormente
Hallazgos neuroanatómicos
Estudio Tipo de grupo violento Tipo de neuroimgen
(grupo violento vs. control)

Delincuentes violentos.
De los cuales n = 12 eran
psicópatas y abusaban de
sustancias.
Resonancia magnética Volumen:
Boccardi et n = 14 diagnosticados de
estructural [Cortical pattern ↓COFm (BA11), ↓CCAvm
al. (2011) ASPD y de abuso de
matching]. (BA24-25, 32-33).
sustancias.
Sin historial de psicosis ni
de desorden de
esquizofrenia.

Resonancia magnética
Ermer et al. Volumen:
Psicópatas criminales estructural (morfometría
(2012) ↓COFl izquierda (BA 47/12)
basada en el voxel).

Adolescentes criminales de Resonancia magnética Volumen:

Ermer et al.
los cuales n = 35 eran estructural (morfometría ↓COFl derecha (BA 47/12)
(2013)
psicópatas. basada en el voxel). ↓COFm (BA 11, 13, 14)

Delincuentes violentos
Resonancia magnética
Tiihonen et Misma población que el Volumen:
estructural (morfometría
al. (2008) grupo de Boccardi et al. ↓COFm izquierda (BA 11)
basada en el voxel).
(2011).

Volumen:
↓COF (BA 11 y 13) entre
Psicópatas criminales (“sin psicópatas sin éxito y
Yang et al. Resonancia magnética
éxito) y psicópatas con psicópatas con éxito.
(2010) estructural.
éxito. ↓COF (BA 11, 13, 14) entre
psicópatas sin éxito y
controles.

Estudios de neuroimagen funcional de la CPF y agresión. Diversos estudios han mostrado,

en sujetos normales, una potenciación de la actividad de la COF según se incrementaba la
intensidad de expresiones faciales de ira que estaban observando (Blair, Morris, Frith,
Perrett y Dolan, 1999). Utilizando un escenario imaginario de agresión en el que se le pedía
a sujetos normales que expresaran una agresión no restringida hacia un asaltante o que
intentaran inhibir la respuesta agresiva, se observó que en el primer caso la desactivación
funcional de la COF era mayor que en el segundo (Pietrini, Guazzelli, Basso, Jaffe y
Grafman, 2000). Se observa, por lo tanto, en los sujetos normales que un control de
impulsos se traduce en una mayor actividad de la COF. Por lo tanto, sujetos con daño en la
COF tenderán a exhibir un bajo control de impulsos y estallidos agresivos entre otras
conductas, como se ha indicado en el apartado “Hipotálamo y sustancia gris
periacueductal”. Hoptman (2003) cita también estudios realizados en sujetos sanos en los
que se ha inducido un estado de ira al que se compara con un estado neutro y se les miden
sus cambios en el flujo sanguíneo cerebral regional; en este caso, se observaron
incrementos en la COF, CCA y polos temporales anteriores, que los autores interpretaron
“como representando la inhibición de la agresión en el contexto de la ira generada”
(Hoptman, 2003, p. 269). La cuestión es que en el estudio anterior al que hace
referencia Hoptman (2003) no se habían estudiado otras emociones.
¿Qué ocurre funcionalmente en la CPF de los sujetos violentos? Un estudio mediante TEP
llevado a cabo en asesinos predadores (psicópatas) e impulsivos y en sujetos normales
neurológica y conductualmente (Raine et al., 1998) aportó los siguientes resultados en
relación con el tipo de agresión y la actividad de la corteza prefrontal: los asesinos
impulsivos tenían menor actividad prefrontal y mayor actividad subcortical en el lóbulo
temporal (que contiene la amígdala) que los sujetos control y los asesinos predadores tenían
una actividad prefrontal similar a la de los sujetos control pero tenían una actividad
subcortical excesiva. En este estudio no se realizaba aún una subdivisión más fina de la
corteza prefrontal.
También la revisión llevada a cabo por Hoptmann (2003) mostraba que “la activación en el
lóbulo frontal y parte medial del lóbulo temporal está asociada con la agresión imaginada,
la inducción de estados de ira o la actividad violenta y criminal, especialmente en relación
con crímenes que tenían una base afectiva/impulsiva” (p. 269).

En un meta-análisis en el que se intentó fraccionar la corteza prefrontal en relación con la

conducta de sujetos violentos, antisociales y psicópatas, Yang y Raine (2009) encuentran
que–en los 31 estudios de imagen funcional que abarcaban desde 1992 a 2007 e incluían las
técnicas SPECT (tomografía computarizada de emisión de protón único), RMf (resonancia
magnética funcional), espectroscopia de resonancia magnética (MRS), tomografía de
emisión de positrones (TEP)–las regiones de la CPF donde había una reducción de la
actividad cerebral medida mediante alguna de las técnicas anteriores eran la COF derecha,
la CPFdl izquierda y la CCA derecha. La lateralización de la disminución de la actividad
cerebral en COF y CCA es paralela a la alteración observada tras lesión en estas regiones
en la conducta social, procesamiento emocional y toma de decisiones (Eslinger y Damasio,
1985, Hornak et al., 2003, Tranel et al., 2002), mientras que la lateralización en la actividad
de la CPFdl estaría relacionada más bien con impulsividad y pobre control conductual.
En general, los estudios de neuroimagen funcional llevados a cabo en sujetos violentos y
antisociales muestran una actividad funcional atípica en la COF, la CPFvm y la CCA a
menudo manifestada como una hipofuncionalidad (Anderson y Kiehl, 2012, Glenn y Raine,
2014, Patrick, 2015).

La neuroquímica de la agresión impulsiva: la serotonina

Aunque otros neurotransmisores y hormonas se han asociado con el comportamiento
agresivo, el neurotransmisor más intensamente estudiado ha sido la serotonina o 5-
hidroxitriptamina (abreviadamente, 5-HT). La 5-HT es fabricada en los núcleos del rafe del
tronco del encéfalo. Estos núcleos contactan con la COF y el sistema límbico entre otros.

Se ha encontrado que los niveles del neurotransmisor 5-HT en regiones corticales como la
CPF y la CCA son inversamente proporcionales a los niveles de agresión impulsiva
(Coccaro et al., 2015, Siegel y Douard, 2011, Yanowitch y Coccaro, 2011).
Utilizando tareas en que los sujetos podían demostrar una conducta agresiva o no agresiva
hacia otra persona, varios estudios han mostrado, tanto en hombres como en mujeres, que la
reducción mediante la dieta de la 5-HT cerebral está asociada con la conducta agresiva
impulsiva (Coccaro et al., 2015, Quadros et al., 2010, Siegel y Douard, 2011) que se
muestra ante estímulos nocivos, amenazantes o provocadores. Recíprocamente, si se
aumenta la dosis de triptófano en la dieta se observa una irritabilidad y agresión disminuida
en estudios experimentales en humanos.
También se ha manipulado farmacológicamente los niveles de 5-HT en el cerebro, por
ejemplo mediante la administración de fluoxetina (Prozac), un inhibidor selectivo de la
recaptura de 5-HT que aumenta la concentración de esta en el espacio sináptico.
Comparada con la administración de un placebo, la administración de fluoxetina originaba
una reducción en las puntuaciones de una escala de medición de la agresión, la “Overt
Aggression Scale” (Coccaro et al., 2015, Siegel y Douard, 2011). Este dato, junto con el
hallazgo original de que los niveles en el líquido céfalo-raquídeo del metabolito principal
de la 5-HT, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), explicaba un porcentaje muy elevado,
casi el 61% de la varianza en un grupo de militares diagnosticados con trastornos de
personalidad (Brown, Goodwin, Ballenger, Goyer y Major, 1979), condujo a la hipótesis de
la deficiencia de serotonina en la agresión humana. Los estudios del grupo de Brown
fueron criticados por Berman, Tracy y Coccaro (1997) debido a la ausencia de grupo de
comparación, problemas estadísticos y otros. Berman et al. (1997) concluyen que “la idea
de que la 5-HT regula la conducta agresiva es apoyada sólo modestamente por los estudios
de 5-HIAA en el fluido cerebro-espinal” (p. 655).
Recientemente un meta-análisis ha intentado analizar los estudios que han puesto en
relación la 5-HT con la agresión (Duke, Bègue, Bell y Eisenlohr-Moul, 2013). En este
meta-análisis se encuentra “que la serotonina explica sólo un poco más del 1% de la
varianza en agresión, ira y hostilidad” (Duke et al., 2013, p. 1159). Pero los mismos autores
afirman que la hipótesis de la deficiencia de serotonina permanece abierta al debate porque
puede haber varias interpretaciones posibles de los resultados obtenidos, desde la poca
fiabilidad y validez discriminante de la escala conductual para medir la agresión al
conocimiento actual más detallado de las vías nerviosas en las que interviene la serotonina
como neurotransmisor y sus receptores, que hacen que el papel de la 5-HT en relación con
el control de la conducta sea más complejo de lo que se suponía inicialmente (Bortolato et
al., 2013, Coccaro et al., 2015, Duke et al., 2013).
Por otro lado, hay que tener en cuenta que la 5-HT es utilizada como neurotransmisor en
diversos circuitos además de la CPF, por ejemplo en el hipotálamo (Hornung, 2003), que es
un centro importante relacionado con el control de la agresión como hemos visto
anteriormente. Además no se puede determinar qué vías serotoninérgicas contribuyen
primariamente a los contenidos de 5-HIAA que se miden en el líquido cefaloraquídeo
(Quadros et al., 2010).
La 5-HT tiene al menos 14 tipos de receptores, con una complejidad de localización (pre o
postsináptica) y de función (favoreciendo o inhibiendo la agresión) elevada (Bortolato et
al., 2013, Coccaro et al., 2015). De ellos, los más importantes en relación con la agresión
parecen ser los denominados 5-HT1Ay 5-HT1B (Olivier y van Oorschot, 2005, Pavlov et al.,
2012, Takahashi et al., 2011). Por otro lado, es importante conocer en qué lugares del
cerebro son más abundantes los receptores ligados con la agresión: un estudio de TEP
(Witte et al., 2009) mostró que la distribución más alta del receptor 5-HT1A, que es un
receptor inhibidor y por lo tanto hace que disminuya la transmisión sináptica
serotoninérgica, en sujetos con altas puntuaciones en agresión se encontraba en la corteza
prefrontal (CPF) y la corteza cingulada anterior (CCA). Por lo tanto, en los sujetos del
estudio de Witte et al. (2009), la menor activación de las CPF y CCA haría que estas
tuvieran una menor inhibición sobre estructuras del sistema límbico como la amígdala o el
hipotálamo, que hemos visto implicadas en el origen de la conducta agresiva. En cambio, se
ha encontrado que otro de los receptores de 5-HT, el receptor 5-HT2A, que es un receptor
excitador, está asociado con conducta agresiva y con conducta de suicidio (en análisis
postmortem en este caso y asociada su localización a la CPF) (Takahashi et al., 2011).
La 5-HT es retirada del espacio sináptico por una proteína que es el transportador de
serotonina (5-HTT). Cuando se bloquea el 5-HTT mediante moléculas conocidas como
inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRSs, por ejemplo la fluoxetina), la
concentración de 5-HT en el espacio sináptico aumenta y se observa una reducción en la
conducta agresiva (Quadros et al., 2010, Takahashi et al., 2011). La proteína 5-HTT es
fabricada por un gen cuya región promotora presenta polimorfismo, el cual afecta a la
transcripción de dicho gen. Así, existen dos alelos de dicho gen, uno de longitud corta
(alelo s) y otro de longitud larga (alelo l). Los individuos s/s y s/l, con menor síntesis de 5-
HT, son más ansiosos, depresivos, hostiles y agresivos que los individuos l/l (Takahashi et
al., 2011, Teodorovic y Uzelac, 2015), aunque existen numerosas discrepancias en los
estudios genéticos que muestran asociación entre el gen 5-HTT y la agresión, ya sea hacia
otros o hacia sí mismo (suicidio) (Bortolato et al., 2013), porque tal vez existan
interacciones gen-ambiente de tal manera que, por ejemplo, los portadores del alelo s tienen
mayor proclividad a la agresión y las ideas suicidas en respuesta a situaciones de stress
vividas durante la infancia, adolescencia y comienzo de la edad adulta (Caspi et al.,
2003, Conway et al., 2012).
Otro gen que relaciona la 5-HT con la agresión es el gen para el enzima monoaminooxidasa
A (MAOA), del cual existe un polimorfismo para baja expresión de MAOA (MAOA-L) y
otro para alta expresión de MAOA (MAOA-H) (Dorfman et al., 2014, Pavlov et al.,
2012, Quadros et al., 2010). Se ha informado de una interacción genotipo-ambiente
(maltrato, sucesos traumáticos en los primeros 15 años de vida), de tal manera que los
individuos con el polimorfismo MAOA-L y ambiente del tipo indicado anteriormente
mostraban mayor propensión a los arrestos criminales, mayor desorden de conducta durante
la adolescencia y mayor disposición agresiva que los individuos con polimorfismo MAOA-
H o los individuos MAOA-L que no habían estado expuestos al tipo de ambiente indicado
arriba (Caspi et al., 2002). Obsérvese que este resultado va en contra de la hipótesis de la
deficiencia de serotonina, puesto que los individuos MAOA-L tienen más 5-HT en sus
circuitos y tal vez la relación sea que la 5-HT aumenta la ansiedad y hace que estos
individuos respondan de manera agresiva ante un reto. Algunos grupos han encontrado una
asociación similar de la agresión con el polimorfismo MAOA-H (Dorfman et al., 2014).
Conclusiones
Los estudios neurobiológicos sobre la agresión humana han prestado atención sobre todo a
estructuras subcorticales como la amígdala y a estructuras corticales como la corteza
orbitofrontal, la corteza prefrontal ventromedial y la corteza cingulada. En cambio, para los
centros organizadores de la agresión, sobre todo impulsiva, todavía debemos seguir
basándonos en estudios llevados a cabo en animales como el gato. Los datos
experimentales procedentes de este modelo apuntan a la existencia de centros
organizadores en el hipotálamo, tanto para la agresión reactiva como para la instrumental,
así como en la sustancia gris periacueductal del tronco del encéfalo. A través de sus
conexiones nerviosas con los centros anteriores, la amígdala y las cortezas anteriormente
citadas llevan a cabo un control excitador o inhibidor sobre aquellos.

Los estudios revisados no son concluyentes pero sugieren que la conducta violenta podría
ser el resultado de la disfunción entre la actividad cortical y la subcortical. En concreto, con
respecto a la actividad cortical, las áreas en las que los estudios son más coincidentes se
vincularían con un mal funcionamiento de la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal
ventromedial y la corteza cingulada anterior, que son estructuras que se relacionan con los
componentes cognitivo y emocional de la toma de decisiones. En relación a las estructuras
subcorticales que se relacionan con los componentes emocionales de la conducta, la
violencia se vincula tradicionalmente y de forma consensuada por la mayoría de los
estudios revisados con alteraciones en el funcionamiento de la amígdala. Por consiguiente,
la alteración de estas estructuras y los circuitos que las unen podrían relacionarse con la
agresión y la violencia, de manera que un gradiente de alteraciones pudiera vincularse con
el espectro de las conductas agresivas y violentas. Nuevas investigaciones se tendrán que ir
acumulando para que se puedan realizar correspondencias entre los distintos tipos de
agresión y las distintas alteraciones en circuitos nerviosos. Estas investigaciones tendrán
que ir considerando que la expresión concreta de una conducta agresiva o violenta va a
estar propiciada, inhibida o modulada por la sociedad y la cultura donde se exprese tal
conducta, lo cual tendrá lugar durante el desarrollo del individuo en una interacción
constante con el cerebro del sujeto para poder desarrollar modelos situacionales que
permitan la prevención de la conducta violenta de un sujeto en una situación concreta.

El comportamiento agresivo aparece ya durante la infancia y continúa su desarrollo en la

adolescencia. Además de los datos ya conocidos sobre desarrollo retrasado de la conducta
prefrontal, es de destacar cómo un fascículo que conecta la amígdala con la corteza
prefrontal, más concretamente la corteza orbitofrontal y la corteza prefrontal ventromedial,
el llamado fascículo uncinado, presenta alteraciones estructurales que pueden estar en la
base de algunos de los déficits conductuales de estos sujetos violentos como pueden ser los
déficits en invertir el aprendizaje (dejar de responder a los estímulos que antes señalaban
recompensa pero que ahora indican castigo), lo cual puede conducir a una perseverancia en
la conducta antisocial: robos, asaltos sexuales, etc.

Como muestra de la complejidad del tema tratado está el papel de la serotonina en la

conducta violenta. Aunque su relación con la violencia es incuestionable por la
convergencia de resultados de investigación, no podemos conocer su función concreta entre
otros motivos porque se están descubriendo nuevos receptores de la serotonina que deberán
integrarse en el estudio de la violencia. Sin embargo, el núcleo central del consenso
científico sobre su papel en la expresión de la violencia ejemplifica la relación entre el
cerebro, el ambiente (desarrollo, situaciones de estres, etc.) y la conducta violenta. De esta
forma, parece que una persona con un déficit serotoninérgico en su cerebro tiende a
interpretar más amenazadoramente los estímulos de su ambiente incrementándose la
probabilidad de una respuesta agresiva o violenta. De manera análoga a los estudios de
interacción genes/ambiente, el enfoque integrador de todos estos resultados en modelos
explicativos y predictivos de la violencia es el reto de investigación al que nos enfrentamos
en este campo de estudio.