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Manual CTO

de Medicina y Cirugía

, ,

ENDOCRINOLOGIA, METABOLISMO Y NUTRICION

Grupo CTO
Editorial
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ISBN Endocrinología, metabolismo y nutrición: 978-84-16932-63-4


ISBN Obra completa: 978-84-17095-00-0
Depósito legal: M-19398-2017
Manual CTO
de Medicina y Cirugía
• 1 30.ª

eaición

Grupo CTO
Edito'lal
-

,

ice
B
01. Fisiología del sistema endocrino H • • • • 1
.

.


03. Enfermedades de tiroides.... . . H . . . 32
Antonio Mas Lorenzo, Beatriz voltas Arribas, Pedro J. Pinés Corrales
.

Javier Riveiro Vitlanueva, Elena Martínez Bermejo, Raúl Sanchón Rodríguez


.

.
.

1.1. Introducción. . H . 1 3.1. Síndrome del eutiroideo enfermo


1.2. Hormonas hipotalámicas e hipofisarias............................. 2 o de enfermedad sistémica no tiroidea.............................. 32
1.3. Hormonas tiroideas .. .. .. . .. .. . .. . . .. .. . .. .. . .. H • • 5 3.2. Bocio simple . . H . • 32
1.4. Hormonas suprarrenales . H • • •• • • •• • •• • •• • •• • •• • •• 6 .
3.3. Hipotiroidismo . . . . . . H • 34
.

1.S. Hormonas gonadales .. · H · ·· . .. . .. . . . . . . . . . . .. .. . .. .


. 9 3.4. Hipertiroidismo . . . . . . . H • 35

1.6. Hormonas fundamentales implicadas 3.S. Tiroiditis . . . . . H . 42


en el metabolismo hidrocarbonado H •• 10 3.6. Patología nodular tiroidea . . H . 44

1.7. Homeostasis cálcica .. . . H • • 11


1.8. Otras sustancias biológicas de acción hormonal.. 12
1.9. Nutrición y metabolismo lipídico .. H . • 13 04. Enfermedades de las glándulas

suprarrenales. . . . . . . . . . . ..... H . ..... s1
.

tnka Miñambres Donaire, E/isa Hernández Rivas, Antonio Mas Lorenzo


.

02. Enfermedades de la hipófisis


.

4.1. Síndrome de Cushing 51


y del hipotálamo 16
. . . H .

. ...... . . . ..... . . . H • • •

4.2. Insuficiencia suprarrenal .. . .. .. . .. . . .. . . .. . . .. . H . 55


Raúl Sanchón Rodríguez, Javier Riveiro Viltanueva, Macarena Atpañés Buesa 4.3. Hiperaldosteronismo. . . . H . 58
4.4. Hipoaldosteronismo 60
2.1. Hiperprolactinemia. 16
.. . H . .

.. . H •

4.S. lncidentalomas suprarrenales 60


2.2. Ginecomastia 19
. .. . . . . . . H . • •• • •• • ••

. .. H •

4.6. Hiperandrogenismo 61
2.3. Exceso de hormona de crecimiento:
. . . . H .

. . 4.7. Feocromocitoma 63
acromegaI"1a y gigantismo . .. . 19
. .. .. . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. H . • ••

.. . . .. . . .. .. . .. · H · ·· ··

2.4. Déficit de hormona de crecimiento


en el adulto 22
. 05. Diabetes mellitus 69
. . H . •

2.S. Alteraciones de las gonadotrofinas . .. . . . . . . 22


. . . . . . ..... . . . H . •

.. · H · ··

Macarena Alpañés Buesa, tnka Miñambres Donaire, Pedro J. Pinés Corrales


2.6. Alteraciones de la tirotrofina . H . • 23
2.7. Alteraciones de la corticotrofina . H • 23 S.1. Epidemiología .. . . .. H . 69
2.8. Enfermedades del hipotálamo . . . 24 S.2. Diagnóstico . H . 69
2.9. Adenomas hipofisarios . . . H • • 24 S.3. Clasificación . . . . H .. 70
2.10. Hipopituitarismo . . . . H . 25 S.4. Patogenia . . . . H • 72
2.11. Síndrome de la silla turca vacía ...................................................... 26 S.S. Manifestaciones clínicas. . H . 73
2.12. Diabetes insípida H . 27 S.6. Complicaciones metabólicas agudas. . H • 74
. S.7. Complicaciones crónicas 77
2.13. Síndrome de secreción inadecuada .
H .

de vasopresina .. .. .. .. .. . .. .. .. .. . .. . .. .. .. .. . H . . . 28 S.8. Tratamiento. . H • 81

.

.

.


.
.

VI
,

Indice

ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

06. Hipoglucemia 10. Tumores neuroendocrinos


en el sujeto no diabético. .. .... . . .. 92 gastroenteropancreáticos.
Elena Martínez Bermejo, Raúl Sanchón Rodríguez, Pedro J. Pinés Corrales
Tumor y síndrome carcinoide ......... . . . . . . . . . . ....... . . . . . . . . . . . 123

6.1. Clasificación y aproximación diagnóstica......................... 92 E/isa Hemández Rivas, Macarena Alpañés Buesa, Javier Riveiro Vi/lanueva

6.2. lnsulinoma 94
10.1. Gastrinoma. Síndrome de Zollinger-Ellison 124
. . . . . . . o •

. u •

.
.. 10.2. lnsulinoma 124
.
......................................................................................................................

07. Nutrición, dislipidemia y obesidad


10.3. Vipoma. Síndrome de Werner-Morrison 124
97
..........................

........ . . . . . . . . . .

10.4. Glucagonoma . . . .. .. . . . . . . . .. . .. . .. . .. . .. u . . . .. . .. . 124


Ricardo Batanero Maguregui, Lía Natteró Chávez, Ana R. Molina Salas
10.5. Somatostatinoma .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. u •• ••• • •• • 125
7.1. Principios generales de nutrición u . 97 10.6. Tumores no funcionantes y otros .. .. . . ·· u · ·· ·· . . . . . 125
7.2. Dislipidemias y su tratamiento u . 101 10.7. Tumores carcinoides. 125
Obesidad y su tratamiento
.. . . .. .. . . . . . . . . . . . . .. . u . .

7.3. u . 105

11. Trastornos del desarrollo sexual 12s


08. Trastornos del metabolismo
..........................

Lfa Natteró Chávez, Antonio Mas Lorenzo, Ricardo Batanero Maguregui


del calcio . . . . . . . . . . . . . . . . . o • .... 111
Elena Martfnez Bermejo, Ricardo Batanero Maguregui, tnka Miñambres Donaire
11.1. Diferenciación sexual normal . . . u . . 128
11.2. Trastornos del desarrollo sexual.
8.1. Hipercalcemia . .. u • 111 TOS con cariotipo 46XX (XX virilizada} u . 129
8.2. Hipocalcemia. . . . . u • 116 11.3. Trastornos del desarrollo sexual.
TOS con cariotipo 46XY (XV subvirilizado} . 131
11.4. Trastornos del desarrollo sexual
09. Trastornos que afectan a múltiples que afectan a los cromosomas sexuales . . . . . u • • • • 131
órganos endocrinos ..... . ...... . .. u..... 120 11.5. Otros trastornos del desarrollo sexual ................................. 132
E/isa Hemández Rivas, Marine Renard, Ua Natteró Chávez 11.6. Pubertad precoz . u • 132
11.7. Retraso de la pubertad 134
9.1. Neoplasias endocrinas múltiples. . . . 120
. . u .

9.2. Otros trastornos neoplásicos


con afectación endocrina .. . . . . .. .. . . .. . . .. . u . .. 121
9.3. Síndromes poliglandulares autoinmunitarios ........... 122

VII
Fisiología
del sistema endocrino

Tema fundamental para la comprensión de la asignatura, aunque poco relevante


en cuanto al número de preguntas en exámenes anteñores. Hay que prestar
especial atención a la fisiología de la prolactina la vitamina D y el metabolismo
,

lipídico. Se recomienda repasar de forma detallada la fisiología de cada glándula


antes de iniciar el estudio de su patología.

� o<íJc: Receptores unidos a guanidilciclasa (PAN). Aumentan la actividad


de la óxido nítrico sintetasa.
Introducción

7 dom.A.OS
Existen tres tipos fundamentales de hormonas (Tabla 1): tnT1Smem'br�na
• Aminas. Derivadas de aminoácidos. Las hormonas tiroideas (deriva­ i.m1dos � protcín�:s G Cítocinas

das de la tirosina) circulan por el plasma unidas a globulinas especí­


ficas sintetizadas por el hígado y a la albúmina e interaccionan con
receptores localizados en el núcleo de las células. La dopamina y las
catecolaminas suprarrenales (adrenalina y noradrenalina) circulan
por el plasma libremente, al ser hidrosolubles, e interaccionan con
receptores localizados en la membrana de las células.
• Proteínas y péptidos. Neuropéptidos pequeños que liberan el
hipotálamo y la neurohipófisis (CRH, TRH, GnRH o LHRH, GHRH,
somatostatina, dopamina, vasopresina y oxitocina) y grandes pro­ t
J>tottlnas G
t
1YIAPK

J�l:Al
t
Smad1
teínas (LH, FSH, GH, PTH, insulina, glucagón, entre otras). Se liberan AC.PL(
por exocitosis, circulan por el plasma libremente (existen excepcio­
nes como la IGF-1) e interaccionan con receptores de la membrana Receptores hormonales de membrana. Se muestran los diferentes subtipos
celular. con las vías de transactívación
• Esteroideas. Hormonas suprarrenales, hormonas sexuales y meta­
bolitos activos de la vitamina D. El precursor común es el colesterol. • Receptores hormonales citosólicos. Una vez formado el complejo hor­
Su secreción se produce por difusión a través de la membrana y no mona-receptor, éste se dirige al núcleo para actuar sobre la expresión
por exocitosis, circulan por el plasma unidas a proteínas específicas y génica. Estos receptores contienen un área de unión al ligando y otra
a la albúmina, e interaccionan con receptores localizados en el cito­ para unión al ADN (Figura 2).
plasma celular.

Receptores hormonales
Loi e:sttn1ídcs go�dalcs y supr¡rrcnalcs slgu""° ertc moeelo;
H: hormona
• Receptores hormonales de membrana. Se pueden clasificar en (Figura 1): Nildto
· R: rec'.eplor
Receptores de siete dominios transmembrana. Unidos a las
R
proteínas G. Mutaciones en el gen que codifica la proteína G.
dan lugar a diversas manifestaciones endocrinas entre las que 11� 111 f
destaca el pseudohipoparatiroidismo IA por resistencia a la
f>rolcínas
acción de la PTH.
Acclonel
Receptores tirosinacinasa. Unidos a una tirosinacinasa que
ARNm
posteriormente interactúa con otros factores intracelulares
como las MAPK. Papel destacado en el crecimiento y la diferen­ R.tbos.omas
ciación.
Receptores de citocinas. Son análogos a los anteriores, pero Receptores hormonales citosólicos
aumentan la actividad de las cinasas tipo Janus (JAK), que poste­
riormente fosforilan señales de transducción y activadores de la • Receptores hormonales nucleares. Para las hormonas tiroideas (éstas
transcripción (STAT). también poseen receptores mitocondriales). Estos receptores poseen
Receptores serinacinasa (hormona antimülleriana, activina, una zona a la que se une el ligando y otra mediante la que se unen al
TGF-�). Formados por dos subunidades que actúan a través de ADN en una zona específica del mismo denominada elemento de res­
proteínas denominadas smads. Implicadas principalmente en puesta tiroidea (TRE). Dicha unión se estabiliza mediante proteínas auxi­
funciones autocrinas y paracrinas. liadoras (TRAP) (Figura 3).

1 •
O1 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

RECUERDA
Las hormonas esteroideas (suprarrenales, sexuales y me­
tabolitos de la vitamina D) y tiroideas actúan a través re­ Hormonas hipotalámicas
ceptores citosólicos o nucleares, ya que pueden atravesar la
membrana celular. El resto de hormonas (los neuropéptidos e hi pofisarias
pequeños, las grandes proteínas y las catecolaminas) actúan
a través de receptores de membrana.

Los factores hormonales hipotalámicos actúan ejerciendo un control sobre la


I;{Ir. secreción hormonal hipofisaria. Esta regulación es estimuladora para todas
TRJ31 LBD Existen cuatro las hormonas de la adenohipófisis con la excepción de la prolactina, en la que
formas distintas predomina el tono inhibitorio de la dopamina (Tabla 2).
TRJ32 IDBD LBD
que fijan T3
TRal IOBO1 LBD y comienzan
Tabla 2
o bloquean
TRa2 •OBD' la transcripción Regulación Hormona hipotalámica Honnona hipofisaria
COOH
Estimulación Hormona liberadora Corticotrofina (ACTH),
de corticotrofina (CRH), supone el 20% de la hipófisis
- TRE ADN 41 aminoácidos, liberada anterior, procede del gen
de neuronas paraventriculares, de la proopiomelanocortina
Receptores de hormonas tiroideas
supraópticas, arcuatas y límbicas (POMC)
Tabla 1 Hormona liberadora Hormona de crecimiento (GH)
de somatotrofina (GHRH), representa el 50% de la hipófisis
Glándula Tipo de Circulación en
Tipo de receptor con dos formas de 40 y 44 anterior
deseaeción honnona plasma
aminoácidos
Hipotálamo TRH Neuropéptidos Libres 7 dominios Hormona liberadora Hormona luteinizante ( LH)
y eminencia Somatostatina pequeños transmembrana de gonadotrofinas (GnRH yfoliculoestimulante (FSH), 10%
media o LHRH), 10 aminoácidos, de la hipófisis anterior
GnRH
liberada de neuronas preópticas
CRH
Hormona liberadora Tirotrofina (TSH), 5%
GHRH de tirotrofina (TRH), de la hipófisis anterior
Dopamina Amina 3 aminoácidos, liberada
del hipotálamo anterior
Hipófisis TSH Glucoproteínas Libres 7 dominios
anterior transmembrana Factores liberadores de Prolactina, las células lactotróficas
LH
prolactina: serotonina, VIP,. suponen el 10-30% del total
FSH estrógenos, acetilcolina,
op1aceos ...
"

ACTH Proteína
Prolactina Proteína Libres Receptores de Inhibición Somatostatina, 14 aminoácidos Inhibe a GH y TSH
GH citocinas Dopamina, del núcleo arcuato El control de la prolactina
es inhibitorio de forma
Hipófisis Vasopresina Neuropéptidos Libres 7 dominios
predominante
posterior Oxitocina pequeños transmembrana
Hormonas hipotalámicas e hipofisarias
Tiroides T4yT3 Amina Unidas a proteínas Receptor nuclear
Calcitonina Péptido Libres 7 dominios tl9rl!lQD.ª?_aden QhJPQfi?ª rj_as __
.

transmembrana
Paratiroides PTH Péptido Libres 7 dominios Existen cinco tipos celulares diferentes en la hipófisis anterior que secretan
transmembrana seis hormonas distintas:
• Somatotróficas. Secretan hormona de crecimiento (GH).
Corteza Cortisol Esteroideas Unidas a proteínas Receptor • Corticotróficas. Secretan corticotrofina (o adrenocorticotrofina, ACTH).
adrenal Aldosterona citosólico • Gonadotróficas. Secretan hormona luteinizante (LH) y hormona foli-
Médula Adrenalina Aminas Libres 7 dominios culoestimulante (FSH).
• Lactotróficas. Producen prolactina (PRL).
adrenal transmembrana :
Noradrenalina •

: •
.

Tirotróficas. Producen tirotrofina (TSH).


Páncreas Insulina Proteínas Libres Tirosinacinasa
Glucagón Proteínas Libres 7 dominios Vasopresina u hormona antidiurética (ADH) y oxitocina se producen por las
transmembrana neuronas del hipotálamo y se almacenan en el lóbulo posterior de la hipófisis
Somatostatina Proteínas Libres
(Figura 4).
Gónadas Testosterona Esteroides Unidas a proteínas Receptor
citosólico RECUERDA
Estrógenos
Otras IGF-1 Proteínas Unidas a proteínas Tirosinacinasa Aunque se almacenen en la neurohipófisis, la oxitocina y la
vasopresina se sintetizan en el hipotálamo.
Tipos de hormonas, transporte y receptor

2
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición O l Fisiología del sistema endocrino
.

f"'r.
Núcleos hipotalámicos Somatostatina
GHRH Dopamina

Liberación de factores +
hipotalámicos
en la sangre arterial
GH

1•---- Axones
nerviosos
Sistema portal
y red capílar Corticoides crónicos
Ghrelina

Hipoglucemia
• Arginina Vasopresina
Hipófisis Ejercicio IGF-1

posterior Estrés
Células
Sueño
de la hipófisis
anterior Regulación de la hormona de crecimiento
Liberación
de hormonas
RECUERDA
Relaciones entre el hipotálamo y la hipófisis La GH u hormona de crecimiento realiza muchas de sus ac­
ciones a través de IGF-1. Los niveles de IGF-1 se utilizarán en
Hormona de crecimiento la clínica para descartar exceso de hormona de crecimien-
to, dado que las concentraciones de IGF-1 son más estables
que las de GH, que se secreta de forma pulsátil.
La GH se secreta por las células somatotróficas, que representan aproxi­
madamente el 50% de las células de la hipófisis, y muestra una liberación
pulsátil característica. Los niveles circulantes son prácticamente indetecta­ Corticotrofina
bles durante gran parte del día y se producen entre 4-8 picos de liberación
durante el ejercicio, el sueño de ondas lentas, ante traumatismos, estrés La ACTH se produce en las células corticotróficas, que constituyen el 20% de
físico o sepsis. Los picos de mayor liberación se producen por la noche, alre­ las células de la hipófisis anterior. Se sintetiza a partir de una molécula pre­
dedor de 1 hora tras iniciarse el sueño profundo. cursora, la proopiomelanocortina (POMC). Controla la liberación de cortisol
a partir de la corteza suprarrenal y, aunque también estimula la liberación
La GH es necesaria para e l crecimiento lineal normal, actuando conjun­ de aldosterona, esta última se regula básicamente por el sistema renina-an­
tamente con otros factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1), giotensina. Se libera en pulsos con un ritmo circadiano predominante; su
esteroides sexuales, hormonas tiroideas y otros factores paracrinos de concentración máxima es a primera hora de la mañana, y la mínima por la
crecimiento. La IGF-1 se produce fundamentalmente en el hígado en tarde-noche.
respuesta a l estímulo de la GH y es la mediadora de muchas de las accio­
nes de la GH. Estos IGF van unidos a proteínas de transporte específicas La CRH hipotalámica es el regulador principal de la ACTH. La vasopresina
(IGF-BP), que aumentan su vida media y hacen que las concentraciones también estimula la secreción de ACTH. El estrés, la cirugía, la hipogluce­
se mantengan relativamente constantes a lo largo del día, a diferencia mia y los problemas psíquicos estimulan la liberación de ACTH. El cortisol
d e lo que ocurre con la GH. De ellas, la más importante es la IGF-BP3. El regula, mediante un sistema de retroalimentación negativa, la liberación
nivel máximo de IGF-1 ocurre durante el brote de crecimiento puberal de ACTH y CRH.
y es responsable de la aceleración del crecimiento en esa etapa de la
vida. El crecimiento intrauterino es menos dependiente de G H pero sí Gonadotrofinas
depende de IGF (regulada por mecanismos independientes de la GH) e
insulina. La LH y la FSH son liberadas por las células gonadotróficas, que constitu­
yen el 10% de la hipófisis anterior. Son glucoproteínas de tamaño similar y
La GH posee varios efectos metabólicos: estimula la incorporación de los comparten una subunidad a común (que también existe en TSH y gonado­
aminoácidos a las proteínas y aumenta la liberación de los ácidos grasos trofina coriónica humana o hCG) y poseen una subunidad p característica.
libres por los adipocitos. Posee un efecto antagonista de la insulina e inhibe Ambas son liberadas de forma pulsátil bajo la influencia de la hormona
la captación de glucosa por los tejidos. En el déficit de GH hay más suscep­ liberadora de gonadotrofinas (GnRH), que también se libera de manera
tibilidad a la hipoglucemia inducida por la insulina, y en el exceso de GH, de pulsátil.
resistencia insulínica.
La respuesta de LH y FSH a GnRH varía a lo largo de la vida. La sensibilidad a
La GH está controlada por una regulación hipotalámica dual; su secre­ GnRH es baja hasta el inicio de la pubertad; antes de la pubertad, la respuesta
ción se estimula por la hormona liberadora d e la hormona de creci­ de FSH es mayor que la de LH. Con el desarrollo puberal aumenta la sensi­
miento (GHRH), que es el efecto predominante, y se inhibe por la bilidad a GnRH y comienza la secreción pulsátil de LH, inicialmente durante
somatostatina. el sueño. Durante la vida fértil las pulsaciones de LH aparecen durante el
día, y la respuesta de LH a GnRH es mayor que la de FSH. La síntesis de FSH,
La GH es la primera hormona que se altera cuando existe una lesión a diferencia de la de LH, también está regulada por dos péptidos gonada­
estructural del hipotálamo, o bien cuando aparece un panhipopitui­ les, activina e inhibina, que activan e inhiben, respectivamente, la síntesis de
tarismo secundario a radioterapia o cirugía, dando un déficit de GH FSH. Una secreción continua de GnRH, por el contrario, inhibiría la secreción
(Figura 5). de gonadotrofinas.

3
O1 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

RECUERDA RECUERDA
Los pulsos de GnRH son estimuladores para las gonadotrofi­ La prolactina es la única hormona hipofisaria cuyo control
nas LH y FSH, pero la secreción continua de GnRH o la admi­ hipotalámico es fundamentalmente inhibitorio por parte de
nistración de análogos de liberación lenta inhiben la secre- la dopamina. Ello hace que en las lesiones que afectan al hi-
ción de gonadotrofinas, lo que tiene un gran interés en el potálamo o al tallo hipofisario se encuentre hiperprolactine­
tratamiento de ciertas patologías dependientes de hormo­ mia y no déficit de pro lactina, que se objetiva en las lesiones
nas gonadales como, por ejemplo, el cáncer de próstata o la con compromiso puramente hipofisario.
pubertad precoz.

Tirotrofina
Prolactina
La TSH se produce en las células tirotróficas, que constituyen el 5 % de las
Las células lactotróficas representan el 10-30% de la glándula hipofisa­ células de la hipófisis anterior. Es una glucoproteína compuesta por una
ria normal. Durante el embarazo, la masa celular aumenta hasta un 70% subunidad u que comparte con FSH, LH y gonadotrofina coriónica (hCG)
y sus niveles hasta 10 veces en respuesta al aumento de producción de y una subunidad � característica. Es la responsable de la regulación de
estrógenos. La prolactina prepara la glándula mamaria para la lactancia a la síntesis de las hormonas tiroideas y determina el tamaño del tiroides.
lo largo del embarazo, pero los niveles elevados de estrógenos inhiben la TRH es un tripéptido que constituye el factor hipotalámico principal que
producción de leche y, de esta forma, la lactancia no se inicia hasta que regula la liberación de TSH. Las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodo­
los niveles de estrógenos descienden después del parto. Tras el mismo, tironina (T3) inhiben la producción de TSH por un mecanismo hipofisario
la PRL actúa induciendo y manteniendo la producción de leche al mismo directo. Somatostatina, dopamina y glucocorticoides disminuyen la libe­
tiempo que reduce la función reproductora y el deseo sexual (inhibe a la ración de TSH.
GnRH hipotalámica).
..................,..,..,...,..............................._
_
_ _

En condiciones normales, la secreción de PRL se frena por el hipotálamo. Por


eso, la concentración de PRL aumenta cuando se destruye el hipotálamo o Oxitocina y vasopresina (AVP, hormona antidiurética o ADH) se sintetizan como
se secciona el tallo hipofisario. El principal factor hipotalámico inhibidor de prohormonas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo,
PRL es la dopamina, que se sintetiza en el hipotálamo y se transporta por la emigran por los axones neuronales y se almacenan en gránulos secretores
circulación portal, actuando para inhibir la secreción de PRL sobre los recep­ dentro de las terminaciones nerviosas de la hipófisis posterior, desde donde
tores D2. se liberan a la circulación. La ADH controla la conservación del agua, mientras
que la oxitocina estimula las contracciones uterinas y la eyección de la leche.
Existen varios factores y circunstancias que estimulan la PRL: el estrés, las
comidas, el ejercicio físico, la anestesia general, la cirugía menor, una lesión Vasopresina
en la pared torácica y la succión del pezón (reflejo de Ferguson-Harris), todos
ellos, posiblemente, a través de vías neurales. Los opiáceos, por su efecto de La ADH es un nonapéptido cuya principal función, si no la única, es con­
inhibir la dopamina (al igual que otros fármacos como los neurolépticos o servar el agua por un mecanismo de concentración de la orina. Para ello,
depletores de neurotransmisores, como metildopa y reserpina). Los estróge­ la hormona se une en el túbulo contorneado distal y en los conductos
nos, por su acción central directa. La TRH hipotalámica, que explica la hiper­ colectores al receptor V2, potenciando la reabsorción de agua desde la luz
prolactinemia que acompaña al hipotiroidismo primario. El péptido intestinal tubular hacia el intersticio medular, contribuyendo a mantener constante
vasoactivo (VIP). la osmolaridad plasmática. La ADH en dosis suprafisiológicas puede actuar
sobre los receptores Vla y producir vasoconstricción, como ocurre en res­
Por el contrario, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas inhiben débil­ puesta a la hipotensión grave. También estimula la liberación de ACTH y GH
mente la secreción de PRL (Figura 6). (receptores Vlb).

1;11r: La liberación de ADH depende de varios estímulos (Figura 7):


)

Estrés � ,,..--- Dopamina


• Regulación osmótica. La osmolaridad plasmática es el principal regula­

_
dor de la liberación de ADH. Los osmorreceptores son neuronas hipo­
Traumas (+)
torácicos ___,
.,... (+) ( talámicas situadas en estrecho contacto con las neuronas productoras
-
) de ADH. Pequeñas variaciones en la osmolaridad plasmática provocan
cambios de volumen en los osmorreceptores que estimulan la libera­
Neurolépticos
(+) Opiáceos ción de ADH. En sujetos sanos el umbral osmótico de ADH se encuentra
Succión o:-metildopa alrededor de los 280 mOsm/kg, equivalente a 135 mEq/I de concentra­
del pezón Reserpina
ción plasmática de sodio.
: . Regulación por el volumen circulante y la presión arterial. La dismi­
..

.

. nución del volumen plasmático y/o presión arterial estimula la libe­


.
.

.
ración de ADH (receptores de presión del corazón y grandes arterias)
(+)
.

Estrógenos .

.
cuando se produce una caída de aquéllos superior al 10-20%.
.

• Fármacos. Nicotina, morfina, vincristina, ciclofosfamida, algunos



.
.

( antiepilépticos (carbamazepina) y algunos antidepresivos tricíclicos


.

Secreción - .

.

) estimulan la liberación de ADH. Etanol, naloxona, difenilhidantoína


y clorpromacina inhiben la liberación de ADH e incrementan la diu-
res1s.
• Otros. Náuseas, hipoglucemia aguda, déficit de glucocorticoides, taba­
Regulación y acciones de la prolactina
quismo e hiperangiotensinemia estimulan la liberación de ADH. Las náu-

4
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición O l Fisiología del sistema endocrino
.

seas son un potente estímulo que puede aumentar más de 50 veces su l. El yodo se transporta al interior de la célula folicular a través de la mem­
secreción incluso sin que existan vómitos. brana basolateral acoplado al flujo de sodio, mediante un transporta­
• Sed. Existe una estrecha relación entre la liberación de ADH y la sed, dor de membrana (sodio-yodo simportador o NIS), que lo hace contra
ya que ambas se encuentran reguladas por pequeños cambios de la gradiente químico y eléctrico, es decir, mediante transporte activo que
osmolaridad plasmática. La sed está regulada también por un osmostato consume energía.
situado en el hipotálamo ventromedial. 2. El yoduro se oxida en u n proceso de organificación por la peroxi­
dasa tiroidea (TPO) y se une a la tiroglobulina (TG) en la interfase
:1 •

célula-coloide para realizar la yodación de los residuos tirosilo de la


Osmorreceptores ! Volumen ! Presión tiroglobulina. El paso del yodo en la membrana apical de la célula
folicular a la interfase célula-coloide para su organificación se rea­
liza gracias a un transportador de membrana que se conoce como
Etanol pendrina, presente también en el oído interno. Mutaciones en esta
+ proteína producen el síndrome de Pendred, de herencia autosómica
Naloxona AVP
Clorpromacina recesiva, y que cursa con bocio, hipotiroidismo y sordera neurosen­
Fenitoína
sorial. Se forman las sustancias precursoras monoyodotirosina (MIT)
Vl y diyodotirosina (DIT).
,
,
" V2
3. La peroxidasa cataliza el acoplamiento de DIT y MIT para formar T4 y
T3.
Vasoconstricción 4. La sustancia coloidal entra por pinocitosis a la célula folicular, donde se
une a los lisosomas tiroideos para dar lugar a los fagolisosomas, donde
Regulación y acciones de la vasopresina
se realiza la hidrólisis de la tiroglobulina y la liberación a la sangre de
T4 yT3.
RECUERDA

La vasopresina u hormona antidiurética es fundamental para RECUERDA


controlar el volumen de agua total del organismo. Su control La peroxidasa es la enzima más importante en la síntesis de
principal se realiza mediante los osmorreceptores, que se hormonas tiroideas, al ser fundamental en la organificación
activan con osmolaridades superiores a 280 mOsm/I y con­ y síntesis de T4 y T3.
centraciones de sodio superiores a 135 mEq/I. Aumentan la
reabsorción del agua filtrada mediante la inserción de canales
de agua (acuaporina 2) en el túbulo colector medular de las
nefronas, permitiendo el paso del agua hacia el intersticio.

Oxitocina

Secretada por la zona paraventricular hipotalámica. El mecanismo de estí­


o Lisosoma

t �\
�O C\_a�
mulo es el contacto del pezón (succión del lactante). Asimismo, el estímulo
del tracto genital (endometrio) favorece su liberación. Su acción se ejerce
sobre las células mioepiteliales de la mama, permitiendo la eyección láctea,
dsi 1s
:� .8..

T Bloquea la
oe1voc1acl6n

-d deyodo:
y sobre el tono y contracciones uterinas. Asimismo, actúa sobre el peristal­ Exc de yodo
-Antit ideos -

-Anllnlis
tismo intestinal, pieloureteral y de la vesícula biliar. SOclo-wodo
•im portador INIS)

Mem raba • • ro Liquido


00 o
T3 H
basal Ubtraci6n de intersticial
00 Yodode la d6eta, T3 yT4 al plasma
Amln¡jddoJ agua y/o fármacos
Célula folicular tiroidea

Hormonas tiroideas Síntesis de hormonas tiroideas (MIT: monoyodotirosina; DIT: diyodotirosina;


T3: triyodotironina; T4: tiroxina)

El tiroides adulto (peso 15-20 g) contiene dos lóbulos unidos por un istmo y Transporte y metabolismo de hormonas tiroideas
se sitúa inmediatamente por debajo y por delante de los cartílagos laríngeos.
Está formado por acinos o folículos, cuyo epitelio se encarga de sintetizar las El tiroides es la única fuente de T4 endógena, pero sólo produce un 20% de
hormonas tiroideas, y cuyo interior está formado por una sustancia coloide T3. La formación extraglandular, por la 5'-monodesyodación de T4, es la res­
que contiene la tiroglobulina, proteína fundamental para la síntesis de T4 y ponsable del 80% de los niveles sanguíneos de T3, que posee una potencia
T3. En el tiroides existen además otras células, las células parafoliculares o e, metabólica tres veces superior a T4 y es la responsable de la mayor parte de
encargadas de liberar calcitonina. su acción sobre los tejidos. La T4 tiene una vida media de 7 días, mientras
que la de la T3 es de menos de 18 horas.
Síntesis de hormonas tiroideas
T4 y T3 se unen a las proteínas de la sangre. Se unen en orden creciente de
La síntesis de hormonas tiroideas (Vídeo 1) depende de la captación ade­ intensidad a la globulina fijadora de hormonas tiroideas (TBG), a la transtirre­
cuada de yodo por el tiroides. El yodo penetra en las células tiroideas en tina (TIR o prealbúmina) y a la albúmina. Las hormonas tiroideas se encuen­
forma de yoduro inorgánico que procede de la desyodación de T4 y T3 y de tran en equilibrio reversible con sus proteínas transportadoras, estando la
la administración exógena (alimentos, agua, fármacos). La síntesis de hormo­ mayor parte de la hormona ligada y una pequeña proporción libre, que es la
nas tiroideas se puede dividir en cuatro etapas: que actúa.

5
O1 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Cuando existen alteraciones en las concentraciones de TBG (Tabla 3), pueden Esta regulación negativa se produce sobre la célula tirotrófica (el meca­
existir alteraciones en la cantidad total de hormona tiroidea (TBG, T4 total), nismo fundamental) y sobre la secreción de TRH. El responsable principal
pero la concentración de hormona libre se mantendrá intacta y la TSH normal. d e esta acción a nivel hipofisario es la T3. Los glucocorticoides, la sorna­
tostatina y la doparnina inhiben la secreción de TSH, mientras que los
Tabla 3 estrógenos aumentan la respuesta a TRH. El déficit de yodo aumenta la

Hiperestrogenismo: embarazo, recién nacido, anticonceptivos vascularización del tiroides y la expresión del NIS, estimulando la capta­
orales ción de yodo. El exceso de yodo produce una inhibición transitoria d e la

Tamoxifeno producción de hormonas tiroideas (efecto Wolff-Chaikoff) en el tiroides

Aumento síntesis hepática o disminución de aclaramiento: sano, q u e puede ser más duradero en sujetos con autoinrnunidad tiroidea
hepatitis crónica activa, cirrosis biliar, porfiria positiva.

Causa hereditaria

Hiperandrogenismo

Disminución de síntesis hepática: cirrosis, enfermedad sistémica
grave
Dopa mina

Síndrome nefrótico y acromegalia Corticoides Somatostatina

Corticoides a dosis altas Hígado (-)
(-)

Causa hereditaria (conjugación y excreciQ..rU.------,
--- TS
--
-
-
Estados de alteración de la concentración de TBG --
-

-
¡"'Propiltiouracilo
1 Dexametasona
\ Propranolol
Se denomina hipertiroxinemia eutiroidea a la situación en la que la T4 1 Contrastes yodados
total está elevada, manteniéndose la T4 libre normal. Entre las causas de 1 Amiodarona
1 1
la misma se encuentra la elevación de concentración de TBG, así corno \ \
mutaciones en la TBG, TTR o albúmina. Existen dos tipos de receptores T3 'i-
... ... ...... ..
. . ..
nucleares de hormonas tiroideas, TR-a yTR-p. El primero se expresa, sobre TBG
todo, en cerebro, riñón, gónadas, corazón y músculo esquelético, mientras rT3 T4 + TTR (prealbúmina)
Albúmina
que el segundo predomina en hipófisis e hígado. La afinidad de la T3 por
los receptores es 10-15 veces mayor que la de la T4, lo que explica la mayor
Regulación de las hormonas tiroideas
potencia de aquélla.

Las hormonas tiroideas se rnetabolizan fundamentalmente (70%) por la


desyodación de sus átomos de yoduro. Las desyodasas tiroideas son res­
ponsables de la activación de la T4 en T3 en los órganos periféricos, así
corno de la inactivación de la T4 en T3 reversa (rT3) y de la inactivación de Hormonas suprarrenales
la T3 en T2.

La conversión periférica de T4 en T3 disminuye por la inhibición principal­


mente de la desyodasa tipo 2, lo que ocurre con la administración de propra­
nolol, arniodarona, glucocorticoides, propiltiouracilo, contrastes yodados, así • Corteza. Origen mesodérmico. Capas:
corno por el ayuno y el estrés grave, corno en los traumatismos o enferme­ Glornerular (rnineralocorticoides: aldosterona).
dades graves (Tabla 4). .
Fasciculorreticular (glucocorticoides: cortisol; andrógenos: DHEA) .
.

.

Tabla 4
.

: • Médula. Origen ectodérmico. Pertenece al sistema simpático. No es


Conversión periférica de T4 en T3 imprescindible para la vida. Contiene células crornafines pertenecientes
al sistema APUD. Segrega principalmente adrenalina y, en menor pro­

Feto y neonato prematuro
porción, noradrenalina.

Ayuno y desnutrición
Enfermedad sistémica grave, traumatismo o posoperatorio

Fisiología de los esteroides



Fármacos: amiodarona, dexametasona, propranolol, contrastes yodados,
propiltiouracilo La estructura básica de los esteroides es un núcleo de ciclopentanoperhi­
Estados asociados a una disminución de la conversión periférica drofenantreno (3 anillos de 6 carbonos y 1 anillo de 5 átomos de carbono).
de T4 en T3 El precursor de las mismas es el colesterol. Cada zona de la corteza supra­
rrenal se encarga de la síntesis de una hormona específica; la zona externa
Regulación de la función tiroicj�a (Figura s1 (glornerular) se encarga de la síntesis de aldosterona, y la zona interna (fasci­
culorreticular) participa en la síntesis de cortisol y de los andrógenos supra­
La función tiroidea está regulada por dos mecanismos fundamentales, un rrenales (Figura 9).
mecanismo supratiroideo mediado por la TSH hipofisaria, y un mecanismo
intratiroideo que depende de los cambios del yodo orgánico glandular. La La secreción diaria de cortisol presenta un ritmo circadiano muy pronun­
secreción de TSH depende de dos mecanismos opuestos sobre la célula tiro­ ciado, de forma similar al de ACTH (niveles máximos por la mañana y bajos
trófica; la TRH hipotalárnica se encarga de estimular la secreción de TSH, por la tarde-noche). El cortisol circula unido a dos tipos de proteínas, trans­
mientras que las hormonas tiroideas inhiben su liberación por un mecanismo cortina o globulina transportadora de cortisol (CBG), de alta afinidad, y albú­
de retroalimentación negativa. mina, de baja afinidad y alta capacidad. Sólo el 5% de la hormona circula libre

6
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición O l Fisiología del sistema endocrino
.

f"'r. • RECUERDA

Colesterol

CYP1 1 A1 1
) Precisa que stAR
introduzca el colesterol
Los glucocorticoides pueden
ejercer efectos tanto gluco­
DHEA-S
en la mitocondria corticoideos puros a través del

CYP17 CYP17 ..
DHEA
receptor tipo 11, como mine­
ralocorticoideos a través del
(liasa)
Pregnenolona -(l ? h �1 7-0H-preg - --Androstenediol
1 - idroxil asa) -+- receptor tipo l. La selectividad
3BHSD2
t t t t
se consigue en el riñón por la
Progesterona - �1 7-0H-prog­ +- Androstenediona - -- Testosterona' inactivación del cortisol a la cor­
1 I
CYP21A2
tisona mediante la 11-j3-HSD-2.
(21-hidroxilasa) Ello explica que en situaciones
t t Estro na --- 17BHSD -+- Estradiol de existencia de grandes can­
DOCA 1 1 -deoxi-cortisol tidades de cortisol, bien en el
1
1
CYP11B2' CYPl 1 Bl Gónadas (y tejidos periféricos) Cushing o como en la adminis­
t (1 1-hidroxil asa) tración farmacológica, se evi­
Corticosterona
1

CYPl 1 B2
t dencie el efecto mineralocorti­
coideo. También en situaciones
t Cortisol
en las que se pierde la actividad
1
A ldosterona
Pars glomerulosa 1 1 BHSD2 Esteroides sexuales de la 11-j3-HSD-2 se produce el
MC t llamado exceso aparente de mi­
Cortisona
neralocorticoides.
Túbulo renal
GC

1 SCC: side change deavage enzime o citocromo P450-scc (precisa que la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis o proteína
/
Fisiología del e e renina­
StAR introduzca el colesterol en la mitocondria) ª Qgi Q!�O§iOª=ª º º§ t �ro na
2Aldosterona sintasa. El paso de DOCA a corticosterona también se produce en menor grado en la capa fascicular por la CYPl 1 Bl
La renina es una enzima producida y almace­
3 Sólo una muy pequeña cantidad de testosterona es producida por las gl ándulas suprarrenales
nada en los gránulos de las células yuxtaglo­
Esteroidogénesis suprarrenal merulares. Actúa sobre el angiotensinógeno
(globulina sintetizada en el hígado) produciendo
'

y está disponible para ejercer su actividad biológica. El cortisol es metaboli­ angiotensina l. Esta se transforma por la enzima de conversión (ECA), pre-
zado fundamentalmente en el hígado por la ll-j3-hidroxiesteroide-deshidro­ sente en múltiples tejidos, especialmente en el endotelio vascular del pul­
genasa. Existen 2 isoenzimas: món, hacia angiotensina 11, que estimula la síntesis de aldosterona en la
• Tipo 1 (11-j3-HSD-1). Transforma la cortisona en cortisol (expresada zona glomerular de la corteza suprarrenal. La liberación de renina está con­
principalmente en el hígado, confiere bioactividad a la cortisona admi­ trolada por diversos factores (Figura 11):
nistrada vía oral). • Estímulos de presión, vehiculizados por las células yuxtaglomeru­
• Tipo 2 (11-J3-HSD-2). Convierte el cortisol en el metabolito inactivo lares que actúan como barorreceptores. La disminución de la pre­
,

cortisona (se expresa a nivel renal junto al receptor de mineralocorti­ sión de perfusión renal estimula la síntesis de renina. Es el factor más
coides). importante.
• Células de la mácula densa que actúan como quimiorreceptores. Son
La aldosterona se une a proteínas en una proporción de un 50%. Por ello, células íntimamente relacionadas con las células yuxtaglomerulares y
más del 75% de la hormona circulante se inactiva durante el primer paso a son sensibles a la concentración de sodio o cloro en el túbulo distal ini-
través del hígado. cial. El exceso de sodio en el líquido tubular produce vasoconstricción
de la arteriola aferente e inhibe la producción de renina en las célu-
las esteroides difunden pasivamente a través de la membrana celular y se las yuxtaglomerulares (feedback tubuloglomerular). Por el contrario, la
unen a receptores intracelulares. Existen dos subtipos de receptores de este- disminución de la concentración de sodio o cloro en dicho segmento
roides suprarrenales: . estimularía la producción de renina y una vasodilatación de la arteriola

.

Tipo l. A través del que se ejerce el efecto mineralocorticoide. .


.
.
aferente del glomérulo.

• Tipo 11. A través del que se ejerce el efecto glucocorticoide. Sistema nervioso simpático. Estimula la liberación de renina, en res­
.

.
:
..
puesta a la bipedestación.
El cortisol se une tanto a los receptores tipo 1 como a los de tipo 11, mien­ • Potasio. El aumento de potasio disminuye directamente la liberación de
tras que la aldosterona se une sólo a los de tipo l. La 11-j3-HSD-2 inactiva el renina, y viceversa.
cortisol a nivel renal evitando así el efecto mineralocorticoideo del mismo • Angiotensina 11. Ejerce una retroalimentación negativa sobre la libera­
(Figura 10). ción de renina.
• Péptidos natriuréticos. Inhiben la liberación de renina.
: 1r.
La angiotensina 11 influye en la homeostasis del sodio. Sus acciones se
Receptor tipo 1 (MC) Aldosterona ejercen a través de sus receptores tipo 1 y 2 (ATl y AT2), aunque la
mayoría de las acciones se realizan a través del receptor tipo l. Entre
Cortisol
t 1 1 -¡3-HSD-2
ellas destacan el aumento de la reabsorción de sal en el túbulo proxi­

Receptor tipo 11 (GC)


mal, la contracción de las arteriolas aferente y eferente renales (más esta
Cortisona
última), la liberación de aldosterona, la estimulación del centro de la sed
y parece que también la síntesis y liberación de ADH. Además, produce
Receptores de esteroides suprarrenales vasoconstricción directa.

7
01 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

1r. La sobrecarga de sodio, el péptido atrial natriurético y la dopamina inhiben


la secreción de aldosterona. Cuando se realiza una infusión intravenosa de
Actividad l Volumen !Na o CI en túbulo fNa en túbulo
Potasio PAN aldosterona, se produce un aumento de la reabsorción renal de sodio que
simpática circulante distal distal
desaparece en 3-5 días. Esto se denomina fenómeno de escape y sólo ocu­
! Presión Cels. mácula densa rre con el sodio, lo que explica que en el hiperaldosteronismo primario no
a. aferente (quimiorreceptores) existan edemas ni hipernatremia. Se ha implicado un aumento del PAN en

Cels. yuxtaglomerulares TPGE en el TADP


i+ la génesis de este fenómeno. El potasio y los hidrogeniones no sufren dicho
mecanismo de escape y, por ese motivo, en el hiperaldosteronismo primario
(barorreceptores) intersti cio hay tendencia a la hipopotasemia y la alcalosis metabólica.
+
i / RECUERDA
La aldosterona produce un aumento de la reabsorción de sodio
Actividad del aparato
yuxtaglomerular y un aumento en la eliminación de potasio e hidrogeniones, lo
que explica que en el hiperaldosteronismo primario aparezcan
hipopotasemia y alcalosis metabólica. El fenómeno de escape,
que aparece entre 3-5 días tras la infusión de aldosterona y está
ECA (pulmón) Renina mediado en gran parte por péptidos natriuréticos, evita la apa­
rición de edemas por la retención de sodio en esta patología.

Angiotensina 11
...----
Angiotensina 1
i
...,,____
A ngiotensinógeno
(hígado)

111 Na• y PAN

"""
Vasoconstncc1on ', K• (y ACTH)
Las concentraciones de ACTH y cortisol aumentan rápidamente en situaciones
-�

---.�- ! +
de estrés físico (traumatismos, cirugía) o psíquico (ansiedad, depresión), hipo­
/+/+ �..
glucemia y fiebre. El cortisol, que es el principal glucocorticoide, ejerce su efecto
¡ O smolar idad
(osmorreceptores) ---- /
Aldosterona
sobre el metabolismo intermediario al actuar sobre los receptores de tipo 11.
+
! Volumen Reabsorción Na• Los glucocorticoides aumentan la glucemia, ya que actúan como hormonas
(recep. vol.) y excreción de K• contrainsulares e inhiben la liberación de insulina. De esta forma, se inhibe la
en túbulo distal
Vl (vasoconstricción) captación de glucosa por los tejidos, se estimula la gluconeogénesis hepática
l TA (barorreceptores)
(síntesis de glucosa) y se aumenta la glucogenogénesis (síntesis de glucó­
V2 (reabs. H20 colector)
geno) a nivel hepático.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) El efecto sobre el metabolismo proteico es fundamentalmente catabólico,


aumenta la degradación de proteínas y la eliminación de nitrógeno. Inhiben
La aldosterona actúa como regulador del volumen del líquido extrace­ la síntesis de ácidos nucleicos en la mayoría de los tejidos, excepto en el
lular y controla el metabolismo del potasio. El volumen se regula por hígado, donde estimulan la síntesis de ARN. Estimulan la movilización de los
la acción directa de la aldosterona sobre el transporte renal tubular de lípidos y estimulan la lipasa celular (estimulan la lipólisis). Los glucocorticoi­
sodio; actúa sobre e l tú bulo contorneado distal, aumentando la reabsor­ des tienen, además, otra serie de propiedades:
ción de sodio y aumentando la eliminación de potasio (y de hid rogenio­ • Antiinflamatorias, alteran la inmunidad celular (disminuyen los linfocitos
nes) en la orina. Los mecanismos primarios de control de la aldosterona T) y humoral, y suprimen la fiebre.
son tres: • Sobre las células sanguíneas producen leucocitosis con neutrofilia y
.

• Sistema renina-angiotensina (estimulación, el más importante).


.

eosinopenia . •
.
.

• Potasio (estimulación). •

Modifican la conducta.

. .

• ACTH (estimulación, importancia secundaria). : .


Contribuyen a mantener el volumen del líquido extracelular, favore­

.

ciendo el aclaramiento de agua libre (inhiben ADH y estimulan PAN),


RECUERDA evitando la intoxicación hídrica.
Como la ACTH no es el estímulo principal para la secreción de : • Poseen también acciones mineralocorticoideas débiles.
los mineralocorticoides, en la insuficiencia suprarrenal secun­
daria (déficit de ACTH) los niveles de aldosterona son norma- Cuando sus concentraciones están elevadas (p. ej., síndrome de Cushing),
les, por lo que no suelen existir alteraciones en el equilibrio sobrepasan la capacidad metabólica de la 11-P-HSD-2 a nivel renal y se unen
ácido-base ni en el potasio.
al receptor tipo 1 ejerciendo un efecto mineralocorticoide (aumento en la
reabsorción de sodio y eliminación urinaria de potasio).
RECUERDA

La hiperpotasemia estimula de manera directa la liberación Andr(>genos suprarr�nales


de aldosterona (efecto más importante) e inhibe al mismo
tiempo la liberación de renina. Los principales andrógenos suprarrenales son la dehidroepiandrosterona
La disminución del volumen circulante y de la presión arterial (DHEA) y su forma sulfatada (DHEA-S) y la androstendiona. El 90% de estas hor­
estimula el eje renina-angiotensina-aldosterona y la libera­ monas se produce en las glándulas suprarrenales. Estas hormonas tienen una
ción de ADH. mínima actividad androgénica, aunque pueden transformarse en testosterona
El aumento de la osmolaridad y la sobrecarga de sodio esti­
en tejidos periféricos (folículo piloso, tejido adiposo, próstata, glándulas sebá­
mulan la sed, la liberación de ADH e inhiben la liberación de
ceas y genitales externos). DHEA y DHEA-S se metabolizan por reducción y conju­
a ldosterona.
gación hepática, y sus metabolitos se eliminan como 17-cetosteroides en orina.

8
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición O l Fisiología del sistema endocrino
.

músculo liso y, al contrario que los estrógenos, un aumento del espesor del
tapón de moco cervical.
La secreción de catecolaminas se produce tras la liberación de acetilcolina en
fibras posganglionares simpáticas de la médula suprarrenal durante estrés,
ejercicio, hipoglucemia, angina, hemorragias, cirugía, anestesia, anoxia, etc. Ovulación

Producen un aumento de la glucemia por producción de glucosa hepática


(efecto j3) e inhibición de insulina (efecto a) y estimulan la lipólisis (Tabla 5). ! -
p
'
..
Catabolismo de catecolaminas: COMT (catecolortometiltransferasa) y MAO .
"

..
.. '

(monoaminooxidasa) (Figura 12). • '

\
••• \
••• •
.

Tabla 5 • •• ••
·

• • •• • • • \
• .
.. - .•
. .. \
.·�..,.,
Constricción del músculo liso
·

- - \
. ·.

- - ..
.. .
.

- - LH
.

.. .
·

..,. .
. .
.
.

. ••••
•••
Presinápticos inhibitorios •• ••• FSH
••••• ••••••••• ••••• •••
••

Aumento de frecuencia y contractilidad cardíaca .,,,

Fase folicular Fase lútea

Vasodilatación del músculo esquelético, broncodilatación, relajación uterina


Cambios hormonales con el ciclo menstrual normal
Activan la termogénesis
Efectos de la estimulación de los diferentes receptores adrenérgicos Andrógenos
• 1r. Androstendiona y testosterona. Los andrógenos y estrógenos circulan en su
mayoría unidos a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG).
Tirosina
nrosina-hidroxilasa �--- Metirosina
Otras hormonas no esteroideas
DOPA
.
DOPA-decarboxi lasa �--- Metildopa ..
'
: . Hormona antimulleriana. Inhibe el excesivo reclutamiento de folículos
..
Dopamina ------+- Ac. homovalínico
COMT+ MAO . primarios por la acción de FSH. Su valor se correlaciona con el número
.
Dopamina-�-hidroxilasa '
.. de ovocitos presentes en el ovario, por lo que resulta útil para medir la
------+- Normetanefrina
..
Noradrenalina •.
Feniletanolamina­ COMT .• "reserva ovárica" en pacientes en estudio de infertilidad.
metiltransferasa .
: . Relaxina. Inhibe las contracciones uterinas espontáneas, estimula el
Metanefrina
..
Adrenalina ------+- .•
COMT .. crecimiento tubuloalveolar de la mama .

: . lnhibina folicular (inhibina B). Efecto de retroalimentación negativa

Síntesis y metabolismo de las catecolaminas


.

.
.

sobre FSH .
.

:
.•
. Activina. Producida por las células de la granulosa, ejerce un efecto
..

M0-
autocrino incrementando la expresión del receptor de FSH en las pro­
pias células de la granulosa.

Hormonas gonadales Testículo


Funcionalmente, se puede dividir en dos tipos de células con funciones dife­
ovario rentes (Figura 14):

Células intersticiales de Leydig.
.
Estrógenos :. •
Células de Sertoli.

En la mujer no gestante, el ovario es el principal productor de estróge­ I�1 .


nos. En la gestante, se producen en mayor cantidad en la placenta. El
Hipotálamo
17-j3-estradiol es el principal estrógeno ovárico. Son necesarios para el GnRH
ciclo menstrual y la gestación. En la pubertad, estimulan el crecimiento
/

p-:,'"''
de útero, trompas, vagina y genitales externos, y son los responsables de
__..---- Activina
la fusión de las epífisis y del cese del crecimiento tanto en varones como lnhi bina ... . _
en mujeres.
'
' '
'
. .

'

Progesterona '
'
'
'
'
' '
'
'
'
'

Esencial para la reproducción y la gestación. Su producción comienza en la Colesterol '


'


'

segunda parte del ciclo menstrual, con la aparición del cuerpo lúteo (Figura FSH
13). En el embarazo se produce, primero, por el cuerpo gravídico y, después,
en la placenta. Favorece los cambios secretores en trompas y endometrio,
necesarios para la implantación del huevo fecundado, y estimula el desa­
rrollo final de los lobulillos y alvéolos de la glándula mamaria. Aumenta la
temperatura corporal y estimula la respiración. Produce una relajación del Espermatogénesis y secreción de testosterona

9
O1 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Células intersticiales de Leydig G. 1.LJ G. ªgc?. D. _ - . . ............. ..,,_


............................. .......... -

Sintetizan testosterona (principal hormona testicular) en respuesta a LH. La Se produce en las células a de los islotes pancreáticos. Regulación de su
testosterona se une en la sangre a dos proteínas transportadoras: la globulina secrec1on y acc1on:
. , . ,

transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y la albúmina. Sólo un 1-3% de la • Aumenta en la ingesta de proteínas y el ejercicio y, sobre todo, en la
testosterona es libre. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona, más hipoglucemia.
potente que aquélla, mediante la 5-a-reductasa (MIR 07-08, 249). · • Se inhibe por la ingesta de hidratos de carbono, la hiperglucemia y por
la somatostatina.
Células de Sertoli • Produce glucogenólisis, gluconeogénesis, estimula la lipólisis y la forma­
ción de cuerpos cetónicos, a la vez que inhibe el almacenamiento de
Presentes en los túbulos seminíferos, favorecen la espermatogénesis. Son esti­ triglicéridos en el hígado.
muladas por la FSH. Producen proteínas fijadoras de andrógenos (ABP), la inhi­
bina testicular, el inhibidor del plasminógeno y la hormona antimulleriana (AMH). Otras hormonas contrainsulares
La AMH en el varón aumenta progresivamente hasta la pubertad y se utiliza en la
práctica clínica como marcador de tejido testicular en la evaluación de trastornos Catecolaminas, estrógenos, gestágenos, GH, esteroides suprarrenales (pro­
del desarrollo sexual y en caso de sospecha de azoospermia secretora. ducen el bloqueo periférico de insulina y estimulan la neoglucogénesis).
Estas hormonas son importantes en el ayuno, en el que se estimula su sínte­
RECUERDA sis para liberar glucosa desde el glucógeno hepático y aumentar la gluconeo­
La testosterona va unida en plasma fundamentalmente a la génesis. En el ayuno, caen los niveles de insulina en favor de las hormonas
SHBG y sólo una pequeña parte (entre el 1-3%) es libre, que contra insulares.
es la que realiza la acción androgénica. Para calcular la fracción
libre existen fórmulas que la estiman a partir de las concentra­ E.i?iQ IQgIª deJ_ª_YLllJQ . . . . . . . . . . . . . . .
ciones de testosterona total y de los niveles de SHBG en sangre.
__ ..................,..,..,...,..............................._
_
_ _

En situación de ayuno, las hormonas contrarreguladoras previenen y corri­


gen el descenso de las cifras de glucemia. El primer mecanismo defensivo
es el descenso de la secreción de insulina (a partir de glucemias plasmá­
ticas de 80-85 mg/dl). El segundo mecanismo es el incremento de la pro­
Hormonas fundamentales impl icadas ducción de glucagón, que estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis a
partir de aminoácidos y glicerol, lo que precisa una función hepática nor­
en el metabolismo hidrocarbonado mal (comienza a actuar a partir de los 65-70 mg/dl). La tercera defensa es
el incremento en la secreción de adrenalina con unos efectos hepáticos
similares al glucagón. El cortisol y la GH sólo intervienen si la hipoglucemia
Insulina persiste varias horas.

Es la principal hormona implicada en el metabolismo hidrocarbonado. Codi­ Los síntomas iniciales de hipoglucemia, como sudoración, ansiedad, palpi­
ficada en el cromosoma 11, es sintetizada en las células p del páncreas. Su taciones, sensación de hambre y temblor distal, aparecen cuando la glu­
precursor es la proinsulina, que contiene insulina y péptido C. cemia plasmática desciende por debajo de 55 mg/dl, y son consecuencia
del aumento de la actividad simpática. La hipoglucemia desencadena alte­
La glucosa es la reguladora fundamental de la secreción de insulina. Pasa ración de la función cognitiva cuando la glucemia desciende por debajo
al interior de la célula p utilizando el transportador de glucosa GLUT2 (es de 50 mg/dl.
un transportador independiente de insulina). A continuación la enzima glu­
cocinasa (sus mutaciones en heterocigosis provocan diabetes monogénica In cretinas
MODY-2) transforma la glucosa en glucosa-6-fosfato que se incorporará a la
vía de la glucólisis para producir ATP. El aumento de ATP inhibe la actividad de La secreción de insulina en respuesta a la hiperglucemia plasmática tras
un canal de potasio sensible a ATP (zona de unión de las sulfonilureas), lo que una carga oral de glucosa es mayor a la que se produce cuando los mis­
induce la despolarización de la membrana, la entrada de calcio y la liberación mos niveles de glucosa en plasma se obtienen administrando la glucosa
de insulina y péptido C por exocitosis (MIR 15-16, 39). por vía intravenosa. A esta diferencia en la secreción de insulina se la
conoce como efecto incretina.
Efectos biológicos
Este efecto está producido por la liberación de una serie de péptidos
Favorece la captación de glucosa en hígado, músculo y tejido adiposo. Esti­ gastrointestinales en respuesta al paso d e nutrientes por el tubo diges­
mula la glucogenogénesis e inhibe la neoglucogénesis y glucogenólisis. En tivo que estimulan directamente la liberación de insulina dependiente
presencia de glucosa e insulina, el hígado es el más importante formador de d e glucosa, entre los que se encuentran el péptido similar al g l ucagón
ácidos grasos libres y triglicéridos. Aumenta la captación de aminoácidos en tipo 1 (GLP-1) y e l polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa
el tejido muscular y aumenta la síntesis proteica. Es necesaria para la síntesis (GIP).
de IGF-1, mediador de la GH.
GLP-1 se sintetiza en las células L del intestino delgado. Junto con la induc­
Receptores ción de la liberación de insulina por las células p pancreáticas dependiente
de glucosa, inhibe la liberación inapropiada de glucagón posprandial, pro­
En la membrana de hepatocitos, adipocitos, célula muscular, monocito, duce un enlentecimiento del vaciamiento gástrico y disminuye la ingesta
fibroblastos, incluso hematíes. La unión insulina-receptor es rápida y reversi­ de comida. Su vida media es muy corta (1-2 minutos) degradándose por la
ble, dependiente de la temperatura y del pH. enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV).

10
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición O l . Fisiología del sistema endocrino

RECUERDA M. ªglJ�?iQ_ - . . ....................................................


..
_. -

Las incretinas tienen excelentes características que las ha­


cen útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, Como ocurría con el calcio y el fósforo, la mayor parte del contenido corporal
dado que además en estos pacientes se ha demostrado una del magnesio se localiza en los huesos (67%). El magnesio unido a ATP es fun­
disminución de los niveles de GLP-1. Dado que la vida me­ damental para las reacciones metabólicas. Los factores que influyen sobre
dia es muy corta por la inactivación por parte de la DPP-IV, las fracciones de calcio influyen de forma similar sobre el magnesio.
se han desarrollado fármacos que son análogos del GLP-1
resistentes a dicha inactivación para el tratamiento de la
diabetes mellitus, así como otros que inhiben a la DPP-IV
Parathormona
elevando la vida media de la incretinas endógenas.
La función principal de esta hormona consiste en mantener la concentración
de calcio del líquido extracelular. La secreción de PTH está regulada funda­
mentalmente por la fracción de calcio libre: la disminución del calcio estimula
la liberación de PTH. El magnesio regula de forma similar la secreción de PTH,
aunque se ha demostrado una secreción de PTH defectuosa en situación de
Homeostasis cálcica hipomagnesemia grave y mantenida.
• En el hueso, favorece la resorción ósea con liberación de calcio.
:

• En el riñón, inhibe la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal


Calcio (aumenta la fosfaturia), aumenta la reabsorción de calcio y favorece la
eliminación de bicarbonato (acidosis metabólica); también estimula la
El 98% del calcio corporal está en el hueso. El calcio libre o ionizado es la forma conversión de 25(0H)D3 a 1,25(0H)2D3 al estimular la 1-a-hidroxilasa
activa y está sometido a un control hormonal riguroso, sobre todo por la para­ (Tabla 6 y Figura 15).
thormona (PTH). Existen varios factores no hormonales importantes que influyen
sobre la concentración de calcio: la concentración
de albúmina (la hipoalbuminemia se relaciona con f;llr:
un calcio total bajo y un calcio libre normal) y el pH Estimula 1-a-hidroxílasa
Paratiroides Riñón
(el equilibrio ácido-base modifica el calcio ionizado,
disminuyendo éste en la alcalosis). ' Aumento de reabsorción de Ca
Disminución de reabsorción de P y HC03
Del calcio de la dieta (requerimientos 1 g/día),
se absorbe netamente el 30% en el intestino del­ PTH Hidroxilasa
Aumento
gado proximal, y este proceso es facilitado por la renal
de resorción ósea
vitamina D. Se filtra por el glomérulo renal, pero

t Reabsorción
sufre una elevada reabsorción tubular. La excre­
ción habitual de calcio en orina es de aproxima­
CayP
damente 175 mg/día.

Fósforo
Intestino
El 85% del fósforo corporal se encuentra en el
HUESO 1,25(0H)2D3
esqueleto. La absorción de fósforo de la dieta por
25(0H)D3
el intestino es bastante eficaz (70-80% de lo inge­
rido). Se elimina por el riñón (que es el órgano
Aumento Hígado
que ejerce sobre el fósforo un control más
de absorción de Ca y P Vitamina 03
importante) y sufre reabsorción tubular proximal
que es variable (50-90%). La PTH favorece la eli­
minación de fósforo en la orina. Hormonas que intervienen en el metabolismo mineral y sus interacciones

Tabla 6
Vitamina D Caldtonina

Regulación •
Se activa por la disminución del calcio, Se activa por la actividad de la hidroxilasa renal, Estimulada por calcio, gastrina, catecolaminas,
la adrenalina y los agonistas � activada por la PTH glucagón y CCK

Se inhibe por la hipercalcemia y por una
disminución grave y mantenida del Mg intracelular
Acciones óseas Aumenta la resorción ósea, produciendo hipercalcemia Activa osteoclastos pero crea un microambiente Inhibe la resorción ósea
apropiado para la mineralización del hueso
Acciones renales Aumenta la reabsorción de calcio y disminuye Aumenta la reabsorción tubular de calcio Aumenta la excreción de calcio y fósforo
la reabsorción del fosfato, produciendo hipofosfatemia
Acciones •
No directamente Aumenta la absorción de calcio y fosfatos, Ninguno
intestinales •
De forma indirecta, al estimular la vitamina O produciendo hipercalcemia e hiperfosfatemia
Hormonas responsables del metabolismo del calcio

11
01 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Vitamina D RECUERDA
Dado que los niveles de 25(0H)D3 son más estables que los
La vitamina D es una hormona encargada de regular la homeostasis del cal­ de 1,2S(OH)2D3, sobre todo por su mayor vida media, y dado
cio. El origen de la vitamina D es doble: que la PTH puede elevar los niveles de esta última en caso
• Cutáneo. El colecalciferol o 03 es una prohormona producida por la piel de déficit de 2S(OH)D3, el diagnóstico de déficit de vitamina
bajo la acción de la luz solar y se considera la forma más eficaz de gene­ D se realiza mediante la determinación de la 2S(OH)D3 en
plasma.
rar vitamina D.
• Dieta. Cantidades adicionales de vitamina D, 02 o ergocalciferol (vegetal-ce­

1Jo � o
reales) y 03 o colecalciferol (animal-hígado de pescado, leche) se obtienen a
partir de alimentos. Estas cantidades son insuficientes per se para asegurar
unos niveles adecuados de vitamina D en la población general.
Otras sustancias biológicas
Una vez que la 03 penetra en la circulación, es metabolizada en el hígado
a 25(0H)D3 (o 0 ), también llamada calcifediol, que es la forma circulante
2
de acción hormonal
principal de esta familia de esteroles y carece de efectos metabólicos. La
25(0H)D3 es metabolizada en el riñón a l,25(0H)2D3, también llamada calci­
triol, por la enzima 2S(OH)D3-l-a-hidroxilasa, y es el metabolito más activo y
a 24,25(0H)2D, que es una forma menos activa.
Síntesis
La formación de calcitriol está estrechamente regulada por la PTH (aumenta
PTH, aumenta calcitriol), y por la concentración de fosfato y de calcio (bajan Las endorfinas y los aminoácidos de la leuencefalina se encuentran en la
fósforo y calcio, aumenta calcitriol). La hidroxilación renal está inhibida por molécula POMC, sintetizada en la adenohipófisis por células corticotróficas
calcitonina. bajo la acción de la CRH.
· •
La principal endorfina, la ¡3-endorfina, existe en máximas concentracio­
La vitamina D realiza a su vez una regulación con retroalimentación inhibito­ nes a nivel de la porción intermedia de la adenohipófisis.
ria sobre la secreción de PTH (niveles bajos de vitamina D elevarán los niveles •
Las encefalinas (leuencefalina y metencefalina) se localizan preferente­
de PTH). mente en el asta posterior medular.

Dado que los niveles de 2S(OH)D3 son más estables que los de 1,25(0H) D3,
2
Acciones
el diagnóstico de déficit de vitamina D se realiza mediante la determinación
de la 2S(OH)D3 en plasma. Intervienen en la modulación de la percepción del dolor, la regulación hor­
monal (aumentan PRL y GH) y de la motilidad intestinal (encefalinas). La
Acciones hormonales ¡3-endorfina estimula el apetito (efecto inhibido por la naloxona).

A nivel intestinal, aumenta la absorción de calcio y fósforo. En el hueso, faci­ P.r9?.tªg1ªr1 dinas ········································· · - - _
_ _.. .............. .
,,,,,,............................. ........_
.
_ _

lita la resorción ósea de forma sinérgica con la PTH, pero la regulación de


esta acción no se conoce exactamente. Aunque estimula el osteoclasto, la Síntesis y acciones
vitamina D también inhibe PTH y favorece la absorción de calcio y fosforo a
nivel intestinal, de manera que el resultado neto es un microambiente favo­ Se forman a partir del ácido araquidónico por medio de la enzima ciclooxige­
rable para la mineralización ósea. nasa (la enzima lipooxigenasa da lugar a los leucotrienos).
• Un derivado prostaglandínico, el tromboxano A2, se sintetiza en las pla­
La vitamina D posee también acciones antiinflamatorias e inmunomodula­ quetas, con efecto vasoconstrictor y agregante plaquetario.
doras, y su déficit se ha implicado en estudios epidemiológicos con un incre­ •
La prostaciclina (PGl2), sintetizada en el endotelio vascular, tiene accio­
mento de riesgo cardiovascular, de diversas neoplasias y enfermedades de nes opuestas.
origen autoinmunitario.
Regulación
Calcitonina
Los salicilatos (ácido acetilsalicílico [AAS]), por medio de la inhibición de la
Es un polipéptido de 32 aa sintetizado por las células C o parafoliculares del ciclooxigenasa, deprimen la formación de TXA2 y PGl2, predominando un
tiroides. Es una hormona hipocalcemiante que actúa como antagonista de efecto antiagregante. Otras acciones, siempre por mediación del AMPc, son
la PTH. Su secreción está controlada por el calcio, siendo estimulada por la la vasodilatación renal, regulando la excreción de agua y sodio, el estímulo de
hipercalcemia. la luteólisis (PGE y F2a.) y contracción uterina.

Acciones hormonales Péptidos natriuréticos


Inhibe la resorción ósea, ocasionando una disminución de calcio y fósforo Existen varios péptidos natriuréticos con funciones similares. El principal
séricos. A nivel renal, disminuye la reabsorción tubular de calcio y fósforo; e es el péptido auricular natriurético, que se sintetiza en el tejido auricular,
inhibe la hidroxilación del calcifediol. aumentando la natriuresis y el filtrado glomerular, por lo que tiende a la
reducción de la presión arterial. Estos péptidos vasoactivos son degradados
La calcitonina es un agente farmacológico eficaz para reducir la resorción por la acción de una enzima denominada neprilisina, cuya inhibición farma­
ósea en la enfermedad de Paget y en la osteoporosis, contando con un cológica resulta de utilidad para el tratamiento de pacientes con insuficiencia
potente efecto analgésico para el tratamiento de fracturas osteoporóticas. cardíaca.

12
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición O l Fisiología del sistema endocrino
.

Los glucocortícoides y la endotelina estimulan su secreción. Sus principales el plasma. En su núcleo se encuentran los lípidos no polares en proporción
acciones son: variable, rodeados de una envoltura que contiene fosfolípidos y unas proteí­
• A nivel cardiovascular: capacitancia de las venas, paso de líquido al nas específicas (apoproteínas) (Tabla 8).
espacio extravascular, tono simpático, inhibe el sistema renina-angio­
tensina-aldosterona (SRAA), el umbral vagal y es antimitógeno. r: 1r.
• A nivel renal: dilata la arteriola aferente, contrae la arteriola eferente, 10
· ···········
··
.. . . . . ... . .
aumenta el filtrado glomerular, GMPc en mesangio y aumenta el área .. . .
.......... ..

·
..

Ac. biliares
. .

·· ·
.

Grasas .·
.

···
...
.

..
.

· ..
•' . .

LDL
.
... ''

,,.
.
9 .

...
de filtración. dietéticas i/
+ colesterol
• A nivel del SNC: crecimiento glial, disminuye la sed, disminuye el apetito i o�
por la sal, inhibe la secreción de AVP, ACTH y el simpático del tronco.
'

Existen otros péptidos natriuréticos con acciones similares, pero menos


importantes que el auricular: BNP, CNP, guanilina y uroguanilina. ··
...
8
.
.
.. .
.
Tejidos extrahepáticosf
)' . ·· �
\
.

3
5 ...· '/
HDL nacientes
.

Quilomicrones Residuos
VLDL IDL
12 i
Nutrición y metabolismo l ipídico o 11
t LCAT
Apo E, C-11 Apo E, CETP
O
Nutrición Apo E, C-11, B-48 Apo E, B-48 V-100 B-100 HDL2

El metabolismo es el conjunto de reacciones químicas que permiten la vida Vía exógena Vía endógena

de las células. Se denomina catabolismo a aquellas reacciones encaminadas


a la obtención de energía a través de la degradación de determinados com­ Representación esquemática del metabolismo de las lipoproteínas
puestos, y anabolismo a las reacciones de síntesis de compuestos. Las célu­
las necesitan energía para su funcionamiento y moléculas que sirvan de base Tabla 8
para la creación de estructuras propias. Dichos elementos se obtienen de las Tipo lipoproteína Lípidos Apoproteínas
sustancias ingeridas que luego se transformarán en las reacciones celulares. Quilomicrones y partículas Triglicéridos dietéticos Al, Ali, 848, CI, Cli, Clll, E
residuales
Regulación de la ingesta de los alimentos
VLDL Triglicéridos endógenos 8100, CI, Cll, Clll, E
En los últimos años se ha demostrado la enorme complejidad de la regu­ IDL Ésteres de colesterol, 8100, Clll, E
lación de la ingesta, tanto por las múltiples vías de regulación como por la triglicéridos
interacción conjunta de varios sistemas (neurológico, endocrino y digestivo): LDL Ésteres de colesterol 8100
• Centro del hambre. Situado en el hipotálamo, parece regulado funda­ Ésteres de colesterol
HDL Al, Ali, E
mentalmente por el neuropéptido Y (NPY) que se produce en el núcleo
Principales lipoproteínas
arcuato. Existen varios estudios que han demostrado que el aumento de
NPY lleva a un aumento de la sensación de hambre y, con ello, a hiper­
fagia y obesidad. Vía exógena del transporte de los lípidos
• Ghrelina. Péptido secretado en el estómago. Además de participar en
la regulación de la GH a nivel central (parte se produce también en el • El hígado produce y libera al intestino ácidos biliares que actúan como
hipotálamo), se ha implicado recientemente en la estimulación del ape­ detergentes para facilitar la absorción intestinal de los lípidos ingeridos
tito, produciéndose sus pulsos de secreción unas horas tras la ingesta. con la dieta.
• Los TG y el colesterol ingeridos con la dieta se incorporan dentro de las
• Leptina. Hormona producida fundamentalmente en el tejido adiposo.
Actúa como señal de reservas energéticas, aumentando cuando exis­ células de la mucosa intestinal a unas grandes partículas lipoproteicas,
ten suficientes, y favorece la fertilidad, el crecimiento y el metabolismo denominadas quilomicrones, que son segregadas hacia la linfa intesti­
(Tabla 7). nal, y de allí pasan a la circulación general.
• Quilomicrones. Los quilomicrones se dirigen hacia los capilares
del tejido adiposo y del músculo, donde se adhieren a la superficie
Inhibe endotelial.
.
: La apoproteína Cll activa la enzima lipoproteinlipasa (LPL) que, al actuar
Actividad tiroidea (TRH) Hambre ..
.


• .

sobre los quilomicrones, libera ácidos grasos libres y monoglicéridos.


• liberación de GH • Producción glucocorticoides .
.

.

Los ácidos grasos se incorporan al adipocito o a la célula muscular,
• Termogénesis (�-3) .

donde son reesterificados a TG o bien oxidados para obtener energía.


• Actividad hormonas sexuales •
• Quilomicrones residuales. Una vez desprendidos los TG del quilomi­
Acciones de la leptina crón, éste se incorpora de nuevo a la circulación, transformado en una
partícula residual, que contiene una cantidad relativamente escasa de
TG y está enriquecida por ésteres de colesterol y en apoproteínas B48 y
E. Esta partícula se desplaza hacia el hígado, donde es captada mediante
Las lipoproteínas (Figura 16) son partículas globulares de alto peso mole­ la unión de la Apo E a un receptor específico de la superficie del hepa­
cular que transportan lípidos no polares (triglicéridos [TG] y colesterol) en tocito (MIR 07-08, 248).

13
O1 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

• Resultado neto. Consiste en la liberación de los TG de la dieta al tejido dos periféricos. Este colesterol es esterificado por la enzima plasmática
adiposo y del colesterol al hígado. Parte del colesterol que llega al lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) dentro de las HDL. Este coleste­
hígado es de nuevo convertido en ácidos biliares que se eliminan por el rol esterificado en las particulas HDL se transfiere hacia las VLDL y LDL
intestino para actuar como detergentes, facilitando la absorción de las mediante una proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP).
grasas, y otra pequeña parte es eliminada por la bilis sin transformar en • Resultado neto. Se forma un ciclo en el que las LDL transportan el coles­
ácidos biliares. El resto del colesterol es distribuido por el hígado a otros terol a las células extrahepáticas, y éste regresa de nuevo a las LDL a
tejidos. través de las HDL. Existe otra vía directa mediante la que las HDL son
aclaradas directamente por el hígado gracias a los receptores scavenger
Vía endógena del transporte de los lípidos o barrenderos tipo Bl (SR-Bl) .

El exceso de hidratos de carbono en la dieta facilita la síntesis de triglicéridos


por el hígado, que convierte los azúcares en ácidos grasos y los esterifica con Hígado-lntestlno-macrófagos
glicerol, formando estas particulas. Estos TG son liberados a la circulación
)\'e
general, formando parte de unas lipoproteínas de gran tamaño denomina­
das VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad).
• VLDL. Las VLDL contienen 5-10 veces más TG que colesterol y poseen eceptore
una Apo BlOO diferente de la del quilomicrón. Las lípoproteínas VLDL se HMG CoA de LDL
desplazan hacia los capilares endoteliales, donde interaccionan con la reductasa
enzima LPL y liberan TG al adipocito. �¡pe Endos ma
• IDL. Partículas resultantes de la acción de la LPL sobre las VLDL. Son unas Colesterol libre
!? t·r i6 e
particulas de densidad intermedia que pueden seguir dos caminos: una
Sínteris de
parte se capta y cataboliza por el hígado a través de receptores dife­ R de LDL Lif¡asa
rentes a los de los quilomicrones, y la mayor parte se transforma en el ácida
ACAT
plasma, al perder todos los TG, en lipoproteínas de baja densidad o LDL.
• LDL. Durante la transformación, se pierden todas las Apo, excepto Apo � .. ..
BlOO. El núcleo de LDL se compone casi exclusivamente de ésteres de �_steres de
(;)¡¡;¡;¡
colesterol
colesterol y transporta 3/4 del colesterol total del plasma. Una de las
funciones de las LDL consiste en transportar colesterol a las células Metabolismo intracelular del colesterol y vía de Los receptores para LDL
(ACAT: acíl-colesterol-acíl-transferasa; HMG CoA: hídroxímetil-glutaríl-CoA­
parenquimatosas extrahepáticas (corteza suprarrenal, linfocitos, célu­ reductasa)
las renales). Las LDL se unen a un receptor de superficie específico que
poseen estas células y el complejo receptor-LDL es internalizado por
RECUERDA
endocitosis (MIR 13-14, 49}. Los ésteres de colesterol son hidrolizados
Las LDL son las lipoproteínas encargadas de llevar colesterol
por la lipasa ácida y el colesterol se dirige, entre otros destinos, a la sín­
a los tejidos mientras que las HDL son las encargadas de su
tesis hormonal. Las LDL son también captadas por el hígado, que posee
retirada. Por tanto, situaciones con LDL elevadas favorecen
muchos receptores de LDL. La proteína PCSK9 (proproteína convertasa
los depósitos de colesterol y la aterosclerosis, mientras que
subtisilina/kexina tipo 9) regula el reciclaje del receptor de LDL, unién­ las cifras elevadas de HDL favorecen lo contrario y son car­
dose a él y facilitando su degradación lisosomal. Se han desarrollado fár­ dioprotectoras.
macos inhibidores de PCSK9 que reducen el colesterol LDL plasmático,
ya que facilitan el reciclaje del receptor de LDL y aumentan su captación. El contenido intracelular de colesterol libre refleja el balance entre el coles­
El colesterol se elimina en parte, al igual que el de origen exógeno, for­ terol sintetizado por la célula, el transportado a la célula, la tasa de conversión
mando ácidos biliares o como colesterol libre. El resto de las LDL son de colesterol libre en colesterol esterificado por la acil-colesterol-acil-trans­
degradadas por células del sistema reticuloendotelial (Vídeo 2). ferasa (ACAT) y la tasa de la salida de la célula. Cuando el contenido de coles­
• HDL. Las H DL nacientes se producen en el intestino y en el hígado, úni­ terol libre intracelular es alto, se inhibe la formación de receptores de LDL y
cos órganos capaces de eliminar el colesterol del organismo de manera la actividad de la enzima hidroximetil-glutaril-coenzima A (HMG CoA)-reduc­
directa. El resto de tejidos deben transferir el colesterol hasta estos teji­ tasa, que actúa como paso !imitador de la biosíntesis del colesterol.
dos para eliminarlos en lo que se conoce como el transporte de coles­

./ MIR 15-16, 39
terol inverso. Las moléculas de Apo Al captan rápidamente fosfolípidos
y colesterol no esterificado mediante la proteína casete fijadora de PREGUNTAS ./ MIR 13-14, 49
./ MIR 07-08, 248, 249
MIR
adenosintrifosfato (ATP) tipo Al (ABCAl) en el hígado e intestino. Pos­
teriormente, las HDL captan más colesterol no esterificado procedente
de las células barrenderas y de las células parenquimatosas de los tejí-

14
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición O l Fisiología del sistema endocrino
.

.1 Las hormonas del tipo neuropéptidos pequeños, grandes proteínas y de la T4, y es la hormona responsable de la mayor parte de las acciones
las catecolaminas emplean receptores de membrana para ejercer su sobre los tejidos.
acción; los más importantes son los receptores de siete dominios trans­
membrana ligados a la proteína G. Las hormonas de naturaleza esteroi­ .1 El principal estímulo para la secreción de renina es la disminución de
dea y las hormonas tiroideas, por el contrario, realizan su acción a través la presión de perfusión renal. Además, el sistema nervioso simpático
de receptores citosólicos y nucleares. estimula también su secreción, mientras que el exceso de sodio en el
túbulo distal, la hiperpotasemia y la angiotensina 11 la inhiben.
.1 La prolactina es la única hormona que presenta un control hipotalámico
fundamentalmente inhibitorio que está mediado por la dopamina. La se­ .1 La ACTH es la hormona que se encarga de estimular de forma pre­
creción del resto de hormonas hipofisarias es estimulada por distintas hor­ ferente la secreción de glucocorticoides, que ejercen sus acciones
monas hipotalámicas que alcanzan la hipófisis mediante un sistema portal. metabólicas sobre los hidratos de carbono, proteínas y lípidos, al
unirse a los receptores tipo 11. La secreción de mineralocorticoides
.1 La principal función de la prolactina consiste en estimular la lactancia, está regulada fundamentalmente por el sistema renina-angiotensi­
mientras que los estrógenos son los encargados de potenciar el creci­ na, y controla el volumen y el metabolismo del potasio por su unión
miento ductal mamario. Los estrógenos también estimulan la secreción a los receptores tipo l.
de pro lactina a nivel hipofisario y son causa de hiperprolactinemia, pero
inhiben su acción a nivel periférico, impidiendo de esta manera la lac­ .1 El metabolismo fosfocálcico está regulado por la PTH, la vitamina D y la
tancia hasta que sus niveles disminuyen tras el parto. calcitonina. La PTH y la vitamina D se encargan de elevar la calcemia, y
se diferencian fundamentalmente en sus acciones a nivel renal, al pro­
.1 El aumento de la osmolaridad plasmática es el principal estímulo para la ducir la PTH un aumento de la fosfaturia. La calcitonina realiza acciones
secreción de ADH. También favorece su secreción la disminución del vo­ antagonistas a las anteriores.
lumen plasmático, la bipedestación y la hipotensión, junto con distintos
factores nerviosos y fármacos. .1 Entre las principales lipoproteínas se debe recordar los quilomicrones,
constituidos fundamentalmente por triglicéridos exógenos, y sus apo­
.1 La tiroxina (T4) se sintetiza únicamente en el tiroides. La triyodotironina proteínas CI 1 y E, y las LDL con su apoproteína BlOO.
(T3) se genera de forma fundamental en los tejidos periféricos a partir

15
Enfermedades de la hipófisis
y del hipotálamo

Es un capírulo amplio en el que deben revisarse con atención algunos


subtemas. Es importante recordar la clínica, la etiología y el tratamiento de la
hiperprolactinemia; la presentación clínica y el manejo de la apoplejía hipofisaria
y, también, la diabetes insípida y el SIADH.

�o<Lic: Manifestaciones clínicas


Hiperprolactinemia El exceso de prolactina produce una inhibición de la GnRH o LHRH hipo­
talámica que dará lugar a un hipogonadismo central. Así, la mujer en edad
fértil con hiperprolactinemia presenta anomalías del ciclo menstrual, como
Etiología oligoamenorrea o infertilidad debida a ciclos anovulatorios. La galactorrea
(producción de leche fuera del periodo posparto) se observa en el 30-90%
En condiciones normales, la concentración de PRL es algo mayor en la mujer de las mujeres en edad fértil con hiperprolactinemia. La asociación de ame­
(< 20-25 ng/ml o µg/I) que en el varón (< 15-20 ng/ml o µg/I). Durante la norrea y galactorrea indica exceso de prolactina en el 75% de los casos. En
gestación, los valores aumentan progresivamente hasta el parto (valores el varón los síntomas más característicos son la disminución de libido, impo­
máximos entre 100-300 ng/ml). La causa más frecuente de hiperprolacti­ tencia e infertilidad y, más a largo plazo, pérdida de masa muscular, de carac-
nemia en la población general es la gestación
(fisiológica). La causa patológica más frecuente Tabla 9
son los fármacos (Tabla 9). •
Embarazo (PRL < 250 ng/ml). Causa más frecuente en población general

Lactancia, estimulación de la pared torácica, sueño, estrés
Se debe realizar pruebas de imagen (RM hipo­ •
Tumores
tálamo-hipofisaria) para descartar la presencia •
Craneofaringioma
de enfermedad hipofisaria o hipotalámica ante •
Meningioma
cualquier hiperprolactinemia que no esté cla­ •
Disgerminoma
ramente justificada por una causa fisiológica o •
Metástasis
sistémica. •
Silla turca vacía

Hipofisitis linfocitaria
Un 10-25% de los pacientes con hiperprolacti­ •
Adenoma con compresión del tallo
nemia presentan macroprolactinemia. En este •
Granulomas
caso, la elevación de prolactina se debe a la •
Quistes de Rathke
presencia de formas de PRL de alto peso mole­

Radiación
cular unidas a anticuerpos de tipo lgG, que son

Traumatismos

Sección del tallo hipofisario
inmunológicamente detectables pero biológica­ •
Cirugía supraselar
mente inactivas. Se debe sospechar ante cual­
quier paciente con hiperprolactinemia que no

Prolactinoma (el valor suele relacionarse con el tamaño;
valores > 250 ng/ml en macroprolactinomas)
asocia síntomas, y su diagnóstico se confirma

Acromegalia (cosecretor de GH y PRL)
al detectar una disminución > 40% respecto al
valor basal tras la precipitación de la muestra •
Insuficiencia renal crónica
con polietilenglicol (PEG). No precisa la realiza­

Cirrosis hepática

Hipotiroidismo
ción de prueba de imagen ni tratamiento. •
Crisis comiciales

En otras ocasiones, cuando la concentración de



Antipsicóticos de primera generación: clorpromazina, flufenazina,
prolactina es muy elevada (p. ej. 5.000 ng/ml), haloperidol
se produce lo que se denomina "efecto hook",

Antipsicóticos de segunda generación: paliperidona, risperidona,
asenapina, olanzapina, ziprasidona
que consiste en el bloqueo de los anticuerpos

Antidepresivos cíclicos: clomipramina, amitriptilina
empleados en la determinación de prolactina por

Antidepresivos ISRS: citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina
la elevada cantidad de hormona, que provoca un

Antieméticos: metoclopramida, domperidona
resultado falsamente normal o sólo levemente

Antihipertensivos: metildopa, verapamilo
elevado (< 200 ng/ml). Se debe sospechar ante •
Opiáceos: metadona, morfina
un paciente con un macroprolactinoma y clínica •
Estrógenos y antiandrógenos
asociada evidente que presenta elevaciones sólo
Etiología de la hiperprolactinemia (MIR 12-13, 62)
modestas de las cifras de prolactina.

16
02. Enfermedades de la hipófisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición y del hipotálamo

teres sexuales secundarios y osteoporosis. La hiperprolactinemia del varón Así, los microprolactinomas suelen cursar con prolactinemias < 250 ng/ml, los
y de la mujer en edad no fértil (antes de la menarquia y tras la menopausia) prolactinomas > 1 cm con prolactinemias > 250 ng/ml y los macroprolactino­
rara vez produce ginecomastia o galactorrea. mas > 2 cm suelen hacerlo con prolactinemias > 1.000 ng/ml. Un macroade­
noma hipofisario con elevación discreta de PRL (< 100-150 ng/ml) suele ser
Datos de laboratorio y diagnóstico diferencial un adenoma no funcionante con hiperprolactinemia secundaria a compre­
sión del tallo hipofisario, aunque en un paciente muy sintomático habría que
Se debe realizar una determinación de PRL en todo paciente con hipogona­ pensar en el "efecto hook'' referido anteriormente y, en casos más raros, en
dismo central o galactorrea. La PRL es una hormona de estrés y sus valores prolactinomas poco diferenciados o con un gran componente quístico ("poco
pueden aumentar por el estrés de la venopunción (falsos positivos). Por celulares").
este motivo, se recomienda tener varias determinaciones en situación basal
(extrayendo la segunda muestra de una vía periférica colocada 15-20 minu­ -

tos antes). Además, la PRL se secreta en pulsos y, por tanto, una sospecha A
clínica elevada obligaría a repetir las determinaciones de PRL si el resultado
ha sido normal (falso negativo) (MIR 11-12, 20). _ ,

No existe ninguna prueba inicial que permita diferenciar las diversas cau­
sas de hiperprolactinemia cuando los valores de PRL no son muy elevados
(es posible encontrar un valor de 80 ng/ml en una mujer embarazada, en
las causas sistémicas como la insuficiencia renal, con los fármacos, con un
pequeño prolactinoma y con una gran lesión que comprima el tallo hipo­
fisario o destruya el hipotálamo). Sin embargo, los niveles de PRL pueden
orientar hacia una causa concreta. De esta forma, unos niveles de PRL > 250
ng/ml orientan a un prolactinoma (probablemente un macroprolactinoma),
mientras que unos valores de PRL < 100 ng/ml en presencia de una lesión A: región selar normal; B: microadenoma hipofisario (las puntas deflecha
hipofisaria mayor de 1 cm orientan a un tumor hipofisario que eleva PRL por muestran desviación del tallo)
compresión del tallo hipofisario (efecto tallo).
Presentación clínica
Pruebas complementarias
Los prolactinomas son más frecuentes en las mujeres y, globalmente, los
Hay que realizar pruebas de imagen (RM) de la región hipotálamo-hipofisa­ microprolactinomas son más frecuentes que los macroprolactinomas. Sin
ria a todos los pacientes que presenten una hiperprolactinemia que no esté embargo, el tamaño suele depender de la expresividad clínica de la enfer­
claramente justificada (embarazo, enfermedad sistémica), ya que los mismos medad. El 90% de los pacientes con microprolactinomas son mujeres (la
niveles de PRL pueden deberse a un pequeño prolactinoma o a una gran clínica en la mujer en edad fértil no pasa desapercibida y se diagnostican
lesión que produce compresión del tallo hipofisario (MIR 11-12, 19). pronto) (MIR 07-08, 63) y el 60% de los pacientes con macroprolactinomas
son varones (los síntomas pasan desapercibidos y el retraso en acudir al
Se habla de hiperprolactinemia idiopática cuando no se detectan anoma­ médico explica la mayor frecuencia de tumores voluminosos). Además de
lías radiológicas y se ha descartado la gestación, las causas sistémicas, los la clínica derivada de la hiperprolactinemia, los macroprolactinomas pueden
fármacos y la existencia de macroprolactinemia. En ocasiones, estas hiper­ producir síntomas por compresión o invasión de estructuras alrededor de la
prolactinemias idiopáticas son en realidad microprolactinomas que no se silla turca (alteración visual, cefalea, etc.). En las mujeres posmenopáusicas
objetivan en la RM por ser muy pequeños. En los pacientes en tratamiento y en la infancia la presentación clínica más frecuente al diagnóstico será la
con un fármaco que puede elevar los niveles de PRL, se debe realizar otra asociada al efecto masa.
determinación tras la suspensión del mismo, si esta medida se puede hacer
con seguridad. Si no es posible la retirada por motivos clínicos, hay que Tratamiento
realizar una prueba de imagen hipotálamo-hipofisaria, especialmente si los
síntomas de hiperprolactinemia se iniciaron antes del inicio de toma del Los objetivos del tratamiento son (Tabla 10):
fármaco. • Controlar el efecto masa del prolactinoma: déficit de otras hormonas
hipofisarias, defectos visuales, afectación de nervios craneales, cefalea,
RECUERDA rinolicuorrea.
La causa más frecuente de hiperprolactinemia en la pobla­ • Controlar el efecto de la hiperprolactinemia: hipogonadismo (oligoa­
ción general es el embarazo y la causa patológica más fre­ menorrea, disfunción eréctil e impotencia, infertilidad, osteoporosis u
cuente son los fármacos. Por ello, ante cualquier hiperpro- osteopenia) y galactorrea.
lactinemia se debe tener en cuenta ambas posibilidades. La
concentración de prolactina puede orientar a la etiología de Tabla 10
la misma (> 250 ng/ml orienta a un prolactinoma, probable­
Prolactinomas: indicaciones de tratamiento
mente macroprolactinoma).

Miaoprolactinomas. En los siguientes casos:
Mujeres: deseo de embarazo, hipogonadismo grave con alto riesgo de osteoporosis,
Prolactinomas galactorrea molesta, disminución libido
Varones: disminución libido o potencia sexual, esterilidad
Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios secretores más frecuentes.

Maaoprolactinomas. Se tratan siempre
Se dividen en microadenomas/microprolactinomas (< 10 mm) (Figura 17)
y macroadenomas/macroprolactinomas (;:: 10 mm). La concentración de pro­ Indicaciones de tratamiento de los prolactinomas (MIR 15-16, 86;
lactina suele relacionarse (aunque no siempre) con el tamaño del adenoma. MIR 09-10, 73)

17
02 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Los macroprolactinomas siempre deben tratarse, mientras que los micro­


prolactinomas poco sintomáticos (premenopáusicas con ciclos regulares y
galactorrea tolerable o mujeres posmenopáusicas con galactorrea tolerable) La cirugía (transesfenoidal endoscópica o transcraneal) rara vez es curativa en
o asintomáticos pueden vigilarse periódicamente mediante determinacio­ los macroprolactinomas. La cirugía es necesaria en los pacientes con defectos
nes de PRL, puesto que la posibilidad de crecimiento es baja (MIR 09-10, visuales persistentes a pesar del tratamiento con agonistas dopaminérgicos y en
73¡ MIR 07-08, 73). El mismo proceder se aplica a aquellos pacientes con aquéllos que no toleran los agonistas dopaminérgicos. También puede ser nece­
hiperprolactinemia idiopática. saria la cirugía descompresiva en los tumores con gran componente quístico o
hemorrágico para aliviar los síntomas visuales y la cefalea. La tasa de recidiva
Los pacientes asintomáticos con hiperprolactinemia secundaria a fármacos puede ser hasta del 50-80% para los macroprolactinomas. Suele ser necesario
no requieren tratamiento. En aquellos pacientes con sintomatología lo ideal el tratamiento prolongado con agonistas dopaminérgicos posquirúrgicamente.
sería la retirada del fármaco o su sustitución por otro fármaco no asociado a
hiperprolactinemia (quetiapina, aripiprazol). En los casos en los que no sea Radioterapia
posible la retirada/sustitución del fármaco, se puede valorar utilizar agonis­
tas dopaminérgicos (con vigilancia estrecha en casos de patología psiquiá­ Tiene un papel muy limitado en el tratamiento de los prolactinomas. Su indi­
trica, ya que el uso de agonistas dopaminérgicos puede empeorar el cuadro cación fundamental es la de aquellos pacientes con prolactinomas resisten­
psiquiátrico); otra opción sería el tratamiento estrogénico o androgénico con tes a agonistas DA y cirugía, con tendencia probada al crecimiento. Puede
el fin de evitar la pérdida de masa ósea secundaria al hipogonadismo. ser necesaria en los macroadenomas de crecimiento persistente a pesar del
tratamiento médico o quirúrgico, o si tras la cirugía el paciente no curado no
Tratamiento médico tolera los agonistas DA (Figura 18).

Los agonistas de la dopamina son el tratamiento de primera elección: RECUERDA


• Agonistas dopaminérgicos clásicos. Bromocriptina es un derivado ergo­ Los microprolactinomas poco sintomáticos o asintomáticos
tamínico con efecto dopaminérgico. El tratamiento se inicia de forma pueden revisarse sin tratamiento. Los macroprolactinomas de­
progresiva para evitar la intolerancia por náuseas, vómitos, fatiga, con­ ben tratarse siempre. El tratamiento de elección en aquellos pa-
gestión nasal e hipotensión ortostática. La bromocriptina consigue nor­ cientes con indicación son los agonistas dopaminérgicos, bro­
malizar las cifras de PRL en un 70% de los pacientes con macroadenoma mocriptina o cabergolina; esta última más eficaz que la primera.
y reducir el tamaño tumoral en un 50% de los casos. Su vida media es Indicaciones de tratamiento quirúrgico son la persistencia de
alteraciones campimétricas pese a tratamiento médico, la into­
corta, por lo que se suele administrar 2-3 veces/día.
lerancia a agonistas dopaminérgicos o la presencia de tumores
• Agonistas dopaminérgicos modernos. Aunque el coste de quinagolida
con gran componente quístico o hemorrágico para disminuir la
y cabergolina es mayor, presentan menos efectos secundarios que los
clínica compresiva.
anteriores y son más eficaces. La cabergolina tiene una vida media larga
y se administra 1-3 veces/semana. Los macroprolactinomas que no res­
ponden a los agonistas clásicos sí pueden hacerlo a estos fármacos, por Prolactinoma y embarazo
lo que, ante la falta de respuesta a bromocriptina, el primer paso es el
cambio a un agonista más potente, generalmente cabergolina, con el El 95-98% de las pacientes con microprolactinomas tratadas tienen un emba­
que se va a obtener respuesta hasta en el 60% de los casos resistentes. razo sin complicaciones. Las complicaciones debidas al crecimiento tumo­
Globalmente, la cabergolina consigue una normalización de las cifras de ral durante el embarazo son más frecuentes en los macroprolactinomas (el
PRL en más del 80% de los pacientes con microadenoma y la reducción 15-30% de estas pacientes muestran síntomas de crecimiento tumoral). Bro­
de tamaño tumoral en el 70% de los pacientes con macroprolactinomas, mocriptina es el agonista DA de elección en la gestación o cuando existen
por lo que en la actualidad se considera el fármaco de elección. Alrede­ deseos de gestación por existir mayor experiencia de uso que con cabergolina.
dor del 20% de los pacientes son resistentes a agonistas dopaminérgicos.
Se ha descrito la aparición de enfermedad valvular cardíaca en pacientes La bromocriptina no se ha asociado con efectos deletéreos para el feto, pero
con enfermedad de Parkinson tratados con cabergolina. No obstante, las la recomendación actual es que se interrumpa el tratamiento en el caso de
dosis de cabergolina utilizadas en pacientes con hiperprolactinemia son mujeres embarazadas con microprolactinomas. Para el seguimiento de las
muy inferiores a las requeridas en esta enfermedad y la mayoría de estu­ mujeres embarazadas con prolactinomas no es útil la determinación de las
dios observacionales no ha mostrado efectos deletéreos sobre el corazón. concentraciones de PRL y las campimetrías periódicas no son coste-efec­
A pesar de esto, a los pacientes que reciben dosis altas de cabergolina (> 2 tivas, aunque algunos recomiendan su realización trimestral en el caso de
mg/semana) se les recomienda la realización de ecocardiografía bianual. macroprolactinomas o cuando existe cefalea o alteraciones visuales. La acti­
tud ante el deseo de embarazo depende del tamaño del prolactinoma:
Retirada del tratamiento. En pacientes en los que se normalizan los nive­ • Pacientes con microprolactinomas. Suspensión del tratamiento al con­
les de PRL y se produce una desaparición del adenoma hipofisario o una firmarse el embarazo. En aquellas pacientes que desarrollen síntomas
importante reducción del mismo tras al menos 2 años de tratamiento con visuales o por efecto masa (cefalea) se debe realizar una RM hipofisaria
agonistas dopaminérgicos, se ha observado cómo hasta en un 25% de los (sin contraste paramagnético) y reintroducir el agonista DA si es preciso.
casos los niveles de PRL se mantienen dentro del rango de la normalidad y no • Pacientes con macroprolactinomas intraselares. Mantener el trata­
se produce crecimiento tumoral tras la suspensión del mismo, si bien a largo miento con bromocriptina. Otros especialistas prefieren suspender el
plazo esta cifra podría reducirse hasta sólo un 5%. Por ello, tras este periodo tratamiento con bromocriptina y realizar vigilancia periódica durante el
de tratamiento se puede intentar la suspensión del mismo siempre que se embarazo al igual que en las pacientes con microprolactinomas.
cumplan los siguientes criterios: • Pacientes con macroprolactinomas de gran tamaño y/o con afecta­
• Normalización de los niveles de PRL durante el tratamiento. ción extraselar. No existe consenso acerca del proceder más adecuado.
• Reducción del tamaño tumoral :?: 50% respecto al tamaño inicial. La mayoría de los autores recomiendan mantener el tratamiento con
• Seguimiento estrecho del paciente durante al menos 5 años tras la reti­ agonistas dopaminérgicos, si bien algunos abogan por la cirugía transes­
rada del mismo. fenoidal previa al embarazo.

18
02. Enfermedades de la hipófisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición y del hipotálamo

.

es la ginecomastia puberal persistente. Le siguen


en frecuencia la etiología farmacológica (espirono­
lactona, cimetidina, inhibidores de 5-a-reductasa,
ketoconazol, estrógenos, antiandrógenos, etc.) y la
idiopática. Otras causas menos frecuentes son la
cirrosis hepática, la insuficiencia renal crónica, el
Descartar macroprolactina Valorar embarazo, Descartar"efecto hool<' hipogonadismo, el hipertiroidismo o los tumores
en hiper-PRL asintomática fármacos y enfermedades en paciente con
por secreción de hCG o estradiol (Tabla 11).
sistémicas macroadenoma sintomático
y PRL normal o levemente elevada
El diagnóstico diferencial se realiza con la pseu­
Microprolactinoma/ doginecomastia (aumento mamario por tejido
�--­ RM hipofisaria Macroprolactinoma
idiopática
graso) y con el cáncer de mama (en este caso la
1
presentación clínica suele ser unilateral, como
Agonista una tumoración excéntrica al complejo areola-pe­
Oligoasintomático Sintomático
dopaminérgico zón, no dolorosa, de consistencia aumentada y,
osteopenia/osteoporosis •Cabergolina (CG) elección
en ocasiones, asociada a adenopatías axilares o
•Bromocriptina (BC)
si deseo genésico telorrea), para lo que pueden ser útiles la realiza­
Vigilancia periódica
Anticonceptivo oral ción de mamografía o ecografía mamaria.
con vigilancia estrecha
de niveles de prolactina2 Tabla 11
Ajuste de dosis

+
Ginecomastia
'
Resistencia/intolerancia Marcadores •
hCG
Normoprolactinemia tumorales •
a-fetoproteína
Hormonas •
Testosterona
Cambio de agonista •
FSH
dopaminérgico (BC 4 CG) Control periódico •
LH
PRL y RM selar •
Estradiol

TSH
Resistencia/intolerancia •
Prolactina (esta última no sería
Síntomas agudos SNC Valorar suspensión tras 2 años imprescindible en primer término
de tratamiento si': salvo que se demuestre
•Desaparición de adenoma un hipogonadismo central)
o reducción > 50%
Cirugía Pruebas bioquímicas a solicitar en el estudio
•Distancia > 5 mm del quiasma
transesfenoidal óptico y no invasión de estructuras de una ginecomastia
adyacentes
El manejo de la ginecomastia depende de su
Radioterapia etiología (suspensión del fármaco causante, tra­
si persiste crecimiento
tamiento con testosterona en el hipogonadismo,
etc.). En la ginecomastia idiopática la observación
1 Algunos autores recomiendan sólo suspensión si hay desaparición de adenoma
suele ser el proceder habitual, ya que no es rara
2 Mujeres con microprolactinomas o hiper-PRL idiopáti ca con trastornos del ciclo menstrual pero sin deseo de gestación
su resolución espontánea, aunque si la evolución
Algoritmo diagnosticoterapéutico de la hiperprolactinemia/prolactinoma de la misma es mayor de 1 año, habrá que recurrir
al tratamiento quirúrgico (la resolución pasado
Aquellas pacientes que experimentan síntomas por crecimiento tumoral este tiempo es más rara, por haberse desarrollado ya tejido fibroso). Se puede
pese a tratamiento farmacológico pueden requerir cirugía transesfenoidal emplear tratamiento médico en casos de menos de 1 año de evolución en
y/o adelantar el parto. pacientes con ginecomastia dolorosa o con afectación psicológica (tanto ado­
lescentes como adultos). Se suele emplear moduladores selectivos del recep­
tor de estrógenos (tamoxifeno), aunque su eficacia es limitada (mejoran el
dolor, pero no consiguen resolver el aumento del tejido glandular totalmente)
y han de suspenderse si no hay mejoría en 2-3 meses.
G i necomastia
1
La ginecomastia es la proliferación benigna del tejido glandular mamario
en el varón debido a una alteración del balance testosterona/estrógenos. Exceso de hormona de crecimiento:
La disminución de la producción androgénica o resistencia a la acción de los
andrógenos, el aumento en la síntesis de estrógenos, el aumento de con­ acromegalia y gigantismo
versión periférica de precursores estrogénicos, el bloqueo del receptor de
andrógenos o el aumento de SHBG (globulina transportadora de esteroides
sexuales) son mecanismos que la producen. �ti.Q.IQgfª -- . · ·········· · · ··· · ·· · · · · ·····················- --·

Se presenta como una tumoración justo bajo la areola, que puede ser móvil, en La causa más de frecuente d e acromegalia (95%) es el adenoma hipo­
ocasiones dolorosa y unilateral o bilateral (MIR 15-16, 168). La más frecuente fisario productor d e GH. El 75% de los casos se deben a macroadeno-

19
02 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

mas y el tamaño suele ser más voluminoso y el comportamiento más QiªgQQ?.1.iC::O.(Figura��l ........ __ _

agresivo en los pacientes más jóvenes. Los carcinomas productores d e


GH son raros y se diagnostican sólo por la presencia d e metástasis. A Las determinaciones aleatorias de GH no deben utilizarse para el diag­
los tumores que producen invasión local se les denomina adenomas nóstico de la acromegalia (la liberación en forma de picos limita su uti­
invasores. lidad). La determinación de los niveles de IGF-1 es la primera prueba
a realizar ante la sospecha clínica de acromegalia. Si el resultado de la
Manifestaciones clínicas IGF-1 es positivo (elevados para la edad y sexo del paciente), se debe
confirmar el diagnóstico comprobando la ausencia de supresión de los
El exceso de GH produce acromegalia, enfermedad crónica debilitante niveles de GH en presencia de hiperglucemia (se realizará una sobre­
asociada a un crecimiento exagerado de los huesos y partes blandas. carga oral de glucosa [SOG]). El diagnóstico se confirma al objetivar
Cuando el exceso de G H aparece en niños (antes del cierre de las epífisis) niveles de GH a las 2 horas de una sobrecarga oral con 75 g glucosa >
se produce un aumento del crecimiento lineal denominado gigantismo. 1 µg/L (> 0,3 µg/I con ensayos ultrasensibles). Los pacientes acrome­
En los adultos (tras el cierre de las epífisis) se produce un crecimiento gálicos pueden presentar respuestas paradójicas de G H a otros estímu­
exagerado de partes óseas (manos, pies, perímetro craneal, prognatismo) los hipotalámicos que, en condiciones normales, no la estimulan: TRH
y blandas (lengua, bocio, hepatomegalia, esplenomegalia) (Figura 19). (50%) y GnRH (10-15%). En acromegálicos, la bromocriptina y la caber­
golina suelen inhibir la secreción d e GH (50% de los casos), al contrario
La hipertrofia laríngea determina una voz cavernosa y el aumento del que en sujetos sanos, que la estimulan.
metabolismo produce sudoración (manos pastosas). Los pacientes con
acromegalia presentan, además de los rasgos típicos, un incremento de Una vez establecido el diagnostico bioquímico de acromegalia, hay que
la mortalidad que dependerá fundamentalmente de causas cardiovas­ efectuar estudios de imagen (RM hipofisaria). Al igual que en cualquier
culares (MIR 07-08, 72), cerebrovasculares y respiratorias. Se observa otro macroadenoma hipofisario, si la causa de la acromegalia es un
resistencia insulínica en el 80%, intolerancia a
la glucosa en el 50% y DM clínica en el 10-15%. r;i•r:

Existe hipertensión arterial en un tercio de los Clínica compatible con acromegalia


casos, así como aumento del grosor de la pared
ventricular (miocardiopatía e insuficiencia car­ Determinar IGF-1
díaca). Aparecen con más frecuencia que en la
Normal para edad
t
Elevada
población general aneurismas intracraneales.
Puede existir apnea del sueño hasta en el 50% t
SOG para GH
t t
de los casos. Muchos acromegálicos padecen
síntomas neurológicos y osteomusculares, como
Se descarta - Supresión adecuada Inadecuada supresión RM hipofisaria
cefalea, síndrome del túnel del carpo, debilidad acromegalia
muscular y artralgias (MIR 16-17, 90). t t
Adenoma hipofisario Hipófisis normal,
hiperplásica

l
Puede aparecer amenorrea con o sin hiperpro­
o hipoplásica
lactinemia (tumores cosecretores de GH y PRL
o hiperprolactinemia por compresión del tallo
t
Adenoma hipofisario TC toracoabdominal
hipofisario). El hirsutismo es frecuente. Aparece secretor de GH Determinación GHRH
con más frecuencia pólipos nasales. La acro­ t t
megalia también se ha asociado con un riesgo Sí Evaluar probabilidad Acromegalia
Persistencia de enfermedad Cirugía de cirugía curativa extrahipofisaria
aumentado de aparición de pólipos en el colon,
aunque la relación con el cáncer de colon no es
No
tan evidente. Resección
Enfermedad controlada
tumor primario
Puede existir hipercalciuria y cálculos renales, y Análogos SS
es frecuente la existencia de niveles de fosfato
elevados. Sin embargo, la presencia de hipercal­ Respuesta inadecuada Segunda cirugía
Pegvisomant
o intolerancia o radioterapia
cemia suele deberse a la asociación con hiperpa­
ratiroidismo primario en el contexto de una MEN
tipo l. Diagnóstico y tratamiento de la acromegalia

r:1r:

Fenotipo del paciente acromegálico: facies característica, prognatismo, aumento de separación interdentaria, crecimiento acral y osteoartropatía

20
02. Enfermedades de la hipófisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición y del hipotálamo

macroadenoma, se realizará estudios del campo visual para descartar un macroadenoma con escasa probabilidad de ser resecado comple­
compresión del quiasma óptico y una evaluación completa de la fun­ tamente. Su utilización preoperatoria en pacientes con macroadeno­
ción h ipofisaria para descartar la existencia de panhipopituitarismo. En mas mejora el resultado quirúrgico. Como segunda opción terapéutica
todos los pacientes acromegálicos se aconseja realizar en el momento están indicados tras un tratamiento quirúrgico que no consigue la cura­
del diagnóstico una colonoscopia y cribado de las posibles complica­ ción del paciente. Los efectos colaterales más frecuentes son esteato­
ciones (HTA, DM, enfermedad cardiovascular, osteoartropatía y apnea rrea y dolor abdominal, que desaparecen en las primeras semanas de
del sueño). tratamiento. Sin embargo, e l riesgo a largo plazo de colelitiasis es alto
(25%). Preparados:
RECUERDA • Octreótida. Se aplica por vía subcutánea, en dosis repetidas diariamente
El 95% de los casos de acromegalia se deben a la presencia o en forma de liberación retardada (vía intramuscular o subcutánea pro­
de un adenoma hipofisario productor de GH (en la mayoría funda) en dosis única, cada 28 días.
de las ocasiones, un macroadenoma). Además de las carac- : • Lanreótida. Vía intramuscular o subcutánea profunda, en dosis única,
terísticas fenotípicas, la enfermedad cursa con un aumento cada 14 días, o 28 en caso de la formulación de liberación retardada
de la mortalidad, fundamentalmente de origen cardiovas­ (lanreótida autogel).
cular. El diagnóstico bioquímico se basa en la presencia de
unos niveles de IGF-1 elevados para edad y sexo junto con
Pegvisomant es un fármaco que actúa como antagonista del receptor de
una GH que no se suprime tras la realización de una sobre­
GH y que ha demostrado normalizar las cifras de IGF-1 en el 95% de los
carga oral de glucosa.
pacientes. Se administra vía subcutánea en inyecciones diarias. Está indi­
cado tras los análogos de somatostatina, en caso de no alcanzar con estos
Tratamiento (véase Figura 20) -·············································••><••···········-··-·-·----·················································
fármacos criterios de curación, o por la aparición de efectos secundarios
graves.
Tratamiento quirúrgico
Efectos secundarios asociados al fármaco son la elevación de enzimas
La cirugía transesfenoidal es el tratamiento que potencialmente puede curar hepáticas que requiere monitorización periódica y la aparición de lipo­
al paciente y se considera como tratamiento de elección en los microadeno­ distrofia en el sitio de administración e incluso a distancia del mismo.
mas y macroadenomas potencialmente resecables. En aquellos macroade­ La mon itorización del tratamiento se realiza sólo con los niveles de
nomas con amplia extensión extraselar, aunque la cirugía no sea curativa, IGF-1.
puede mejorar la respuesta al tratamiento médico posterior. La tasa de cura­
ción quirúrgica es del 40% en los macroadenomas y del 90% en los microade­ Los agonistas dopaminérgicos, fundamentalmente cabergolina, pueden utili­
nomas. zarse como tratamiento coadyuvante en dosis superiores a las utilizadas para
el prolactinoma. Son más eficaces en pacientes que presentan cosecreción
Radioterapia de PRL. Se suele usar en combinación con agonistas de la somatostatina en
pacientes con respuesta subóptima a estos últimos.
Se utiliza en aquellos pacientes no curados tras la cirugía o cuando está con­
traindicada o el paciente la rechaza. Hoy en día es un tratamiento de segunda Criterios de curación y enfermedad controlada
o tercera elección. La radiación con partículas pesadas es útil para disminuir
la concentración de GH en la acromegalia, aunque su efecto tarda mucho La normalización de los niveles de IGF-1 tras la cirugía inicial implica que
tiempo en aparecer. No se utiliza en los pacientes con extensión supraselar la enfermedad está controlada (si además la GH se suprime tras la sobre­
(riesgo de afectar al quiasma óptico). El riesgo de hipopituitarismo a 10 años carga oral de glucosa, se podrá decir que el paciente se ha curado; si no
ronda el 50%. es así, se podría hablar de una "curación parcial"). En este caso no es pre­
ciso más tratamiento pero sí observación. Si es preciso emplear tratamiento
Tratamiento médico (Tabla 12) médico (análogos de somatostatina) tras la cirugía, los objetivos de dicho
tratamiento serán la normalización de la IGF-1 y una GH < 1 µg/I al azar (o
El tratamiento médico de elección en la acromegalia son los análogos < 0,4 µg/I con técnicas ultrasensibles) durante el mismo (los análogos de
de la somatostatina, capaces de normalizar las concentraciones de GH somatostatina alteran la respuesta fisiológica a la sobrecarga oral de glucosa
e IGF-1 y de reducir el tamaño tumoral en la mitad de los casos de e impiden el uso de esta prueba).
acromegalia. Pueden utilizarse como primera opción terapéutica (no
totalmente consensuado) en pacientes con un riesgo quirúrgico inacep­ Cuando se alcanzan estos criterios, la mortalidad se equipara a la de la
table, rechazo del paciente al tratamiento quirúrgico o en presencia d e población general. Todos los pacientes acromegálicos precisan segui-

Tabla 12
Cirugía

MICROadenoma MACROadenoma
Normalización IGF-1 90% 40% 50% 95% Hasta 40% 50% a los 1O años
Reducción tamaño 95% 70% 50% No No hay datos 95%
tumoral
Complicaciones • Hipopituitarismo • Hipopituitarismo Efectos secundarios GI, Hepatotoxicidad Náuseas, congestión • Hipopituitarismo
y efectos secundarios raro 15% litiasis biliar nasal, hipotensión 50% a los 1O años
• DI 5% • DI 10% ortostática • Déficits neurológicos
Tratamientos en acromegalia (SS: somatostatina; DI: diabetes insípida; GI: gastrointestinales)

21
02 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

miento y evaluación a largo plazo para detectar la recidiva de la enferme­ res normales de IGF-1, por lo que no sería la prueba más sensible para
dad (Tabla 13). el diagnóstico. Si existe enfermedad hipotálamo-hipofisaria confirmada
y panhipopituitarismo, una IGF-1 baja es suficiente para hacer el diag­
Tabla 13 nóstico de déficit de GH del adulto. Ante resultados equívocos de IGF-1
Criterios diagnósticos se deben emplear test de estímulo para GH.
Aumento de IGF-1 de acuerdo a edad y sexo • Hipoglucemia insulínica. Test de estímulo de referencia (gold stan­
dard). El déficit de GH se define como la incapacidad para alcanzar un
Sobrecarga oral de glucosa para GH (120 min): GH > 1 µgil o > 0,3 µg/I con ensayos .

.

.

pico máximo estimulatorio > 5 µg/I durante la hipoglucemia.


ultrasensibles .

Otros test de estimulación. El más empleado por presentar menos fal­


.


.

Criterios de curación
sos positivos, es el test de estimulación con arginina-GHRH. Se puede
IGF-1 normal de acuerdo a edad y sexo emplear también la arginina-L-DOPA y el glucagón.
Sobrecarga oral de glucosa para GH (120 min): GH < 1 µgil o < 0,4 µg/I con ensayos
ultrasensibles Tratamiento
Criterios de control de enfermedad en pacientes
El beneficio del tratamiento sustitutivo está claramente establecido en tér­
en tratamiento con análogos de SS
minos de incremento de la masa muscular y disminución del tejido adiposo.
GH basal aleatoria < 1 µg/I En España, la indicación actual de tratamiento con GH en el adulto se esta­
IGF-1 normal de acuerdo a edad y sexo blece para:

Criterios de control de enfermedad en pacientes .
.
Pacientes con un déficit grave debido a una alteración orgánica o mor­
.

fológica del eje hipotálamo-hipofisario, con coexistencia al menos de


en tratamiento con pegvisomant .

.

otro déficit hormonal hipofisario (excepto de PRL), adecuadamente sus­


GH no sirve puesto que está elevada con este tratamiento

.
.
.

.
.
• tituido antes de valorar el inicio de GH .
IGF-1 normal de acuerdo a edad y sexo .

:

. Pacientes con déficit de GH aislado de la infancia que persiste tras ree­

Criterios diagnósticos y de curación. Acromegalia y gigantismo .


.

valuación en la edad adulta


.
. .

• Pacientes con deleciones del gen de la GHRH, su receptor o del gen de GH.
• Pacientes con déficit de GH de la infancia asociado a algún otro déficit
que no precisan reevaluarse.

Déficit de hormona de creci miento La dosis recomendada es menor que en niños y se debe aumentar, si es nece­
sario, para mantener los niveles de IGF-1 aproximadamente en la mitad del
en el adulto rango normal para sexo y edad. La monitorización del tratamiento se hace
con los niveles de IGF-1.

Etiología La GH está contraindicada en presencia de enfermedad maligna activa, enfer­


medad tumoral hipotálamo-hipofisaria no controlada, hipertensión intracra­
La causa más frecuente en el adulto son los tumores hipofisarios y parase­ neal, retinopatía diabética preproliferativa o proliferativa e hipersensibilidad
lares y/o el tratamiento quirúrgico/radioterápico de los mismos (90% de los a GH o algunos de sus excipientes.
casos). Tras la cirugía, un 80% tiene déficit de GH y casi un 100% lo presenta
a los 5 años de la radioterapia hipofisaria.

Clínica
Alteraciones de las gonadotrofi nas
Existe evidencia científica de que el déficit de GH en el adulto produce un
conjunto de alteraciones metabólicas, alteración de la composición corporal,
disminución de la capacidad de ejercicio y actividad física, y alteraciones psi­ Tumores hipofisarios secretores
cológicas y de la calidad de vida (Tabla 14). de gonadotrofinas .
Los tumores secretores de gonadotrofinas son generalmente macroadeno­
Signos mas que producen habitualmente FSH o FSH junto a LH; rara vez LH sola.
En otros se encuentran cantidades normales de gonadotrofinas intactas con

Aumento de grasa corporal •
Sobrepeso
aumento de la producción de subunidades de éstas, sobre todo de la subuni­

Disminución de masa muscular •
Aumento de adiposidad abdominal
dad o.. En la mayoría de los casos no producen clínica derivada de la secreción

Disminución de fuerza física •
Hipotrofia muscular
hormonal (adenoma hipofisario clínicamente no funcionante), estimándose

Disminución de sudoración •
Piel fina y seca
que más del 80% de los macroadenomas hipofisarios clínicamente no fun­

Disminución de vitalidad •
Afectividad deprimida

Alteración psicológica y de calidad de vida cionantes son en realidad gonadotropinomas y producen clínica por efecto
masa. Otras veces se diagnostican en varones por disminución de la libido y
Clínica del déficit de GH del adulto
reducción de la concentración de testosterona (en ocasiones, la LH secretada
es inactiva).
Qi_�nqstJG.9 . . . . . . . . . . _

El tratamiento de los macroadenomas productores de gonadotrofinas es


• IGF-1 basal. Prueba que suele usarse por su sencillez y especificidad, similar al de los adenomas hipofisarios clínicamente no funcionantes (ciru­
aunque hasta un 40% de los adultos con déficit de GH puede tener valo- gía, radioterapia o ambas).

22
02. Enfermedades de la hipófisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición y del hipotálamo

rias (Tabla 16). Se caracteriza por la existencia de niveles bajos de T4 con


cifras bajas o inadecuadamente dentro de la normalidad de TSH. Durante el
El hipogonadismo hipogonadotrófico o central se caracteriza por niveles tratamiento sustitutivo se utilizarán los niveles de T4 libre para controlar la
séricos bajos de testosterona o estradiol, acompañados de concentraciones eficacia del tratamiento.
bajas de FSH y de LH. El déficit de gonadotrofinas puede ser congénito o
adquirido. Entre los trastornos hereditarios asociados a hipogonadismo cen­
tral se encuentran trastornos hipotalámicos como el síndrome de Prader-Wi­ Hipotiroidismo primario Hipotiroidismo central
lli y el síndrome de Laurence-Moon-Biedl.
T4, T3 Disminuidos Disminuidos

El síndrome de Kallman (MIR 15-16, 85), o hipogonadismo hipogonadotró­ TSH Aumentada Disminuida o inadecuadamente
fico idiopático, se debe a un déficit aislado de gonadotrofinas por un defecto dentro de la normalidad
en la síntesis o liberación de GnRH (mutación del gen KAL). La secreción del Colesterol Aumentado Normal
resto de las hormonas hipofisarias suele mantenerse intacta. Frecuente­
Bocio Sí o no No
mente implica anosmia o hiposmia, hipotrofia testicular, criptorquidia y mal­
formaciones renales. Los valores de LH, FSH y testosterona son bajos y no Déficit hormonales No frecuentes Sífrecuentes
responden al estímulo con GnRH. Este trastorno se hereda de forma recesiva asociados (ACTH-cortisol)
ligado al cromosoma X (las mujeres serían habitualmente portadoras que Tratamiento Levotiroxina Levotiroxina
trasmiten la enfermedad y los varones la padecen), o como rasgo autosó­ (+ otras hormonas, si precisa)
mico dominante de expresividad variable.
Seguimiento TSH 14 libre
de tratamiento
Los defectos adquiridos de producción de GnRH son frecuentes: hiperprolac­
tinemia, desnutrición, anorexia nerviosa, ejercicio físico intenso y estrés inhi­ Características diferenciales entre hipotiroidismo primario
e hipotiroidismo central
ben la liberación de GnRH. También existe este déficit en la hemocromatosis
y en algunos síndromes pluriglandulares autoinmunitarios.
ljip'ªrj:ir.9J9 ismp hJp 9 f.i?ªri 9 __-·

La testosterona es el tratamiento de elección en el hipogonadismo del varón


que no desea fertilidad (Tabla 15), como lo es la terapia con estrógeno/pro­ El adenoma hipofisario secretor de TSH (TSHoma) es muy poco frecuente
gestágeno en la mujer premenopáusica. (< 2% de los adenomas hipofisarios) y habitualmente se presenta como
macroadenoma. Clínicamente cursa con síntomas derivados del efecto masa
Los pacientes con déficit de GnRH pueden alcanzar la fertilidad mediante del tumor, junto con hipertiroidismo y bocio difuso. Desde un punto de vista
el tratamiento con análogos de GnRH administrados de forma pulsátil bioquímico, el dato característico es la asociación de niveles elevados de T4
(mediante bomba de infusión subcutánea) (MIR 15-16, 85; MIR 14-15, 90). con valores de TSH elevados o inadecuadamente normales. Es característica
Si el trastorno es hipofisario, será necesario administrar FSH y LH. la liberación de cantidades excesivas de subunidad a (cociente subunidad a/
TSH aumentado).
Tabla 15
Tratamiento sustitutivo con testosterona El diagnóstico diferencial se plantea con la resistencia a las hormonas tiroi­
Efectos deseables • Desarrollo y mantenimiento de caracteres sexuales secundarios deas (RHT), de la que clínicamente sólo se diferencia por la ausencia de
• Aumento de libido, fuerza muscular y densidad mineral ósea tumor hipofisario demostrable en la RHT, el aumento de a-subunidad de
• Disminución de masa grasa TSH (no presente en la RHT) y el aumento de TSH ante el estímulo con TRH
Efectos adversos • Acné que se produce en la RHT (menos frecuente en TSHoma). En ambos casos,
• Síntomas de HBP la secreción de TSH disminuye tras el tratamiento con octreótida. El trata­
• SAHS miento de los adenomas productores de TSH va dirigido al tumor (cirugía +
• Poliglobulia radioterapia).
Contraindicaciones Cáncer de mama y próstata, hematocrito > 50%, PSA > 4, ICC mal
controlada, tumores hepáticos previos o existentes
Formas • Inyectada i.m.: propionato (2-4 veces/semana), cipionato (cada
de administración 2-4 semanas), undecanoato (cada 10-12 semanas)
• Gel (administración diaria) Alteraciones de la corticotrofina
Tratamiento sustitutivo con testosterona en el varón (HBP: hiperplasia
benigna de próstata; hto: hematocrito; SAHS: síndrome de apnea-hipoapnea
del sueño; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; i.m.: intramuscular) Exceso de ACTH
• Síndrome de Nelson. Se trata de un tumor hipofisario productor de
ACTH descrito en pacientes sometidos a suprarrenalectomía bilate­
ral previa. Tiene un comportamiento agresivo, con tendencia a invadir
Alteraciones de la tirotrofina estructuras adyacentes, y niveles muy elevados de ACTH que producen
hiperpigmentación. Descrito como una complicación clásica (no actual)
en pacientes con enfermedad de Cushing no curados tras la cirugía
hipofisaria en los que se realizaba la suprarrenalectomía bilateral para
resolver el hipercortisolismo. Para prevenirlo, se aconsejaba realizar
Los pacientes con hipotiroidismo central no presentan bocio ni elevación del radioterapia hipofisaria al hacer la suprarrenalectomía bilateral.
colesterol y suelen presentar déficit asociados de otras hormonas hipofisa- • Síndrome de Cushing ACTH-dependiente. Véase el Capítulo 04.

23
02 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Déficit de ACTH l J \ l
Estudio diagnóstico del paciente
La insuficiencia suprarrenal secundaria a déficit de ACTH se puede obser­ con un adenoma hipofisario
var de modo aislado o asociado a otros déficits hormonales hipofisarios. La
causa más frecuente de déficit reversible de ACTH es el tratamiento pro­
longado con glucocorticoides. Clínicamente, se distingue de la insuficiencia
suprarrenal primaria por la ausencia de hiperpigmentación y la ausencia de Apuntes
hiperpotasemia (ya que la vía mineralocorticoidea no se altera en el déficit del prof'ª-?9f
de ACTH). Los pacientes pueden presentar hiponatremia, ya que el cortisol
es necesario para eliminar agua libre. • •

Manifestaciones locales

Pueden existir defectos campimétricos, ya que el quiasma óptico se sitúa por


Enfermedades del hipotálamo delante y encima de la hipófisis, y la expansión supraselar de los adenomas puede
comprimirlo. El defecto campimétrico más frecuente es la hemianopsia bitemporal
(Figura 21) (MIR 10-11, 76; MIR 0�10, 60). Si la extensión del adenoma se realiza
Las enfermedades del hipotálamo anterior comprenden craneofaringiomas, lateralmente, invadiendo los senos cavernosos, se produce parálisis oculomotoras,
gliomas del nervio óptico, tumores de células germinales, enfermedades gra­ la más frecuente la del 111 par craneal. Puede existir afectación del IV y del VI pares, y
nulomatosas, meningiomas del ala del esfenoides y aneurismas de la caró­ si se afecta el V par, aparece dolor y parestesias en su zona de distribución; además,
tida interna. también puede existir compresión de la arteria carótida. La cefalea es frecuente en
los tumores voluminosos (Figura 22). La presencia de hidrocefalia y diabetes insí­
Las lesiones del hipotálamo posterior comprenden gliomas, hamartomas, pida (DI) orientaría más a patología hipotalámica (craneofaringioma).
ependimomas, tumores germinales y teratomas (véase la Sección de Neuro­
logía y neurocirugía). f"Ir.

Adenomas hipofisarios
)J •

Los adenomas hipofisarios representan aproximadamente el 10-15% de las


neoplasias intracraneales y pueden producir síntomas locales relacionados
con el crecimiento tumoral, síndromes de exceso hormonal y síntomas por
déficits de hormonas hipofisarias. Se clasifican según su tamaño (microade­
noma: < 10 mm; macroadenoma: > 10 mm) y la estirpe celular adenohipofi­
Campimetría con hemianopsia bitemporal secundaria a macroadenoma
saria de la que procedan.
hipoñsario

Manifestaciones clínicas
--················································································---- ................

Manifestaciones endocrinas Hipotálamo


Cefalea, alteraciones de comportamiento,
hiperfagia, hidrocefalia, DIC
Los tumores hipofisarios secretores más frecuen­ Quiasma óptico Tumor hipofisario
tes son los prolactinomas (galactorrea e hipogo­ Hemianopsia bitemporal ---- ,,.,
� Hipopituitarismo, hiper-PRL
::._.

nadismo central). Los tumores productores de GH


.
- (por compresión de tallo)
111, IV y VI PC
(acromegalia) son los segundos en orden de fre­
Diplopía �-�
cuencia. Les siguen los adenomas corticotróficos
Arteria carótida interna
(secretores de ACTH-enfermedad de Cushing), Amaurosis
los adenomas productores de gonadotrofinas (la
mayoría, clínicamente silentes) y los productores
de TSH (hipertiroidismo central). El 15% de los
tumores hipofisarios producen varias hormonas;
la combinación más frecuente es la de GH y pro­
lactina. El 30-40% de los adenomas hipofisarios
operados son clínicamente no funcionantes, pero
algunos de estos tumores secretan grandes can­
tidades de subunidad a que clínicamente pasa
desapercibida. La mayor parte de los adenomas
no funcionantes suelen ser voluminosos en el
momento del diagnóstico. Los adenomas hipofi-
sarios también pueden formar parte de la MEN-l. Clínica por efecto masa de los adenomas hipoñsarios

24
02. Enfermedades de la hipófisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición y del hipotálamo

Riagnqstic:;9 9if�r'ª-ncial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
_ __
La cirugía de los macroadenomas tiene una tasa de mortalidad < 1% y una
morbilidad en torno al 6%. Las complicaciones más frecuentes son hipopitui­
La existencia de un tumor hipofisario debe incluir un diagnóstico diferencial tarismo (10%), diabetes insípida transitoria (5%) y permanente (1%), rinorrea
con otros tumores y masas selares (Tabla 17). Deben realizarse determina­ de LCR (3,3%), pérdida visual (1,5%), parálisis del 111 par permanente (0,6%)
ciones hormonales para descartar hipersecreción y también para descartar y meningitis (0,5%). La cirugía hipofisaria es poco útil en la curación de los
déficit de hormonas hipofisarias por compresión del tejido hipofisario sano. tumores secretores de gran tamaño (sólo un 30% de los tumores producto­
res de GH y PRL, y entre un 40-60% de los productores de ACTH). Las altera­
Hay que recordar que entre un 10-20% de la población general alberga inci­ ciones de los campos visuales suelen revertir con la cirugía.
dentalomas hipofisarios, es decir, pequeños microadenomas o microquistes
no secretores en los que la actitud implica sólo el seguimiento con pruebas Radioterapia
de imagen y hormonales, al menos una vez anualmente los dos primeros
años y, posteriormente, de forma más espaciada. La radioterapia convencional resulta eficaz para frenar el crecimiento tumo­
ral (70-90%), pero no es útil para controlar de forma aguda la hipersecreción
Tabla 17 hormonal. Las principales complicaciones son el hipopituitarismo (50%) y la

Adenoma hipofisario (lo más frecuente) astenia posterapéutica, que puede llegar a durar varios meses.

Craneofaringioma

Meningioma El cuchillo y (gamma-knife) administra una dosis 2-3 veces superior a la de la

Primario: sarcoma, cordoma, carcinoma hipofisario (muy raro), radioterapia convencional en una sola sesión. Los resultados en acromegalia
tumor de células germinales son similares a los obtenidos con la radioterapia convencional, y se han obte­

Metástasis: pulmón, mama, linfoma nido resultados satisfactorios en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

Lesiones quísticas: de la bolsa de Rathke, dermoide, aracnoideo

Granulomatosis: sarcoidosis, tuberculosis, histiocitosis El tratamiento con partículas pesadas es eficaz en los tumores secretores, pero la

Hiperplasia hipofisaria: lactotrófica (embarazo), gonadotrófica, respuesta es muy lenta. No se utiliza en los adenomas invasores y con extensión
tirotrófica, somatotrófica (secreción ectópica de GHRH) supraselar. Las complicaciones al tratamiento con partículas pesadas son hipopi­

Abscesos hipofisarios tuitarismo (20%) y defectos campimétricos y oculomotores transitorios (1,5%).

Hipofisitis linfocítica
Fístula arteriovenosa
En los adenomas hipofisarios descubiertos casualmente, � 2 cm, se reco­

Diagnóstico diferencial de las masas selares mienda la cirugía transesfenoidal. Los adenomas hipofisarios clínicamente
no funcionantes, < 2 cm, que no producen clínica por efecto masa, se
Apoplejía h.iP.Qfisaria encuentran alejados del quiasma óptico y no producen déficit de hormonas
hipofisarias pueden seguirse con observación.
El infarto hemorrágico agudo de un adenoma hipofisario produce un
síndrome llamativo caracterizado por cefalea intensa de inicio brusco, dis­ Si el tumor se reproduce, puede estar indicada la reintervención o la radio­
minución del nivel de consciencia, irritación meníngea, oftalmoplejía y alte­ terapia. El 10-20% de los adenomas no funcionantes se reducen de tamaño
raciones pupilares. Aunque es más frecuente en los tumores productores tras tratamiento con agonistas dopaminérgicos o análogos de somatostatina.
de GH y en los productores de ACTH, puede ser la primera manifestación
de cualquier adenoma. El panhipopituitarismo es una secuela bastante fre­ RECUERDA
cuente. La apoplejía hipofisaria debe tratarse con glucocorticoides en dosis Los adenomas hipofisarios secretores más frecuentes son los
elevadas. La descompresión neuroquirúrgica debe realizarse cuando exista prolactinomas y los secretores de GH. Además de la clínica
compromiso visual, alteración del nivel de consciencia o alteración hipota­ por hipersecreción hormonal, los macroadenomas hipofisa­
rios pueden producir clínica por efecto masa: alteraciones
lámica. En ausencia de estos síntomas puede plantearse un manejo conser­
visuales (hemianopsia bitemporal), alteraciones neurológi­
vador, dado que algunos síntomas y signos pueden mejorar a lo largo de la
cas (cefalea, alteración de pares craneales) y déficit de otras
primera semana (MIR 13-14, 96). hormonas hipofisarias. El tratamiento de elección de los pro­
lactinomas (si tienen indicación de tratamiento) es el trata­
miento médico. El tratamiento de elección de los adenomas
funcionantes (diferentes del prolactinoma) es la cirugía. Los
Tratamiento médico adenomas hipofisarios clínicamente no funcionantes, d e < 2
cm, que no producen clínica por efecto masa, se encuentran
Los agonistas dopaminérgicos se consideran el tratamiento de elección de alejados del quiasma óptico y no producen déficit de hormo­
los prolactinomas. Los análogos de la somatostatina son el tratamiento com­ nas hipofisarias pueden seguirse con observación.
plementario a la cirugía más eficaz en la acromegalia. Estos últimos pueden

�1J � o
ser útiles también en los adenomas productores de TSH.

Tratamiento quirúrgico
H i popitu ita rismo
La cirugía transesfenoidal de los microadenomas tiene una tasa de mortali­
dad del 0,27% y una morbilidad del 1,7%. Las complicaciones fundamentales
comprenden rinorrea de líquido cefalorraquídeo (LCR), parálisis del 111 par y �Ji.Q_l 9gf.ª -
· -. . ................................................. ····-- - . . ················································ ···········- - -

pérdida de visión. Es una técnica bastante segura que corrige la hipersecreción


hormonal rápidamente. Sin embargo, la recidiva poscirugía puede alcanzar El hipopituitarismo es el déficit de una o varias hormonas hipofisarias y su
un 50% después de 5-10 años en los microprolactinomas y es también muy etiología puede ser múltiple. En la forma aguda, la primera manifestación clí­
importante en los tumores productores de GH y en la enfermedad de Cushing. nica será la dependiente del déficit de ACTH. En la forma progresiva, típica de

25
02 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

un macroadenoma, el orden característico es el fallo inicial de GH, seguido Manifestaciones clínicas


de LH y FSH. Posteriormente, aparece el déficit de TSH y ACTH. Si aparece
diabetes insípida, el defecto suele ser hipotalámico o afectar a la parte supe­ Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo dependen de la etiología,
rior del tallo (Tabla 18). el tiempo de instauración, la edad del paciente y la hormona u hormonas
deficitarias (véanse apartados previos).
Tabla 18
• Déficit de hormona hipotalámica o hipofisaria Diélg!JóStico (Tabla 19) . ...........
ldiopáticas o genéticas
• Síntesis anómala de hormonas
Se realizará estudios de imagen (RM) y una evaluación funcional de la hipó­
Enfennedades infecciosas, • Sarcoidosis, histiocitosis, tuberculosis
fisis. Si se objetiva un macroadenoma hipofisario como causa del hipopi­
granulomatosas • Sífilis, micosis, bacterianas
tuitarismo, se tendrá que realizar un estudio campimétrico y oftalmológico
e infiltrativas • Hemocromatosis completo. Desde el punto de vista funcional, determinación de niveles basa­
• Necrosis posparto (síndrome de Sheehan) les hormonales (PRL, JGF-1, T4 libre, TSH, cortisol, LH, FSH, testosterona o
Necrosis y alteraciones
• Enfermedad vascular (DM), aneurisma carótida interna estradiol) y pruebas dinámicas para valorar la reserva hipofisaria, especial­
vasculares
• Necrosis postraumática (TCE) mente en el déficit de GH y ACTH.

Enfermedades Hipofisitis linfocitaria


Ir.élJªr.D.iªIJtO (Ta�.!�. �.�.t.....

autoinmunitarias ---···-·································································--

• Metástasis En la mayoría de los casos, las carencias hormonales del hipopituitarismo se


• Tumores hipotalámicos (glioma, craneofaringioma) tratan administrando las hormonas deficitarias propias de Jos órganos diana
• Macroadenomas hipofisarios afectados (tiroides, suprarrenales, gónadas). Siempre que en un paciente
• Sección del tallo coexista un déficit de cortisol (insuficiencia suprarrenal primaria o central)
con un déficit de hormonas tiroideas (hipotiroidismo primario o central) es
• Radiación
muy importante comenzar sustituyendo Jos glucocorticoides antes que las
• Hipofisectomía
hormonas tiroideas para evitar una crisis suprarrenal.
Causas de hipopituitarismo

La hipofisitis linfocitaria o hipofisitis linfoide autoinmunitaria se asocia al


embarazo y posparto. Se debe a una destrucción linfocitaria de la hipófisis.
Algunas formas pueden producir hiperprolactinemia (por compresión del Síndrome de la silla turca vacía
tallo hipofisario) y diabetes insípida (infundíbulo-neurohipofisitis). En la TC o
RM aparece una masa que, tras la biopsia, muestra una infiltración linfocita­
ria. Algunos autores indican tratamiento con corticoides a altas dosis. Cuando Ja hipófisis no llena la silla turca, el espacio restante es ocupado
por líquido cefalorraquídeo (LCR). Esta situación se denomina silla turca
El síndrome de Sheehan es una necrosis hipofisaria que aparece cuando vacía. Una silla turca vacía puede presentarse en dos formas, primaria o
el parto se complica con hemorragia intensa e hipotensión. La disminución secundaria.
brusca del flujo sanguíneo a la hipófisis, hipertrofiada durante la gestación,
produce una hipoxia hipofisaria y el infarto glandular isquémico. Como con­ ···························································- - -

secuencia de ello, se produce un hipopituitarismo completo. Las pacientes


diabéticas tienen mayor riesgo de infarto hipofisario. Su primera manifesta­ No hay evidencia de tumor preexistente. Clásicamente, este síndrome se aso­
ción suele ser la incapacidad para la lactancia tras el parto por la ausencia ció a mujeres obesas, multíparas e hipertensas. Estas situaciones se acom­
de PRL. pañan de un aumento de presión del LCR, que es uno de los mecanismos

Tabla 19
Hormona Determinaciones basales Pruebas funcionales Tratamiento

GH IGF-1 (puede tener falsos negativos • Hipoglucemia insulínica (la de mayor utilidad) para GH • Niños: déficit aislado o combinado
en el diagnóstico de déficit de GH) • Otras: arginina, ornitina, donidina, GHRH, hexarelina • Adultos: si hay déficit de otras hormonas (salvo sólo PRL)
ACTH Cortisol basal < 3,5 pg/dl es diagnóstico, • Hipoglucemia insulínica para cortisol (la de mayor • Hidrocortisona oral o i.v. en caso de crisis
> 18 pg/dl excluye el diagnóstico sensibilidad para el diagnóstico de insuficiencia • Primer déficit a sustituir
suprarrenal central)
• Test de ACTH con 1 pg para cortisol
PRL PRL basal (a veces no excluye el déficit) No se utilizan pruebas de estímulo • No se sustituye
• Lactancia artificial
TSH TSH yT4L basales (un 30% de pacientes tiene Test de TRH (en desuso porque no discrimina bien entre lesión Levotiroxina oral, después de corticoides si coexiste déficit
TSH basal normal) hipotalámica e hipofisaria) de ACTH
LH/FSH • Testosterona y LH en varones • Test de estimulación con GnRH • Esteroides gonadales, si no deseo de fertilidad
• Menstruación en mujeres y estradiol, LH • Estimulación con clomifeno • LH y FSH, si deseo de fertilidad
y FSH basales si alteración menstrual • GnRH en bomba con pulsos si el problema
es hipotalámico
Diagnóstico y tratamiento del hipopituitarismo (MIR 07-08, 68)

26
02. Enfermedades de la hipófisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición y del hipotálamo

patogénicos implicados en el origen de la silla turca vacía. La función hipo­ frecuentes son hipercalcemia y administración de litio (las dos causas
fisaria suele ser normal, pero puede existir hiperprolactinemia leve, posi­ más frecuentes en el adulto), hipopotasemia y enfermedades tubuloin­
blemente por compresión del tallo, y una pequeña proporción de pacientes tersticiales renales. Otros fármacos relacionados con la producción de DI
presenta déficit de GH y gonadotrofinas. Rara vez el quiasma óptico se des­ nefrogénica son metoxifluorano, foscarnet, cidofovír, anfotericina B, dida­
plaza hacia abajo traccionando las vías ópticas y causando defectos visuales. nosina, ifosfamida, ofloxacino, orlistat y los antagonistas de los receptores
También puede existir rinorrea de LCR espontánea. Estas dos raras compli­ V2 (vaptanes).
caciones son las únicas indicaciones de cirugía en pacientes con silla turca
vac1a pnmana.
, . .

Manifestaciones clínicas
Silla turca vacía secundaria Los síntomas cardinales de la DI son poliuria persistente y polidipsia. En la
DI central idiopática lo más característico es que los síntomas aparezcan
Se produce después de un infarto o destrucción (cirugía, radioterapia) de de forma brusca. El grado de poliuria, definida como diuresis > 3 l/día en
una hipófisis aumentada de tamaño o portadora de un adenoma. En estos adultos y > 2 l/día en niños, varía en relación con la intensidad de la DI. En
casos, suele ser necesaria la reposición de las hormonas deficitarias. las formas parciales, oscila entre 2-6 l/día, mientras que en casos graves
se puede llegar hasta los 18 l/día. La orina presenta una densidad baja
(< 1.010) y una osmolalidad disminuida (generalmente < 300 mOsm/kg),
junto con osmolalidades plasmáticas elevadas (> 290 mOsm/kg), si bien
aquellos pacientes con libre acceso al agua e integridad del mecanismo de
Diabetes insípida la sed van a presentar generalmente una osmolalidad plasmática normal. El
aumento de la osmolalidad plasmática secundaria a la poliuria hipotónica
estimula el centro de la sed y los pacientes ingieren grandes cantidades de
La diabetes insípida (DI) se caracteriza por la liberación por el organismo de líquido. La función normal del centro de la sed permite que la polidipsia
grandes cantidades de orina (volumen de orina > 50 ml/kg/día) hipotónica se ajuste a la poliuria y se evite la deshidratación. Ésta puede ocurrir en
(osmolaridad urinaria < 300 mOsm/kg). La presencia de clínica de poliuria los casos de falta de acceso al agua (periodos de inconsciencia o edades
hipotónica obliga a descartar, en primer lugar, un exceso de ingesta de líqui­ extremas de la vida).
dos (polidipsia primaria). Una vez descartada la polidipsia primaría, la DI
puede estar causada por una falta de liberación de la ADH (DI central) o bien En la polidipsia primaría, el mecanismo es el contrario. El paciente ingiere
por la ausencia de respuesta del riñón a la ADH (DI nefrogénica). grandes cantidades de agua de manera inadecuada para la osmolalidad plas­
mática que presenta, lo que aumenta el volumen circulante, disminuye la
FisiopatologJª osmolalidad plasmática e inhibe la liberación de ADH dando lugar a poliuria
hipotónica.
Diabetes insípida central
Diagrióstico (Figura 23)
La DI central puede aparecer a partir de defectos de las neuronas secretoras
de ADH o por defectos de los osmorreceptores hipotalámicos. Tras confirmar la presencia de un volumen urinario aumentado (> 50 mi/
kg/día) e hipotónico (osmolaridad urinaria < 300 mOsm/kg) se valorará si el
Diabetes insípida nefrogénica paciente presenta datos de deshidratación (sodio plasmático > 145 mmol/I
u osmolaridad plasmática > 295 mOsm/kg). Sí el paciente presenta datos
Existe una falta d e respuesta a la ADH en el riñón. Esta falta d e respuesta de deshidratación, la posibilidad de una ingesta excesiva de agua (polidipsia
puede deberse a alteraciones en e l receptor o a nivel del post-receptor primaria) quedaría excluida. Sí el paciente no presenta datos de deshidrata­
d e ADH. En otros casos, la orina no puede ser concentrada (aunque la ción, será necesario realizar una prueba de deshidratación o prueba de la
ADH actúe en el receptor) por la presencia de un gradiente osmolar sed (test de Miller). En el test de la sed se valora cómo evolucionan la osmo­
medular renal deficiente o por la alteración del sistema de contraco­ laridad urinaria, el volumen de orina y el peso del paciente cuando se limita
rriente. la ingesta de líquidos (MIR 15-16, 109}. Sí el problema del paciente era una
ingesta excesiva de agua, el volumen de orina disminuye, la osmolaridad en
Etiología la orina aumenta y el paciente no pierde peso ante la deprivación de agua.
Sí el paciente presenta diabetes insípida, el volumen de orina sigue siendo
Diabetes insípida central alto, la osmolaridad de la orina sigue siendo baja y el paciente pierde peso y
se deshidrata ante la deprivación de agua.
La causa más frecuente de DI central es la idiopática (30% de los casos en
adultos y 50% en la infancia) y es muy típico el comienzo brusco (el paciente En los pacientes en los que se ha establecido el diagnóstico de diabetes insí­
recuerda el día que se inició la enfermedad). Otras causas son tumores cere­ pida se analizará la respuesta de la osmolaridad urinaria tras administrar
brales o hipofisarios, enfermedades infiltrativas, cirugía hipotálamo-hipofisa­ DDAVP (análogo de ADH). Sí el paciente presenta DI central, el incremento
ria, traumatismos craneoencefálicos, alteraciones vasculares, encefalopatía en la osmolaridad urinaria tras la administración de DDAVP será > 50%. Sí el
hipóxica, infecciones y sustancias como alcohol, clorpromacina y fenitoína. paciente presenta DI nefrogénica, la osmolaridad urinaria no aumentará tras
En el síndrome de Wolfram (DIDMOAD) se ha descrito la presencia de DI administrar DDAVP.
central, DM, atrofia óptica y sordera neurosensorial.
Tratamiento
Diabetes insípida nefrogénica
La DI central se trata mediante la sustitución hormonal. Existen tratamientos
La forma adquirida es mucho más frecuente que la congénita y raramente alternativos no hormonales que pueden disminuir la diuresis en los casos de
es grave (se asocia a un síndrome poliúrico moderado). Las causas más DI central parcial.

27
02 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

• Tiazidas y otros diuréticos: hidroclorotiazida


DIC: diabetes insípida central y amilorida. Cuando las tiazidas (que actúan
¿Paciente deshidratado? DIN: diabetes insípida nefrogénica a nivel distal) se combinan con restricción
Osm-p > 295, Na' > 145 PP: polidipsia primaria
de sodio se provoca una ligera hipovolemia,

� �
DDAVP: desmopresina
ADH: hormona antidiurética que estimula la reabsorción de sodio en el
o vasopresina túbulo proximal y disminuye el transporte
Sí No
t t de este electrólito (y de agua) a los túbulos
Inyección s.c. Test de deshidratación colectores y distales, por lo que se provoca
de DDAVP con administración de DDAVP disminución en la excreción de agua de
t forma independiente a que exista o no vaso­
Osm orina
pres1na.
/�
x2no respuesta•
• Evitar la ingesta excesiva de líquido, en los
pacientes en tratamiento antidiurético, por
DIC DIN
el peligro de ocasionar una intoxicación
DIC acuosa.
• AINE como tratamiento coadyuvante
Normal -i¡,J.. Normal -i¡,j, Normal _,¡.¡,¡.
Osm plasma/orina
basal (indometacina). Los AINE bloquean la sín­
tesis de prostaglandinas a nivel renal (éstas
Osm orina Aumenta
tras deshidratación (500-600 mOsm/kg)
antagonizan el efecto de la vasopresina en
condiciones normales). Limitado su uso
Completa > 50o/o
Osm orina prolongado por efectos secundarios gas­
(habitualmente 100%)
tras DDAVP trointestinales.
Parcial: (1 5-45%) (>300 mOsm/kg)
• En todo caso, en las causas hereditarias
ADH plasma f/Normal
' se debe intentar antes el tratamiento con
dosis altas de DDAVP (aunque es raro que
* Las formas no hereditarias de DIN suelen ser parciales por lo que suelen responder a la administración de DDAVP con incrementos
respondan).
de la Osm en orina de hasta un 45%. No obstante, persiste una hiposmolalidad muy marcada respecto a la osmolalidad plasmática
y, pese al incremento, se sitúa por debajo de los 300 mOsm/kg, al contrario de la DIC parcial, que tras la administración de DDAVP
En los pacientes en tratamiento, debe vigilarse
eleva la osmolalidad urinaria por encima de estos niveles
la cifra de sodio plasmático, y en aquéllos que
Diagnóstico de la diabetes insípida (MIR 15-16, 109; MIR 14-15, 91)
tiendan a la hiponatremia por ingesta excesiva
de agua, debe recomendárseles disminuir la
Pérdida de agua aguda misma. El objetivo debe ser mantener una ingesta suficiente para evitar
la deshidratación, sin que sea excesiva y provoque una hiponatremia dilu-
Los pacientes hipotensos o con sintornatología grave del SNC precisan admi­ cional.
nistración de suero salino fisiológico al 0,9% intravenoso. Si no, utilizar solu­
ciones hipotónicas (hiposalino o SG). RECUERDA
La diabetes insípida se caracteriza por la ausencia de ADH
Preparados hormonales o por un defecto en su acción a nivel renal. Clínicamente
cursa con poliuria hipotónica y polidipsia (salvo alteración
concomitante del mecanismo de la sed). El primer diagnós­
Existen preparados para la administración por vía parenteral, intranasal u
tico diferencial debe establecerse con la polidipsia prima­
oral. Una vez que se ha comenzado el tratamiento antidiurético, se debe
ria (ingesta excesiva de agua para la osmolalidad plasmá­
tornar precauciones para evitar un consumo excesivo de agua y prevenir la tica). La causa más frecuente de DI de origen central es la
intoxicación hídrica. idiopática junto con los tumores hipotálarno-hipofisarios y
• Desmopresina o DDAVP. Análogo de ADH con dos aminoácidos modifica­ su tratamiento.
dos con potente efecto antidiurético, pero sin efecto presor, al no presen­ Las causas más frecuentes de DI nefrogénica en el adulto
tar afinidad por los receptores Vl, en espray, gotas intranasales o por vía son las adquiridas (hipercalcernia y litio). Para su diagnós­
oral. También existe una preparación para administración subcutánea o tico se emplea el test de deshidratación (no es necesario
intravenosa que se utiliza en el control de los pacientes inconscientes con si el paciente está deshidratado) y la administración de va­
DI de comienzo brusco por traumatismo u operación neuroquirúrgica. sopresina.

Preparados no hormonales
1
Los pacientes con cierta reserva de ADH (DI parcial) pueden responder al
tratamiento con carbamazepina. Fármacos antidiuréticos cuyo efecto no está Síndrome de secreción inadecuada
mediado por ADH son tiazidas y AINE (indornetacina), que pueden utilizarse
corno complemento del resto de tratamientos farmacológicos. de vasopresina
Diabetes insípida nefrogénica
El síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) se caracteriza por la
El único tratamiento posible para la mayoría de estos pacientes es la res­ presencia de hiponatrernia, secundaria a la retención de agua libre debido a
tricción de sal-proteínas y la administración de diuréticos que aumenten la una secreción de ADH inapropiadamente elevada, en relación con la osrnola­
natriuresis con un efecto antidiurético secundario: ridad del plasma e independiente, al menos parcialmente, del control osmó-

28
02. Enfermedades de la hipófisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición y del hipotálamo

tico. El origen de esta ADH puede ser neurohipófisis, tejidos neoplásicos o nica no aparecerá, por tanto, si la hiponatremia cursa con una osmolaridad
tejidos inflamatorios. plasmática normal o alta.

La clínica depende, en general, de la rapidez con la que descienden los niveles


de sodio plasmático. Si la hiponatremia es grave (< 120 mEq/I) o de comienzo
La producción excesiva de ADH provoca una reabsorción de agua en el agudo, predominan los síntomas de edema cerebral como agitación, irrita­
túbulo distal superior a la normal. Como consecuencia, disminuye la diure­ bilidad, confusión, coma y convulsiones, junto con cambios inespecíficos del
sis, aumenta la concentración de sodio urinario (> 40 mEq/I) con aumento de EEG. Si la hiponatremia es leve (120-135 mEq/I) o de instauración progresiva,
la osmolalidad urinaria (> 100 mOsm/kg), y disminuye la osmolaridad plas­ los síntomas son más inespecíficos, como anorexia, náuseas y vómitos, cefa­
mática, desarrollándose una hiponatremia dilucional. Se ha demostrado que lea, sensación de inestabilidad.
la hiponatremia se asocia a un aumento de mortalidad, tanto en pacientes
ingresados como ambulantes. Diagnóstico (Figura 24) (MIR 08-09, 121
Etiología ..................................................._
El SIADH debe sospecharse en todo paciente con hiponatremia (< 135 mmol/I),
hiposmolalidad plasmática (< 275 mOsm/kg), volumen extracelular nor­
Existen múltiples procesos patológicos que pueden producir SIADH por dife­ mal (sin edemas, ni datos de deshidratación) y orina sin máxima dilución
rentes mecanismos (Tabla 20). (> 100 mOsm/kg). El diagnóstico de SIADH se establece tras la exclusión de
otras causas de hiponatremia con volumen extracelular normal (hipotiroi­
Tabla 20 dismo, insuficiencia suprarrenal). La prueba de supresión en el SIADH es la
SIAOH: etiología sobrecarga hídrica, en la que se administra 1,5 1 de agua en 15-20 minutos,
aunque prácticamente nunca es necesario realizarla ya que puede estable­

Neoplasias: microcítico de pulmón, tumores de cabeza y cuello, neoplasias de duodeno
cerse el diagnóstico en función de la historia clínica, hallazgos exploratorios
y páncreas, neuroblastoma del nervio olfatorio, timoma

Enfermedades pulmonares no malignas: neumonías, asma, atelectasias, fallo y analíticos (Tabla 21).
respiratorio agudo, neumotórax, ventilación mecánica

Alteraciones del SNC: infecciones, ictus, traumatismos, psicosis,
cirugía hipofisaria

Fármacos: carbamazepina y derivados, cidofosfamida, tricídicos, IMAO, ISRS,
1. Hiponatremia 1. Sobrecarga hídrica patológica
vincristina, vinblastina, oxitocina

Otros: hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, cirugía mayor torácica y abdominal, 2. Hiposmolaridad plasmática 2. Niveles de AVP plasma y orina
VIH, SIADH hereditario (activación constitutiva del receptorV2 y mutaciones 3. No edemas elevados
de osmorreceptores hipotalámicos), arteritis de la temporal 4. No depleción de volumen (PA normal)
5. Falta de dilución máxima de orina
Causas de secreción inadecuada de AVP (SIADH)
(osm orina > 100 mOsm/kg)
6. Exclusión de hipotiroidismo e insuficiencia
Manifestaciones clínicas suprarrenal
Se precisa todos los criterios mayores para el diagnóstico. Los menores son opcionales
La clínica asociada a la hiponatremia dependerá de la existencia de una
osmolaridad plasmática baja que pueda dar lugar a edema cerebral. Esta dí- Criterios diagnósticos de SIADH

Hiponatremia
[Na]'< 135 mEq/I
+
Osmolaridad plasmática

Normal Baja Alta

Pseudohiponatremia: Hiponatremia Hiperglucemia


· Hiperlipidemia primaria verdadera ·
Manitol o glicerol
· Hiperproteinemia l
Volumen extracelular

Bajo (deshidratación) [Na•J0 Alto (edemas} [Na']0 Normal

f t f t
Bajo < 20 mEq/I Alto > 40 mEq/I Bajo < 20 mEq/I Alto > 40 mEq/I Osm·u < 100 mOsm/kg · Osm u > 1 00 mOsm/kg
Potomanía Hipotiroidismo
· -

Sospechar pérdidas Sospechar causa renal: Insuficiencia cardíaca Insuficiencia renal


·

Insuficiencia suprarrenal
·
·

extrarrenales: Diuréticos congestiva crónica


·
·

SIADH
Pérdidas digestivas Nefropatías intersticiales Ci rrosis hepática Fracaso renal agudo
·
·

· ·

Quemados pierde-sal
· ·

· Síndrome nefrótico establecido


Pérdidas 3." espacio Déficit de mineralocorticoides
·

Volumen circulante Volumen circulante


Diuresis osmótica: glucosa, etc.
· ·

efectivo bajo efectivo alto


Acidosis tubular renal tipo 11
·

Algoritmo del diagnóstico diferencial de la hiponatremia (MIR 08-09, 72)

29
02 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Tratamiento más rápido para evitar mielinólisis central pontina (locked-in syn­
drome).
Identificar y tratar correctamente la causa desencadenante de base es pri­ Añadir furosemida en pacientes con osmolaridad urinaria muy ele­
mordial, siempre que sea posible. El tratamiento sintomático suele ser nece­ vada (x 2 plasmática).
sario y depende de (Figura 25): .
Calcular el Na total a corregir = (Na• final - Na• real) x 0,6 x peso.
.

1.
.

:

• Hiponatremia crónica cuando el paciente está asintomático y los niveles


Tratamiento etiológico ___..,� Tumores, infecciones fármacos...


,
de sodio son superiores a 120 mEq/I:
Restricción hídrica 500-800 mi/día, o al menos 500 mi menos que el
volumen urinario en 24 horas.
Tratamiento sintomático
Aportes de sal y dosis bajas de furosemida.
Litio (poco utilizado, estrecho margen terapéutico).
Hiponatremia Hiponatremia Antagonistas del receptor de vasopresina (vaptanes). Existen
grave (< 120 mEq/I), moderada-leve, crónica, preparados orales (tolvaptán) que actúan selectivamente sobre
síntomas neurológicos, asintomática o poco los receptores V2 y preparados para administración intravenosa
hemorragia subaracnoidea sintomática
(conivaptán) que bloquean receptores V2 y Vla. Su indicación
SS hipertónico Restricción hídrica actual es el tratamiento del SIADH de cualquier etiología refrac­
Antagonista receptor (500-1 .000 mi/día,
vasopresina i.v. o al menos 500 mi menos que tario a otras terapias, requiriendo ingreso hospitalario al inicio del
(precisa más estudios) el volumen diario de orina) tratamiento (primeras 24 horas) para evitar una corrección exce­
Añadir furosemida Suplementos de sal siva de la natremia.
si osmolaridad urinaria doble Antagonista receptor vasopresina v.o.
de plasmática Furosemida si osmolalidad
urinaria doble de plasmática .1 MIR 16-17, 90
(poco eficaz a largo plazo) .1 MIR 15-16, 85, 86, 109, 168
Litio/demeclociclina, fludrocortisona
(poco empleados) .1 MIR 14-15, 90, 91
.1 MIR 13-14, 96
Tratamiento del SIADH .1 MIR 12-13, 62
.1 MIR 11-12, 19, 20

.1 MIR 10-11, 76
Hiponatremia aguda con alteración del SNC o crisis comicial o hemorra­
.1 MIR 09-10, 60, 73
gia subaracnoidea o hiponatremia grave (< 120 mEq/I):
.1 MIR 08-09, 72
Salino hipertónico en bomba de perfusión: corregir el Na• 1-2
.1 MIR 07-08, 63, 68, 72, 73
mEq/l/h en sintomáticos y 0,3 mmol/l/h en asintomáticos. No

.1 La causa más frecuente de hiperprolactinemia en la población general .1 El diagnóstico de acromegalia se realiza demostrando una elevación de
es el embarazo. La causa patológica más frecuente es la secundaria a IGF-1 y una ausencia de supresión de la GH al realizar una sobrecarga
fármacos. oral de glucosa .

.1 La clínica de exceso de prolactina consiste en la aparición de oligoame­ .1 Aunque la cirugía es el tratamiento de elección de la acromegalia, se
norrea o amenorrea con/sin galactorrea en la mujer en edad fértil, y suele emplear fármacos como los análogos de somatostatina (octreóti­
disminución de la libido e impotencia en el varón, al originar un hipogo­ da y lanreótida) y pegvisomant. Los agonistas dopaminérgicos pueden
nadismo central, por inhibición directa de la secreción de GnRH . resultar de utilidad, aunque no son de primera elección.

.1 Los prolactinomas son los tumores hipofisarios funcionantes más frecuen­ .1 El diagnóstico diferencial de los síndromes polidípsicos-poliúricos se
tes, presentándose en la mayoría de los casos como microadenomas (< 10 establece con la prueba de la sed, salvo que el paciente se encuentre
mm), aunque en los varones los macroadenomas son más habituales. deshidratado.

.1 El tratamiento de elección de los prolactinomas son los agonistas do­ .1 El aumento de la osmolaridad urinaria durante la prueba de la sed des­
paminérgicos. Las indicaciones de cirugía son apoplejía hipofisaria por carta la presencia de diabetes insípida. El mantenimiento de una os­
infarto o hemorragia de prolactinoma que cursa con alteraciones visua­ molaridad urinaria baja durante la misma confirma el diagnóstico de
les, cefalea y alteración del nivel de consciencia; ausencia de respues­ diabetes insípida. Para distinguir entre diabetes insípida central o ne­
ta o intolerancia a terapia médica; y prolactinomas en crecimiento que frogénica se precisa valorar la respuesta de la osmolaridad urinaria a la
provocan alteraciones neurológicas y déficits visuales sin respuesta a administración de desmopresina.
agonistas DA.
.1 La etiología del SIADH es amplia, pero destaca la patología pulmonar
.1 La ginecomastia aparece por descenso de testosterona o aumento de (cáncer microcítico, neumonía). En casos leves se trata con restricción
los estrógenos en el varón. Dentro de su etiología es muy importante hídrica, aporte de sal y furosemida, siendo de elección en los graves con
descartar la existencia de un tumor con la determinación de �-hCG. clínica de edema cerebral el empleo de suero salino hipertónico.

30
02. Enfermedades de la hipófisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición y del hipotálamo

Casoscl í n icos
Varón de 60 años que consulta por clínica de 6 meses de evolución con­
sistente en cefalea frontal de carácter opresivo. En la anamnesis dirigi­
da refiere disminución de la libido e impotencia de 1 año de evolución.
Dentro del estudio de su cuadro clínico se realiza RM cerebral en la que
se objetiva macroadenoma hipofisario de 21 mm que contacta con el
quiasma óptico. Se realiza estudio hipofisario basal en el que se objetiva
niveles de prolactina de 2.330 ng/ml con gonadotroftnas normales, con­
centración de testosterona total en el límite inferior de la normalidad,
IGF-1 por debajo del límite inferior de acuerdo a su edad y sexo, cortisol
plasmático basal de 23 µg/dl, TSH y T4 libre dentro del rango de la nor­
malidad. Con estos datos, ¿cuál sería el tratamiento indicado en este
15 27 31
momento?

1) Cirugía transesfenoidal.
2) Tratamiento con agonistas dopaminérgicos.
3) Radioterapia hipofisaria seguida de cirugía transesfenoidal.
4) Cirugía transcraneal.

RC: 2

Tras iniciar tratamiento con bromocriptina y ajustar la dosis, se repite cam­


pimetría que muestra normalización del campo visual, RM a los 6 meses
que muestra una reducción del adenoma hipofisario a 12 mm con unos 32 35 36
niveles de prolactina de 800 µg/I. Ante la nueva situación, ¿cuál sería el
proceder terapéutico apropiado? 1) Síndrome de Cushing. Determinación de cortisol libre urinario.
2) Adenoma secretor de TSH. Perfil tiroideo y determinación de subunidad alfa.
1) Cirugía transesfenoidal. 3) Acromegalia. Determinación de IGF-1 basal y supresión de GH tras sobre­
2) Radioterapia hipofisaria. carga oral de glucosa.
3) Mantener tratamiento con bromocriptina. 4) Acromegalia. Determinación de GHRH.
4) Sustituir bromocriptina por cabergolina.
RC: 3
RC: 4
Tras la confirmación bioquímica del diagnóstico, se solicita una RM hipofi­
Mujer de 36 años que consulta por cefalea, amenorrea, somnolencia saria, objetivándose la presencia de un macroadenoma hipofisario de 11
diurna y dolores articulares en miembros inferiores. Como otros datos mm sin extensión supraselar ni afectación de senos cavernosos. ¿Cuál se­
de interés presenta hipertensión arterial de 10 años de evolución e in­ ría el proceder terapéutico inicial?
tolerancia a los hidratos de carbono. Es derivada al servicio de Endocri­
nología por su médico de Atención Primaria con sospecha de exceso de 1) Radioterapia estereotáxica seguida de resección quirúrgica.
secreción de hormona de crecimiento ante la presencia de facies carac­ 2) Tratamiento farmacológico con agonistas dopaminérgicos.
terística. Su endocrinólogo le solicita fotograñas previas para estimar el 3) Tratamiento farmacológico con antagonista del receptor de GH.
inicio de la enfermedad (véanse imágenes). ¿Cuál sería el diagnóstico 4) Cirugía transesfenoidal con intención curativa.
de presunción y las pruebas hormonales indicadas para confirmar el
mismo? RC: 4

31
Enfermedades de tiroides

Tema amplio en el que destacan, por su gran importancia, el manejo del nódulo
tiroideo y las características, tratamiento y seguimiento de los tumores malignos
del tiroides; el manejo del hipertiroidismo y las características de la enfermedad
de Graves, y el hipotiroidismo El apartado dedicado a la tiroiditis tiene una
.

importancia media siendo sus preguntas fácilmente resueltas a partir del cuadro
,

resumen del texto.

Diagnóstico diferencial y tratamiento


Síndrome del eutiroideo enfermo Las variaciones de la concentración de T4 y T3 no deben confundirse con las
originadas por patología primaria tiroidea o hipofisaria. En la actualidad, no
o de enfermedad sistémica no tiroidea existe indicación de tratamiento en este síndrome.

Definición y etiología
El síndrome del eutiroideo enfermo o de enfermedad sistémica no tiroidea Bocio simple
se caracteriza por la presencia de alteraciones en las concentraciones de las
hormonas tiroideas circulantes asociado a enfermedades graves, trauma­
tismos y/o estrés fisiológico sin que exista una enfermedad real a nivel del Definición y etiología
tiroides. Las anomalías detectadas consisten en alteraciones del transporte y
metabolismo periférico de las hormonas tiroideas e incluso de su regulación El término bocio define el incremento de volumen de la glándula tiroidea
por la TRH a nivel hipotalámico. de cualquier etiología (Tabla 22). El bocio simple se define como un bocio
difuso con función tiroidea normal, sin nódulos y cuya etiología no sea infla­
Hallazgos de laboratorio matoria ni tumoral. Hay que diferenciar el bocio simple esporádico del endé­
mico (que se da en más del 5% de una población); lo más frecuente en este
La disminución de la producción de T3 por inhibición de la 5'-monodesyoda­ último es que sea por déficit de yodo.
ción de T4 es un hallazgo constante, lo que condiciona una disminución de
la concentración de T3 libre (Figura 26). La T3 reversa (rT3) está aumentada Tabla 22
siempre, ya que la vía metabólica de 5-monodesyodasa no está inhibida. La
concentración de T4 total se encuentra dentro de los límites normales en •
Déficit de yodo (causa más frecuente)
los sujetos moderadamente enfermos, disminuyendo a niveles bajos en los •
Bociógenos: mandioca, col, repollo, fármacos antitiroideos, amiodarona, litio,
pacientes más graves. La TSH puede ser normal o baja, según la gravedad del compuestos yodados (contrastes yodados)
proceso. •
Enfermedades inflamatorias:
- Autoinmunitarias (tiroiditis autoinmunitarias)
RECUERDA - Infecciosas (tiroiditis bacteriana y vírica)
o

q
- Tiroiditis posterior al uso de radioyodo
El patrón hormonal de T3 baja con T4 y TSH normales o ba­
jas es compatible con el síndrome de enfermedad sistémica •
Enfermedades infiltrativas: tiroiditis de Riedel, amiloidosis, hemocromatosis,
no tiroidea y con el hipotiroidismo central. El contexto clíni­ histiocitosis, cistinosis
co permite favorecer un diagnóstico sobre el otro (p. ej., pa­ •
Alteraciones congénitas:
ciente con sepsis ingresado en UVI o politraumatizado grave - Hemiagenesia tiroidea
orienta hacia síndrome de enfermedad sistémica no tiroi­ - Quiste tirogloso
dea). Además, es característico del síndrome del eutiroideo - Mutaciones del gen NIS, peroxidasa tiroidea, oxidasas tiroideas (THOX), pendrina,
enfermo encontrar unos niveles de rT3 elevados. receptor de TSH, tiroglobulina, proteína de membrana Gs, desyodasas. . .

Neoplasias benignas y malignas

Otras: acromegalia, adenoma hipofisario productor de TSH, mola hidatiforme
y coriocarcinoma
Causas de bocio
14 T�

Se produce cuando uno o más factores alteran la normal producción de hor­


monas tiroideas, lo que hace al tiroides más sensible al efecto estimulador de
rn l,l'·T2 la TSH. Cuando la alteración es mayor o progresa, el paciente puede entrar
en hipotiroidismo subclínico (T4 normal con TSH elevada) o incluso llegar a
Monodesyodación de la tiroxina desarrollar hipotiroidismo primario.

32
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

El síndrome de Pendred se produce por un defecto en la organificación del compresiva, se puede valorar distintas opciones terapéuticas, aunque lo más
yodo por déficit de la enzima pendrina y se hereda de forma autosómica habitual es optar por la observación clínica (Figura 29).
recesiva. Clínicamente, se caracteriza por bocio, sordera neurosensorial y
eutiroidismo o hipotiroidismo leve. Figura 29
Bocio simple
RECUERDA

El bocio simple exige la presencia de patrón hormonal tiroi­


deo normal. i
.. •

Clínica Ciru9ia (liroidrc1omla V".g-ilar t"Volución


lUblot o Wi lol•O · Ter•p · SuFWe.l,Of• con tet/ati oxin•
,.
11..ldloyodo
La clínica resulta de los síntomas compresivos producidos a nivel local por el · Sa y-c>dada en casos de df.'fidt de yodo
aumento de tamaño de la glándula tiroides (Figura 27): disfagia, disnea, moles­
tias locales. Por afectación de las estructuras vasculares cervicales se puede Tratamiento del bocio simple
producir lo que se conoce como signo de Pemberton (aparición de congestión
facial al mantener los brazos levantados, pudiendo llegar incluso a producirse La administración de dosis altas de yodo a estos pacientes puede desencade­
un síncope). No existe clínica de hipofunción o hiperfunción tiroidea. La afecta­ nar una tirotoxicosis (efecto Jod-Basedow).
ción de los nervios laríngeos recurrentes (disfonía) es excepcional y su presen­
cia debe hacer pensar en la posibilidad de un cáncer de tiroides. Bocio multinodular
La presencia de nódulos tiroideos múltiples es muy frecuente, encontrán­
dose en más del 50% en series de autopsias y ecografías de cuello en perso­
nas de más de 55 años, sobre todo mujeres. Dentro de las causas de bocio
multinodular, lo más habitual es la evolución desde un bocio simple (más
frecuentemente por déficit de yodo) sobre el que aparecen múltiples nódu­
los. En ocasiones, estos nódulos pueden desarrollar autonomía funcional
(funcionamiento independiente de la TSH) y dar lugar a un hipertiroidismo
(véase Apartado Bocio multinodular tóxico).

En el diagnóstico se debe solicitar un perfil tiroideo y autoanticuerpos antitiroi­


deos al igual que en el bocio simple. La realización de ecografía cervical y radio­
grafía de tórax/TC (para descartar bocio intratorácico y compresión traqueal)
Bocio simple de gran tamaño con clínica compresiva forman parte del estudio de imagen (Figura 30). El riesgo de cáncer de tiroides
de los distintos nódulos es igual que el de un nódulo tiroideo único, por lo que
Diagnóstico y tratamiento la valoración de realizar estudio citológico mediante punción-aspiración con
aguja fina (PAAF) se realizará para cada nódulo de manera individual.
El diagnóstico se realiza al demostrar bocio difuso en la exploración y técni­
cas de imagen como ecografía tiroidea. Se debe determinar autoanticuerpos
antitiroideos para descartar procesos autoinmunitarios en fase de eutiroi­
dismo. La realización de una radiografía de tórax (Figura 28) o una TC es útil
para valorar si existe desplazamiento traqueal o compresión de la vía aérea.

Bocio endotorácico {flecha blanca) con compresión de la vía digestiva {flecha


Desplazamiento traqueal por bocio endotorácico roja). Desplazamiento de la tráquea respecto a la línea media {flecha azul)

El tratamiento es quirúrgico si existen síntomas compresivos, realizándose El tratamiento es similar al del bocio simple, aunque el yodo radiactivo (1-131)
habitualmente una tiroidectomía subtotal o casi total. Si no existe clínica ha demostrado eficacia clara en estudios amplios, tanto en el bocio multino-

33
03 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

dular eutiroideo como en el pretóxico (hipertiroidismo subclínico con TSH RECUERDA


suprimida y T4L y T3L normales) y el tratamiento supresor con levotiroxina es En caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal concomi­
menos eficaz que en el bocio simple difuso (MIR 16-17, 86). tante (síndrome poliglandular autoinmunitario, panhipo­
pituitarismo o coma mixedematoso), y hasta descartar su
RECUERDA presencia, se debe iniciar el tratamiento con corticoides
previamente a la administración de levotiroxina, para evitar
El tratamiento de elección de cualquier patología tiroidea desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda.
compresiva es la cirugía.

Manifestaciones clínicas
Hipotiroidismo congénito

Hipotiroidismo Existe hipotiroidismo en 1/3.000-3.500 recién nacidos. Se manifiesta por la


persistencia de la ictericia fisiológica, llanto ronco, estreñimiento, somnolen­
cia y problemas de alimentación. El diagnóstico clínico es difícil, por lo que
El hipotiroidismo es la situación que resulta de la falta de los efectos de la se realizan pruebas de cribado sistemático en todos los recién nacidos a las
hormona tiroidea sobre los tejidos del organismo. Cuando el hipotiroidismo 48-72 horas de vida, dado que el tratamiento debe instaurarse precozmente
se manifiesta a partir del nacimiento y causa anomalía del desarrollo, se para preservar el desarrollo intelectual.
denomina cretinismo. El término mixedema se refiere a un hipotiroidismo
grave con acumulación de mucopolisacáridos hidrófilos en la dermis, ocasio­ Cretinismo
nando un engrosamiento de los rasgos faciales y una induración pastosa de
la piel (MIR 13-14, 17; MIR 13-14, 18). Más adelante aparecen los rasgos físicos del cretinismo: talla baja, rasgos
toscos y lengua prominente, nariz chata y de base ancha, separación de los
�tiología ................................... ......... ·········-
ojos, escasez de vello, sequedad de piel, abdomen prominente, retraso en la
edad ósea, alteración del desarrollo mental y retraso de la dentición.
Las causas tiroideas (hipotiroidismo primario) representan más del 95% de
los casos, y menos del 5% son de origen hipofisario o hipotalámico (Tabla Infancia y edad adulta
23). La causa más frecuente de hipotiroidismo a nivel mundial es el déficit de
yodo. Datos de la OMS consideran España como un área con una adecuada En los niños mayores, las manifestaciones son intermedias entre el hipotiroi­
ingesta de yodo, si bien no descarta que existan zonas con una deficiencia dismo infantil y el del adulto, predominando la talla baja y el retraso puberal
leve. En los países desarrollados, la causa más frecuente de hipotiroidismo (MIR 11-12, 133). En el adulto, los síntomas iniciales son poco específicos y
es la etiología autoinmunitaria. También es una causa importante el hipoti­ de aparición progresiva. Aparece fatiga, letargia, estreñimiento, intolerancia
roidismo tras cirugía tiroidea o tras administración de 1-131. Cuando el hipo­ al frío, miopatía, síndrome del túnel carpiano y trastornos menstruales. Se
tiroidismo primario se asocia a anticuerpos circulantes, puede asociarse a produce un deterioro progresivo de las actividades intelectuales y motoras,
otros procesos autoinmunitarios. como demencia y movimientos involuntarios anormales, pérdida de apetito
y aumento de peso. La piel se vuelve seca y áspera, el vello se cae, la voz se
Tabla 23 hace más profunda y puede aparecer apnea del sueño (Figura 31).

Déficit de yodo (causa más frecuente a nivel mundial)

Tiroiditis de Hashimoto (causa más frecuente en países •
1 •

desarrollados)

Paso transplacentario de anticuerpos bloqueantes
del receptor de TSH (transitorio) Edema palpebral
Posterior a radioyodo o radioterapia cervical
Cardiomegalia
J_t-----

Intolerancia
Posquirúrgico Derrame pericárdico

al frío

lngesta excesiva de yodo (efecto Wolff-Chaikoff): transitorio
en tiroides sanos, más prolongado en tiroides con afectación
autoinmunitaria de base Metro rragias

Tiroiditis: subaguda o silente (generalmente transitorio)

Hipoplasia o aplasia tiroidea, tiroides ectópico

Déficit congénito de biosíntesis de hormonas tiroideas

Fármacos: litio, antitiroideos, amiodarona, inhibidores Estreñimiento
de las tirosinacinasas Síndrome
del túnel del carpo
Debilidad,
Hipofisario Hipopituitarismo (congénito, adenoma hipofisario, cirugía
e hipotalámico (< 5%) espasticidad
....

o radioterapia hipofisaria, enfermedades infiltrativas . . . )


,·· ..

Causas de hipotiroidismo
. '

:
Piel áspera, ; ;
..... .. .

En caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal concomitante (primaria en


--- Reflejo aquileo
'

seca, amarilla
.

... ·'

¡ :
contexto de un síndrome poliglandular autoinmunitario o central en con­ ;
'·· ...
; enlentecido
.

texto de un panhipopituitarismo) no se debe iniciar el tratamiento con levo­


Aumento de peso _,__g;:,
tiroxina sin haber descartado ésta previamente. Si la sospecha clínica es alta,
se iniciará primero el tratamiento con corticoides y luego con levotiroxina,
para evitar desencadenar una crisis suprarrenal. Clínica del hipotiroidismo

34
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

Mixedema Tabla 25
Recomendado siempre en Con TSH entre S-1O pU/ml
Si el cuadro evoluciona, aparece amimia, palidez y frialdad de la piel, escasez de
vello con alopecia de cola de cejas, edema periorbitario y macroglosia. El cora­

Mujeres embarazadas o con •
Si presencia de clínica compatible con
deseos de gestación hipotiroidismo (valorar ensayo terapéutico
zón puede aumentar de tamaño por dilatación y derrame pericárdico (incluso

Niños y adolescentes y reevaluar clínicamente)
taponamiento). Puede existir íleo adinámico, megacolon y obstrucción intestinal.

TSH > 10 �U/mi •
En presencia de bocio o autoinmunidad tiroidea
No tratar y vigilar evolución en ancianos
Coma mixedematoso

y cardiópatas

Si el paciente con hipotiroidismo grave no se trata, puede desarrollar un Tratamiento del hipotiroidismo subclínico
cuadro grave con estupor e hipotermia, que puede ser mortal. Las causas
predisponentes más frecuentes del coma mixedematoso son exposición a RECUERDA
bajas temperaturas, fármacos sedantes (benzodiacepinas, opioides), sepsis El hipotiroidismo subclínico no debe tratarse en pacientes
respiratoria o urinaria o la realización de una cirugía en un paciente con hipo­ ancianos o con cardiopatía isquémica que presentan TSH <
tiroidismo no tratado o incorrectamente tratado. También puede aparecer 10 µU/mi.
en un paciente hipotiroideo en tratamiento que suspende bruscamente la
medicación. Se debe pensar en ella, pero es una patología poco frecuente. Tratamiento
En la actualidad, se dispone de hormonas sintéticas para el tratamiento del
hipotiroidismo: levotiroxina (L-T4) y liotironina (L-T3). El preparado utilizado
Dada la baja especificidad de los síntomas de hipotiroidismo, el diagnóstico del es la L-T4 por su potencia uniforme y larga vida media (7 días) (MIR 11-12,
mismo depende en gran medida de las determinaciones de laboratorio. Ante 83). La dosis necesaria para mantener un estado eutiroideo suele ser 1,7 µg/
la sospecha de hipotiroidismo primario, la prueba aislada con la mejor sensibi­ kg/día de L-T4. La dosis diaria inicial en el adulto suele ser de 50 µg/día, salvo
lidad es la determinación de TSH. En el hipotiroidismo primario se observará que exista cardiopatía de base o en ancianos, en cuyo caso se comienza por
aumento de la TSH para estimular a la glándula tiroides a que incremente su 12,5-25 µg ante la posibilidad de desencadenar angina. La tiroxina se puede
actividad. Si el valor de TSH está alterado, se realizará determinación de T4L administrar una vez al día por su larga vida media, tomando el comprimido
para confirmar el diagnóstico de hipotiroidismo primario (T4L baja) o sub­ en ayunas para facilitar su absorción. La determinación de TSH es el paráme­
clínico (T4L normal). En el hipotiroidismo central la TSH estará baja, aunque tro más útil para el control del tratamiento del hipotiroidismo primario (en
puede ser inapropiadamente normal (si hay falta de hormona tiroidea la TSH el hipotiroidismo central, el parámetro más útil es la T4L), siendo el objetivo
debería estar aumentada) hasta en un 30% de los casos; ante la sospecha de su normalización. Para el ajuste progresivo de la dosis de tiroxina se puede
hipotiroidismo central siempre se debe solicitar TSH y T4L (Tabla 24). hacer el control de TSH a las 6-8 semanas. Si se sospecha un hipotiroidismo
hipofisario o hipotalámico, no debe iniciarse el tratamiento sustitutivo hasta
La determinación de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (anti-TPO) y anti-ti­ que se demuestre la normalidad del eje hipofisario-suprarrenal.
roglobulina (anti-TG) puede ser útil en el diagnóstico diferencial. Éstos son
positivos en las tiroiditis autoinmunitarias en el 90-100% de los casos. Es Durante el embarazo, los requerimientos diarios de levotiroxina aumentan
posible encontrar niveles aumentados de colesterol sérico, CPK, LDH y GOT. entre un 30-50% a partir de las 4-6 semanas de gestación, retornando a los
El 12% de los hipotiroidismos de origen autoinmunitario se acompaña de valores habituales tras el parto. Los objetivos de control deseables son lige­
anemia perniciosa. En el ECG es característica la bradicardia, la disminución ramente inferiores a los de la población general (MIR 14-15, 97); TSH entre
de amplitud de los complejos QRS y la inversión de la onda T. O, 1-2,5 µU/mi en primer trimestre, 0,2-3 µU/mi en segundo trimestre y 0,3-3
µU/mi en tercer trimestre de gestación.
Tabla 24
Enfermedad TSH En el caso del coma mixedematoso, el hipotiroidismo requiere un tratamiento
Hipotiroidismo subclínico Alta Normal Normal inmediato. Está indicado en estos casos la utilización de L-T4 intravenosa (o
T3 por sonda nasogástrica, de menor uso actualmente dada la posibilidad de
Hipotiroidismo primario Alta Baja Baja íleo paralítico y de alteración de la absorción intestinal en situación mixede­
Hipotiroidismo central Baja/normal Baja Baja matosa), junto con la administración de hidrocortisona, para evitar que se
Enfermedad sistémica no tiroidea Baja/normal Baja/normal Baja (rT3 alta) pueda desencadenar una crisis suprarrenal.
(síndrome del eutiroideo enfermo}
Hipertiroidismo subclínico
Hipertiroidismo primario
Baja
Baja
Normal
Alta
Normal
Alta
®JÁ o

Tirotoxicosis por T3 exógena Baja Baja Alta Hipertiroidismo


Hipertiroidismo central/resistencia a Normal/alta Alta Alta
hormonas tiroideas
El término tirotoxicosis hace referencia a la situación clínica de exceso de
Perfil hormonal tiroideo en diferentes patologías tiroideas acción de las hormonas tiroideas sobre los tejidos periféricos y el término
hipertiroidismo describe el exceso de secreción de hormona tiroidea desde
Hipotiroidismo subclínico el tiroides, aunque es habitual que ambos términos se utilicen indistinta­
mente. La prevalencia del hipertiroidismo en la población general es de
Se trata de una situación en la que la T4 libre y la T3 son normales, pero la alrededor del 1%. Al igual que el resto de las enfermedades tiroideas, el
TSH en suero está elevada. La decisión de tratamiento depende de la situa­ hipertiroidismo se presenta con mayor frecuencia en el sexo femenino (5:1)
ción y características del paciente (Tabla 25). en todas las edades de la vida.

35
03 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

�tiología ................................... ......... ·········-


celulares de AMP cíclico y en la hipersecreción hormonal. Se denominan
actualmente TSH-R-Ab (anticuerpos frente al receptor de TSH), si bien otras
Enfermedad de Graves-Basedow denominaciones usadas son las de TSI (thyroid stimulating immunog/obu­
lins) o TSAb (thyroid stimulating antibodies). Existe una clara predisposición
La enfermedad de Graves-Basedow es la causa más frecuente de hipertiroi­ genética para desarrollar la enfermedad de Graves-Basedow, habiéndose
dismo en el adulto en edades medias de la vida, y especialmente en mujeres relacionado su aparición con determinados haplotipos HLA, sobre todo
jóvenes, siendo muy infrecuente su aparición en la infancia (Figura 32). Se HLA-DR3 y HLA-B8. Esta entidad puede asociarse a otros trastornos autoin­
trata de una enfermedad multisistémica de origen autoinmunitario, que se munitarios organoespecíficos, como anemia perniciosa, vitíligo, miastenia
caracteriza por la asociación de hipertiroidismo, bocio difuso y signos extra­ gravis, insuficiencia suprarrenal u ovárica primarias, o a alteraciones no
tiroideos que incluyen alteraciones oftalmológicas en un 50% de los casos organoespecíficas como artritis reumatoide o lupus eritematoso.
(oftalmopatía) (Figura 33) y dérmicas en el 5-10% de los casos (mixedema
pretibial) (Figura 34). Desde el punto de vista anatomopatológico, se caracteriza por hipertrofia
e hiperplasia del parénquima tiroideo (aumento de la altura del epitelio,
repliegues papilares) asociado a infiltración linfocitaria que refleja su natura­
leza autoinmunitaria.

Bocio multinodular hiperfuncionante

El bocio multinodular hiperfuncionante es la causa más frecuente de


hipertiroidismo en el anciano. Aparece habitualmente en la sexta o sép­
tima décadas de la vida y afecta con más frecuencia a las mujeres. En
algunas ocasiones, los pacientes con bocio multinodular presentan datos
analíticos compatibles con hipertiroidismo subclínico, es decir, supresión
de los niveles de TSH con concentraciones normales de hormonas tiroi­
deas, mientras que en otros casos el paciente presenta una franca hiper­
Enfermedad de Graves-Basedow (MIR 09-10, 19) función tiroidea.

Algunos de los nódulos pueden derivar de folículos tiroideos con capacidad


autónoma de síntesis hormonal, mientras que otros provienen de folículos
con escasa capacidad biosintética, con lo que la consecuencia final será un
tiroides multinodular con varios nódulos hiperfuncionantes ("calientes" en la
gammagrafía) que alternan con otros normofuncionantes o hipofuncionan­
tes ("fríos" gammagráficamente).

Adenoma autónomo hiperfuncionante


(adenoma tóxico)
Oftalmopatía infiltrativa tiroidea
El adenoma autónomo hiperfuncionante (adenoma tóxico) ocurre en un 20%
["''" de los pacientes portadores de un adenoma tiroideo. Aunque puede ocurrir
en cualquier edad adulta, e incluso en niños, la mayoría de los pacientes con
adenomas hiperfuncionantes pertenece a los grupos de edad avanzada, con
una proporción mujer/varón alta, como en la enfermedad de Graves-Base­
dow. Los adenomas tóxicos suelen ser de gran tamaño, con más de 3 cm de
diámetro. El hallazgo característico en estos pacientes es la presencia de un
nódulo único, que en la gammagrafía concentra intensamente el radiotraza­
dor y se acompaña de una supresión casi total de la captación del isótopo en
el resto de la glándula (Figura 35).

'"1 •

Mixedema pretibial asociado a enfermedad de Graves-Basedow

Una característica de esta enfermedad es la presencia en el suero de


autoanticuerpos (inmunoglobulinas lgG) estimulantes del tiroides, que son
capaces de interaccionar con el receptor de membrana para TSH e inducir Gammagrafía de adenoma tóxico que muestra un nódulo caliente
una respuesta biológica consistente en la elevación de los niveles intra- que suprime el resto de la glándula tiroidea

36
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

RECUERDA Struma ovarii


El adenoma tóxico es más frecuente en edades avanzadas
(corno el bocio rnultinodular) y tiene una proporción mujer/ El struma ovarii (forma especial de teratorna en la que el tejido tiroideo
varón alta (corno la enfermedad de Graves). Se caracteriza representa más del 50% del tumor) y las metástasis de un carcinoma tiroideo
por un nódulo de gran tamaño que presenta captación muy son raras entidades capaces de producir hipersecreción de hormona tiroidea
aumentada del radiotrazador.
de forma ectópica, con el consiguiente desarrollo de hipertiroidisrno.

Fenómeno Jod-Basedow Yatrogenia

La administración de yodo en sus diversas formas a pacientes que presentan El hipertiroidisrno yatrógeno puede producirse en casos de administración
nódulos con capacidad de funcionamiento autónomo puede desencadenar de dosis excesivas de hormonas tiroideas, pero también puede aparecer
también un hipertiroidisrno. El yodo se encuentra en altas concentraciones tras la administración de dosis terapéuticas, especialmente en pacientes con
en contrastes radiológicos orales o intravenosos, en preparados expectoran­ bocios uninodulares o rnultinodulares en situación de autonomía funcional,
tes y en la arniodarona. El mecanismo mediante el que el yodo puede inducir es decir, con supresión de TSH.
hipertiroidisrno parece relacionado con un aumento de la producción hor­
monal en los nódulos tiroideos con gran capacidad de síntesis, que previa­ Tirotoxicosis facticia
mente se encontraban expuestos a un escaso aporte relativo de yodo, y a los
que se les ofrecen grandes cantidades del mismo (Tabla 26). Se caracteriza por clínica de hipertiroidisrno, garnrnagrafía abolida, ausencia
de bocio y tiroglobulina baja. Las hormonas serán TSH baja con T4 y T3 altas
Tabla 26 (si torna un preparado con T4) o bien T3 alta y T4 baja (si torna sólo T3) (MIR
Yodo sobre tiroides: efectos 15-16, 81).

Inhibición de la síntesis de hormonas tiroideas (efecto Wolff-Chaikoff). Este efecto dura
poco tiempo porque existen fenómenos de escape RECUERDA

Inhibe la liberación de hormonas tiroideas La tirotoxicosis facticia por ingesta de hormona tiroidea cur­

Inhibe la captación de yodo por el tiroides sa con un hipertiroidisrno primario a expensas de T4 o T3

El yodo liberado de los contrastes yodados puede inhibir la conversión periférica (depende del preparado que se esté ingiriendo), con garn-
de T4 en T3 rnagrafía no captante y tiroglobulina baja (la tiroglobulina

Puede producir tirotoxicosis (fenómeno de Jod-Basedow) en pacientes predispuestos por en las tiroiditis estará elevada, aunque excepcionalmente
bocio simple o bocio multinodular de larga evolución puede encontrarse disminuida si los anticuerpos antitiroglo­

Puede producir bocio normofuncionante o incluso hipotiroidismo (mixedema bulina son positivos).
por yodo) con la administración crónica en pacientes con enfermedad autoinmunitaria
del tiroides Hipertiroidismo por amiodarona

Administrado antes de la cirugía en la enfermedad de Graves, produce una fibrosis
de la glándula y disminuye la vascularización La arniodarona posee un alto contenido de yodo en su molécula. La admi­
Efectos del yodo sobre la glándula tiroides nistración de este fármaco se ha asociado a la producción de hipotiroidismo,
bocio simple y también hipertiroidisrno. En este caso, la inducción de tiro­
RECUERDA toxicosis puede ser de dos formas (véase Tabla 27 en la página siguiente):
A pesar de que existe una hiperfunción tiroidea, la garn­ • Tipo 1 o hipertiroidismo con hiperfunción. El alto contenido de yodo
rnagrafía del Jod-Basedow suele ser hipocaptante debido a de la arniodarona parece ser la causa fundamental. En estos casos, la
que el tiroides se encuentra saturado de yodo y es incapaz garnrnagrafía puede ser norrnocaptante o hipercaptante (aunque, al
de captar el radiotrazador administrado para la prueba. igual que en el Jod-Basedow, también puede ser hipocaptante), la eco­
grafía Doppler del cuello muestra una hipervascularización del tiroides y
Mola hidatiforme, coriocarcinoma y embarazo el tratamiento se realiza con antitiroideos. Debido a la larga vida media
de la arniodarona, se puede tardar en normalizar los depósitos de yodo
La mola hidatiforrne y el coriocarcinorna liberan grandes cantidades de hCG. en el organismo hasta 9 meses.
Cuando las concentraciones séricas de hCG exceden las 3.000 Ul/rnl, puede • Tipo 2 o tiroiditis por amiodarona. La garnrnagrafía está abolida, los
existir hipertiroidisrno. La hCG es una estimuladora débil del tejido tiroideo, niveles de IL-6 están elevados, la ecografía Doppler tiroidea muestra
que actúa activando los receptores de TSH. La extirpación de la mola o el tra­ hipovascularización y el tratamiento se realiza con glucocorticoides.
tamiento quirnioterápico del coriocarcinorna curará este trastorno. Al final
del primer trimestre del embarazo, el incremento de las concentraciones Resistencia a hormonas tiroideas
circulantes de hCG produce de forma fisiológica una tirotoxicosis o hiperti­
roidisrno gestacional transitorio leve que, en la inmensa mayoría de las oca­ La resistencia a hormonas tiroideas (síndrome de Refetoff) es un síndrome pro­
siones, no precisa tratamiento. ducido por una disminución del efecto de la hormona tiroidea en los órganos
diana. Se debe a mutaciones en el gen de la subunidad p de los receptores de
Tiroiditis hormonas tiroideas (TR-p). Se trata de una patología con herencia autosórnica
dominante, caracterizada por la presencia de niveles elevados de hormonas
Las tiroiditis subaguda y linfocitaria o silente con tirotoxicosis transitoria pue­ tiroideas con una falta de supresión adecuada de la TSH (normal o elevada).
den cursar con una fase transitoria de hipertiroidisrno, corno consecuencia Los pacientes no suelen presentar clínica de hipotiroidismo dado que la resis­
de la destrucción inflamatoria de la glándula y la liberación plasmática de las tencia periférica a las hormonas tiroideas suele ser parcial y compensada por
hormonas previamente sintetizadas. La destrucción tisular que ocurre tras el la elevación de las mismas. De hecho, dado que las mutaciones no afectan
tratamiento con 1-131 puede inducir a una exacerbación de hipertiroidisrno habitualmente al TR-a., que es el predominante en el tejido cardiovascular,
(tiroiditis posyodo radiactivo). los pacientes pueden presentar taquicardia y otros signos de hipertiroidisrno

37
03 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Tabla 27
Etiopatogenia Efecto Wolff-Chaikoff por contenido de yodo del fármaco
Epidemiología •
Prevalencia entre el 5-15% de los pacientes tratados
Hipotiroidismo por amiodarona •
Más frecuente en mujeres y sujetos con autoinmunidad tiroidea, y zonas con suficiente ingesta de yodo

Aparición en el primer año de tratamiento
Tratamiento Levotiroxina. No es imprescindible la suspensión de amiodarona
Tipo 1 •
Etiopatogenia: efecto Jod-Basedow

Epidemiología: más frecuente en sujetos con antecedentes de enfem1edad de Graves-Basedow o BMN
Hipertiroidismo por amiodarona

Diagnóstico: gammagrafía hipercaptante o normocaptante (aunque puede ser hipocaptante). Aumento de vascularización
Prevalencia del 2-10% en ecografía Doppler
de los pacientes tratados.

Tratamiento: suspender amiodarona si es posible. Antitiroideos y perdorato
Más fre<uente en zonas deficitarias Tipo 2 •
Etiopatogenia: activación lisosómica inducida por el fármaco que conduce a tiroiditis destructiva
de yodo y en hombres. •
Epidemiología: más frecuente sin antecedentes de enfermedad tiroidea
Puede aparecer en cualquier •
Diagnóstico: gammagrafía hipocaptante. Disminución de la vascularización en ecografía Doppler. Incremento
momento del tratamiento de IL-6 circulante

Tratamiento: suspender amiodarona si es posible. Las formas leves se resuelven espontáneamente sin tratamiento
(50% de los casos) aunque pueden desembocar en un hipotiroidismo. Glucocorticoides en dosis elevadas + contrastes yodados
Disfunción tiroidea por amiodarona

leve. La clínica es variable y puede consistir en alteraciones de la maduración


esquelética, disminución del intelecto, bocio y déficit de atención en los niños, Intolerancia Alopeci a Exoftalmos
¿:::;
� --- (enfermedad de Graves)
-···

al calor
·�

en los que suele diagnosticarse este síndrome. El tratamiento se basa en la /


disminución de los síntomas y, por tanto, varía de no requerir ninguno en abso­
"

ir--- Nerviosismo y agitación


luto a precisar dosis bajas de �-bloqueantes para controlar la taquicardia, el "
"

uso de dosis elevadas de hormonas tiroideas (si predomina la clínica de hipoti­


roidismo que no suele ser habitual) o el uso de TRIAC (agonista del receptor de Bocio HTA sistólica
hormonas tiroideas que tiene más afinidad por los receptores � que por los a). (enfermedad de Graves)

Taquicardia, pulso
Manifestaciones clínicas vivo, arritmias
supraventriculares
" . Piel caliente,
Manifestaciones generales húmeda

Metrorragias Diarrea
La exposición tisular a niveles elevados de hormonas tiroideas condiciona un
lmpotencia _;;"-""'trt �'\\
estado catabólico con incremento en el consumo de oxígeno y aumento del Temblor
Infertilidad
tono simpático, que condiciona en gran parte la clínica. El paciente hiperti­
roideo presenta un aspecto pletórico, con nerviosismo, debilidad, labilidad Debi lidad mi opatía
,

emocional, disminución del rendimiento, sudoración excesiva e intolerancia Osteoporosis


Reflejos
--f:-
. ---\-+.:...·..
al calor. Suele tener un tránsito intestinal aumentado y, aunque no es fre­
exaltados --:...� ·
"

- Mixedema pretibial
cuente la diarrea, sí existe un incremento en el número de deposiciones. �
-

\
"

El apetito está incrementado, pero la pérdida calórica generalmente condi­


ciona una pérdida de peso paradójica (Figura 36).
Pérdida
Las hormonas tiroideas poseen un efecto cronotrópico e inotrópico positivos de peso
---+- rn
e incrementan la demanda periférica de oxígeno debido al estado hipercata­
Clínica del hipertiroidismo
bólico que provocan. El exceso de hormonas tiroideas puede causar diversos
tipos de arritmia como taquicardia sinusal, fibrilación auricular, taquicardia
supraventricular paroxística y extrasístoles ventriculares. No es infrecuente la A nivel cutáneo, el hipertiroidismo cursa con prurito, mixedema localizado
presentación de hipertiroidismo en un paciente anciano con una fibrilación o pretibial (enfermedad de Graves-Basedow), acropaquias, alopecia y alte­
auricular como única manifestación significativa. También es habitual que se raciones del lecho ungueal (onicólisis). El hipertiroidismo altera la fertilidad
trate de pacientes con fibrilación auricular resistente al tratamiento digitá­ de las mujeres y puede causar oligoamenorrea. En los varones, el recuento
lico en dosis convencionales. Puede ser una causa tratable de insuficiencia espermático está reducido y puede presentarse disfunción eréctil.
cardíaca. Es común el empeoramiento de una cardiopatía isquémica preexis­
tente debido a los efectos miocárdicos de las hormonas tiroideas. Hipertiroidismo apático o enmascarado

La resorción del hueso excede a la formación, provocando hipercalciuria y, Es una forma frecuente de manifestación en el anciano. El paciente presenta
ocasionalmente, hipercalcemia. El hipertiroidismo no tratado de larga evolu­ pérdida de peso, debilidad muscular, depresión, lentitud mental, apatía y, con
ción puede cursar con reducción de masa ósea. El exceso de hormonas tiroi­ frecuencia, síntomas cardiovasculares en ausencia de las manifestaciones sis­
deas a nivel neuromuscular causa debilidad generalizada, miopatía proximal, témicas clásicas de la hiperfunción tiroidea, como hiperactividad generalizada,
temblor fino distal, mioclonías, movimientos coreoatetósicos (sobre todo, en nerviosismo y aumento de apetito. Se debe descartar hipertiroidismo, por tanto,
los niños) e hiperreflexia. en todo paciente con insuficiencia cardíaca no filiada o arritmias auriculares.

38
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

RECUERDA de enfermedad de Graves-Basedow, pueden presentar TSH baja con ele­


El hipertiroidismo en los pacientes ancianos puede simu­ vación aislada de T3, fenómeno conocido como tirotoxicosis T3.
lar un hipotiroidismo (hipertiroidismo apático) con lentitud
mental, apatía, depresión, etc., aunque se acompaña de las Diagnóstico etiológico
manifestaciones cardiovasculares del aumento de hormo­
nas tiroideas (descartar hipertiroidismo en insuficiencia car­ • Ecografía tiroidea. Permite evaluar la presencia de nódulos tiroideos,
díaca o arritmia cardíaca de etiología no filiada).
así como la presencia de zonas hipoecogénicas en el parénquima tiroi­
deo sugestivas de tiroiditis inflamatorias o autoinmunitarias. En la enfer­
En la enfermedad de Graves existe un bocio que es característicamente medad de Graves-Basedow se suele apreciar un parénquima tiroideo
difuso, esponjoso a la palpación, y presenta, como consecuencia de su con aumento difuso de vascularización, en algunos casos tan marcado
extraordinaria vascularización, en más del 50% de los casos, un soplo sistó­ que se habla de infierno tiroideo. Como se ha indicado previamente, la
lico a la auscultación de la glándula y un frémito palpable. ecografía tiene un papel en la investigación etiológica de las tirotoxicosis
por amiodarona (vascularización aumentada en las tipo 1 y disminuida
Otras características típicas de la enfermedad son: en las tipo 2) (MIR 16-17, 15).
• Oftalmopatía de la enfermedad de Graves-Basedow (véase la Sec­ • Gammagrafía tiroidea realizada con isótopos de yodo (1-131 e 1-123) o
ción de Oftalmología). Hasta el 50% de los pacientes con enfermedad con Tc-99 en forma de pertecnetato. Es una prueba útil para el diagnós­
de Graves presentan oftalmopatía, y su aparición y grado de afectación tico del bocio multinodular y el adenoma tóxico (hiperfuncionantes) y
no se correlaciona con el grado de hiperfunción tiroidea. El primer su diferenciación de la enfermedad de Graves-Basedow. En el caso del
síntoma en aparecer es la retracción palpebral. El tratamiento con bocio multinodular hiperfuncionante, la imagen gammagráfica muestra
suplementos de selenio podría tener algún papel en los casos de oftal­ una captación irregular con múltiples nódulos en diversos estados fun­
mopatía con actividad leve. Los casos con enfermedad activa mode­ cionales (calientes, templados y fríos). En el adenoma tóxico, el radiotra­
rada a grave se tratan habitualmente con corticoides intravenosos. zador se acumula en un solo nódulo que suprime el resto de la glándula,
Es fundamental para evitar la aparición/progresión el abandono del mientras que en la enfermedad de Graves-Basedow la captación es
tabaquismo. homogénea y difusa en un tiroides globalmente aumentado de tamaño
• Mixedema pretibial. Se produce por acumulaciones localizadas de (Tabla 28).
mucopolisacáridos ácidos; clínicamente, aparecen como placas de colo­ • Autoanticuerpos. En la actualidad sólo pueden considerarse por
ración rojiza, marrón o amarilla ("piel de naranja"), habitualmente en su utilidad clínica los anticuerpos antitiroglobulina (anti-TG), anti­
la parte anterior de las piernas, que no dejan fóvea y son indoloras. Su peroxidasa (anti-TPO) y los anticuerpos frente al receptor de TSH
tratamiento son los glucocorticoides tópicos. (TSH-R-Ab), también llamados estimulantes del tiroides (TSI). Los anti­
• Hipertiroidismo neonatal. Trastorno poco común que a veces, no siem­ cuerpos anti-TG y anti-TPO (estos últimos poseen más especificidad y
pre, se observa en niños nacidos de madres con historia de hipertiroi­ representan el 90% de los clásicos anticuerpos antimicrosomales) son
dismo por enfermedad de Graves-Basedow (< 5% de los mismos). En su marcadores de autoinmunidad tiroidea que pueden presentarse en
patogenia se ha relacionado el paso transplacentario de TSI; la determi­ las enfermedades autoinmunitarias del tiroides y también en enfer­
nación de TSI en las mujeres embarazadas con enfermedad de Graves medades no tiroideas (anemia perniciosa, miastenia gravis, lupus eri­
en el último trimestre del embarazo puede ayudar a predecir qué niños tematoso) y en la población normal. Las principales indicaciones de la
desarrollarán hipertiroidismo neonatal. determinación de TSI son el diagnóstico etiológico de pacientes con
oftalmopatía de Graves-Basedow asociada a normofunción tiroidea,
Qjªgnós_ticQ . . . . . . . . . . . . . . . . . . __
la predicción del riesgo de recidiva al finalizar el ciclo de tratamiento

• Determinación de TSH. Prueba de labora­ Tabla 28


torio más importante cuando se sospecha Tirotoxicosis según captación gammagráfica
el diagnóstico de hipertiroidismo prima­ Captación aumentada globalmente {existe estimulación del receptor de membrana para TSH
rio (MIR 09-10, 20). Los niveles de TSH se de la célula tiroidea):
encuentran suprimidos en el hipertiroidismo •
Enfermedad de Graves-Basedow (debido a los TSI)
primario debido a la acción inhibidora de las •
Tumores productores de TSH (hipertiroidismo central)
hormonas tiroideas sobre la célula tirotró­ •
Tumores productores de hCG (semejanza estructural con la TSH)
fica hipofisaria (en el hipertiroidismo cen­
tral producido por hipersecreción de TRH o
Captación aumentada de manera localizada:
TSH, niveles elevados de T4L se acompañan

BMNT y adenoma tóxico
de niveles elevados o anormalmente dentro
de la normalidad de TSH). La presencia de
concentraciones normales de TSH siempre
excluye la existencia de un hipertiroidismo
primario.
• Determinación de niveles séricos de hor­ Captación disminuida:
monas tiroideas. La confirmación diag­ •
Tiroiditis (el tiroides no presenta hiperfunción, sino inflamación)
nóstica del hipertiroidismo requiere la

Fenómeno de Jod-Basedow (el tiroides está saturado de yodo)
determinación de los niveles de T4 libre. La

Tirotoxicosis facticia (las hormonas tiroideas se han administrado exógenamente)
concentración de T3 también suele elevarse

Struma ovarii (el tejido tiroideo se localiza a nivel ovárico)
en el hipertiroidismo. Algunos pacientes,

Metástasis funcionantes de carcinoma folicular {el tejido tiroideo estará localizado
especialmente los ancianos que presentan
en la metástasis)
nódulos hiperfuncionantes, 0 algunos casos Clasificación de los estados de tirotoxicosis según la captación gammagráfica

39
03 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

con antitiroideos (un título bajo se asocia a mayor probabilidad de RECUERDA


remisión) y la evaluación del riesgo de hipertiroidismo neonatal por Los efectos adversos más frecuentes de los antitiroideos,
paso transplacentario de anticuerpos en gestantes con enfermedad junto con el hipotiroidismo yatrógeno, son las alteraciones
de Graves-Basedow. cutáneas (rash, eritrodermia), y los más graves la agranulo-
citosis y la hepatitis fulminante (PTU).

Diagnóstico diferencial (Figura 37)


�-bloqueantes
El diagnóstico diferencial se realiza valorando la clínica del paciente, el resul­
tado de los TSI, la vascularización tiroidea y, fundamentalmente, la gam­ Los bloqueantes de receptores �-adrenérgicos son útiles como tratamiento
magrafía tiroidea y los niveles de tiroglobulina. coadyuvante del hipertiroidismo, ya que producen una rápida mejoría de
la sintomatología adrenérgica del cuadro (temblor, palpitaciones, ansie­
Tratamiento farmacológico dad). No pueden utilizarse como tratamiento exclusivo del hipertiroidismo
(hiperfunción tiroidea), ya que no alteran la síntesis ni la liberación de las
Casi todos los pacientes con hiperfunción tiroidea, independientemente hormonas tiroideas. Además, el propranolol inhibe la conversión periférica
de su etiología, pueden controlarse eficazmente con tratamiento farma­ de T4 a T3.
cológico.
Yoduro inorgánico
Antitiroideos
El yoduro inorgánico produce un llamativo y rápido alivio en el paciente
Los fármacos antitiroideos o tionamidas (metimazol o MMI, carbimazol y hipertiroideo. El yoduro, utilizado en dosis farmacológicas, es capaz de limi­
propiltiouracilo o PTU) constituyen la base del tratamiento antitiroideo: tar su propio transporte en las células tiroideas y de inhibir la organificación,
• Mecanismo de acción. Son capaces de inhibir la síntesis de hormo­ impidiendo la síntesis de yodotirosinas (efecto Wolff-Chaikoff) y la liberación
nas tiroideas mediante la inhibición de la acción de la peroxidasa de hormonas tiroideas.
tiroidea. El PTU, además, posee una acción extratiroidea, inhibiendo
parcialmente la conversión periférica de T4 a T3 (inhibición de las El principal inconveniente del empleo terapéutico del yoduro es la limitación
d esyod asas). de su acción, ya que se produce el fenómeno de escape de la acción antiti­
• Efectos adversos. La reacción más grave al tratamiento con antitiroideos roidea en el plazo de 1-2 semanas. Se emplea también en el tratamiento ini­
es la agranulocitosis (definida como una cifra de granulocitos < 500/ cial de la crisis tirotóxica. El yodo liberado a partir de los contrastes yodados
3
m m ), que se presenta en 1/500 pacientes. El cuadro es de aparición ejerce una acción similar y además tiene una acción periférica, inhibiendo el
brusca, por lo que la realización de recuentos leucocitarios frecuentes paso de T4 a T3.
no es útil para prevenir su aparición. Los pacientes con agranulocitosis
suelen debutar con fiebre y dolor de garganta, por lo que deben ser Glucocorticoides
advertidos para que consulten en caso de aparición de estos síntomas.
Otros efectos adversos son la eritrodermia, el rash urticariforme, la Los glucocorticoides en dosis altas también inhiben la conversión periférica
hepatitis (más frecuente con PTU).. . de T4 a T3, así como la secreción hormonal tiroidea en pacientes con enfer-

1r.
Sospecha clínica de hipertiroidismo

t
Solicitar TSH

t
Se confirma hipertiroidismo (THS !)

t
Se valorará T4L y pruebas de diagnóstico etiológico
(TSI gammagrafía tiroidea y ecografía para vascularización}

Gammagrafía: Gammagrafía: hipercaptación Gammagrafía:


hipercaptación global nodular única o múltiple hipocaptación tiroidea

t t t
• Enfermedad de Graves-Basedow • BMN Solicitar tiroglobulina
(TSI positivos} • Adenoma tóxi co
Coriocarcinoma, mola hidatiforme
(hCG tt)

Hipertiroidismo central y resistencia Tiroglobulina normal o t nroglobulina .!.


a hormonas tiroideas (T4L t

con TSH normal o t} t t


• Tiroiditis Tirotoxicosis facticia
• Struma ovarii
• Metástasi s de carcinoma folicular
funcionante

Diagnóstico diferencial del hipertiroidismo

40
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

medad de Graves-Basedow. Se emplean, generalmente, en el tratamiento de r: r . 1:


la crisis tirotóxica.
Glándulas paratiroi deas
(hipoparatiroidismo)
Radioyodo Arteria tiroidea inferior
(sangrado masivo)
• Mecanismo de acción. El 1-131 es captado por las células tiroideas,
donde la radiación � emanada de su desintegración produce un efecto
de lesión celular, con la consiguiente reducción de la cantidad de tejido
tiroideo funcionante. El objetivo del tratamiento con 1-131 es destruir
la cantidad suficiente de tejido tiroideo que consiga curar el hipertiroi­
dismo.
• Preparación. Se suele recomendar un periodo previo de tratamiento
con antitiroideos (al menos 1 mes) con el objeto de normalizar la fun­
ción tiroidea antes del tratamiento con radioyodo, especialmente en
pacientes ancianos. En pacientes adultos jóvenes, con hipertiroidismo Nervio laríngeo
leve sin complicaciones y que no presenten cardiopatía ni arritmias de recurrente (disfonía)
base puede bastar con la administración de �-bloqueantes antes del
Complicaciones posibles de la cirugía de tiroides
radioyodo sin antitiroideos previos. Los fármacos antitiroideos deben
suspenderse 3-7 días antes de la administración de la dosis terapéu­
tica. El tratamiento antitiroideo debe restaurarse unos 7 días después, Tratamiento en situaciones concretas
............................,,.,,.......................-
.
.
.
. --

- ·····-·························································· ---·····
································································--

en espera del efecto de la destrucción glandular por el 1-131, que puede


tardar entre 3-12 meses. Enfermedad de Graves
• Efectos adversos. Los más importantes son la persistencia del hiper­
tiroidismo y el desarrollo de hipotiroidismo. La incidencia de hipoti­ En España, el tratamiento de primera elección son los antitiroideos durante
roidismo es de un 10-20% tras 1 año d e tratamiento y se incrementa periodos prolongados, de 12-18 meses (en Estados Unidos es más habitual
a razón de 2-4% cada año. Aparte del hipotiroidismo, el tratamiento el tratamiento con radioyodo).
con 1-131 tiene pocos efectos adversos; el daño inicial de la radia­
ción puede producir tiroiditis con liberación al plasma de hormonas En niños se requiere tratamientos más prolongados para poder alcanzar la
tiroideas y exacerbación de los síntomas del hipertiroidismo en las 2 remisión de la enfermedad. En el caso de falta de control con antitiroideos
semanas posteriores a administrar el yodo. Esta tiroiditis posterior o de recidiva, se realiza un tratamiento definitivo (radioyodo o cirugía). En
al uso de 1-131 puede acompañarse de dolor local y aumento de la mayoría de los casos se escoge el radioyodo, a no ser que existan contra­
tamaño del tiroides, en cuyo caso existe beneficio del tratamiento indicaciones para el mismo. En bocios grandes con síntomas compresivos,
con AINE. la cirugía puede considerarse el tratamiento definitivo de primera elección
• Contraindicaciones. El 1-131 está contraindicado como tratamiento del (Figura 39).
hipertiroidismo en gestantes y durante la lactancia, o ante sospecha de
malignidad (p. ej., presencia de nódulo hipocaptante). Se recomienda a r;i•"
las mujeres tratadas con radioyodo que eviten el embarazo, al menos
hasta 6 meses después de la administración del isótopo. El 1-131 tam- Enfermedad de Graves-Basedow
poco suele utilizarse en niños ni adolescentes.

Tratamieo.!9 . .qL.Jjrúrgico t i
Embarazo Niños Adultos
_ ······································· · ····· -

La tiroidectomía subtotal o casi total (menor riesgo de recurrencia) son las


técnicas quirúrgicas de elección como forma terapéutica del hipertiroidismo
Antitiroideos Antitiroideos Antitiroideos Radioyodo3
en el caso de enfermedad de Graves o BM NT, bastando con la hemitiroidec­ (PTU en primer tratamiento (1 2-1 8 meses)
tomía en el adenoma tóxico. trimestre') prolongado'

Como en el caso del tratamiento con 1-131, el paciente debe recibir, previa­ Cirugía sí:
Cirugía Bocios grandes y/o síntomas
mente a la cirugía, tratamiento médico hasta alcanzar el eutiroidismo, con

compresivos
objeto de evitar el riesgo de crisis tirotóxica durante la intervención. Oftalmopatía distiroidea grave•

Sospecha de malignidad

(p. ej., nódulo frío)


En el tratamiento preoperatorio del hipertiroidismo por enfermedad
d e Graves es frecuente la utilización de lugol (yoduro potásico) porque,
además de ayudar a controlar el hipertiroidismo, disminuye la vascula­
' PTU de elección en primer trimestre, menos embriotóxico que metimazol
rización de la glándula, reduciendo así el riesgo de sangrado durante la
2 No se suele recomendar radioyodo en niños y adolescentes
intervención.
3 Indicado ante fracaso de tratamiento con antitiroideos. Considerar primera opción, tras control
inicial del hipertiroidismo, en pacientes en que las descompensaciones sean potencialmente
Las complicaciones derivadas de la intervención incluyen el daño del ner­
graves (mayores de 65 años y cardiópatas)
vio laríngeo recurrente con parálisis transitoria o permanente de la cuerda
'Se puede administrar 1-131 con cobertura corticoidea aunque generalmente se prefiere
vocal correspondiente (disfonía), el sangrado masivo, el hipoparatiroidismo
la opción quirúrgica
(transitorio o permanente) y el hipotiroidismo permanente (MIR 15-16, 3)
(Figura 38). Actitud terapéutica en la enfermedad de Graves {MIR 08-09, 66}

41
03 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Antitiroideos con objeto de conseguir una curación del hipertiroidismo rápida, ya que la
mayoría de estos pacientes suelen ser ancianos y presentar manifestaciones
La forma de administración clásica consiste en la reducción progresiva de la cardiovasculares graves.
dosis del fármaco una vez alcanzada la normofunción tiroidea, hasta alcanzar
la dosis de mantenimiento, que se mantendrá un tiempo prolongado (12-18 Adenoma tóxico
meses). Otros autores mantienen altas dosis de antitiroideos y asocian trata­
miento con tiroxina para evitar un hipotiroidismo yatrógeno (pauta de blo­ El tratamiento de elección consiste en la administración de radioyodo, con
queo-sustitución; esta pauta está contraindicada durante la gestación). Tras dosis similares a las empleadas en el BMNT. La cirugía, al igual que ocurre
un ciclo de tratamiento, menos del 50% de los pacientes obtiene la remisión en el BMNT, puede ser apropiada para pacientes jóvenes que rechazan el
completa. tratamiento con radioyodo, que son portadores de bocios grandes o que pre­
sentan fenómenos de compresión.
Radioyodo
Tiroiditis
El abordaje terapéutico más empleado es la administración de 1 dosis de
5 a 10 mCi, lo que induce a un paulatino restablecimiento del estado euti­ El hipertiroidismo asociado con tiroiditis habitualmente es leve y poco dura­
roideo en un periodo de unos 6 meses en la mayoría de los pacientes. El dero, generalmente no precisa tratamiento y, si las manifestaciones son lla­
efecto del tratamiento con 1-131 sobre la oftalmopatía de Graves es objeto mativas, puede controlarse bien con bloqueantes P-adrenérgicos. No está
de controversia; datos recientes indican una mayor frecuencia de aparición indicado el tratamiento con antitiroideos.
y/o empeoramiento de la enfermedad ocular entre los pacientes tratados
con 1-131. En general, se evita esta posibilidad de tratamiento en los casos de Crisis cardíaca
oftalmopatía grave y progresiva. La asociación de corticoides puede prevenir
este empeoramiento. El tratamiento de una descompensación cardiovascular (arritmias tipo fibri­
lación auricular) en un paciente con tirotoxicosis consiste en:
Cirugía 1. Control de la tirotoxicosis con antitiroideos, a veces, acompañado de
yoduro (no administrar nunca antes de los antitiroideos para evitar exa­
Es un método de tratamiento apropiado para pacientes jóvenes con enfer­ cerbar el hipertiroidismo), si la situación es urgente.
medad de Graves recidivada, que rechazan el tratamiento con radioyodo o 2. Control de la descompensación cardíaca con digital (que no es tan eficaz
son portadores de bocios grandes; en casos de enfermedad muy activa y con­ como en la FA sin hipertiroidismo), incluso en dosis altas, y antagonistas
traindicación de tratamiento médico, o en pacientes de más edad, cuando adrenérgicos (P-bloqueantes) si no existe insuficiencia cardíaca.
existen fenómenos de compresión, y es preferible en casos de oftalmopatía
grave, así como ante la existencia de nódulos fríos en la gammagrafía. Crisis o tormenta tiroidea

La recidiva del hipertiroidismo después del tratamiento quirúrgico mediante Es una situación de emergencia y elevada mortalidad (20-30%) que se carac­
tiroidectomía subtotal ocurre en un 2% de los pacientes y, en muchos casos, teriza por irritabilidad, delirium o coma, fiebre, taquicardia, insuficiencia
esta exacerbación de la enfermedad es tardía, muchos años después, por lo cardíaca, vómitos y diarrea. El tratamiento va dirigido, en primer lugar, a ase­
que los cirujanos experimentados abogan por la realización de tiroidecto­ gurar las medidas de soporte y, en segundo lugar, al alivio de la tirotoxicosis
mías totales. de forma rápida. El tratamiento del hipertiroidismo consiste en la adminis­
tración de grandes dosis de antitiroideos, yodo o contrastes yodados, P-blo­
Tratamiento durante el embarazo queantes y dexametasona (DXM) en dosis altas.

El fármaco de elección en el primer trimestre es el PTU, ya que atraviesa la RECUERDA


placenta en cantidades mínimas. En la actualidad, se recomienda el cambio En el tratamiento de la hipertermia de una crisis tiroidea
de tratamiento a MMI tras el primer trimestre de embarazo por el riesgo nunca se deben administrar AAS ni salicilatos, puesto que
de hepatotoxicidad relacionado con el PTU. Si no se controla con fármacos alteran la unión de las hormonas tiroideas a proteínas plas­
antitiroideos, se indica cirugía en el segundo trimestre de gestación. Durante máticas y aumentan la fracción libre circulante de la hor­
mona. Además, el P-bloqueante de elección es propranolol,
la gestación, la enfermedad de Graves-Basedow, como la mayoría de los
porque bloquea la desyodación de T4 a T3 a nivel periférico.
trastornos autoinmunitarios, tiende a remitir, y el hipertiroidismo puede ser
controlado fácilmente con dosis bajas de antitiroideos e, incluso, se puede

�o
llegar a suspender el tratamiento, siendo el objetivo terapéutico mantener
los niveles de T4L en el rango superior de la normalidad. El hipertiroidismo 1
suele empeorar o recidivar después del parto. El hipertiroidismo subclínico
no se debe tratar durante el embarazo. Los antitiroideos pueden utilizarse Tiroiditis
durante la lactancia (de elección, metimazol) siempre que no se empleen
dosis muy elevadas de los mismos.
Las tiroiditis son un conjunto heterogéneo de procesos de etiología y carac­
Bocio multinodular tóxico terísticas clínicas diversas (Tabla 29).

El tratamiento de elección en el bocio multinodular tóxico (BM NT) es el Tiroiditis aguda bacteriana
radioyodo, dada la edad avanzada de los pacientes que lo suelen presentar (9 piggªIJ 9_0 �!JPLJ.rªtiY.ª) __

(MIR 07-08, 66). La dosis de 1-131 que se necesita para conseguir la curación
es superior a la de la enfermedad de Graves-Basedow. La dosis recomendada Es un trastorno muy raro. La infección se produce por la extensión (vía hema­
oscila entre 10-50 mCi. En estos casos, es preferible utilizar dosis elevadas tógena o linfática) de una infección bacteriana de otra localización o por la

42
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

entrada directa del germen (traumatismo, conducto tirogloso persistente). Tiroiditis linfocitaria
Se manifiesta por dolor, calor y tumefacción local, así como síntomas gene­ con tirotoxicosis transitoria
rales de infección. (?il �IJJ'ª Q jndolorª) __

El tratamiento consiste en antibiótico y drenaje, si existen colecciones puru­ Este cuadro puede ocurrir a cualquier edad y es más frecuente en las muje­
lentas. Los gérmenes implicados más frecuentemente son Staphy/ococcus res. Las manifestaciones de hipertiroidismo son leves, aunque ocasional­
aureus, estreptococo hemolítico y neumococo. En pacientes con SIDA puede mente pueden ser graves. La palpación tiroidea demuestra una glándula
haber tiroiditis aguda por Pneumocystisjirovecci. aumentada de tamaño, indolora y de consistencia aumentada. La velocidad
de sedimentación es normal, los anticuerpos antitiroideos suelen ser positi­
Tiroiditis subaguda viral (de Quervain, vos en títulos bajos y las hormonas tiroideas están elevadas con TSH supri­
granulornatO?é3 o de células gigantes) mida en su fase inicial.

Esta entidad es muy probablemente de origen viral. Los síntomas de tiroi­ Su etiología es desconocida, aunque se cree que la autoinmunidad des­
ditis suelen aparecer después de una infección de vías respiratorias altas empeña un papel importante en su génesis. El cuadro evoluciona insi­
y se caracterizan por malestar general, febrícula y dolor, generalmente diosamente durante 2-5 meses. Tras la primera fase hipertiroidea, un
unilateral, sobre el tiroides o referido hacia los oídos o la mandíbula. En 20-40% de los pacientes sufre una fase de hipotiroidismo sintomático y
la exploración, destaca una gran sensibilidad a la palpación del tiroides, bioquímico que, a veces, requiere tratamiento sustitutivo. Es frecuente
que se encuentra aumentado de tamaño y es nodular {MIR 08-09, 74). A su aparición después del embarazo (tiroiditis posparto). El hipotiroidismo
veces no aparece dolor. Es raro que debute con signos de hipertiroidismo puede cronificarse hasta en un 20% de las formas esporádicas y en un
grave. 50% de las formas posparto, recomendándose cribado con TSH anual.
Puede haber recurrencias hasta en un 70% de las formas posparto en
Es característico el aumento de la velocidad de sedimentación. Respecto embarazos posteriores. Puede asociarse a DM tipo 1 hasta en un 25% de
a los niveles hormonales, en una primera etapa T4 y T3 están elevadas y los casos.
TSH suprimida (diagnóstico diferencial con la enfermedad de Graves-Ba­
sedow y otros hipertiroidismos); posteriormente, a medida que se vacía El diagnóstico diferencial se debe establecer en la fase tirotóxica con la
la glándula d e hormona, se produce una fase de hipotiroidismo {MIR enfermedad de Graves-Basedow, y con el resto de causas de hipertiroi­
14-15, 96). dismo. A veces, para su diagnóstico definitivo se debe realizar biopsia tiroi­
dea.
Este proceso evoluciona a lo largo de varios meses y se produce la recupera­
ción completa de la función tiroidea, persistiendo un hipotiroidismo crónico Tiroiditis linfocitaria crónica
en menos del 5% de los casos. En aquellos casos más leves los síntomas se (de Hashirnoto o bocio li nfoide) {MIR 11-12, 2131
suelen controlar con AINE, siendo necesaria la utilización de esteroides en
los que presentan más gravedad. No está indicado el tratamiento con anti­ Esta enfermedad es un proceso inflamatorio crónico en el que intervie­
tiroideos y se puede utilizar �-bloqueantes para controlar los síntomas de nen factores autoinmunitarios. Aparece con más frecuencia en mujeres
hipertiroidismo en la fase inicial. d e edad media. El bocio es su principal manifestación. Al comienzo de la
enfermedad, la reserva tiroidea suele estar intacta o mostrar un hipoti­
RECUERDA roidismo subclínico. Conforme avanza la enfermedad, se desarrolla hipo­
tiroidismo franco.
La presencia de dolor y el aumento de la sensibilidad local
son los mejores indicadores de la tiroiditis subaguda, y
habitualmente se acompañan de malestar general, fiebre Existen casi siempre títulos elevados de anticuerpos antiperoxidasa. En
y aumento de la VSG. vista de la frecuencia con la que se desarrolla hipotiroidismo y de la exis­
tencia de bocio, está indicado el tratamiento con tiroxina.

Tabla 29
'
Etiología Clínica Diagnóstico Tratamiento

Aguda Bacteriana Dolor, calor, rubor y tumefacción en cara anterior Fiebre, leucocitosis con desviación izquierda • Antibióticos
del cuello, síntomas sistémicos de infección • Drenaje quirúrgico

Subaguda Viral • Bocio doloroso nodular VSG aumentada, captación nula • AINE
• Dolor cervical anterior, febrícula, en gammagrafía, autoanticuerpos negativos • Corticoides
hipertiroidismo • �-bloqueantes

Linfocitaria Autoinmunitaria • Bocio no doloroso, hipertiroidismo VSG normal, captación nula en gammagraffa, • �-bloqueantes
transitoria • Posible hipotiroidismo transitorio títulos bajos de antiperoxidasa • Levotiroxina
Linfocitaria Autoinmunitaria • Bocio indoloro, hipotiroidismo Altos títulos de antiperoxidasa • Tiroxina
' .
eronica • A veces hipertiroidismo inicial autolimitado
(hashitoxicosis)

Fibrosante Desconocida • Bocio muy duro, síntomas de compresión Captación nula en gammagraffa, Cirugía, si produce compresión o existen
cervical anticuerpos+/- dudas sobre malignidad
• Hipotiroidismo (25%)
Características de las principales tiroiditis

43
03 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Histológicamente se observa una infiltración linfocitaria difusa y algunas


células epiteliales con alteraciones oxífilas en el citoplasma, características •
Familiares con cáncer de tiroides o MEN-2
de la tiroiditis de Hashimoto. La tiroiditis de Hashimoto se puede asociar •
Radiación en cabeza o cuello o radioterapia de acondicionamiento
a otras enfermedades autoinmunitarias (anemia perniciosa, síndrome de para trasplante de médula ósea infantil (carcinoma papilar)
Sjogren, lupus, insuficiencia suprarrenal, etc.). Existe u n aumento de inci­

Déficit de yodo (carcinoma folicular)
dencia del linfoma tiroideo. Algunos pacientes presentan hipertiroidismo •
Edad > 700 < 20años
(10%) y títulos elevados de TSI; este proceso se denomina hashitoxicosis

Sexo masculino
y puede sugerir la combinación de dos procesos autoinmunitarios (enfer­

Nódulo palpable de aparición reciente, de crecimiento rápido
medad de Graves-Basedow y tiroiditis de Hashimoto). e indoloro

Afectación del nervio laríngeo recurrente (disfonía)
Tiroiditis fibrosante •
Tamaño mayor de 4 cm
(de Riedel o estruma de Riedel) •
Consistencia pétrea

Fijación a estructuras vecinas (no desplazable con la deglución)

Adenopatías palpables
Es un trastorno inflamatorio raro y de etiología incierta. Clínicamente, se
presenta con síntomas de presión y en la exploración se encuentra una
Elevación de calcitonina y/o CEA
glándula aumentada de tamaño, dura e inmóvil. Se asocia a veces con

Nódulo: hipoecogenicidad, microcalci1icaciones, bordes groseros
fibrosis mediastínica y retroperitoneal. Existe hipotiroidismo en un 25%, los e irregulares, ausencia de halo periférico, diámetro AP >
anticuerpos antitiroideos pueden ser negativos o positivos, y la captación transversal (crece en profundidad)
de yodo está disminuida. El diagnóstico diferencial se debe establecer con

Adenopatía: forma redondeada, microcalcificaciones, áreas
quísticas, aumento de la vascularización periférica, ausencia
las neoplasias de tiroides, y el tratamiento es quirúrgico si existen síntomas
de hilio graso
de compresión.
Gammagrafía Hipocaptación (nódulo frío)
RECUERDA tiroidea
Un paciente de mediana edad con un tiroides aumentado Factores de riesgo de carcinoma de tiroides ante un nódulo tiroideo
de tamaño, de consistencia pétrea y sin afectación de gan­
glios linfáticos regionales, debe hacer pensar en la posibili- Ecografía cervical
dad de una tiroiditis de Riedel.

Permite confirmar la presencia, número y dimensiones de los nódulos, así como


las características de los mismos. Además, sirve para valorar la existencia de ade­
nopatías laterocervicales sospechosas y como guía para la realización de la PAAF.
En función de las características de un nódulo se establecen categorías de riesgo
Patología nodular tiroidea de malignidad y se fija el tamaño a partir del que se requiere estudio citológico
mediante PAAF (Tabla 31). Los nódulos de mayor sospecha de malignidad son
los hipoecoicos (ecogenicidad menor que el parénquima tiroideo sano), en espe­
l ' l L cial si presentan alguna característica de alto riesgo: microcalcificaciones, creci­
Estudio diagnóstico del paciente miento mayor en sentido anteroposterior que en sentido transverso (más alto que
con patología nodular tiroidea ancho), calcificación en "cáscara de huevo" con focos atravesados por el tumor,
bordes irregulares o extensión extratiroidea. El riesgo de malignidad es menor en
los nódulos isoecoicos e hiperecoicos (ecogenicidad igual o superior al tejido tiroi­
deo sano, respectivamente). El riesgo es muy bajo en los nódulos espongiformes
Apuntes • (microquistes en más del 50% del nódulo) y puramente quísticos. En el caso de los
-- º-� L PrQf'ª?ºr •
nódulos quísticos con alguna zona sólida en su interior, será el componente sólido
el importante a la hora de definir el riesgo de malignidad del nódulo. La observa-
• ción de un patrón vascular medido por Doppler con predominio de vascularización
intranodular también se ha considerado clásicamente un factor adverso.
Diagnóstico .
Pruebas de laboratorio
La presencia de nódulos tiroideos es frecuente en la población general,
siendo mayor en las mujeres y a medida que aumenta la edad. En algunas Es imprescindible el estudio de función tiroidea en el proceso de evaluación
series ecográficas en mujeres de más de 50 años, la presencia de nódulos del nódulo tiroideo, ya que es excepcional la malignidad de los nódulos hiper­
tiroideos se demuestra hasta en el 50% de los casos. El objetivo principal en funcionantes (TSH baja y comprobación de hiperfunción del nódulo en la
la evaluación del nódulo tiroideo es detectar aquellos casos que correspon­ gammagrafía tiroidea). Habitualmente, la función tiroidea suele ser normal y
den con patología maligna, aproximadamente el 5%. Algunos datos proce­ los marcadores tumorales carecen de interés en el diagnóstico inicial, salvo la
dentes de la historia clínica, exploración física y de pruebas complementarias calcitonina y el CEA en los pacientes con carcinoma medular. El porcentaje de
pueden sugerir malignidad (Tabla 30). nódulos malignos es mayor en aquellos casos que presentan hipotiroidismo.

En la práctica clínica, el proceso diagnóstico incluye la exploración física, la RECUERDA


determinación de TSH y la realización de una ecografía cervical. No obs­ La presencia de adenopatías constituye un factor de riesgo muy
tante, la prueba que ofrece la mayor rentabilidad diagnóstica para des­ importante para que un nódulo tiroideo sea maligno, y también
cartar malignidad es la obtención de una muestra para estudio citológico indica mayor riesgo de recurrencia local en un paciente tratado
mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF) del nódulo (MIR de cáncer diferenciado de tiroides, pero existe controversia so­
bre si influye en la supervivencia, sobre todo en sujetos jóvenes.
12-13, 68).

44
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

Alta sospecha Sospecha intermedia Baja sospecha Sospecha muy baja Benigno
> 70-90% malignidad 10-20% malignidad 5-10% malignidad < 3% malignidad < 1 % malignidad

Tipos de nódulo Nódulo hipoecoico o isoecoico Nódulo hipoecoico sin otros Nódulo sólido isoecoico Nódulo espongiforme Nódulo puramente
con bordes irregulares, signos de sospecha o hiperecoico quístico
microcalcificaciones,
anteroposterior > transverso
(alto > ancho en la imagen),
«cáscara de huevo» rota
con protrusión o extensión
extratiroidea
Imagen

Umbral PAAF > 1 cm > 1,5 cm > 2 cm u observación No requiere


Tipos de nódulo, riesgo de malignidad y umbral para realización de PAAF

Estudio citológico Gammagraffa

La PAAF permite diferenciar de forma fiable los nódulos malignos de los Ante un paciente con nódulos tiroideos y determinación de TSH baja, está
benignos en la mayoría de los casos (Tabla 32). Una importante excepción indicada la realización de una gammagrafía para evaluar el grado de acti­
son las lesiones en las que se observa proliferación folicular, en las que la vidad de cada uno de los nódulos. Aquellos que demuestren hiperfunción
citología no puede precisar si se trata de un adenoma folicular (benigno) o (nódulos calientes) tienen un riesgo < 1% de malignidad, por lo que no es
un carcinoma folicular; el criterio que diferencia ambas entidades es la pre­ preciso realizar una PAAF de los mismos. La demostración de un nódulo frío
sencia de invasión capsular y/o vascular, por lo que para el diagnóstico defi­ en la gammagrafía constituye un parámetro sugestivo de carcinoma, aunque
nitivo es necesaria la extirpación quirúrgica y revisión histológica completa sólo el 20% de los nódulos fríos son malignos.
de la lesión (MIR 10-11, 213). Por otro lado, dado que pueden existir falsos
positivos y negativos con la PAAF, la clínica, los factores de riesgo del paciente RECUERDA
y la evolución del nódulo son también importantes en la toma de decisiones, Aunque la PAAF es la prueba más útil para descartar maligni­
así como la repetición de la PAAF en casos concretos. En caso de nódulos no dad en la evaluación del nódulo tiroideo, antes de su realiza­
palpables o con abundante componente quístico (riesgo de obtener sola­ ción se debe valorar el resultado de la TSH y de la ecografía
mente líquido y pocas células), la rentabilidad de la PAAF puede aumentarse cervical. Una TSH baja (hipertiroidismo primario) debida a
si se hace guiada por ecografía. Si se ha obtenido un resultado de PAAF no la presencia de un adenoma tóxico (nódulo caliente confir­
concluyente, la segunda PAAF debe realizarse bajo control ecográfico. mado en la gammagrafía tiroidea) hará que no se solicite la
PAAF, ya que el riesgo de malignidad es< 1%. De igual forma,
Tabla 32 la confirmación ecográfica de un quiste tiroideo puro tam­
poco aconsejaría realizar una PAAF puesto que el riesgo de
malignidad también será < 1%.

No diagnóstica o insatisfactoria 1-4% Repetir la PAAF siempre guiada I�r.DQr�s. 111 a!l_gnqs. q� L!irQj_des ... ··············································· ············---·

(muestra sin células o hemática) por ecografía


Se estima que aproximadamente un 5% del total de nódulos tiroideos corres­
Benigno (nódulo adenomatoide, 0-3% Seguimiento clínico (ecográfico)
ponde a patología maligna. En el caso del bocio multinodular, el riesgo de
nódulo coloide, tiroiditis linfocitaria
malignidad de cada nódulo es idéntico al del nódulo solitario, por lo que se
o subaguda)
deberá evaluar cada nódulo de manera individual.
Atipia de significado 5-15% Repetir la PAAF siempre guiada
indeterminado o lesión folicular por ecografía (de utilidad Clasificación (Tabla 33)
de significado indeterminado estudios moleculares aunque
el resultado no es definitivo) Tumores metastásicos
Neoplasia folicular o sospecha 15-30% Hemitiroidectomía para
de neoplasia folicular confirmación histológica El tiroides es una localización frecuente de metástasis; las fuentes más habi­
tuales son melanoma, carcinoma de pulmón, mama y esófago.
Sospechoso de malignidad 60-75% Tiroidectomía intencionalmente
(carcinoma papilar) total
Linfoma tiroideo
Maligno (carcinoma papilar) 97-99% Tiroidectomía intencionalmente
total
Representa menos del 5% de todos los tumores tiroideos. La forma más fre­
Clasificación citopatológica del nódulo tiroideo según la clasificación cuente (> 70% de los casos) es el linfoma B difuso de células grandes, que
de Bethesda {MIR 12-13, 68; MIR 07-08, 65)
aparece en mujeres de edades comprendidas entre 55-75 años, que general-

45
03 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Tabla 33
Papilar Folicular Medular Anaplásico Linfoma
Epidemiología •
Distribución bimodal: •
Edad avanzada Cuatro formas: •
6.ª-7.ª décadas •
Mujeres 55-75 años
2.ª - 3.ª década/edad media •
5-10% de los tumores •
Esporádico (75%) •
< 5% de los tumores •
< 5% de todos los tumores

85-90% de los tumores del epitelio folicular •
MEN-2A del epitelio folicular tiroideos
del epitelio folicular •
MEN-2B •
Relación con tiroiditis

Relación con radiación •
Familiar no MEN de Hashimoto y anticuerpos
en la infancia antiperoxidasa positivos
Derivado Sí Sí No Sí No
del epitelio
folicular
Anatomía •
Papilas con células la invasión vascular •
Acúmulo de células C •
Células gigantes linfoma B difuso de células
patológica y elementos foliculares y/o de la cápsula con sustancia amiloide y fusiformes grandes

Calcificaciones lo diferencia del adenoma •
Multicéntrico en formas •
Difícil de diferenciar
en "granos de arena" folicular benigno familiares de linfomas o sarcomas
o cuerpos de psamoma
(típicas pero raras)
Crecimiento, Crecimiento lento Crecimiento lento pero Adenopatías calcificadas Crecimiento rápido con gran
diseminación con invasión de estructuras diseminación hemática y metástasis a SNC y hueso invasión local, ulcerando la
y metástasis vecinas y diseminación linfática precoz, con metástasis piel
a pulmón, hueso y SNC
Marcador Tiroglobulina Tiroglobulina Calcitonina/CEA
1-131 Sí Sí No No No
Pronóstico El mejor Subtipo Hürthle: peor Malo El peor (supervivencia Variable
evolución de meses)
Tumores malignos del tiroides

mente padecen tiroiditis de Hashimoto o tienen anticuerpos antiperoxidasa Diagnóstico


positivos. El tratamiento se basa en quimioterapia y radioterapia.
Histológicamente, se caracteriza por acúmulos de células C junto con sustan­
RECUERDA cia amiloide. La inmunohistoquímica refleja tinción para tiroglobulina nega­
El linfoma tiroideo es más frecuente en las personas con ti­ tiva, y positividad para cromogranina A, calcitonina y CEA. Se ha identificado
roiditis linfocitaria crónica. el gen responsable en los casos familiares, encontrándose mutaciones en el
gen RET (protooncogén). Ello permite el diagnóstico precoz en los familiares
del paciente (véase el apartado dedicado a MEN-2 en el Capítulo 09) (MIR
Carcinoma medular de tiroides 10-11, 160). Calcitonina y CEA sirven de marcadores tumorales para detec­
tar enfermedad residual después del tratamiento quirúrgico. Puede producir
La lesión se origina sobre las células C o parafoliculares y produce calcitonina. otra serie de péptidos (ACTH, CRH, CEA, etc.) y dar lugar a síndromes por
Representa alrededor del 2% de la patología maligna tiroidea. Es importante sobreproducción de los mismos (p. ej., síndrome de Cushing ectópico por
tener en cuenta que, dado que no deriva de células foliculares tiroideas, no producción de ACTH).
tiene ninguna utilidad la determinación de tiroglobulina para su seguimiento,
el uso de 1-131 como prueba de localización o el tratamiento ablativo ni el RECUERDA
tratamiento supresor con L-tiroxina. La presencia de tejido amiloideo en una histología del
tiroides siempre debe hacer pensar en carcinoma medu­
Clínica lar de tiroides, independientemente de que se describan
papilas, acúmulos de células foliculares o focos de ana­
plasia.
Puede presentarse de cuatro formas: en el 75% de los casos es esporádico, y
en el 25% es familiar (más frecuentemente multicéntrico), como parte de un
MEN tipo 2A o tipo 2B, o como un tipo familiar sin otros tumores asociados Tratamiento
(MIR 07-08, 234). La máxima incidencia de la forma esporádica se da entre la
sexta y séptima décadas de la vida. Suele existir adenopatías en el momento El tratamiento de elección es la cirugía (tiroidectomía total con linfadenec­
del diagnóstico, tiene tendencia a calcificarse y puede producir metástasis a tomía central profiláctica), siempre descartando previamente la presencia
distancia en pulmón, hígado, hueso y SNC. de feocromocitoma (MIR 14-15, 231; MIR 08-09, 67). La radioterapia y la
quimioterapia convencional tienen un papel paliativo en el tratamiento
RECUERDA de la enfermedad residual. Cuando el carcinoma medular se asocia con la
Debido a la presencia de formas familiares que pueden aso­ presencia de feocromocitoma, primero hay que operar el feocromocitoma
ciarse a feocromocitoma, siempre que se sospeche un car­ y después el carcinoma medular e hiperparatiroidismo. El tratamiento con
cinoma medular de tiroides, se debe realizar determinación fármacos inhibidores de las tirosina-cinasas (vandetanib y cabozantinib) ha
de catecolaminas o metanefrinas en plasma u orina de 24 demostrado retrasar la progresión de la enfermedad frente a placebo en
horas para descartarlo.
pacientes con cáncer medular de tiroides avanzado.

46
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

RECUERDA tica y el paciente puede presentar metástasis en pulmón, hueso (osteolíti­


cas) o SNC. Las metástasis pueden llegar a producir hiperfunción tiroidea
Ante todo carcinoma medular de tiroides, es obligado el es­
tudio genético de mutaciones en el gen RET (protooncogén). por el exceso de producción de T4 y T3 (aunque esto es raro). Un subtipo
de carcinoma folicular, el carcinoma de células de Hürthle, tiende a ser más
invasor, presenta diseminación linfática y es menos sensible al tratamiento
Tumores del. epitelio folicular con 1-131.

Carcinoma papilar Carcinoma anaplásico

Es el tumor tiroideo más frecuente (85-90%) y de mejor pronóstico; tiene Representa aproximadamente el 5% de los cánceres tiroideos. Es una
una frecuencia de presentación bimodal, con un pico entre la segunda y la lesión de aparición tardía en la sexta-séptima décadas de la vida, aunque
tercera décadas, y un segundo pico más tardío en la edad media de la vida, puede diagnosticarse a cualquier edad. Es de crecimiento rápido, invade y
siendo más frecuente su aparición en áreas yodo-suficientes. Es una lesión comprime estructuras vecinas y puede ulcerar la piel. A pesar de la ciru­
de crecimiento lento que se propaga a través de la cápsula tiroidea hacia gía radical, el pronóstico es muy desfavorable, con una supervivencia de
estructuras vecinas del cuello, sobre todo ganglios linfáticos, siendo infre­ meses. No es útil en su tratamiento el 1-131, pues no lo concentra. Puede
cuente la diseminación hematógena (MIR 14-15, 204; MIR 09-10, 71). El confundirse con un linfoma o un sarcoma, por lo que a veces es necesa­
pronóstico depende de la edad del paciente, la afectación ganglionar fuera rio recurrir a tinciones inmunohistoquímicas para tiroglobulina (aunque no
del compartimento central y la presencia de metástasis a distancia. Los puede producir tiroglobulina en cantidades significativas, sí se detecta en
pacientes con tumores < 4 cm, limitados a la glándula tiroidea o con mínima la inmunohistoquímica).
extensión extratiroidea y sin afectación metastásica a distancia tienen un
pronóstico excelente (MIR 08-09, 229). Se ha descrito, en cerca del 50% de RECUERDA
los casos de carcinoma papilar de tiroides, la existencia de mutaciones en el La neoplasia maligna más frecuente y de mejor pronóstico
gen BRAF; esta mutación podría conferir un peor pronóstico, al asociarse a de la glándula tiroidea es el carcinoma papilar de tiroides
invasión extratiroidea y diseminación linfática. que deriva de las células foliculares y junto con el carcinoma
folicular constituyen lo que se conoce como carcinomas di­
La presencia de afectación linfática se asocia con un mayor riesgo de recu­ ferenciados de tiroides. El carcinoma papilar suele ser multi­
rrencia. El carcinoma papilar es el que aparece más frecuentemente rela­ focal y presentar afectación linfática regional.
cionado con la radiación craneocervical durante la infancia. La anatomía El carcinoma folicular es más agresivo, su diagnóstico re­
quiere demostrar infiltración vascular o capsular (es nece­
patológica se caracteriza por la presencia de papilas recubiertas de células
sario el estudio de anatomía patológica de la pieza y no sólo
atípicas. Es rara, pero diagnóstica, la presencia de calcificaciones en grano
la PAAF para diferenciarlo del adenoma folicular) y presenta
de arena o cuerpos de psamoma, y siempre existen asociados elementos
diseminación hematógena, no linfática.
foliculares.

Carcinoma folicular Tratamiento y seguimiento del carcinoma


qif�r'ªo.�Jª do de tifQiQ'ª?. (pª pilar y fQli�L.JlªT) J�i�ura 40l
Representa el 5-10% de los tumores tiroideos. Tiene tendencia a presen­
tarse en sujetos de edad avanzada. La anatomía patológica se asemeja al Tratamiento quirúrgico
epitelio tiroideo normal, es encapsulado y sólo se diferencia del adenoma
folicular benigno por la presencia de invasión de la cápsula o vascular (MIR En el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) el tratamiento inicial es
10-11, 74). El carcinoma folicular se propaga principalmente por vía hemá- siempre la cirugía. Ante una PAAF con resultado de malignidad, el tra-

f
"Ir. !
·
Tratamiento inicial CDT

Maligno� cirugía

Tiroidectomía total
Tratamiento ablativo con 1-131 t
Tratamiento supresor con LT4 Lesión sospechosa � PAAF

TG yTg-Ab Normal � continuar pruebas


TG estimulada localización

Negativos� TGoTg-Ab+ Ecografía cervical Positivo � l·131


seguimiento

- Rastreo corporal total


Normal � �
__,
(RCT)

Negativo � TC, RM,


gammagrafía ósea, PET

Tratamiento inicial y seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT)

47
03 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

tamiento quirúrgico de elección es la tiroidectomía total. Cuando un Seguimiento del CDT.


paciente ha sido sometido a una hemitiroidectomía porque la PAAF reali­ Determinación de tiroglobulina
zada no era concluyente para malignidad y se confirma la presencia de un
CDT, la cirugía puede no completarse si se dan las siguientes condiciones: En las revisiones de los pacientes con CDT se debe hacer determinaciones
el tumor acontece en un sujeto joven (< 45 años), sin antecedentes de de tiroglobulina (TG), que servirá como marcador tumoral. En condicio­
radiación cervical, es un carcinoma papilar o folicular mínimamente inva­ nes ideales, si con la cirugía y la dosis ablativa de 1-131 se han eliminado
sivo, intratiroideo, único, de < 1 cm, no presenta una variante histológica todos los restos de tejido tiroideo sano y restos tumorales, la TG debería
de riesgo y no hay evidencia de metástasis a distancia ni afectación gan­ ser indetectable. Es obligado determinar simultáneamente la presencia
glionar clínica o radiológica. De lo contrario, debería plantearse completar de anticuerpos antitiroglobulina (TG-Ab), dado que su positividad puede
la tiroidectomía total. interferir en la interpretación de las cifras de TG (disminuye los valores
de esta última cuando se determina por métodos modernos de IRMA). La
En relación con la extirpación de ganglios linfáticos existe más controversia, persistencia o aumento del título de anticuerpos antitiroglobulina se con­
pero como norma general se acepta que: sidera también como un marcador tumoral, dado que traduce la probable
• Se debe realizar una linfadenectomía central profiláctica en carcinoma existencia de restos tumorales contra los que se están desarrollando los
papilar > 4 cm (no en folicular) o con extensión extratiroidea aunque no anticuerpos.
exista afectación ganglionar clínica preoperatoria.
• Se debe realizar una linfadenectomía central terapéutica, así como de La presencia de TG detectable o la positividad para Tg-Ab (esta última impide
los compartimentos ganglionares, si existe afectación ganglionar clínica estar seguro del valor real del TG) obliga a realizar pruebas de imagen para
o radiológica independientemente de las características del tumor pri­ localizar restos tumorales. Durante el seguimiento, el efecto del tratamiento
mario. supresor con levotiroxina frenando el crecimiento de potenciales restos
puede resultar en un valor de tiroglobulina más bajo o indetectable y que,
Tratamiento supresor con L-T4 por tanto, infraestime la presencia de enfermedad residual. Por ello, en algu­
nas circunstancias interesará la determinación de tiroglobulina estimulada
Los pacientes operados deben recibir tratamiento con hormona tiroi­ mediante la suspensión temporal del tratamiento supresor (aumenta la
dea, ya que presentan un hipotiroidismo posquirúrgico. La recomenda­ TSH y se estimulan los restos) o tras la administración de TSH recombinante
ción clásica consistía en mantener dosis suprafisiológicas con el objetivo humana (TSHrh). Esta determinación tiene gran interés para seleccionar
d e mantener una TSH suprimida, d e tal manera que los posibles restos casos de bajo riesgo de recurrencia; los casos que presentan una tiroglo­
tumorales q u e pudiesen quedar tras la cirugía no tengan el estímulo bulina estimulada indetectable al año de la cirugía tendrán un pronóstico a
trófico de la TSH para aumentar d e tamaño. Aunque actualmente esta largo plazo excelente.
decisión debe individualizarse (algunos pacientes pueden mantener
un tratamiento de sustitución) se recomienda mantener el tratamiento Pruebas de imagen
supresor (TSH < 0,1 µUl/ml) cuando existe una respuesta bioquímica o
estructural incompleta. • Ecografía tiroidea. En caso de imagen sospechosa (restos en lecho qui­
rúrgico, adenopatías) se realiza una PAAF para descartar malignidad. En
Radioyodo caso de confirmar malignidad, la cirugía es habitualmente la primera
elección.
Después del tratamiento quirúrgico inicial, el abordaje clásico del CDT • Rastreo corporal total (RCT). Es una prueba isotópica que permite loca­
incluía la ablación de los restos tiroideos con 1-131 en hipotiroidismo o lizar la presencia de tejido con avidez por el yodo. Se realiza de rutina
bajo estímulo con rhTSH. El objetivo de este tratamiento es destruir los tras el tratamiento ablativo para intentar localizar posibles focos de
restos de tejido tiroideo sano y restos tumorales que puedan haber que­ tejido tumoral tras la cirugía. Es la siguiente prueba a realizar ante la pre­
dado tras la cirugía inicial. Los pacientes con carcinomas papilares uni­ sencia de TG elevada o Tg-Ab positivos si la ecografía tiroidea es normal.
focales � 1 cm o m ultifocales con todos los focos menores de 1 cm y sin Si una lesión capta en el RCT, es susceptible de tratamiento con 1-131.
factores de riesgo de recurrencia (Tabla 34) no precisan la administración La realización de RCT y los tratamientos con 1-131 también requieren
de dosis ablativa de 1-131 (MIR 15-16, 90). Para ello, puede realizarse un la suspensión transitoria del tratamiento supresor con levotiroxina o la
RCT con 1-3 mCi de 1-131, con objeto de demostrar la existencia de restos administración previa de TSHrh.
tiroideos o de metástasis. Siempre que en un rastreo corporal total (RCT)
se demuestren zonas que captan el isótopo, se debe administrar una dosis Si los marcadores tumorales son positivos pero el RCT es negativo, se seguirá
ablativa de radioyodo para la destrucción de los mismos (100-200 mCi). realizando pruebas de imagen para intentar localizar los restos tumorales (TC,
RM, gammagrafía ósea, PET). Los casos que presenten captación en PET suelen
Tabla 34 ser más agresivos y es menos probable que respondan a tratamiento con 1-131.
• 1 · 1 · · 1 1 1 · ·

• Edad > 45 años RECUERDA


• Amplia extensión extratiroidea Al determinar las concentraciones de tiroglobulina en el
seguimiento del CDT se deben evaluar conjuntamente
• Invasión vascular
los títulos de anticuerpos antitiroglobulina, pues su pre-
• Variante histológica agresiva (pobremente diferenciado, variantes sólidas, carcinoma sencia puede dar lugar a falsos negativos en los niveles
insular, células altas, columnar) d e tiroglobulina.
• Afectación ganglionar
• Metástasis a distancia
Otras actuaciones
• Resección tumoral incompleta
• Niveles muy elevados de tiroglobulina En los pacientes con carcinoma folicular, el tratamiento debe ser más agresivo,
Factores de riesgo de recurrencia tras cirugía inicial en el CDT ya que su pronóstico suele ser menos favorable respecto al carcinoma papilar.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 03. Enfermedades de tiroides

En este tipo de tumores, por la tendencia a metastatizar en hueso y pulmón, se sis concretas, como en el hueso, en caso de ser especialmente dolorosas o
debe realizar seguimiento radiológico periódico (radiografía de tórax). suponer riesgo neurológico importante (como las metástasis vertebrales).

En el caso de ausencia de captación de radioyodo con tiroglobulina elevada, ./ MIR 16-17, 15, 86
hay que buscar enfermedad residual o metastásica con otras técnicas de ima­ ./ MIR 15-16, 3, 81, 90
gen. El paciente, en estos casos, puede beneficiarse de una reintervención ./ MIR 14-15, 96, 97, 204, 231
quirúrgica para resecar el tumor residual, frecuentemente en adenopatías, o ./ MIR 13-14, 17, 18
valorar radioterapia externa o quimioterapia (menor eficacia). ./ MIR 12-13, 68
./ MIR 11-12, 83, 133, 213
Recientemente se ha demostrado beneficio de ciertos quimioterápicos (inhi­ ./ MIR 10-11, 74, 160, 213
./ MIR 09-10, 19, 20, 71
bidores de las tirosina-cinasas, sorafenib y lenvatinib) en el tratamiento de
./ MIR 08-09, 66, 67, 74, 229
los carcinomas papilares y foliculares refractarios a las terapias hasta aquí
./ MIR 07-08, 65, 66, 234
comentadas. La radioterapia externa puede indicarse en casos de metásta-

./ La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) del nódulo tiroideo es la más frecuente de hipertiroidismo en edades medias de la vida (poco
prueba más útil para descartar malignidad en el estudio diagnóstico del frecuente en niños), es mucho más frecuente en mujeres, presenta
nódulo tiroideo. La presencia de proliferación folicular (neoplasia folicu­ clara predisposición genética y es característica la presencia de an­
lar o sospecha de neoplasia folicular) en la PAAF de un nódulo tiroideo ticuerpos estimuladores del receptor de TSH (TSI), presentando una
obliga a realizar hemitiroidectomía para determinar si existe malignidad gammagrafía hipercaptante de forma difusa. Los tratamientos de pri­
(infiltración vascular o capsular en el tejido). mera elección son los antitiroideos (metimazol, carbimazol y propil­
tiouracilo en primer trimestre de la gestación), excepto en grandes
./ El carcinoma papilar es más frecuente y de mejor pronóstico. Habitual­ bocios con clínica compresiva, en los que será la cirugía, y en per­
mente es multifocal y con afectación linfática regional (no hematógena). sonas mayores o cuando se produce recidiva de la enfermedad, en
El carcinoma folicular es más agresivo, aumenta su frecuencia en zonas los que se prefieren tratamientos con menores índices de recurrencia
con déficit de yodo y presenta diseminación hematógena (no linfática). (1-131 o cirugía).
El tratamiento clásico del carcinoma diferenciado de tiroides (papilar y
folicular) se basa en la tiroidectomía total, seguida de tratamiento abla­ ./ El 1-131 está contraindicado como tratamiento del hipertiroidismo en
tivo con 1-131 y tratamiento con levotiroxina en dosis supresoras (con­ gestantes y durante la lactancia, o ante sospecha de malignidad (p. ej.,
seguir TSH suprimida con T4 normal). presencia de nódulo hipocaptante). No se recomienda su administración
en niños y adolescentes. Debe administrarse con mucha precaución y
./ La tiroglobulina es el mejor marcador de seguimiento del carcinoma con cobertura de corticoides en bocios compresivos y en pacientes con
diferenciado de tiroides (papilar y folicular), y su positividad obliga a oftalmopatía de Graves grave (se prefiere la cirugía en estos casos).
exploraciones complementarias (ecografía, radiología y/o TC de tórax,
rastreo corporal, PET) para localizar enfermedad residual. ./ La presencia de características clínicas de hipertiroidismo en un pacien­
te con TSH suprimida y T4L elevada, gammagrafía hipocaptante y tiro­
./ El carcinoma medular de tiroides deriva de las células C o parafolicula­ globulina baja debe orientar hacia un hipertiroidismo facticio (ingesta
res, y en su histología es característica la presencia de sustancia ami­ subrepticia de tiroxina).
loide. Su tratamiento es quirúrgico (mala respuesta a quimioterapia y
radioterapia, y ausencia de respuesta al 1-131, al no derivar del epitelio ./ La tiroiditis subaguda se caracteriza por la presencia de dolor y aumento
folicular). Antes de la intervención de un carcinoma medular de tiroides de la sensibilidad local, junto a fiebre y malestar general. Presenta gam­
debe descartarse la presencia de un feocromocitoma asociado. El segui­ magrafía tiroidea hipocaptante con VSG aumentada, y el tratamiento
miento se realiza mediante la determinación de calcitonina y todos los son los AINE y, si no cede la sintomatología local, corticoides junto con
pacientes tienen indicación de estudio del gen RET (asociado a formas �-bloqueantes para el control sintomático del hipertiroidismo.
familiares: carcinoma medular familiar y MEN tipo 2A y tipo 2B).
./ La TSH constituye el mejor marcador analítico en caso de sospecha de
./ La determinación de TSH es el mejor método de cribado del hiper­ hipotiroidismo primario, que será también el marcador de seguimiento
tiroidismo primario. La enfermedad de Graves-Basedow es la causa y el objetivo del tratamiento es normalizar sus valores.

Mujer de 60 años, por otro lado asintomática, que presenta en ra­ das (Imagen 3). Considerando como primera posibilidad el origen ti­
d iología simple de tórax realizada como parte de estudio preopera­ roideo de las lesiones pulmonares, ¿cuál sería el resultado citológico
torio de extracción de cordales imagen en suelta de globos (Imagen más probable de la PAAF del nódulo?
1) compatible con metástasis múltiples pulmonares. Se procede a la
localización de posible primario realizándose TC cervicotoracicoab­ 1) Proliferación linfocitaria compatible con linfoma tiroideo.
dominal en la que se objetiva lesión tiroidea izquierda confirmán­ 2) Frotis sugestivo de carcinoma papilar de tiroides.
dose múltiples lesiones en ambos campos pulmonares compatibles 3) Frotis sugestivo de carcinoma medular de tiroides.
con metástasis (Imagen 2), sin otros hallazgos a nivel óseo ni a nivel 4) Intensa proliferación folicular de patrón microfolicular.
visceral. Se realiza ecografía de tiroides en la que se observa lesión
nodular tiroidea única en lóbulo tiroideo izquierdo heterogénea y RC: 4
con aumento de vascularización en Doppler, sin adenopatías asocia-

49
ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Ante la sospecha de bo­


cio endotorácico se so­
licita TC torácica para
valoración de mediasti­
no superior en el que se
observa bocio multino­
dular endotorácico que
compromete vía diges­
tiva (Imagen 5). El perfil
tiroideo es normal ¿Cuál
sería la actitud terapéu­
tica más adecuada en
este caso?

Se realiza PAAF en la que presenta intensa proliferación folicular, y ante


la sospecha de carcinoma folicular con afectación metastásica pulmo­
nar se procede a la realización de tiroidectomía total, que confirma el
diagnóstico d e sospecha (carcinoma folicular d e 35 mm de diámetro
con fenómenos de invasión vascular y microinvasión capsular). Se pro­ 1) Tratamiento supresor con levotiroxina.
cede a la administración de dosis ablativa d e 1-131 objetivándose en el 2) Hemitiroidectomía para liberación de vía digestiva.
rastreo corporal total captaciones focales múltiples a nivel de ambos 3) Tiroidectomía subtotal o casi total.
campos pulmonares. Se instaura tratamiento supresor con levotiroxi­ 4) lstmectomía.
na y se reevalúa a la paciente a los 6 meses, presentando tiroglobulina
de 215 ng/ml con anticuerpos antitiroideos negativos, ecografía cer­ RC: 3
vical normal y radiografía convencional de tórax en la que persisten
lesiones metastásicas. ¿Cuál sería el proceder más adecuado en este Mujer de 54 años con antecedentes personales de tiroiditis de Hashimoto
momento? en tratamiento sustitutivo con 75 µg/día de levotiroxina. Refiere tumora­
ción anterocervical con crecimiento progresivo no doloroso de 1 mes de
1) Quimioterapia. evolución junto con disnea y estridor en decúbito. En el estudio de la tu­
2) Radioterapia convencional a nivel mediastínico. moración se realiza TC cervicotorácica (Imagen 6) que muestra importante
3) Dosis ablativa de 1-131. aumento de tamaño de glándula tiroidea que engloba completamente la
4) Realizar otras pruebas d e imagen para localizar enfermedad resi­ tráquea sin nodularidad aparente, aunque sí imágenes hipodensas com­
dual. patibles con zonas quísticas. Esta imagen
tiroidea conocida como "signo del donut"
RC: 3 es característica de una neoplasia tiroidea:

Mujer de 64 años con antecedentes de bocio multinodular normofuncio­ 1) Linfoma tiroideo.


nante de más de 10 años de evolución, y sin otros antecedentes patológicos 2) Carcinoma papilar de tiroides.
de interés, que consulta por disfagia progresiva de 6 meses de duración. Se 3) Carcinoma medular de tiroides.
solicita estudio con bario en el que se observa compresión de vía digestiva a 4) Carcinoma anaplásico de tiroides.
nivel esofágico alto junto con desplazamiento posterior y lateral derecho del
mismo por aparente lesión extraesofágica mediastínica superior (Imagen 4). RC: l

50
Enfermedades
de las glándulas
suprarrenales

Tema de gran importancia en el MIR. Destacan, sobre todo, los apartados


de presentación clínica, diagnóstico y etiología del síndrome de Cushi ng, el
diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal, el tratamiento del feocromocitoma
y el manejo de los incidentalomas suprarrenales. Para los apartados de
hiperaldosteronismo e hiperandrogenismo suprarrenal, los casos clínicos
seleccionados son un buen ejemplo de cara al MIR.

cromocitomas y paragangliomas, tumores de timo, páncreas, carci­


noma d e pulmón de célula no pequeña y los carcinomas medulares
Síndrome de cushing de tiroides (Ta b la 35).

Tabla 35
'
'
Se denomina síndrome de Cushing (SC) al conjunto de síntomas y signos Tumores productores de secreción ectópica de ACTH
que aparecen como consecuencia de una exposición excesiva de los tejidos
a los glucocorticoides. Esta exposición excesiva puede deberse a un exceso • Carcinoma microcítico de pulmón (hasta en el 50% de casos)
de producción de glucocorticoides por la corteza suprarrenal (Cushing • Tumores carcinoides:
endógeno) o a la administración mantenida de glucocorticoides (Cus­ - Pulmón
hing exógeno).
- Timo
- Intestino
- Páncreas
Etiología - Ovario
Síndrome de Cushing exógeno {o yatrógeno) • Tumores de los islotes pancreáticos
• Carcinoma medular de tiroides
La causa más frecuente del se es la administración exógena (yatrógena) de
• Feocromocitoma y tumores relacionados
esteroides. Los pacientes presentan fenotipo Cushing (cara de luna llena, Tumores que producen secreción ectópica de ACTH (por orden
obesidad troncular, estrías, equimosis), los niveles de ACTH están suprimi­ de frecuencia)
dos y su diagnóstico se realiza con una anamnesis detallada, confirmando la
supresión del cortisol plasmático o urinario (MIR 08-09, 76), salvo en el caso RECUERDA
de ingesta de preparados de hidrocortisona o cortisona, que darán concen­ La enfermedad de Cushing, al igual que los prolactinomas
traciones elevadas. en las mujeres en edad fértil, suele estar causada por mi­
croadenomas hipofisarios al diagnóstico inicial, debido a
Síndrome de Cushing endógeno que en ambos la clínica es muy llamativa, y eso hace que se
detecten precozmente.

Comprende tres trastornos patogénicos distintos:


• se hipofisario o enfermedad de eushing (65-70%). Causado por un Manifestaciones clínicas (Figura 41)
tumor hipofisario (un microadenoma, en el 90% de los casos) que
produce una cantidad elevada de ACTH. Los tumores son demostra­ Las características habituales del SC incluyen (MIR 08-09, 76):
bles en aproximadamente el 70% de los pacientes; en algunos casos, • Síntomas: ganancia de peso (90%), irregularidad menstrual (85%),
la secreción excesiva puede ser hipotalámica (disregulación de la hirsutismo (80%), alteraciones psiquiátricas (60%), debilidad muscu­
secreción de CRH). lar (30%).
• se suprarrenal (15-20%). Causado por un tumor suprarrenal (ade­ • Signos: obesidad (97%), plétora facial (95%), facies de luna llena
noma [75%], carcinoma [25%)) o por hiperplasia nodular suprarrenal, (90%), hipertensión (75%), estrías rojo-vinosas (60%) (Figura 42),
se asocia característicamente con niveles de ACTH suprimidos. En la miopatía proximal (60%), edemas en miembros inferiores (50%),
infancia, el origen suprarrenal es la causa más frecuente del síndrome hematomas (Figura 43), fragilidad capilar (40%) e hiperpigmentación
de Cushing (65% de los casos) y, dentro de éste, los carcinomas supra­ (5%) (MIR 16-17, 14).
rrenales constituyen la etiología más frecuente. • Otras: alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono (DM
• se ectópico (15%). Surge d e la producción autónoma de ACTH o e intolerancia a los hidratos de carbono) (50%), osteoporosis (50%),
CRH a partir de enfermedades tumorales extrahipofisarias, con nefrolitiasis (15%).
niveles plasmáticos de ACTH elevados. Los más frecuentes son los
carcinomas bronquiales de célula pequeña (50%) (en este caso De todas ellas, las características clínicas que presentan una mayor espe­
los niveles de ACTH y de sus precursores suelen estar llamativa­ cificidad para el diagnóstico del se son la plétora facial, la fragilidad capi­
mente elevados), seguidos de los tumores carcinoides de pulmón o lar, la debilidad muscular o miopatía proximal, las estrías rojo-vinosas (>
de cualquier otra localización (en este caso los niveles de ACTH son 1 cm) y, en los niños, la ganancia de peso con retraso en la velocidad de
similares a los encontrados en la enfermedad de Cushing), los feo- crecimiento.

51
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

• 1r. . En los casos de se ectópico por un tumor agresivo (microcítico de pulmón)


los síntomas y signos típicos del se no están presentes y las manifestaciones
cardinales consisten en intolerancia a la glucosa, alcalosis hipopotasémica,
I,
--;_ J .:;,
l
miopatía proximal e hiperpigmentación cutánea (Tabla 36).
. Cara de luna llena
__

(;_�\ !----- Tabla 36


1 .

• 1 • Tumores no agresivos
Fragilidad capilar
Ejemplo: microcftico de pulmón Ejemplo: carcinoide
• Hiperpigmentación Fenotipo cushingoide
• Alteraciones metabólicas: (parecido a la clínica del Cushing
Hirsutismo Hiperglucemia hipofisario)
Obesidad central
Alcalosis metabólica
- Hipopotasemia
Clínica del síndrome de Cushing ectópico

Estrías rojo-vinosas
La evidencia de virilización (hirsutismo, clitoromegalia, alopecia) es más
habitual en el carcinoma suprarrenal (existe producción de andrógenos con­
comitantemente).
Debilidad muscular
RECUERDA
El síndrome de Cushing debido a una liberación ectópica de
ACTH por un tumor agresivo no suele presentar las manifes­
taciones típicas del síndrome y, en cambio, suele reconocer-
se principalmente por las manifestaciones metabólicas del
exceso de glucocorticoides (hiperglucemia, hipopotasemia,
alcalosis metabólica), además de miopatía proximal e hiper­
Clínica del síndrome de Cushing pigmentación en un paciente que impresiona de patología
neoplásica (fumador, astenia, pérdida de peso).
• 1r. .
Datos de laboratorio
En el se endógeno los niveles de cortisol aumentan de forma variable en
plasma y orina, mientras en el se exógeno los niveles de cortisol se encuentran
suprimidos con la excepción del paciente en tratamiento con hidrocortisona o
cortisona (el laboratorio los detectará como cortisol). En el carcinoma supra­
rrenal es frecuente la elevación de andrógenos, fundamentalmente el sulfato
de DHEA (DHEA-S) y de otros precursores de la esteroidogénesis en plasma.

Es frecuente la leucocitosis con neutrofilia y eosinopenia; también la hiperglu­


cemia o diabetes franca. Puede haber hipopotasemia y alcalosis metabólica
con hipocloremia debido a que los glucocorticoides en dosis suprafisiológi­
cas estimulan el receptor de los mineralocorticoides. La presencia de hipo­
potasemia es muy frecuente en el se de origen ectópico agresivo (90%) y en
el se asociado a carcinoma suprarrenal (en ambos casos los niveles de corti­
Estrías abdominales en el síndrome de Cushing sol están mucho más elevados que en el resto de causas) y es poco habitual
(10%) en la enfermedad de Cushing.

Diagnóstico
El proceso diagnóstico está dividido en dos etapas:
l. Diagnóstico bioquímico del SC. Confirmación de la existencia del hiper­
cortisolismo patológico.
2. Diagnóstico etiológico y de localización.

Diagnóstico bioquímico (Figura 44)

Sea cual fuere la causa del exceso de producción de cortisol, siempre se


encontrará una excreción aumentada de cortisol, la abolición de su ritmo
circadiano y una ausencia de la inhibición de la secreción de cortisol con
Hematomas espontáneos y ante mínimos traumatismos en paciente dosis bajas de glucocorticoides. Se precisa dos pruebas positivas diferentes,
con síndrome de Cushing secundario a carcinoma suprarrenal
de entre las siguientes, para establecer el diagnóstico de SC:

52
04. Enfermedades
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición de las glándulas suprarrenales

• Cortisoluria 24 horas (excreción de cortisol libre en orina de 24 horas) tisol suprimidos mientras que aquéllos con se experimentan una elevación
{MIR 12-13, 67; MIR 11-12, 84). Se debe obtener 2 muestras en días dife­ de la concentración plasmática de cortisol y ACTH tras la administración de
rentes. Se considera claramente positiva cuando los niveles exceden 3 CRH. Es útil en pacientes con valores de cortisol urinario elevados pero por
veces los rangos de normalidad, que varían, según los laboratorios, entre debajo de 3 veces el límite superior de la normalidad.
100-140 µg/día. Resultados fuera de los rangos normales pero que no lle­
gan a triplicar los valores normales pueden verse en situaciones fisiológi­
cas o en el pseudocushing (Tabla 37). Esta prueba no se debe emplear en
Sospecha de síndrome de Cushing
pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).
t
Tabla 37 Diagnóstico de hipercortisolismo

Condiciones asociadas a hipercortisolemia en ausencia t


Cortisol libre urinario
de síndrome de Cushing (pseudocushing)
·

Pruebas Pruebas de supresión débil con DXM Dos pruebas


--+- _._
·

Con síntomas superponibles al síndrome de Cushing: de 1.• línea (Nugent o Liddle)' positivas
• Embarazo · Cortisol salival nocturno
• Depresión t
•Alcoholismo Pruebas no concluyentes

•Obesidad mórbida t
Diabetes mal controlada Pruebas · Cortisol sérico nocturno
Supresión débil (Liddle) + CRH

de 2.• línea'
t
·

Sin ningún síntoma superponible al síndrome de Cushing:


• Estrés (hospitalización, cirugía, etc.) Síndrome de Cushing
• Malnutrición, anorexia
• Ejercicio intenso Determinación de ACTH
Condiciones asociadas a pseudocushing

Suprimida Indeterminada Elevada


• Pruebas de supresión con dosis bajas de dexametasona (DXM): supre­ (< S pg/ml) (S-20 pg/m 1) (> 20 pg/ml)
t

! !
sión nocturna con 1 mg DXM otest de Nugent, y prueba larga de supre­
sión débil o test clásico de 2 mg DXM de Liddle débil. En el primer caso Test deCRH

se administra 1 mg de DXM entre las 23 y 24 horas del día anterior y se t t


Cushing ACTH-independiente � + - Cushing ACTH-dependiente
realiza una determinación del cortisol plasmático a la mañana siguiente
en ayunas (entre las 08:00 y 09:00 am). La falta de supresión por debajo
1 El test de Uddle (0,5 mg/6 h/2 días de DXM) se recomienda en casos de trastorno psiquiá
t ñco,
de un límite (< 1,8 µg/dl) hace esta prueba positiva. Esta prueba es de
obesidad mórbida, alcoholismo o DM concomitante. En el resto de situaciones no ha demostrado
elección en el estudio inicial de los incidentalomas suprarrenales y en
superioridad a otras pruebas y es más complicado de hacer ambulatoñamente
caso de insuficiencia renal. La prueba larga consiste en la administración
2 En régimen de ingreso
de 0,5 mg de DXM cada 6 horas durante 2 días con la determinación
de cortisol entre las 2 y 6 horas de la última administración de DXM. Se Diagnóstico bioquímico del sindrome de Cushing
utiliza el mismo punto de corte que en el test de Nugent. Algunos auto­
res aconsejan realizarla sólo cuando se sospecha un pseudocushing o Diagnóstico etiológico
una elevación del cortisol de causa fisiológica (véase la Tabla 37), donde
otras pruebas pueden dar falsos positivos. Es un proceso complicado por la falta de especificidad de las pruebas utiliza­
• Cortisol en saliva nocturno. Consiste en la determinación del cortisol das y por los cambios espontáneos de la secreción hormonal (hormonogé­
libre en saliva entre las 23 y 24 horas y se debe determinar al menos en nesis periódica).
2 días diferentes. Las cifras elevadas de cortisol reflejan la pérdida del
ritmo circadiano en los pacientes con se. Medición de ACTH

En pacientes con baja probabilidad de se y 2 pruebas diferentes negativas es La medición de ACTH debe ser el primer paso en todos los casos, para
innecesario continuar el estudio. En los pacientes con pruebas negativas y alta proceder a la separación entre el se ACTH-dependiente (central o ectópico)
posibilidad de se (clínica sugerente e incidentaloma suprarrenal) se recurre a y el SC ACTH-independiente (suprarrenal) (Tabla 38) {MIR 08-09, 69). Si la
la realización de pruebas de segunda línea. También se recurre a ellas cuando ACTH es < 5 pg/ml, es ACTH-independiente y, directamente, se procede a
existen resultados equívocos con las anteriores:
• Cortisol sérico nocturno. Fisiológicamente Tabla 38
el cortisol plasmático entre las 23 y 24 horas Microadenoma Macroadenoma
Características Ectópico agresivo Ectópico oculto
se encuentra suprimido. La comprobación hipofisario hipofisario
de este hecho descarta el se y la falta de Supresión con 8 DXM Sí Parcialmente o no No Sí/No
'

supresión lo diagnosticaría. Util en pacientes Estimulación del eje1 Sí responde Sí responde No Sí/No
con pruebas de supresión con DXM positivas
Otras pruebas •
RM selar RM selar • TC corporal con tórax •
TC corporal
y resultados normales en las determinacio­

CSPl2 en cortes finos •
OctreoScan
nes de cortisol libre urinario.
• OctreoScan CSPl2
Prueba combinada de supresión con 2 mg

1 Se considera respuesta cuando hay elevación de ACTH y cortisol sobre los valores basales, tras CRH
DXM + estímulo con CRH. Determinación de
cortisol tras la administración de CRH a las 2 2 CSPI: cateterismo de los senos petrosos inferiores. Se calcula el gradiente petroso-periférico de ACTH. Positivo en microadenoma
productor de ACTH, negativo en el ectópico
horas del test de Liddle clásico. Los pacientes
con pseudocushing mantienen niveles de cor- Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing ACTH-dependiente

53
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

realizar una prueba de imagen suprarrenal; si e s > 20 pg/ml, es AeTH-depen­ samente por ello el diagnóstico bioquímico y diferencial funcional debe
diente. Ante resultados intermedios (5-20 pg/ml) lo más probable es que se realizarse siempre previamente a las pruebas de imagen.
trate de un se AeTH-dependiente, por lo que se debe realizar una prueba de
estímulo con eRH para comprobarlo (véase más adelante). En el caso de se Si se sospecha de síndrome eushing ectópico:
AeTH-dependiente, aunque lo más probable es que se trate de un se hipofi­ • TC toracoabdominal.
sario (80-90% de los casos), debe procederse a la realización de las pruebas • OctreoScan. Se realiza mediante imagen gammagráfica tras la inyección
que se citan a continuación. de pentetreótida marcada con un radiotrazador (ln-111) y se basa en
que muchos tumores ectópicos que producen AeTH expresan recepto­
Test de 8 DXM de Liddle fuerte res para somatostatina.
(test largo de supresión fuerte) • PET.

Util en el estudio del paciente con se AeTH-dependiente. Se realiza con 2 RECUERDA


mg/6 h durante 48 h (8 mg/día durante 2 días). También es posible reali­ Algunos tumores carcinoides causantes de síndrome de
zar esta prueba con monodosis intravenosa de 8 mg nocturno de DXM. El eushing dependiente de AeTH responden a las pruebas de
cortisol en orina o plasma se reduce más de un 90% respecto al valor basal supresión y de estimulación igual que los microadenomas
en los pacientes con microadenoma hipofisario productor de AeTH. En los hipofisarios. Por ello, si no existe una clara imagen hipofi­
saria en un eushing AeTH-dependiente que sea > 6 mm, las
macroadenomas hipofisarios productores de AeTH, los niveles suprimen sin
pruebas de supresión y estímulo con eRH no son definitivas,
llegar a los niveles objetivados en el microadenoma. Los tumores producto­
y se debe realizar un cateterismo de los senos petrosos.
res de AeTH ectópica no suprimen, aunque existen excepciones, como es el
caso de algunos carcinoides bronquiales.
Cateterismo de los senos petrosos inferiores (Figura 45)
Test de CRH
Si los resultados son discordantes (pruebas bioquímicas sugerentes de enfer­
También útil en el estudio del paciente con se ACTH-dependiente o cuando los medad hipofisaria y RM selar sin hallazgos o tumor < 6 mm [posibilidad de
niveles de AeTH no son concluyentes (valores entre 5 y 20 pg/ml). Se realiza incidentaloma hipofisario)) o en caso de RM hipofisaria positiva con prue­
administrando eRH intravenosa y determinando la ACTH y el cortisol posterior­ bas bioquímicas sugerentes de tumor ectópico, se debe realizar el eSPI. La
mente. Una respuesta positiva a eRH (aumento de ACTH y cortisol sobre el valor demostración de un gradiente petroso-periférico de AeTH (mayor nivel en
basal) ocurre en la mayoría de los pacientes con tumor hipofisario productor seno petroso que en vena periférica] permite localizar el lugar de hiperse­
de AeTH (enfermedad de eushing por macroadenoma o microadenoma), la creción de AeTH en la hipófisis. Si no hay gradiente, se orienta el se como de
respuesta siempre es negativa en pacientes con se ACTH-independiente (pato­ origen ectópico productor de AeTH. El gradiente se debe estimular mediante
logía suprarrenal) y en el se ACTH-dependiente por un tumor ectópico agre­ la administración de eRH.
sivo (microcítico de pulmón) y la respuesta es habitualmente negativa en el se
ACTH-dependiente por un tumor ectópico no agresivo (carcinoide). Un 10% f"' . '

de los pacientes con enfermedad de eushing no responden al test y algunos Hipófisis


tumores carcinoides también tienen una respuesta positiva.
Senos petrosos inferiores
RECUERDA Bulbo de la yugular
El test de eRH puede realizarse en dos situaciones clínicas
diferentes: ACTH petroso
Cateterismo
l. Paciente con niveles de AeTH elevados (> 20 pg/ml). Una
respuesta positiva indica que probablemente se está t
ante una enfermedad de eushing y se realizará una RM
L
D
hipotálamo-hipofisaria.
2. Paciente con hipercortisolismo en el estudio de un in­
cidentaloma suprarrenal, pero que presenta niveles de ;�
AeTH indeterminados [5-20 pg/ml) en vez de suprimi­ Gradiente petroso-periférico ACTH perif
érica
dos. Una respuesta negativa confirmaría que la causa del Cateterismo de los senos petrosos inferiores
hipercortisolismo es suprarrenal.

Diferenciación del pseudocushing


Pruebas de imagen
La diferenciación entre el Cushing leve y el pseudocushing puede ser muy
Si se sospecha de síndrome eushing AeTH-independiente: difícil en algunos casos. Los estados de pseudocushing más relevantes son
• TC de corte fino. De elección en caso de eushing AeTH-independiente la obesidad grave, la depresión, el alcoholismo crónico y las enfermedades
para la valoración de las glándulas suprarrenales (MIR 10-11, 77). que causan gran estrés. Para la diferenciación de estos estados, se han pro-
• RM abdominal. En casos de Cushing ad renal puede aportar información puesto:
adicional en caso de sospecha de malignidad. · • Test combinado de supresión con 2 mg de DXM y estimulación poste-
rior con eRH. Ninguno suprime adecuadamente, pero los pacientes con
Si se sospecha de síndrome eushing hipofisario: eushing central tienen cortisol plasmático tras eRH que responde a la
• RM selar con gadolinio. De elección para la detección de tumores estimulación, mientras que los pacientes con pseudocushing por obesi­
hipofisarios. De todas formas, es preciso recordar que hasta un 10% de dad o depresión no lo hacen.
personas sanas tienen incidentalomas hipofisarios, es decir, tumores • Alcoholismo. La prueba de elección es la supresión del alcohol, tras lo
no funcionantes que no son responsables de patología alguna. Preci- cual el cortisol, a las 00:00 h, es indetectable a los 5 días.

54
04. Enfermedades
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición de las glándulas suprarrenales

Tratamiento importante es la hepatotoxicidad (MIR 13-14, 98}. En el carcinoma suprarrenal


se suele utilizar mitotano que produce una suprarrenalectomía médica.
El tratamiento de elección del se, en la mayor parte de los casos, es la ciru­
gía. Si el paciente no es operable, se puede emplear otros tratamientos de Otros tratamientos que pueden ser de utilidad son mifepristona (antagonista
segunda línea. El papel fundamental del tratamiento médico es el control del del receptor glucocorticoide) y en el se hipofisario los agentes que modulan
hipercortisolismo, bien preoperatorio, bien tras la cirugía fallida, hasta que la liberación de AeTH corno brornocriptina (agonistas doparninérgico) o pasi­
otros tratamientos (como la radioterapia) sean eficaces. reótida (análogo de sornatostatina).

Tratamiento quirúrgico

La cirugía transesfenoidal es el procedimiento de elección en la enferme­


dad de eushing. Si no se puede identificar el tumor, se hará una hemihipo­ Insuficiencia suprarrenal
fisectomía del lado de la hipófisis donde hubiera demostrado gradiente el
eSPI. En el se ACTH-dependiente, cuando no se puede realizar una cirugía
específica, ésta ha fallado o se desarrollan efectos secundarios a los fárma- La insuficiencia suprarrenal (IS) puede estar causada por:
cos que controlan el hipercortisolismo, se puede plantear la realización de · • Enfermedad suprarrenal que destruya más del 90% de la corteza (enfer-
una suprarrenalectornía bilateral. En estos casos existe riesgo de aparición rnedad de Addison).
del síndrome de Nelson, que consiste en la aparición de un tumor hipofisa- • Enfermedad hipotalámica o hipofisaria que ocasione un déficit de AeTH
rio con comportamiento clínico agresivo, junto con niveles altos de AeTH, o eRH (aislado o dentro de un hipopituitarisrno, véase el Capítulo 02).
que cursa con hiperpigrnentación progresiva y que aparece varios meses e • Supresión prolongada del eje hipotálarno-hipófisis-adrenal por la admi­
incluso años tras la suprarrenalectomía bilateral. La radioterapia hipofisaria nistración exógena de esteroides o por la producción endógena de
profiláctica parece reducir el riesgo de aparición de este síndrome. esteroides. La IS se manifestaría en caso de suspensión brusca del trata­
miento con corticoides o tras la resolución quirúrgica del hipercortiso­
La resección de la suprarrenal afectada es el procedimiento de elección del lisrno endógeno.
se AeTH-independiente.
Etiología (Tabla 39}
En los tumores ectópicos secretores de ACTH, la cirugía es el tratamiento de
elección. Si existe enfermedad rnetastásica significativa o no se puede localizar Actualmente, la causa más frecuente de IS primaria en nuestro medio es la
el origen del tumortras 6 meses de intensa investigación, será de elección el tra­ adrenalitis autoinrnunitaria (> 70% de los casos). Estos pacientes presentan
tamiento médico o la suprarrenalectornía bilateral.
Tabla 39
Radioterapia hipofisaria Adrenalitis autoinmunitaria •
Insuficiencia suprarrenal aislada

Síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1
El papel fundamental de la radioterapia hipofisa­ •
Síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 2
ria en la enfermedad de eushing es adyuvante a Adrenalitis infecciosa •
Tuberculosis
la cirugía cuando ésta no ha sido curativa, aun­ •
Infección rungica diseminada: histoplamosis y paracoccidiodomicosis
que también puede ser una buena opción en •
VIH/SIDA
pacientes no operables y en aquéllos que se van •
Sífilis
a someter a suprarrenalectornía bilateral con alto •
Tripanosomiasis
riesgo de síndrome de Nelson. Puede emplearse
Enfermedad metastásica: pulmón, mama, melanoma, estómago, colon o linfoma
radioterapia convencional, cuyo efecto com­


Infarto o hemorragia adrenal bilateral (anticoagulantes, síndrome antifosfolípido, síndrome
pleto puede tardar hasta 2 años en alcanzarse,
Waterhouse-Friderichsen)
por lo que se recomienda el empleo de trata­
ármacos:
F ketoconazol, rifampicina, fenitoína, barbitúricos, acetato de megestrol, aminoglutetimida,
miento médico hasta entonces; la radiocirugía

etomidato, metopirona, suramina, mitotano


(gamma-knife} con irradiación única en una sola •
Otras: adrenoleucodistrofia/adrenomieloneuropatía, hipoplasia adrenal congénita, déficit familiar de
sesión en condiciones esterotácticas o la radio­ glucocorticoides, resistencia familiar a los glucocorticoides, defectos del metabolismo del colesterol
terapia fraccionada estereotáctica (puede com­
Secundaria •
Panhipopituitarismo: tumores hipotálamo-hipofisarios y su tratamiento
binar beneficios de ambas). El efecto secundario
(cirugía/radioterapia), enfermedades infiltrativas e infecciosas, apoplejía
más frecuente es el hipopituitarisrno.
hipofisaria, síndrome de Sheehan, metástasis hipofisarias, traumatismos
craneales
Tratamiento médico •
Déficit congénitos de varias hormonas hipofisarias: mutaciones en
PROP-1 y otros factores de transcripción
Está indicado en los casos graves antes de la cirugía •
Déficit aislados de ACTH: autoinmunitarios, mutaciones en el gen POMC
(para controlar la secreción excesiva de cortisol y
yTPIT
las alteraciones metabólicas secundarias), así corno •
Fármacos: acetato de megestrol, opiodes
tras la persistencia de la enfermedad después de
cirugía en espera de resolución de la misma con
Terciaria •
Suspensión brusca de la administración crónica de glucocorticoides

Curación del síndrome de Cushing
un tratamiento curativo (radioterapia o suprarre­

Afectación hipotalámica por tumores, infecciones, enfermedades
nalectornía quirúrgica). Se utiliza principalmente
infiltrativas, radioterapia
inhibidores de la síntesis de cortisol (ketocona­
Síndrome de Prader-Willi (raramente)
zol, aminoglutetimida o metopirona). El más uti­

lizado es ketoconazol y su efecto secundario más Etiología de la ínsuficencia suprarrenal

55
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

anticuerpos antisuprarrenales (anti-21-hidroxilasa) hasta en el 75% de los Los síntomas "comunes" de la IS primaria y secundaria incluyen astenia y
casos y también pueden tener anticuerpos antitiroideos y antigonadales, debilidad progresiva, hipoglucemia, pérdida de peso y molestias gastrointes­
entre otros (MIR 09-10, 72). Puede aparecer sola o asociada a otras endo­ tinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos).
crinopatías, en el llamado síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 2 o
síndrome de Schmidt; o a candidiasis mucocutánea e hipoparatiroidismo en Es característico de la enfermedad primaria y no ocurre en la secundaria
el síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1 (Figura 46). La presencia (MIR 09-10, 134):
de calcificaciones en las glándulas suprarrenales sugiere tuberculosis (causa · • La pérdida del tejido secretor de mineralocorticoides ocasiona hipoal-
más frecuente a nivel mundial). En los pacientes con SIDA, puede existir IS dosteronismo con hiperpotasemia, avidez por la sal, hipotensión ortos-
primaria crónica por afectación glandular por citomegalovirus, Mycobacte- tática y acidosis metabólica leve.
rium avium intracel/ulare, criptococo y sarcoma de Kaposi. • Aumento compensatorio de la síntesis de ACTH y sus péptidos, dando
lugar a la hiperpigmentación mucocutánea característica.
.
:
.
Puede existir pérdida del vello axilar y pubiano en la mujer por disminu-
.

ción de la secreción de andrógenos suprarrenales.


.. ,laboratorio
Datos de
............................................ ........... __
_ ,,
. .......................................................... __

Hiponatremia y, en el caso de ser primaria, también hiperpotasemia y aci­


dosis metabólica. El 10-20% presentan hipercalcemia de causa poco clara.
Es frecuente la hipoglucemia, sobre todo en la IS secundaria (coexiste
déficit de cortisol y GH). Se observan anemia normocítica, linfocitosis y
eosinofilia.

RECUERDA

La presencia de hiponatremia no permite orientar el


Adrenalitis autoinmunitaria asociada a vitíligo diagnóstico hacia una causa primaria o central, a diferen­
cia de lo que ocurre con la hiperpotasemia y la acidosis
metabólica, que siempre orientan hacia la insuficiencia
Manifestaciones clínicas suprarrenal primaria (déficit de cortisol y aldosterona)

Las manifestaciones clínicas (Figura 47) aparecen de forma gradual e insidiosa.


Insuficiencia suprarrenal aguda.
I
�Ir. Crisis suprarrenal

. · :
-----v·' :.-.'. . .
La causa más frecuente de crisis adrenal es la suspensión brusca de un tra­
.. .. ::::·. tamiento con corticoides prolongado. Cualquiera de las formas de IS crónica
. Astenia, anorexia
Pecas : : .:
-;;;- -
.

puede evolucionar hacia una crisis adrenal en una situación de estrés (enfer­
"""'
·...... .

.
.

Hipotensión medad grave, cirugía, sepsis, traumatismo).


\
.

·
Pigmentac .io
..· n -
T
:....-
·····
de la piel -:::
. En otras ocasiones, está producida por la destrucción hemorrágica de las
.. ..
..

" .... ....

glándulas suprarrenales (en los niños, septicemia por Pseudomonas y menin­

·�...
Náuseas, gococemia [síndrome de Waterhouse-Friderichsen]; en adultos, tratamiento
(�r-i���V
vómitos,
dolor abdominal anticoagulante).
... .... .
.\

\,· \
.
·
....
La manifestación clínica predominante es el shock, aunque pueden existir
síntomas inespecíficos como anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal,
debilidad, letargia, fiebre, confusión o coma. Los pacientes con IS de larga
evolución pueden estar hiperpigmentados (en aquéllos con IS primaria) y
Hipoglucemia
Pigmentación presentar pérdida de peso, alteraciones hidroelectrolíticas y otras manifes­

1
de pliegues y cicatrices
taciones de la IS crónica.

Hiponatremia
Diagnóstico
Debilidad muscular Valores de cortisol plasmático basal < 3,5 µg/dl son diagnósticos. Sin
Calcificaciones embargo, los valores de cortisol basal pueden solaparse con los valores nor­
. ... en cartílagos males (no tiene una adecuada sensibilidad diagnóstica). Por ello, puede ser
.. ..
.

necesario realizar una prueba de estimulación para el diagnóstico (Figura 48)


Pérdida de peso .
·........: (MIR 14-15, 95; MIR 08-09, 68).

Además, es importante conocer que la aproximación diagnóstica puede ser


distinta según se hable de IS primaria o secundaria. Además del contexto
clínico, los niveles de ACTH pueden indicar si la IS es primaria (muy elevados)
Clínica de la insuficiencia suprarrenal o central.

56
04. Enfermedades
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición de las glándulas suprarrenales

[1r: !
;4 ·: RECUERDA

Clínica sugestiva de insuficiencia suprarrenal Aquellos pacientes que han recibido dosis suprafisiológicas
de esteroides durante un tiempo prolongado precisan ad­
+ ministración de esteroides de manera profiláctica en caso
,..---- Cortisol 08 am -------,

< 3,5 t > 18


de patología aguda, debido a la posibilidad de un mal fun­
cionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Para
3,5·18
Diagnostico IS: Descarta IS
ACTH i: IS primaria
valorar si el eje está recuperado tras un tratamiento pro­
ACTH t: IS secundaria

longado con corticoides, se debe realizar una prueba de


t�-- Test estimulación -�+

estímulo con ACTH; aun siendo ésta normal y aunque en


Sospecha 15 primaria Sospecha IS secundaria este momento se pueden suspender los glucocorticoides,
t t dichos pacientes pueden volver a precisar dosis suplemen­
Test ACTH i.v. Hipoglucemia insulfnica tarias de los mismos hasta 1 año después ante un estrés
importante.
Respuesta Respuesta
Insuficiencia ACTH basal
decortº1soI tras ACTH de aldosterona tras ACTH
Tratamiento
Primaria .i ··························································-- · ·····························································--

Secundaria t Tratamiento
de la insuficiencia suprarrenal primaria
*En pacientes con IS secundaria aguda puede existir t cortisol tras ACTH i.v. por falta de atrofia
de pars reticulofascicular
Los pacientes con enfermedad de Addison requieren tratamiento sustitu­
Diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal
tivo con glucocorticoides y mineralocorticoides. El tratamiento sustitutivo
con glucocorticoides se realiza con corticoides de vida media corta (hidro­
Diagnóstico cortisona), que deben administrarse 2-3 veces al día en diferentes dosis
de la insuficiencia suprarrenal primaria que intentan imitar el ritmo normal del cortisol. También se puede utilizar
glucocorticoides de vida media prolongada (prednisona) en dosis única.
En la enfermedad de Addison existe una destrucción de todas las zonas de la Existe una hidrocortisona de liberación modificada pendiente de comer­
corteza suprarrenal. Los test diagnósticos son: cialización en España que se puede administrar 1 vez al día. Los ajustes
• Cortisol plasmático basal. Se procede a la medición del cortisol de dosis se realizan por la clínica del paciente; se debe dar la menor dosis
plasmático basal entre las 08:00 y las 09:00 horas en 2 días dife­ posible de glucocorticoides que mejore los síntomas evitando la sobredo­
rentes. sificación.
Si es < 3,5 µg/dl, se procede al diagnóstico de IS. Si es > 18 µg/dl, se
excluye la IS. Con valores intermedios, es preciso realizar un test de Las dosis de sustitución de glucocorticoides no tienen efecto mineralocor­
estimulación. ticoide, por lo que se requieren suplementos hormonales que se admi­
• Prueba de estimulación con 250 µg de ACTH. La respuesta es normal nistran en forma de fludrocortisona, en dosis diaria única. El tratamiento
cuando el cortisol plasmático, a los 30-60 minutos, se eleva por encima d e sustitución mineralocorticoide se controla midiendo la presión arte­
de 18 µg/dl. rial (no debe existir hipotensión ortostática) y los electrólitos, así como la
Es la prueba de referencia o gold standard en la IS primaria. Puede actividad de la renina plasmática (ARP), que debe encontrarse en el límite
diagnosticar aquellas IS primarias con niveles de cortisol basal no diag­ superior de la normalidad.
nósticos, por lo que es más sensible (MIR 08-09, 68). También hay
una ausencia de elevación de la aldosterona en los pacientes con IS No existe suficiente evidencia para recomendar el tratamiento con andróge­
primaria. nos suprarrenales (DHEA-S) en los pacientes con IS primaria.

Diagnóstico Las complicaciones del tratamiento con glucocorticoides son raras, a excep­
de la insuficiencia suprarrenal secundaria ción de la gastritis y, al empezar el tratamiento, insomnio e irritabilidad.
Las complicaciones del tratamiento mineralocorticoide son más frecuentes
Las pruebas diagnósticas son: (hipopotasemia, edema, HTA, cardiomegalia e incluso insuficiencia cardíaca
• Cortisol plasmático basal. Igual interpretación que en la IS primaria. congestiva).
• Hipoglucemia insulínica. Es la prueba de referencia para valorar la IS
secundaria. Todos los pacientes han de recibir educación acerca de la enfermedad
Se administra insulina para conseguir una glucemia de 35 mg/dl o (aprender a ajustar/aumentar por 2 o 3 la dosificación de glucocorticoides
menos. Un cortisol > 20 µg/dl descarta IS secundaria. Esta prueba esta­ en las enfermedades intercurrentes) y tienen que llevar una tarjeta de iden­
ría contraindicada en sujetos con cardiopatía isquémica, epilepsia o tificación. Deben recibir dosis suplementarias de glucocorticoides antes de
enfermedad cerebrovascular. la cirugía y de las extracciones dentales (estrés). Si existen náuseas o vómi­
• Prueba de estimulación con ACTH. No tiene utilidad realizarla antes de tos y no se puede administrar por vía oral, es necesaria la hospitalización y
4 meses tras una cirugía hipofisaria o 9 meses tras radioterapia hipofi­ la administración por vía parenteral. En situaciones de estrés mayor (ciru­
saria para valorar una posible IS central, ya que la ausencia de atrofia gía, traumatismo), es necesario elevar la administración de glucocorticoides
total de la pars reticulofascicular suprarrenal por la falta de estímulo por hasta 10 veces la dosis habitual. Los mineralocorticoides, en esta situación,
ACTH puede dar lugar a falsos negativos (la respuesta de cortisol sería no son necesarios, pues la hidrocortisona en dosis tan elevadas (� 100 mg/
normal aunque exista déficit de ACTH). día) tiene suficiente actividad mineralocorticoidea. En situaciones de ejer­
En la IS secundaria el cortisol no responde, pero la aldosterona muestra cicio intenso con mucha sudoración, épocas de calor o tras problemas gas­
una respuesta normal (elevación > 5 ng/dl tras la ACTH), ya que la pars trointestinales, puede ser necesario tomar suplementos de sal y aumentar la
glomerular de la suprarrenal no está atrofiada. dosis de fludrocortisona.

57
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Tratamiento en riesgo eran muy exigentes (hipopotasemia), ya que sólo se detecta­


de la insuficiencia suprarrenal secundaria ban los casos más graves. Afecta con más frecuencia a la mujer que al
varón, en la edad media de la vida.
Los pacientes con I S secundaria no requieren mineralocorticoides. El • Hiperaldosteronismo idiopático por hiperplasia micronodular o
tratamiento glucocorticoide no se diferencia del anterior. Los pacientes macronodular unilateral o bilateral. El HAP por hiperplasia micronodu­
tratados con corticoides en dosis su prafisiológicas de forma prolongada lar bilateral es más frecuente que el aldosteronoma con los criterios de
pueden desarrollar IS, a pesar de mostrar signos físicos de síndrome d e selección de pacientes en riesgo actuales.
Cushing, si el tratamiento se retira de una manera inadecuada. Esto se • HAP remediable con glucocorticoides (hiperaldosteronismo familiar
debe a que la supresión mantenida d e CRH y ACTH por la administra­ tipo 1) o síndrome de Sutherland. Enfermedad autosómica dominante
ción exógena d e corticoides da lugar a una atrofia progresiva de la capa que se debe a una translocación por la que el promotor de la aldoste­
reticulofascicular. Para evitar la aparición de IS, cuando sea necesaria rona sintetasa se altera y pasa a estar regulada principalmente por la
la retirada del tratamiento, ésta debe hacerse d e manera programada ACTH y sintetizarse en la capa fasciculorreticular. Suele producir HTA en
y lenta. la infancia y se ha asociado con HTA grave y accidentes cerebrovascu­
lares en esta edad. Los corticoides en dosis bajas, al suprimir la ACTH
Tratamiento de la crisis suprarrenal corrigen el problema. Los hiperaldosteronismos familiares tipo 11 (gené­
ticamente heterogéneo) y 111 (gen KCNJS que codifica el canal de potasio
La crisis suprarrenal es una emergencia médica que requiere tratamiento Kir 3.4) son de herencia autosómica dominante, sin respuesta a gluco­
inmediato, que consiste, básicamente, en la reposición de los niveles circu­ corticoides con estudio genético para HAP remediable para glucocorti­
lantes de glucocorticoides y del déficit de sodio y agua: coides negativo.
• Se inicia el tratamiento con la infusión de una embolización de hidro­ • Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona. Muy raro pero con
cortisona intravenosa de 100 mg, seguida de una perfusión continua muy mal pronóstico.
de hidrocortisona a 10 mg/h o bolos de 100 mg/6-8 h i.m. o i.v. Salvo
complicación, la dosis de corticoides se puede ir disminuyendo durante Hiperaldosteronismo secundario
1-3 días, pasando a una dosis de mantenimiento oral de forma gradual
en 3-4 días. El hiperaldosteronismo secundario (HAS) es consecuencia de una produc­
• Repleción agresiva del déficit de sodio y agua con la administración de ción aumentada de renina por el riñón. Este aumento de renina puede ocu­
1-3 1 de suero salino isotónico al 0,9% o suero glucosado al 5% junto rrir en respuesta a la pérdida de sodio, depleción de volumen, disminución
con suero salino durante las primeras 12 horas, en función del grado de del flujo sanguíneo renal o, en ocasiones, a hipersecreción de renina por
deshidratación. tumores productores de renina (reninismo primario) o en el síndrome de
• En la fase aguda de una IS primaria, no se precisa el empleo de fludro­ Bartter (véase la Sección de Nefrología).
cortisona, debido a que la hidrocortisona a dosis altas ya tiene efectos
mineralocorticoides. Otros hipermineralocorticismos

Debe buscarse la causa desencadenante y tratarla. El paciente tiene características clínicas de hiperaldosteronismo, pero los
niveles de aldosterona están disminuidos. Los motivos pueden ser una alte­
RECUERDA ración a nivel del receptor (Liddle) o la presencia de otras hormonas con
Cuando se administran corticoides en dosis de estrés, efecto mineralocorticoide (desoxicorticosterona [DOCA] o cortisol). En el
éstos ya cuentan con actividad mineralocorticoidea y síndrome de Liddle la bomba del túbulo distal sensible a aldosterona está
no es necesario administrar fludrocortisona (mineralo- constitutivamente activada. Otras causas serán los tumores productores de
corticoide sintético). DOCA (muy raros), las formas de déficit de 1 1 y 17-hidroxilasa dentro de
la hiperplasia suprarrenal congénita (está aumentada DOCA), el síndrome

�cY�:.AJ-�����-'
de exceso aparente de mineralocorticoides (hereditario o adquirido por la
ingesta de regaliz o carbenoxolona, en el que se produce una deficiencia
o alteración de la actividad de la 11-P-HSD-2, con lo que se impide el paso
H i pera ldosteron ismo de cortisol a cortisona y el cortisol actúa en el receptor de mineralocorti­
coides), y el Cushing (por exceso de cortisol que, en cantidades elevadas,
ejerce efecto mineralocorticoide).
El hiperaldosteronismo primario (HAP) se produce por un exceso de secre­
ción autónoma de aldosterona por la glándula suprarrenal. Según las últimas Manifestaciones clínicas
series, su prevalencia es superior al 10% en los pacientes con hipertensión
arterial. En el hiperaldosteronismo secundario, el estímulo para la secreción La HTA es el hallazgo predominante y universal. La reabsorción aumen­
de aldosterona es extrasuprarrenal (aumento de renina). Existen otros esta­ tada de sodio a nivel tubular y la expansión de volumen son la causa de
dos de hipermineralocorticismo con los que es preciso realizar el diagnóstico la HTA. Existe excreción renal aumentada de potasio; si la hipopotasemia
diferencial. es significativa, aparece debilidad muscular, fatiga, calambres y, en casos

.... _____ . . . . . . . . . . . . . . . . . . ._ _
graves, parálisis muscular. La depleción de potasio produce un defecto de
�!i_ología concentración renal que puede causar poliuria y polidipsia (diabetes insí­
pida nefrogénica). La hipopotasemia mantenida produce cambios electro­
Hiperaldosteronismo primario cardiográficos con ondas U prominentes, prolongación de QT y arritmias
cardíacas. No existe edema (fenómeno de escape). La prevalencia de afec­
El HAP puede deberse a: tación de órganos diana (retinopatía hipertensiva, cardiomiopatía hiper­
• Adenoma suprarrenal productor de aldosterona (síndrome de Conn). tensiva, nefropatía hipertensiva) es mayor en los pacientes con HAP que en
Era la forma más prevalente cuando los criterios para detectar pacientes aquéllos con HTA esencial.

58
04. Enfermedades
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición de las glándulas suprarrenales

Datos de laboratorio Diagnóstico bioquímico de confirmación, con cualquiera de las siguientes


cuatro pruebas:
La hipopotasemia es la alteración analítica más típica, aunque aproximada­ • Infusión de suero salino fisiológico. La supresión correcta de aldoste­
mente el 60% de los pacientes presenta cifras de potasio plasmático normal. rona excluye el diagnóstico. No se debe emplear este test en pacientes
También puede existir tendencia a la hipernatremia (retención de sodio, pér­ con HTA grave no controlada, insuficiencia renal, hipopotasemia grave,
dida de agua) y alcalosis metabólica (pérdidas urinarias de H•). El pH urinario arritmias o insuficiencia cardíaca.
es neutro o alcalino por la excesiva eliminación de bicarbonato y amonio que • Test de captopril. La inhibición de la ECA produce, en personas sanas,
intenta compensar la alcalosis metabólica. La hipopotasemia puede producir una disminución de la aldosterona, hecho que no sucede en el HAP. Se
intolerancia oral a la glucosa. .
utiliza en vez de la infusión de salino en pacientes con riesgo de sobre­
.

.. carga de volumen .
.

.

Diagnóstico .
: . Prueba de supresión con fludrocortisona.

• Prueba de sobrecarga oral de sodio. No se debe realizar en pacien­
Dentro del diagnóstico del hiperaldosteronismo (Figura 49), el primer paso tes con hipertensión grave no controlada, insuficiencia renal o cardíaca,
es determinar a quién realizar el cribado mediante el cociente aldosterona arritmias cardíacas o hipopotasemia grave.
plasmática/actividad de renina plasmática y, posteriormente, realizar una
prueba de confirmación. Por último, es preciso llegar al diagnóstico etioló­ RECUERDA
gico del hiperaldosteronismo en cuestión para su mejor tratamiento. Más del 50% de los pacientes con hiperaldosteronismo
primario cursan sin hipopotasemia. Para su diagnósti­
Diagnóstico bioquímico del HAP: co bioquímico, q u e siempre se debe realizar antes de
• Antes de hacer ninguna determinación hormonal se debe recordar que solicitar una prueba de imagen, es preciso una prueba
los niveles de ALD y ARP se alteran con distintas situaciones y fármacos. d e cribado positiva (cociente aldosterona/renina) y una
• Hay que replecionar al paciente de potasio e indicarle que no haga una prueba d e confirmación (infusión de suero salino, prue­
ba de captopril, supresión con fludrocortisona o prueba
dieta hiposódica (para evitar falsos negativos).
d e sobrecarga oral de sodio).
• Se debe suspender aquellos fármacos que invalidan el estudio durante
4 semanas (espironolactona, eplerenona, diuréticos ahorradores de pota­
sio). Los fármacos que no tienen ningún efecto en el estudio del hipe­ Diagnóstico etiológico del HAP:
raldosteronismo son los o:-bloqueantes, hidralazina y verapamilo de • TC abdominal (Figura SO). Debe realizarse tras la confirmación bio­
liberación retardada. química para descartar un carcinoma suprarrenal (muy raro pero muy
• La relación aldosterona plasmática (ng/dl)/ARP (ng/ml/h) > 30 constituye grave). Los adenomas unilaterales secretores de aldosterona (síndrome
un cribado positivo y la necesidad de confirmar bioquímicamente el hipe­ de Conn) suelen ser de pequeño tamaño (< 2 cm) y a veces no se visua­
raldosteronismo. Estas determinaciones deben obtenerse por la mañana, lizan en la TC. Además, es muy frecuente la presencia de adenomas no
en sedestación y tras al menos 2 horas después de haberse despertado. funcionantes en la suprarrenal (sobre todo en mayores de 40 años). Por

r
;ir
r. · •
Sospecha clínica:
• HTA con K.l. espontánea o inducida por diuréticos
• HTA refractaria (> 140/90 mmHG con 3 fármacos o que precisa 4 fármacos)
• HTA moderada/grave (> 150/100 mmHg confirmada) 1 . Reponer potasio y evitar dieta sin sal
• HTA e incidentaloma suprarrenal 2. Retirar fármacos que afecten al resultado
• HTA y familiar con HTA o AO/ de< 40 años de edad 3. Realizar cribado de hiperaldosteronismo
• HTA y apnea obstructiva del sueño con ALD y ARP basales

!
• Familiares de primer grado de paciente con hiperaldosteronismo primario

ALD (ng/dl)/ARP (ng/ml/hora) > 30

ALDt Prueba de cribado positiva para hiperaldosteronismo primario


ARPt

Test de confirmación:
!
• Sobrecarga salina i.v. o v.o.
• Sobrecarga con tluorhidrocortisona
• Test de captopril

Hiperaldosteronismo secundario:
!
Hiperaldosteronismo primario: Otros hipermineralcorticismos:
Pérdida de sodio, ..J.. volumen • Aldosterona Síndrome de Liddle
J. flujo sanguíneo renal
• •

• • Hiperaldosteronismo idiopático · Tumor productor de DOCA


•HTA hiperreninémica • Carcinoma suprarrenal • HSC por déficit de 1 1 o 1 7 hidroxilasa
•Síndrome de Bartter • HAP familiar • Exceso aparente de mineralcorticoides
• Síndrome de Cushing

Esquema diagnóstico de los posibles estados de exceso de mineralocorticoides (ALD: aldosterona; ARP: actividad de la renina plasmática)

59
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

todo lo anterior, a veces, es necesaria la realización del cateterismo de que son incapaces de aumentar la secreción de aldosterona. El déficit aislado
venas suprarrenales. de la síntesis de aldosterona con producción normal de cortisol puede apa­
• Cateterismo de venas suprarrenales. Se trata del mejor test, pero recer asociado a:
es invasivo. Algunos autores recomiendan siempre su realización si el • Déficit de renina o hiporreninismo.
paciente es candidato a cirugía, con el objeto de no intervenir a pacien­ • Extirpación quirúrgica de un adenoma productor de aldosterona (hipoal­
tes con enfermedad bilateral no visible en la TC cuyo tratamiento de dosteronismo transitorio).
elección es farmacológico. Otros, sin embargo, dado que es invasiva, · • Administración prolongada de heparina (suprime la secreción de renina).
reservan el cateterismo para lesiones < 1 cm (o con TC negativa) y para • En pacientes críticamente enfermos, puede aparecer el síndrome de
sujetos mayores de 40 años, en los que la prevalencia de adenomas hipoaldosteronismo hiperreninémico (estos pacientes tienen una tasa
suprarrenales no funcionantes es muy elevada. de mortalidad más elevada).
• En los pacientes con HAP diagnosticado antes de los 20 años o con his­
toria familiar de HAP o accidentes cerebrovasculares a edades tempra­ Hipoaldosteronismo hiporreninémico
nas se recomienda la realización de estudio genético para descartar el (acidosis tubular renal tipo IV)
hiperaldosteronismo remediable por glucocorticoides o hiperaldostero­
nismo familiar tipo l. La causa más frecuente de hipoaldosteronismo aislado es la que se asocia a
un déficit de producción de renina. Este síndrome puede aparecer en dife­
rentes entidades, pero la causa, en más del 75% de los casos, es la presencia
de nefropatía diabética. Se caracteriza por hiperpotasemia y acidosis meta­
bólica desproporcionada respecto al grado de insuficiencia renal. Se desco­
noce la patogenia de esta enfermedad, aunque parece que pueda tratarse
de un trastorno a nivel renal (¿alteraciones de la síntesis de renina a partir
de sus precursores, destrucción del aparato yuxtaglomerular?). El diagnós­
tico se realiza demostrando la incapacidad de la renina y de la aldosterona
para aumentar tras los cambios posturales y tras la depleción de volumen
(test de deambulación más furosemida). El tratamiento de los pacientes con
hipoaldosteronismo hiporreninémico, cuando la hiperpotasemia es signifi­
cativa, depende de la PA del paciente. Junto con la restricción dietética de
potasio, si el paciente es hipertenso, el tratamiento con furosemida corrige
la hiperpotasemia y la acidosis. Si el paciente es hipotenso o normotenso,
se utiliza la fludrocortisona, pero la dosis necesaria es más alta que para la
enfermedad de Addison.

1
lncidentalomas suprarrenales
TC abdominal que muestra un aldosteronoma o síndrome de Conn

Tratamiento L l. \. 1
Estudio diagnóstico del paciente
El HAP por adenoma se trata mediante la extirpación quirúrgica del mismo con un incidentaloma suprarrenal
por vía laparoscópica. En los pacientes en los que la cirugía está contrain­
dicada o que se niegan a ella, la restricción de sodio y la administración de
espironolactona o eplerenona suelen controlar la hipopotasemia y la HTA.
Apuntes
En el HAP por hiperplasia bilateral el tratamiento de elección es farmaco­ del prof'ª-?.9r
lógico (espironolactona, eplerenona, u otros ahorradores de potasio como
triamtereno o amilorida). En estos casos, la cirugía sólo está indicada cuando •
la hipopotasemia no se logra controlar con tratamiento médico. Los casos
de HAP sensible a glucocorticoides se pueden tratar con pequeñas dosis de La utilización cada vez más frecuente de técnicas de imagen abdominal
esteroides o con diuréticos ahorradores de potasio. (ecografía, TC, RM) detecta de forma incidental muchas masas suprarre­
nales (4-5% de todas las TC abdominales) siendo más frecuentes cuanto
mayor sea la edad del paciente. Una lesión suprarrenal detectada inciden­
talmente plantea dos retos médicos (posibilidad de hipersecreción hormo­
nal y posibilidad de malignidad).
Hipoaldosteronismo
Lo primero que hay que hacer es descartar la presencia de hipersecre­
ción hormonal. Aunque no hay un acuerdo generalizado, un protocolo de
I Qtrodl::J Cfi91J Y ªtiQ IOgíª_ ..... ............................................. --
estudio debería incluir como mínimo cribado de síndrome de Cushing con
supresión con 1 mg de DXM nocturno; catecolaminas o metanefrinas en
Los pacientes con hipoaldosteronismo se caracterizan por presentar hiper­ orina para descartar feocromocitoma (metanefrinas plasmáticas si la ima­
potasemia que suele empeorar en las situaciones de restricción salina, ya gen radiológica es muy sugerente de feocromocitoma); y si el paciente es

60
04. Enfermedades
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición de las glándulas suprarrenales

r: r . 4 cm en pacientes jóvenes en los que la presencia


Descartar hipersecreción hormonal: de un incidentaloma suprarrenal no es típica).
•Catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas (siempre)
Test de supresión con 1 mg de DXT (siempre)

�000-

•Relación ALD/ARP (si hipertensión o hipopotasemia)


•DHEA-S (si hirsutismo o imagen sugerente de carcinoma suprarrenal)

H i perand rogen ismo


No funcionante Funcionante

Existe cáncer en otra localización Etiología .......................... . . .................


.....

El hiperandrogenismo puede ser de causa


Sí No ovárica o suprarrenal. La causa más frecuente de
hiperandrogenismo, en general, es la de origen
ovárico en el contexto del síndrome del ovario
Lesión no funcionante con Lesión indeterminada Lesión sospechosa poliquístico. Los tumores ováricos productores
características radiológicas por funcionalidad o de malignidad de andrógenos son muy raros, siendo la causa
de benignidad (nódulo < 4 cm, malignidad (> 4 cm) más frecuente en este contexto el arrenoblas­
atenuación < 1 O UH,
ovalado/redondeado toma. El exceso de producción de andrógenos
y homogéneo) suprarrenales se puede producir por hiperplasia,
PAAF para descartar adenoma o carcinoma productor de andrógenos.
metástasis (si su
La hiperproducción de andrógenos por la glán­
confirmación cambiaría
la actitud ante el No precisa Seguimiento periódico/ Tratamiento dula suprarrenal está causada a veces por defec­
paciente) cirugía/valorar seguimiento cirugía/otras pruebas quirúrgico tos enzimáticos de la biosíntesis de los esteroides
(hiperplasia suprarrenal congénita [HSC]).

Actitud ante un incidentaloma supra rrena l El hirsutismo idiopático se define por el incre­
mento patológico del pelo terminal sin altera­
hipertenso, además se solicitarán iones, ARP y aldosterona para descartar ciones menstruales, hiperandrogenemia ni poliquistosis ovárica, siendo un
un síndrome de Conn. En pacientes con masas sugerentes de malignidad diagnóstico de exclusión.
o sintomatología por exceso de esteroides sexuales, se solicitará también
DH EA-S (Figura 51). El 90% de las masas suprarrenales encontradas acci­ RECUERDA
dentalmente no son funcionantes. La causa más frecuente de hiperandrogenisrno en la mujer es
el síndrome del ovario poliquístico, que se caracteriza por una
El segundo reto consiste en descartar malignidad. La presencia de una neo­ excesiva producción de andrógenos, fundamentalmente de ori-
plasia extrasuprarrenal conocida en el paciente haría posible que se trate gen ovárico, cuya principal manifestación clínica es el hirsutis­
de una metástasis y una PAAF guiada con control radiológico permitiría con­ mo y oligoarnenorrea, y alteraciones metabólicas corno conse­
cuencia de su frecuente asociación con resistencia a la insulina.
firmar este diagnóstico. Si el paciente no presenta una neoplasia extra-su­
prarrenal, debe tenerse en cuenta que la PAAF no permite distinguir entre
adenoma suprarrenal y carcinoma suprarrenal y, por tanto, no estaría indi­ Manifestaciones clínicas......
...........................................................
.
.
..
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····················..···..········..·········..·······....··········--

cada su realización. Para estudiar el riesgo de malignidad en este último caso


se tendrá en cuenta el tamaño de la lesión y las características morfológicas El exceso de andrógenos produce hirsutismo (aparición de pelo terminal en
en la TC sin contraste (una lesión d e < 4 cm, con bajo índice de atenuación en la mujer en zonas dependientes de andrógenos), que debe diferenciarse de
la TC sin contraste [< 10 unidades Hounsfield), con bordes bien delimitados, la hipertricosis (aumento de la cantidad de vello en zonas normales en la
ovalada o redondeada es muy sugerente de un adenoma benigno). mujer). Se cuantifica clínicamente por la escala de Ferriman-Gallwey, que
evalúa 9 zonas y asigna puntos (de 0-4) según su gravedad. Se considera hir­
La cirugía está indicada en los tumores funcionantes y en las masas con sutismo cuando la puntuación total es superior a 7 (Figura 52).
características radiológicas de malignidad (> 6 cm, bordes irregulares, disho­
mogénea, calcificaciones, elevado índice de atenuación en la TC sin contraste Otras manifestaciones son los trastornos menstruales (oligoarnenorrea/
[> 20 UH]). Si las características radiológicas son típicas de mielolipoma o amenorrea), subfertilidad secundaria a anovulación, acné yvirilización (clito­
quiste, y el paciente está asintomático, el manejo no quirúrgico es apropiado rornegalia, alopecia, agravamiento de la voz, hábito masculino). La presencia
independientemente del tamaño de la lesión. En las masas pequeñas (< 4 de virilización y oligoarnenorrea se asocia, generalmente, a elevaciones más
cm), claramente no funcionantes y con características radiológicas de benig­ importantes de la secreción de andrógenos.
nidad tampoco se recomienda cirugía e incluso las guías más recientes no
recomiendan seguimiento, aunque esta decisión debería individualizarse (por RECUERDA
ejemplo, será habitual realizar seguimiento en un paciente joven en el que el La clínica de un recién nacido con un déficit absoluto de 21-hi­
hallazgo de un incidentaloma suprarrenal no es habitual). En lesiones en las droxilasa (hiperplasia suprarrenal clásica forma pierde-sal) es
que la ausencia de hiperfunción o las características radiológicas de benig­ la misma que se encuentra en una crisis suprarrenal por el dé-
nidad no puedan definirse con seguridad (p. ej., ante un tamaño > 4 cm) el ficit de cortisol y aldosterona (hipotensión, hipoglucemia, hi­
manejo deberá individualizarse, pudiendo optar por un seguimiento radio­ perpotasernia, acidosis metabólica), además de la presencia
de genitales ambiguos en caso de ser una niña, por el exceso
lógico y con pruebas bioquímicas, ampliar el estudio con otras pruebas de
de andrógenos de origen suprarrenal (DHEA-S).
imagen (TC con contraste, RM, PET-TC) o valorar cirugía (p. ej., ante lesiones >

61
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

1r.

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Escala de valoración del hirsutismo (Ferriman-Gallwey, modificada)

Diagnóstico diferencial Los adultos con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica que presen­
tan aparición tardía (déficit de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa y 3-�-hidroxies­
Una vez descartados los fármacos (sobre todo, esteroides, andrógenos, teroide deshidrogenasa) se caracterizan por la elevación de andrógenos
minoxidil, fenotiacinas, difenilhidantoína), el diagnóstico se debe establecer suprarrenales (DHEA-S). El diagnóstico se confirma por la elevación de los
entre la producción excesiva de andrógenos por el ovario o la glándula supra­ precursores de la síntesis del cortisol tras el estímulo con ACTH (17-0H-pro­
rrenal (Tabla 40). gesterona en el caso del déficit de 21-hidroxilasa, que es la causa más fre­
cuente (MIR 15-16, 89)). Las formas clásicas de hiperplasia suprarrenal
La causa más frecuente de hiperandrogenismo es el síndrome de ovario congénita se diagnostican en el periodo neonatal (véase el Capítulo 11).
poliquístico. A diferencia de los tumores, la virilización es poco frecuente,
mientras que la aparición de hirsutismo es común. Su diagnóstico requiere El inicio súbito de hirsutismo y virilización progresivas, así como los niveles
la existencia de hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, acné, alopecia) o bio­ muy elevados de andrógenos sugieren la presencia de una causa grave sub­
químico (elevación de testosterona, androstendiona, más raramente DHEA-S) yacente (neoplasia suprarrenal u ovárica):
y la existencia de oligoamenorrea o anovulación. La realización de ecograña • Carcinomas suprarrenales virilizantes. Se caracterizan por niveles muy
transvaginal para el diagnóstico de poliquistosis ovárica no es obligatoria, elevados de DHEA-S, y precursores de la esteroidogénesis, y suelen
aunque sí recomendable. Característicamente, las pacientes presentan resis­ tener un tamaño grande. La producción de cortisol puede estar normal
tencia a la insulina con las alteraciones metabólicas y cutáneas asociadas a o discretamente aumentada (tumores virilizantes mixtos). No son capa­
la misma (obesidad, acantosis nigricans, HTA, dislipidemia, alteraciones del ces de suprimir las cifras de DHEA-S tras la administración de DXM (0,5
metabolismo de los hidratos de carbono). mg/6 h durante 2 días), lo que los diferencia de la HSC.

Tabla 40
Ovario poliquístico Tumor ovárico Tumor suprarrenal Cushing ldiopático

DHEA-S y precursores N, t N N, t tt N, t N
esteroidogénicos
Testosterona N, t tt N,t N, t N, t N
Precursores de la biosíntesis N N tt N, t N N
de cortisol tras ACTH
Cortisol tras DXM N N N t t N
Diagnóstico diferencial de las causas de hirsutismo y virilización (HSC: hiperplasia suprarrenal congénita)

62
04. Enfermedades
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición de las glándulas suprarrenales

• Virilización asociada a tumores ováricos productores de testoste­


rona. Se caracteriza por niveles normales de DHEA-S, con niveles muy
elevados de testosterona, que tampoco muestra supresión con DXM.
El tumor ovárico virilizante más frecuente es el arrenoblastoma, aun­
que otros tumores pueden producir virilización.

Tratamiento
El tratamiento de los tumores adrenales (carcinoma, adenoma) productores de
andrógenos es quirúrgico. En pacientes con hiperplasia suprarrenal de aparición
tardía, el tratamiento consiste en la administración de corticoides para suprimir
la secreción aumentada de ACTH (DXM, prednisona) o anticonceptivos orales.

El tratamiento del síndrome del ovario poliquístico depende del motivo de


consulta de la paciente (Tabla 41).

Tabla 41
Sintomatología Actuación

Hirsutismo, acné o alopecia ACO + antiandrógenos


Oligoamenorrea/amenorrea ACO
Subfertilidad Pérdida de peso, metformina, acetato de clomifeno,
estimulación ovárica con gonadotrofinas
Alteraciones metabólicas Medidas generales higienicodietéticas
(pérdida de peso, actividad física, abstinencia tabáquica)
y tratamiento específico según alteración
(hipolipemiantes, antihipertensivos) RM y MIBG con feocromocitoma bilateral en MEN-2A
Tratamiento del síndrome del ovario poliquístíco

Manifestaciones clínicas
Wou º 1 La hipertensión paroxística o mantenida es la manifestación más fre­
cuente (90%); el 30% presenta HTA mantenida, el 30% crisis hipertensivas
Feocromocitoma y el 30% HTA y crisis hipertensivas. Un 10%, por tanto, será totalmente
asintomático aunque podría desencadenar una crisis hipertensiva en el
contexto de una cirugía. La HTA suele ser grave, a veces maligna, y casi
Los feocromocitomas son tumores poco frecuentes (2-5 casos/millón de siempre resistente al tratamiento convencional. Los paroxismos o crisis
habitantes y año), derivados de las células cromafines del sistema nervioso hipertensivas pueden ser frecuentes o esporádicos, los síntomas suelen ser
simpático (médula suprarrenal y ganglios simpáticos-parasimpáticos), que se similares en cada crisis y, con el tiempo, aumentan en intensidad, hacién­
caracterizan por sintetizar y liberar catecolaminas. Suponen el 0,2 a 0,6% dose más frecuentes y duraderos. Durante las crisis aparecen de manera
de nuevos casos de HTA, pero también suponen una causa tratable de HTA. típica: cefalea, sudoración profusa, palpitaciones (triada típica), angus­
La mayor parte se diagnostican en la cuarta y quinta décadas de la vida. Los tia, sensación inminente de muerte, palidez, dolor torácico y abdominal,
localizados fuera de la glándula suprarrenal se denominan paragangliomas. acompañado de náuseas y vómitos (Figura 54).

El10% son bilaterales, el 10% aparece fuera de las glándulas suprarrenales Las crisis suelen estar desencadenadas por actividades que desplazan el con­
(7% en tejidos cromafines dentro del abdomen, 1% en vejiga, 2% situados tenido abdominal, estrés psicológico, ejercicio físico, cambios posturales,
fuera del abdomen, en cuello y tórax) y el 10% siguen un curso evolutivo estornudos, maniobras de Valsalva, algunos alimentos (queso), bebidas alco­
maligno (en los adultos, es el "tumor del 10%"). hólicas, anestesia, angiografías, cirugía y fármacos. Puede existir, en ciertas
ocasiones, hipotensión ortostática. Más del 50% de los pacientes presenta
La malignidad tumoral de los feocromocitomas no depende del aspecto his­ intolerancia glucídica secundaria al efecto contrainsular de las catecolami­
tológico, sino de la invasión local y de la presencia de metástasis. Aproxima­ nas. Puede existir taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, arritmias supra­
damente un 10% aparece en niños y, en ese caso, el 25% son bilaterales y el ventriculares y extrasístoles ventriculares. Como consecuencia del aumento
25% son extrasuprarrenales. Los feocromocitomas pueden aparecer como del consumo de oxígeno por el miocardio inducido por las catecolaminas,
un trastorno hereditario hasta en el 25% de los casos, aumentando en ese puede aparecer angina e infarto con coronariografía normal. En el ECG apa­
caso la incidencia de bilateralidad (Figura 53}. recen alteraciones inespecíficas del ST y de la onda T, ondas U prominentes,
crecimiento ventricular izquierdo y bloqueos de rama.
La mayor parte de los feocromocitomas contiene y secreta tanto noradrena­
lina (NA) como adrenalina (A). La mayoría de los feocromocitomas extrasu­ Otros datos que pueden aparecer son hemoconcentración, hipercalcemia
prarrenales secreta sólo NA. Cuando aparecen asociados a MEN, producen, (por metástasis óseas o producción de PTHrp), fiebre, velocidad de sedi­
a veces, exclusivamente adrenalina. El aumento de producción de dopamina mentación elevada, colelitiasis (15-20%), poliuria, rabdomiólisis con insu­
y su metabolito, el ácido homovalínico, puede presentarse en el feocromoci­ ficiencia renal mioglobinúrica (isquemia muscular por vasoconstricción
toma maligno. Los paragangliomas cervicales no suelen ser secretores. extrema).

63
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

1r. o enfermedad de Von Recklinghausen (gen NF) es conocida, pero poco fre­
cuente (descartarlo en presencia de "manchas café con leche" y anomalías
Cefalea vertebrales, si se asocia HTA). En la enfermedad de Von Hippel-Lindau (gen
Taquicardias
VHL) la incidencia de feocromocitoma se eleva hasta el 10-25% (hemangio­
Palpitaciones
Hipotensión blastomas retinianos y cerebroespinales, quistes pancreáticos, tumores neu­
postura !
roendocrinos pancreáticos, etc.). Estos síndromes tienen herencia autosómica
dominante. Las mutaciones en el gen de la enzima succinato deshidrogenasa
(SDH) dan lugar al síndrome de paraganglioma familiar y las mutaciones en
SDH-B se han relacionado con la enfermedad metastásica.

Aunque no está claramente definido y debe valorarse individualmente, se


aconsejaría realizar estudio genético cuando se dé alguna de las siguientes
Dolor abdominal __..-,
Náuseas, vómitos circunstancias: rasgos clínicos sugerentes de un síndrome complejo descrito
anteriormente ( MEN-2A, MEN-2B, VHL, etc.), paragangliomas, feocromo­
citoma bilateral, presencia de metástasis, feocromocitoma unilateral en
pacientes con antecedentes familiares de feocromocitoma/paraganglioma o
diagnóstico con menos de 45 años de edad.
1
,

Intolerancia
gluddi ca RECUERDA
Siempre que se esté ante patologías que puedan asociar un
feocromocitoma (p. ej., carcinoma medular de tiroides), se
debe descartar la presencia de éste antes de tomar ninguna
actitud terapéutica o diagnóstica invasiva.

Clínica del feocrornocitoma

Feocromocitoma vesical Para el diagnóstico bioquímico de feocromocitoma se utiliza (Figura 55):


• Catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) y metanefri-
Los paroxismos hipertensivos se desencadenan característicamente con la nas (metanefrina y normetanefrina) en orina de 24 horas. Se consi-
micción. Puede causar hematuria (50%) y se
diagnostica con frecuencia por cistoscopia. r: r .
Catecolaminas y/o metanefrinas en orina de 24 horas'
Interacciones medicamentosas
f t
Los opiáceos, la histamina, la ACTH, la saralasina y Normales Elevadas Feocromocitoma
el glucagón pueden inducir crisis graves y, a veces,
Recogida de muestras en varios días t
mortales, ya que producen liberación directa de Recogida durante sintomas TC o RM abdominal
catecolaminas desde el tumor. Las aminas simpati­ Combinación de determinaciones (plasma/orina)
· Valorar otras causas de los paroxismos o HTA
comiméticas de acción indirecta, como la a-metil­
Tumor Localización
dopa, pueden producir un aumento de la presión
no localizado del tumor
arterial, al liberar las catecolaminas de sus depó­
Gammagrafía MIBG
sitos en las terminaciones nerviosas. Deben admi­ OctreoScan
nistrarse también con precaución los fármacos que PET
Bloqueo a
bloquean la captación neuronal de catecolaminas Fenoxibenzamina2
(antidepresivos tricíclicos y guanetidina). (fentolamina si crisis)

Enfermedades asociadas Bloqueo ll


(si taquicardia o arritmias y tras bloqueo a completo)
Más del 25% de los feocromocitomas asocian
mutaciones genéticas en línea germinal que pue­
den ser heredadas por su descendencia, asociarse No posibilidad de resección curativa: Posibilidad de resección curativa:
con otras manifestaciones clínicas y/o modificar Metirosina Repleción de volumen con salino día previo a intervención
MIBG Abordaje laparoscópico en < 8 cm
el pronóstico (riesgo de metástasis), por lo que el
Quimioterapia Si HTA durante intervención: fentolamina y/o nitroprusiato i.v.
diagnóstico de feocromocitoma/paraganglioma Cirugía paliativa con resección Si arritmias: �-bloqueantes o lidocaína
obliga a valorar la posibilidad de realizar estudios de feocromocitoma primario y metástasis Si hipotensión tras resección: volumen + aminas vasoactivas
genéticos en todos los pacientes. El feocromoci­
1 Las metanefrinas plasmáticas son de elección en pacientes con alta probabilidad de tener un feocromodtoma (probabilidad pretest
toma se asocia a carcinoma medular de tiroides
elevada) como en síndromes familiares o pruebas de imagen muy sugestivas, al ser más sensibles aunque menos específicas
e hiperparatiroidismo en el MEN tipo 2A (gen
RED y a carcinoma medular de tiroides, ganglio­ 2 El bloqueo a también se puede realizar con bloqueantes selectivos (doxazosina, prazosina, terazosina). Los antagonistas
del calcio se pueden emplear como tratamiento adyuvante si no se puede incrementar bloqueo a por efectos secundarios
neuromatosis mucocutánea y hábito marfanoide
y persiste HTA o como tratamiento único fundamentalmente en pacientes normotensos con paroxismos aislados
en el MEN tipo 28 (gen RED. La asociación del
feocromocitoma con la neurofibromatosis tipo 1 Diagnóstico y tratamiento del feocromocitoma

64
04. Enfermedades
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición de las glándulas suprarrenales

dera positivo cuando las catecolaminas o metanefrinas presentan una hay sospecha de malignidad al diagnóstico (tumores de más de 10 cm, para­
elevación 2 veces por encima del límite superior de la normalidad. Se gangliomas, etc.). La gammagrafía con pentetreótida-ln-111 (OctreoScan)
trata del test con mayor sensibilidad y especificidad. El rendimiento es útil para el diagnóstico de metástasis y paragangliomas de cabeza o cuello
diagnóstico aumenta si la recogida de orina se realiza durante las crisis. (quemodectomas). Otras pruebas de utilidad son la PET con 18-FDG y la
• Metanefrinas libres fraccionadas en plasma. Si las anteriores son ecografía.
negativas, pero la sospecha es alta (historia familiar, síndrome genético,
masa sugestiva, afectación previa de feocromocitoma o paraganglioma), Tratamiento
habría que determinar también metanefrinas fraccionadas en plasma.
Tratamiento preoperatorio
Puede existir una falsa elevación de catecolaminas libres si se administran
catecolaminas exógenamente o si se utilizan fármacos como metildopa, El objetivo del tratamiento médico es controlar la HTA (incluyendo la pre­
levodopa, labetalol, y aminas simpaticomiméticas. También puede existir vención de crisis hipertensivas durante la cirugía) y la expansión de volumen
una falsa elevación cuando se estimula el sistema simpático suprarrenal (Figura 56):
(hipoglucemia, ejercicio intenso, abstinencia de clonidina). La eliminación de • Bloqueo a-adrenérgico. Se inicia 10-14 días antes de la interven­
metanefrinas se eleva falsamente con el tratamiento con inhibidores de la ción. El objetivo de PA es < 120/80 mmHg con PA sistólica > 90 mm Hg.
monoaminooxidasa; el propranolol produce también una falsa elevación de Para ello se utiliza el bloqueante de los receptores a no competitivo
las mismas. fenoxibenzamina (MIR 10-11, 129). Los efectos secundarios que pue­
den aparecer son ortostatismo, congestión nasal y astenia. Prazosina y
La prueba con supresión de clonidina puede ser de utilidad para diferenciar doxazosina (antagonistas a-1 selectivos) pueden resultar útiles para el
entre feocromocitoma y falsas elevaciones en la determinación de cateco­ control de la PA durante el estudio diagnóstico o en aquellos pacientes
laminas y metanefrinas. Las concentraciones de catecolaminas en sujetos que precisan un tratamiento prequirúrgico más prolongado por sus
sanos y con HTA esencial disminuyen después del test, mientras que no lo menores efectos secundarios. A partir del segundo o tercer día del
hacen en pacientes con feocromocitoma. bloqueo a-adrenérgico se recomienda comenzar con una dieta rica en
sal (> 5 g/día) para expansión de volumen (contraindicado en insufi­
Diagnóstico diferencial ciencia cardíaca o renal).
• Bloqueo p-adrenérgico. Sólo puede utilizarse cuando se ha conseguido
Debe realizarse determinación de catecolaminas en orina de 24 horas en un bloqueo a completo (la utilización aislada de los bloqueantes p
pacientes con HTA esencial y rasgos hiperadrenérgicos y en pacientes con puede producir un aumento paradójico de la PA, por antagonismo de
ataques de ansiedad asociados a elevación de la presión arterial, para dife­ la vasodilatación mediada por los receptores pj. El bloqueo p se inicia
renciarlos del feocromocitoma (Tabla 42). cuando aparece taquicardia tras el tratamiento con fenoxibenzamina.
Un segundo régimen de tratamiento es el empleo de antagonistas del

.

.
:
.

calcio (nicardipino) vía oral prequirúrgicamente e intravenoso durante


.
.

.
.


.

.
la intervención. El papel principal de estos fármacos consiste en suple­
.
. mentar el tratamiento a-bloqueante y P-bloqueante cuando el control

Tríada clásica de cefalea, sudoración y palpitaciones con o sin HTA asociada •
.

.
. de la PA es inadecuado, o reemplazarlos si se producen efectos secun­
Paroxismos hiperadrenérgicos (episodios autolimitados de palpitaciones
.

.

darios intolerables. La metirosina (bloqueante de la tirosina hidroxilasa,


.

en reposo, sudoración, cefalea, temblor o palidez) la enzima limitante para la síntesis de las catecolaminas) se emplea en

HTA o síntomas desencadenados por inducción anestésica, cirugía o angiografía el tratamiento de la HTA del feocromocitoma metastásico añadida a la

Síndrome familiar asociado con feocromocitoma-paraganglioma medicación prequirúrgica habitual si hay mal control tensional antes de

Historia familiar de feocromocitoma la cirugía.

lncidentaloma suprarrenal con o sin HTA

Inicio de HTA en < 20 años, HTA resistente o que aparece asociada a DM tipo 2 en una '"1 •

persona delgada Fenoxibenzamina oral


Bloqueo a.-adrenérgico
15-21 días antes de Qx

Miocardiopatía dilatada idiopática

Tríada de Carney (tumor del estroma gastrointestinal o condroma pulmonar) Fentolamina i.v. en bolos
p
Si crisis h i ertensiva
o infusión continua/nitroprusiato
Indicaciones de cribado de feocromocitoma

Localización Bloqueo �-adrenérgico


Propranolol v.o. si FC > 120 lpm
o arritmias i.v. en inducción anestésica

Las técnicas de imagen más utilizadas son la TC abdominal (aparece como


Dieta con sal durante el bloqueo a.
masa heterogénea, hipervascularizada y existencia de un retraso en el lavado Expansión de volumen
Infusión de SSF previo a Qx
de contraste) y la RM abdominal (produce una señal característica hiperin­
Tratamiento preoperatorio del feocromocitoma (Qx: cirugía)
tensa en T2), que suelen detectar las lesiones abdominales y se prefiere para
el diagnóstico de paragangliomas.
RECUERDA
Otra técnica de imagen empleada para el diagnóstico del feocromocitoma Manejo preoperatorio del feocromocitoma: 1) bloqueo a;
es la gammagrafía con metayodobenzilguanidina (MIBG), que es captada 2) bloqueo p, si es preciso (taquiarritmias); 3) carga de volu­
'
selectivamente por el tumor. Este es el método más eficaz para detectar feo- men preoperatoria.
Es muy importante recordar que nunca se debe administrar
cromocitoma extrasuprarrenal (bien primario o metástasis). Se debe realizar
P-bloqueantes antes de haber realizado el bloqueo a, pues­
si la TC o la RM abdominal son negativas en presencia de evidencia clínica
to que se desencadenaría una crisis hipertensiva.
de feocromocitoma. También está indicada la gammagrafía-MIBG cuando

65
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Tratamiento quirúrgico rar al término de la gestación). Si el diagnóstico es durante el tercer trimes­


tre, se efectuará un tratamiento con bloqueantes adrenérgicos y se realizará
La cirugía debe llevarse a cabo en centros especializados y una vez que se ha cesárea, extirpándose inmediatamente el tumor durante el mismo acto qui-
realizado el tratamiento preoperatorio correcto. Se debe realizar una infu­ rurg1co.
' .

sión intravenosa de 2.000 mi de suero salino isotónico al 0,9% las 12 horas


previas para evitar hipotensiones graves tras la resección. Cuando el feocromocitoma es maligno e irresecable, se puede utilizar la
radioterapia, aunque tiene un valor limitado. La administración de quimiote­
La hipertensión y las arritmias cardíacas suelen ocurrir durante la inducción rapia con empleo de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina se ha mostrado
de la anestesia, la intubación y con la manipulación del tumor. Los paroxismos de utilidad. La administración de MIBG se puede utilizar si la captación tumo­
hipertensivos suelen controlarse con fentolamina, nicardipino o nitropru­ ral es positiva, en dosis repetidas. Se recomienda la resección del máximo
siato intravenosos. Cuando aparece taquicardia o ritmo ectópico ventricular, tejido tumoral posible con el objeto de mejorar el control de la sintomato­
se utilizan 13-bloqueantes como propranolol o esmolol, y lidocaína. logía, aunque no existen datos sobre la influencia en términos de supervi­
vencia. La supervivencia a los 5 años, tras la cirugía, es del 95% en benignos
El procedimiento de elección es la laparoscopia en pacientes con feocromo­ y < 50% en malignos. La recidiva ocurre en el 10%. La extirpación completa
citoma suprarrenal único < 8 cm sin signos de malignidad. La cirugía anterior cura la hipertensión en el 75% de los casos. El seguimiento a largo plazo es
abierta es el procedimiento de elección para los paragangliomas abdomina­ obligado, incluso en pacientes aparentemente curados.
les, aunque también puede intentarse la laparoscopia. Inmediatamente antes
de la resección, se retira la medicación antihipertensiva y, justo después, ha .! MIR 16-17, 14
de iniciarse perfusión de suero glucosado al 5% para evitar la hipoglucemia. .! MIR 15-16, 89
El tratamiento preoperatorio con sueroterapia reduce la hipotensión poste­ .! MIR 14-15, 95
rior, aunque a veces es necesaria la administración de noradrenalina intrave­ .! MIR 13-14, 98
nosa. La ausencia de bache hipotensor indica la persistencia del tumor. .! MIR 12-13, 67
.! MIR 11-12, 84
.! MIR 10-11, 77, 129
Si se diagnostica un feocromocitoma durante el embarazo, cuando ocurre
.! MIR 09-10, 72, 134
durante el primer y segundo trimestre, es necesario tratar a la paciente con
.! MIR 08-09, 68, 69, 76
fenoxibenzamina y extirpar el tumor una vez localizado (no hace falta espe-

./ Ante la sospecha de hipercortisolismo clínico (obesidad, estrías abdomi­ psiquiátricas e hiponatremia. Diferencias clínicas que orientan hacia una
nales, fragilidad capilar, HTA, intolerancia a los hidratos de carbono), se forma central son ausencia de hiperpigmentación y ausencia de hiper­
debe solicitar alguna de las pruebas de cribado de síndrome de Cushing: potasemia. Las formas centrales no presentan tampoco deshidratación
cortisol libre urinario, supresión con 1 mg de dexametasona (prueba de y las manifestaciones gastrointestinales son menos frecuentes. La hipo­
Nugent) o cortisol salival nocturno. glucemia es más frecuente en las formas centrales.

.! El diagnóstico bioquímico de síndrome de Cushing se confirma por la .! La prueba de estimulación con 250 µg de ACTH es la prueba con ma­
presencia de 2 pruebas diagnósticas diferentes positivas. yor sensibilidad para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal prima­
ria. Puede ser útil en la insuficiencia suprarrenal secundaria, siempre y
.! La causa más frecuente de síndrome de Cushing es la administración cuando sea crónica .
exógena de esteroides, que cursa con clínica de Cushing, pero con
ACTH, cortisol libre urinario y cortisol suprimidos basalmente. La causa .! La hipoglucemia insulínica es la prueba con la mejor sensibilidad para el
más frecuente del síndrome de Cushing endógeno es la causada por un diagnóstico de insuficiencia suprarrenal central (secundaria o terciaria).
tumor hipofisario productor de ACTH (habitualmente microadenoma) y
se denomina enfermedad de Cushing, siendo más frecuente en mujeres .! La HTA es la manifestación más frecuente del feocromocitoma, siendo
en edad fértil. las crisis hipertensivas acompañadas de cefalea pulsátil, sudoración y
palpitaciones la clínica típica. Otras manifestaciones son la HTA desen­
./ La presencia de ACTH suprimida en un paciente con síndrome de Cus­ cadenada tras la toma de 13-bloqueantes, la hipotensión ortostática y la
hing endógeno debe sugerir una causa suprarrenal (tumor o hiperpla­ miocardiopatía dilatada idiopática.
sia) y se debe realizar TC abdominal/suprarrenal.
.! El diagnóstico bioquímico del feocromocitoma se establece con la de­
.! La supresión del cortisol cuando se utilizan dosis altas de DXM (2 mg de terminación de catecolaminas y/o metanefrinas en orina de 24 horas o
DXM/6 h durante 48 horas) debe sugerir una causa hipofisaria y se debe plasma, y tras ello, se realiza el diagnóstico de localización con TC abdo­
realizar una RM hipotálamo-hipofisaria. En caso de no localizar el adenoma minal/suprarrenal y con MIBG, en casos especiales.
hipofisario con esta técnica, estaría indicada la realización de un cateteris­
mo de los senos petrosos que orientará a una causa hipofisaria o ectópica. .! El tratamiento de elección del feocromocitoma es quirúrgico, pero se
precisa preparación preoperatoria con fenoxibenzamida durante 10-14
.! Los tumores agresivos que producen ACTH ectópica (p. ej., cáncer mi­ días (para evitar crisis hipertensivas en la cirugía), 13-bloqueantes (sólo si
crocítico de pulmón) pueden no mostrar los síntomas y signos típicos aparece taquicardia o arritmias) tras el bloqueo a con fenoxibenzamina,
del síndrome de Cushing, siendo en estos casos las manifestaciones car­ dieta con sal y aporte de suero salino previo a la intervención.
dinales hiperglucemia, alcalosis metabólica, hipopotasemia, miopatía
proximal e hiperpigmentación. .! Ante un incidentaloma suprarrenal, la PAAF no permite diferenciar la
enfermedad primaria benigna (adenoma suprarrenal) de la maligna
.! Características comunes de la insuficiencia suprarrenal primaria y cen­ (carcinoma suprarrenal). La PAAF sería útil para confirmar que se trata
tral son astenia, anorexia, malestar general, artromialgias, alteraciones de una metástasis.

66
04. Enfermedades
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición de las glándulas suprarrenales

.! Los incidentalomas suprarrenales claramente no funcionantes y con ca­ .! La hiperplasia suprarrenal congénita se debe a una alteración de la es­
racterísticas radiológicas de benignidad (< 4 cm, redondeado u ovalado, teroidogénesis suprarrenal, siendo la alteración más frecuente el déficit
con bordes bien definidos, homogéneo y con bajo índice de atenuación de 21-hidroxilasa.
en la TC) no precisan cirugía.
.! El déficit de 21-hidroxilasa se manifiesta en mujeres adultas con hirsutis­
.! La presencia de HTA e hipopotasemia debe hacer sospechar un hipe­ mo y alteraciones menstruales, y en el recién nacido, con ambigüedad
raldosteronismo primario que cursará con aldosterona elevada y renina genital y/o síndrome pierde-sal (hipotensión arterial, deshidratación, hi­
baja (prueba de cribado de elección: cociente aldosterona/renina > 30). ponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica), y su diagnóstico se
El diagnóstico se debe confirmar con una sobrecarga con suero salino establece determinando la concentración de 17-hidroxiprogesterona en
que en estos pacientes no suprime la secreción de aldosterona. Otras suero.
pruebas equivalentes son la prueba de captopril, la sobrecarga oral de
sodio y la prueba de supresión con fludrocortisona.

Mujer de 73 años con antecedentes personales de hipertensión arterial y Ante la sospecha clínica de síndrome de Cushing se debe proceder siempre,
DM tipo 2 bien controlada con terapia oral que acude al Servicio de Urgen­ antes de la realización de ninguna prueba de imagen, a la confirmación
cias por clínica progresiva de 2 meses de evolución consistente en astenia bioquímica del mismo. Para ello se utiliza como pruebas de primera línea la
y debilidad progresiva con incapaci­ determinación de cortisol urinario, las pruebas de supresión con dosis bajas
dad para la deambulación en los días de dexametasona (test de Nugent o Liddle) o la determinación de cortisol
previos, hirsutismo facial progresivo, salival nocturno. El diagnóstico se confirma con la positividad de dos de es­
aparición de hematomas generaliza­ tas pruebas. En casos con resultados no definitivos se utilizan pruebas de se­
dos (Imagen 1), sangrado vaginal de gunda línea como el cortisol sérico nocturno o la administración de CRH tras
1 mes de evolución y deterioro de las supresión débil de Liddle. Una vez establecido el diagnóstico bioquímico, se
cifras de presión arterial y cifras de procede al diagnóstico etiológico, inicialmente mediante la determinación
glucemia. En el Servicio de Urgencias de ACTH que permite establecer la causa del Cushing como ACTH-indepen­
se objetivan cifras de presión arterial diente (origen adrenal) o ACTH-dependiente (origen central o ectópico).
de 190/100 mmHg y los siguientes
resultados analíticos: glucemia veno­ Los resultados del estudio bioquímico de la paciente son los siguientes:
sa, 384 mg/dl; creatinina plasmática, cortisol urinario en dos muestras de 24 horas > 800 µg (límite superior
1,6 mg/dl; Na plasmático, 145 mE­ de la normalidad, 140 µg/24 horas); cortisol plasmático tras supresión
q/I; K plasmático, 2,9 mEq/I; recuen­ con 1 mg de dexametasona nocturno, 25 µg/dl; DHEA-S, 920 µg/dl (lími­
to leucocitaria total, 12.320/mm3 te superior, 450 µg/dl); testosterona total, 6 ng/ml (límite superior, 0,65
(N: 90%); pH venoso, 7,6; HC03, 36 ng/ml); androstendiona, 8 ng/ml (límite superior, 4,5 ng/ml); 17-0H-pro­
mmol/I. ¿Cuál es el diagnóstico sindrómico más probable de la paciente? gesterona, 6 ng/ml (límite superior, 3 ng/ml); 17-�-estradiol, 415 µg/ml
(límite superior, 400 µg/ml) y ACTH < 1 pg/ml. ¿Cuál sería la prueba de
1) Hiperaldosteronismo primario. imagen a realizar a continuación para confirmar el diagnóstico etiológico
2) Feocromocitoma. de sospecha?
3) Síndrome de Cushing.
4) Insuficiencia suprarrenal primaria. 1) TC abdominal de corte fino ante la sospecha de carcinoma adrenal.
2) TC torácica ante la sospecha de carcinoma pulmonar de célula pequeña.
RC: 3 3) OctreoScan ante la sospecha de tumor carcinoide productor de CRH.
4) RM hipofisaria ante la sospecha de macroadenoma hipofisario produc­
La presencia en esta paciente de hirsutismo, debilidad muscular de predomi­ tor de ACTH.
nio proximal, fragilidad capilar, hipertensión arterial y deterioro del control
glucémico, junto con hipopotasemia con alcalosis metabólica debe conducir RC: l
inmediatamente a la sospecha clínica de un síndrome de Cushing. De las
características clínicas que acontecen en el síndrome de Cushing del adulto La paciente presenta dos pruebas bioquímicas inequívocamente positivas
la plétora facial, la aparición de estrías rojo-vinosas, la fragilidad capilar y (cortisol urinario más de 3 veces por encima del rango superior de la nor­
la debilidad muscular o miopatía proximal son las que presentan una mayor malidad y ausencia de supresión tras la administración de 1 mg de DXM
especificidad para el diagnóstico, aunque no son muy sensibles. Por otro nocturno), que confirma el diagnóstico de presunción junto con un nivel de
lado, la aparición brusca de la clínicajunto con las alteraciones iónicas y del ACTH plasmático < 5 pg/ml, que establece la etiología adrenal del síndrome
equilibrio ácido-base (hipopotasemia con alcalosis metabólica) son típicas de Cushing. La presencia de niveles de DHEA-S y precursores de la esteroi­
de un síndrome de Cushing agresivo bien de origen ectópico (carcinoma de dogénesis elevados, junto con la clínica comentada previamente, orienta
células pequeñas) o adrenal (carcinoma adrenal). hacia la presencia de un carcinoma suprarrenal siendo la prueba de imagen
de elección la TC abdominal de corte fino.
Se procede al ingreso en planta de la paciente para confirmación diagnós­
tica. ¿Cuál sería el proceder diagnóstico más adecuado en este momento? Se procede a realización de TC abdominal (Imagen 2) que muestra una
masa de contornos lobulados dependiente d e glándula suprarrenal de­
1) Realización de TC torácica. recha d e 14 cm de diámetro mayor con zonas hipodensas sugestivas de
2) Confirmación bioquímica del síndrome de Cushing. necrosis y calcificaciones heterogéneas y que contacta con estructuras
3) Realización de TC abdominal. adyacentes. Se observa una LOE hepática de 2 cm e n lóbulo hepático iz­
4) OctreoScan. quierdo compatible con metástasis. Se completa estudio con TC toráci­
ca en la que no se objetivan lesiones compatibles con metástasis. ¿Cuál
RC: 2 sería el proceder terapéutico inicial de elección en este momento?

67
04 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

4) Adrenalectomía unilateral y escisión de lesión metastásica previa norma­


lización de cortisolemia farmacológicamente.

RC: 4

El carcinoma adrenal presenta muy mal pronóstico, con superviven­


cias inferiores al 30% a los 5 años, en estadios avanzados (invasión lo­
cal o metástasis ganglionares o a distancia). No obstante, la resección
completa del tejido tumoral en aquellos pacientes en los que ésta es
posible, como el caso presentado, puede incrementar la supervivencia
de los pacientes y disminuye la morbilidad relacionada con la hiper­
secreción hormonal. La preparación prequirúrgica con inhibidores de
la síntesis de cortisol (ketoconazol, aminoglutetimida, metopirona o
etomidato) o adrenolíticos (mitotano) disminuye las complicaciones
relacionadas con el hipercortisolismo en el periodo perioperatorio.
Mitotano presenta un efecto citotóxico directo añadido al control de
la hipercortisolemia y es el fármaco de elección en el carcinoma su­
prarrenal. Su administración (+ quimioterapia) estaría indicada en
1) Adrenalectomía bioquímica como tratamiento exclusivo. aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia (tamaño mayor
2) Radioterapia local paliativa. de 12 cm o alta tasa mitótica) pese a resección completa del tejido
3) Tratamiento combinando quimioterapia y radioterapia con intención tumoral y en los pacientes en los que no se ha realizado resección del
curativa. tumor o ésta no ha sido completa.

68
Diabetes mellitus

Tema de gran importancia en el MIR, especialmente lo referido al tratamiento


t icos orales, insulina y
general de la diabetes mellitus (dieta, ejercicio, antidiabé
monitorización; préstese especial atención a la Tabla 58 y Tabla 59),
criterios y categorías diagnósticas, y definición y tratamiento de las complicaciones
metabólicas agudas y crónicas.

La diabetes es una enfermedad compleja que afecta al metabolismo de los Tabla 43


hidratos de carbono, lípidos y proteínas, con una etiopatogenia diversa que Diagnóstico de DM: aiterios ADA (2017)
dará lugar a los distintos tipos en su clasificación (tipo 1, tipo 2, gestacional, 1. Hemoglobina glucosilada > 6,5%1
otros), que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa
El test debe realizarse en un laboratorio que use un método certificado por el National
plasmática, lo que puede dar lugar al desarrollo de complicaciones agudas G/icohemoglobin Standarized Program (NGSP) y estandarizado según el ensayo Diabetes
(cetoacidosis diabética, descompensación hiperglucémica hiperosmolar,
Controland Complication Tria/ (DCCT)
macrosomía) y crónicas (retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuro­
patía diabética, enfermedad cardiovascular). 2. Glucemia plasmática en ayunas > 126 mg/dl1
El ayuno se define como la no ingesta calórica durante al menos 8 h
3. Glucemia plasmática a las 2 h después del test de tolerancia oral a la glucosa
IDn<úc: (con 75 g de glucosa) > 200 mg/dl1
4. Glucemia plasmática > 200 mg/dl en pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia
Epidemiología o crisis hiperglucémica2
' Una cifra diagnóstica de DM con cualquiera de estos test (salvo si hay síntomas clásicos
de hiperglucemia o crisis hiperglucémi ca) ha de confirmarse mediante una segunda
En España, la prevalencia de diabetes en población > 18 años es del 13,8%
determinación, preferentemente con el mismo test
(de ellos, aproximadamente el 50% está sin diagnosticar).
2 El criterio descrito en el punto 4 no precisa confirmación

La forma más frecuente de DM es la tipo 2, que representa el 90% del total Criterios para el diagnóstico de DM (ADA, 2017)
de casos. Un 5-10% se corresponde con los casos de DM tipo 1, y el resto
está representado por otras causas. Se establecen, asimismo, tres situaciones intermedias que, sin alcanzar los
niveles requeridos para el diagnóstico de diabetes, constituyen factores de
Su prevalencia está aumentando de forma rápida, en parte debido a los cam­ riesgo para el desarrollo posterior de diabetes (prediabetes) y de enferme­
bios en los hábitos de vida y a la mayor esperanza de vida de la población dad cardiovascular (Figura 57):
(MIR 07-08, 250). • Intolerancia a hidratos de carbono, cuando la glucemia plasmática a las
2 horas de la SOG con 75 g es > 140 y < 200 mg/dl.

ID�r
• Glucosa alterada en ayunas, si la glucemia plasmática en ayunas es >
100 y < 126 mg/dl según la ADA, y > 110 mg/dl y < 126 mg/dl según la
OMS-FID.
Diagnóstico • Hemoglobina glucosilada (HbAlc) entre 5,7-6,4%.

Los criterios diagnósticos de DM empleados en la mi.t en aywws


Glu( ..
actualidad son comunes a la Organización Mun­
dial de la Salud y la Federación Internacional de
Diabetes (OMS-FID) y a la Asociación de Diabetes Cntcrio de O� Crltlr'f'lo ele DM
Americana (ADA) (Tabla 43).
70 100 126 200
RECUERDA
Si el paciente debuta con cetoa­ Glu(en'lí� 2 l'lora.s tras SOG
cidosis diabética o descompen­
sación hiperglucémica hiperos­
!'ltoet� a
molar o síntomas clásicos de Normal !11dra1os de <UOof\O
hiperglucemia acompañados de
glucemia <>: 200 mg/dl, el diag­ 70 1<10 200
nóstico es cierto y no precisa
confirmación analítica posterior. Niveles normales y patológicos de glucemia

69
05 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

En presencia de un paciente que refiere clínica sugerente de hiperglucemia nistración de insulina para prevenir la aparición de cetosis, si bien pueden
como pérdida de peso, poliuria y polidipsia se debería solicitar una determi­ llegar a necesitarla en algún momento de su vida para controlar la glucemia.
nación de glucosa plasmática de manera inmediata, ya que un valor :?: 200
mg/dl (independientemente de cuándo realizó la última ingesta) permitiría
establecer el diagnóstico de DM. DM tipo 1-A. Autoinmune
DM tipo 1-B. ldiopática
En presencia de unpaciente asintomático en el que se desea realizar un
cribado de diabetes (la DM tipo 2 puede pasar inadvertida clínicamente
durante años), las pruebas recomendadas son la glucemia plasmática en
ayunas, la SOG y la HbAlc. Hay que comprender que estas tres pruebas
no necesariamente detectan diabetes en los mismos individuos, y la SOG

MODY 3 (HNF-1 a.)


detecta a más individuos con DM (mayor sensibilidad) que la HbAlc. La ADA
A. DM por defectos •

recomienda la SOG para aquellos pacientes con glucosa alterada en ayunas MODY 1 (HNF-4a.)
genéticos que •

de forma repetida con el objetivo de estratificar su riesgo cardiovascular y de MODY 2 (glucocinasa)


afectan •

progresión a DM (MIR 11-12, 88). a la función • Otras formas infrecuentes de MODY (MODY 4,
IPF-1¡ MODY 6, NeuroD1; MODY 7, CEL VNTR)
de la célula �
Se debe realizar el cribado de D M tipo 2 cada 3 años en personas asintomáti­ • Diabetes neonatal transitoria (región 6q24)
cas de > 45 años, e independientemente de la edad en caso de pacientes con
• Diabetes neonatal permanente (KCNJ11)
• ADN mitocondrial
sobrepeso u obesidad (IMC > 25 kg/m2) y algún otro factor de riesgo para • Otros
el desarrollo de DM tipo 2 (Tabla 44). Se debe considerar un cribado más
B. DM por defectos • Resistencia a insulina tipo A
frecuente en función de los resultados iniciales (proximidad de los valores de
genéticos que • Leprechaunismo
glucemia a los niveles diagnósticos) o riesgo basal de DM (p. ej., prediabetes, Síndrome de Rabson-Mendenhall
afectan •

pacientes en los que se recomienda cribado de DM anual). • Diabetes lipoatrófica


a la acción
• Otros
Tabla 44 de la insulina
Criterios de cribado de DM en adultos asintomáticos C. DM por • Pancreatitis
enfermedades • Trauma/pancreatectomía
1. Edad > 45 años del páncreas • Neoplasia
2. Independientemente de la edad, en sujetos con IMC > 25 kg/m2 y algún factor de riesgo exocrino • Fibrosis quística
adicional: • Hemocromatosis
Falta de actividad física • Pancreatopatía fibrocalculosa
Antecedentes familiares de primer grado de diabetes • Otros
Grupo étnico de alto riesgo (afroamericanos, hispanoamericanos, nativos D. DM asociada a • Acromegalia
americanos, asiáticos americanos y nativos de las islas del Pacífico) endocrinopatías • Síndrome de Cushing
Personas diagnosticadas previamente de intolerancia a hidratos de carbono, glucosa • Glucagonoma
alterada en ayunas o HbA1c > 5,7% • Feocromocitoma
Historia personal de diabetes gestacional o fetos macrosómicos (> 4 kg)
• Hipertiroidismo
• Somatostatinoma
- HTA • Aldosteronoma
Aumento de triglicéridos (> 250 mg/dl) o disminución de HDL (< 35 mg/dl) • Otros
- Mujeres con síndrome de ovario poliquístico
E. DM inducida Vacor, pentamidina, ácido nicotínico,
Condiciones clínicas asociadas con resistencia a la insulina (p. ej., obesidad grave
por fármacos glucocorticoides, hormonas tiroideas, diazóxido,
o acantosis nigricans)
o productos agonistas �-adrenérgicos, tiazidas, interferón,
Antecedentes de enfermedad cardiovascular .
qu1micos otros
,

Indicaciones de cribado de DM en pacientes adultos asintomáticos


(ADA, 2017) F. Infecciones Rubéola congénita, citomegalovirus, otras
G. Formas poco Síndrome del hombre rígido, Ac frente
comunes de DM al receptor de la insulina, otros
mediada
por mecanismo
Clasificación (Tabla 45) inmunitario
H. Otros síndromes • Síndrome de Down
genéticos • Síndrome de Klinefelter
asociados a DM • Síndrome de Turner
Las dos principales categorías son:
• Síndrome de Wolfram
• DM tipo 1. Constituye el 5-10% del total y es resultado del déficit (habi­ • Ataxia de Friedreich
tualmente absoluto) en la secreción de insulina debido a la destrucción • Corea de Huntington
de las células � del páncreas, que se puede demostrar al objetivar nive­ • Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
les muy bajos de péptido C fuera del periodo de "luna de miel" inicial. • Porfiria
Estos pacientes precisan la administración de insulina para prevenir la • Síndrome de Prader-Willi
aparición de cetoacidosis. Se subdivide, a su vez, en el tipo 1-A, con
• Distrofia miotónica
• Otros
autoinmunidad positiva, y la 1-B o idiopática.
• DM tipo 2. Constituye el 90% del total y aparece en sujetos que presentan IV. Diabetes
resistencia a la insulina y un déficit relativo (más que absoluto) de insulina gestadonal
(niveles detectables de péptido C). Los diabéticos tipo 2 no precisan la ad mi- Clasificación etiológica de la DM (ADA, 2017)

70
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 05. Diabetes mellitus

En ocasiones, la distinción entre DM tipo 1 y tipo 2 no es clara en función defectos en la secreción de insulina, de comienzo a partir de la tercera-cuarta
de las características clínicas del paciente, recomendándose en estas situa­ décadas de la vida. Alto riesgo de acidosis láctica asociada a tratamiento con
ciones la determinación de autoanticuerpos, fundamentalmente antidescar­ metformina.
boxilasa del ácido glutámico (anti-GAD).
Diabetes mellitus por defectos genéticos
Entre los adultos que aparentemente padecen una DM tipo 2, especial­ en la acción de la insulina
mente en aquellos pacientes no obesos y con pobre respuesta a dieta y
antidiabéticos orales, se estima que aproximadamente un 7,5-10% real­ Son mutaciones en el gen que codifica el receptor de la insulina que pueden
mente presentan una DM tipo 1 o DM tipo LADA (Latent Autoimmune Dia­ producir síndromes insulinorresistentes. Este grupo incluye:
betes in Adu/ts). • Leprechaunismo (o síndrome de Donohue). Forma más extrema de
resistencia a la insulina, que asocia retraso del crecimiento intrau­
Diabetes mellitus terino y posnatal, acantosis nigricans, facies de anciano, distensión
por defectos genéticos de la c.�lula � abdominal, lipodistrofia, macrogenitosomía y ovarios poliquísticos en
las niñas.
Se estima que el 1-2% de los casos de diabetes tiene un sustrato monogé­ • Síndrome de Rabson-Mendenhall. Asocia hiperglucemia persistente y
nico. Puede diferenciarse dos categorías: cetoacidosis refractaria al tratamiento con insulina, alteraciones facia­
• Diabetes neonatal (DN). Diagnosticada en los primeros 6 meses de vida les, hiperplasia de la glándula pineal, acantosis nigricans, hirsutismo,
en los que el debut de DM tipo 1 es algo excepcional. Puede ser transi­ alteraciones dentarias y ungueales, y crecimiento acelerado, con una
toria o permanente. esperanza de vida muy corta (< 10 años).
• Diabetes tipo MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). Agrupa • Síndrome de resistencia a insulina tipo A. En él también se han iden­
varios tipos de diabetes que se asocian a defectos monogénicos espe­ tificado ocasionalmente mutaciones del receptor de la insulina. Estas
cíficos que se caracterizan por un patrón de herencia autosómica pacientes se caracterizan por niveles marcadamente elevados de insu­
dominante y por un inicio de la hiperglucemia a una edad temprana. lina, signos de virilización y ovarios poliquísticos, siendo además la
Se deben a una alteración de la secreción de la insulina con defectos mayoría de raza afroamericana. Su tratamiento se basa en el uso de
mínimos o nulos de su acción (MIR 14-15, 173). Los criterios clínicos metformina y tiazolidinedionas.
de sospecha son: • Resistencia a la insulina en relación con diabetes lipoatrófica. En
Edad de diagnóstico de diabetes antes de los 25 años. estos pacientes no se han podido detectar mutaciones en el receptor,
Al menos, 2 generaciones afectadas en la familia. por lo que se supone que el defecto genético debe estar a nivel del
No insulinodependencia. postreceptor.

Actualmente, su clasificación se realiza en función del defecto genético Diabetes mellitus por enfermedades
etiológico, habiéndose identificado hasta el momento nueve tipos cau­ del pªncreas exocrinq
sados por la mutación en nueve genes diferentes (Tabla 46). Los dos
tipos más frecuentes de MODY son el tipo 2 (debido a mutaciones en La fibrosis quística, la pancreatitis crónica o el cáncer de páncreas pue­
el gen de la glucocinasa) y el tipo 3 (debido a mutaciones en el gen del den asociar diabetes. La diabetes es la comorbilidad más frecuente en los
factor nuclear hepático 1-a), variando su porcentaje en función de la pacientes con fibrosis quística y se produce por un déficit de insulina. Estos
edad de los pacientes estudiados (MODY 2 es más frecuente en edad pacientes presentan un peor estado nutricional, una afectación pulmonar
pediátrica y MODY 3 en adultos). más grave y una mayor mortalidad que aquellos con fibrosis quística sin
diabetes.
Otro tipo de diabetes incluida en los defectos genéticos que afectan a la fun­
ción de la célula p es la diabetes por defectos del ADN mitocondrial. Se En el caso del cáncer de páncreas puede aparecer diabetes a pesar de que
trata de D M de herencia materna que cursa con sordera neurosensorial y la afectación no sea extensa.

Tabla 46
Denominación y gen implicado Caracteristicas dínicas

Hiperglucemia leve y estable en ayunas de carácter familiar (MODY-CGKo Los pacientes con mutaciones en heterocigosis en el gen de la glucocinasa (CGK) presentan desde
MODY 2) el nacimiento hiperglucemia leve (100-125 mg/dl) en ayunas. Dado el carácter moderado de la alteración,
no presenta clínica alguna y no se asocia a complicaciones microvasculares ni macrovasculares a largo plazo.
No requiere tratamiento fuera de la gestación
Diabetes familiar de inicio juvenil (MODY-HNF- 1a o MODY 3 Las mutaciones patogénicas en heterocigosis en el factor nuclear del hepatocito 1ay4a causan
y MODY-HNF-4a o MODY 1) diabetes pospuberal con amplia variabilidad clínica. Pueden desarrollar complicaciones microvasculares
y macrovasculares. Está descrita su sensibilidad a secretagogos, aunque con la evolución pueden precisar
insulina. Ante su sospecha, primero se estudia el gen HNF-1a por ser más frecuente
Diabetes y poliquistosis renal (MODY-HNF-1f3o MODY5) Las mutaciones en heterocigosis en HNF-1f3 provocan diabetes con penetrancia incompleta y malformaciones
urogenitales (poliquistosis renal)
Otras diabetes tipo MODY: MODY 4 (mutaciones en IPF-1), MODY 6 Entidades con muy baja prevalencia (generalmente descritas en una o varias familias aisladas)
(mutaciones en Neuro-01), MODY 7 (mutaciones en KLF-11), MODY 8
(mutaciones en CEL VNTR) y MODY 9 (mutaciones en PAX 4). También existen
formas en las que aún no se ha descrito el defecto genético (MODY-X)
Características de la DM por defectos monogénicos en la función de La célula j3 (MODY)

71
05 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

RECUERDA RECUERDA
Se recomienda la realización de SOG con 75 g en los pacien­ La resistencia insulínica grave se define arbitrariamente por
tes con fibrosis quística anualmente a partir de los 10 años y la necesidad de más de 200 UI de insulina al día para poder
su tratamiento con insulina para alcanzar objetivos glucémi- controlar la glucemia.
cos individualizados. Un diagnóstico precoz y un tratamiento
correcto mejora su estado nutricional y la evolución de su
enfermedad pulmonar.
�78a-----�
Diabetes mellitus por endocrinopatías Patogenia
En la acromegalia, el síndrome de Cushing, el glucagonoma, el feocromo­
citoma y el hipertiroidismo se puede producir hiperglucemia por el efecto Patogenia de la diabetes mellitus tipo 1
contrainsular de las hormonas liberadas. En el caso del somatostatinoma y
del aldosteronoma, la hiperglucemia se debe a un defecto de secreción de La destrucción de las células � pancreáticas es clave en la DM tipo l. Esta
la insulina, secundario a la hipopotasemia crónica que se produce en estas destrucción puede ser de origen autoinmune en el caso de la DM tipo lA, o
enfermedades. de origen desconocido o idiopático, en la diabetes tipo lB.

Diabetes mellitus secundaria a fármacos La mayoría de pacientes con DM tipo lB son de ascendencia afroamericana
o asiática.
Son múltiples los fármacos que pueden producir hiperglucemia, tales como
glucocorticoides, tiazidas, fenitoína, anticonceptivos orales, tacrolimús, Factores genéticos
ciclosporina, ácido nicotínico, inhibidores de la proteasa, clozapina, pen­
tamidina, diazóxido. Pentamidina es un fármaco usado para la infección El mecanismo hereditario de la DM tipo 1 no es bien conocido, pero parece
por Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii) y produce hipoglucemia inicial que polimorfismos de múltiples genes influyen en el riesgo de padecer esta
por destrucción de la célula � y liberación de la insulina e hiperglucemia enfermedad (MIR 15-16, 152).
posterior.
El lugar genético asociado con mayor susceptibilidad para el desarrollo de
Formas poco comunes de diabetes mellitus DM tipo 1 es el locus de histocompatibilidad HLA del cromosoma 6.
mediada por mecanismo inmunitario
Más del 90% de diabéticos tipo lA porta el haplotipo HLA-DR3, el HLA-DR4,
En la DM causada por anticuerpos antirreceptor de insulina (llamada pre­ o ambos (heterocigotos DR3/4). Por otra parte, la DM tipo 1 es una enferme­
viamente síndrome de resistencia a la insulina tipo B), estos anticuerpos dad con impronta sexual (el riesgo de transmitir la diabetes a la descenden­
pueden actuar bloqueando el receptor de la insulina, provocando por ello cia es 5 veces mayor si es el padre el que padece diabetes). En los familiares
hiperglucemia, o estimular el receptor al unirse a él, dando lugar a hipogluce­ de primer grado de diabéticos tipo 1, la probabilidad de desarrollar la enfer­
mias. Estos pacientes pueden padecer otras enfermedades autoinmunitarias, medad es del 5-10%.
y su tratamiento se basa en el uso de glucocorticoides, inmunosupresores
y/o plasmaféresis. Factores ambientales

Los síndromes de resistencia insulínica grave son aquéllos en los que se La tasa de concordancia de DM tipo 1 en gemelos monocigóticos oscila entre
precisa cantidades muy elevadas de insulina para el control metabólico. el 30-70%, lo que apunta a que existen otros factores implicados.
Arbitrariamente, se define la resistencia insulínica como la necesidad de
más de 200 Ul/día o de más de 1,5 Ul/kg/día. La obesidad mórbida y los Se han señalado numerosos factores ambientales que desencadenarían el
cuadros previamente descritos de defectos genéticos del receptor de insu­ proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente predispuestos, como
lina y las formas poco comunes de diabetes mediada inmunológicamente infecciones víricas, exposición temprana a la seroalbúmina y/o caseína de
pueden asociar resistencia insulínica grave. la leche de vaca, introducción en la dieta de cereales antes del tercer mes
de vida o después del séptimo mes, baja ingesta de vitamina D o ácidos
En la mayoría, se asocia a w-3, o la exposición a nitratos contenidos en el agua. Sin embargo, hasta el
acantosis nigricans (Figura l;I1 .
.

momento no se ha podido relacionar de manera concluyente con ninguno


58). La resistencia insulínica de ellos.


por autoanticuerpos frente
a insulina exógena es poco Activación de la inmunidad
importante en los pacientes
en tratamiento con insulina En la destrucción inmunitaria de las células � intervienen, probablemente,
recombinante humana o tanto la inmunidad humoral como la celular (MIR 16-17, 87):
análogos de insulina, pues • Alteraciones de inmunidad humoral. Existen distintos anticuerpos que
aunque hay anticuerpos se emplean como marcadores de la DM tipo lA (Tabla 47). El hecho de
antiinsulina en la mayoría que no haya expresión de ningún autoanticuerpo no excluye el desarro­
de los pacientes tras 60 días llo de DM, ya que los anticuerpos pueden aparecen más tardíamente y
de tratamiento, la aparición desaparecer con la evolución.
de resistencia insulínica sig­ • Alteraciones de inmunidad celular. Los linfocitos T citotóxicos activa-
nificativa ocurre en menos Acantosis nigricans axilar asociada dos y los macrófagos infiltran los islotes pancreáticos, produciendo una
del 0,1% de los casos. a diabetes mellitus "i nsu 1 itis".

72
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 05. Diabetes mellitus

Antígeno Características

ICA Islotes pancreáticos Presentes en el 85% de los pacientes al diagnóstico


IAA Insulina y proinsulina Aparición muy temprana
Anti-GAD Descarboxilasa del ácido glutámico •
Presentes en el 70% de los casos al diagnóstico

Los más utilizados en el momento actual en la clínica
Anti-IA2 Proteína asociada al insulinoma tipo 2 •
Proteína neuroendocrina con actividad tirosina fosfatasas

Presentes en el 60% de los casos en el momento del diagnóstico

De aparición más tardía que los anti-GAD o IAA
Anti-ZnT8 Canal de zinc Presentes en el 60-80% de los casos en el momento del diagnóstico
Aproximadamente un 70% de las DM tipo 1 presenta positividad para 3 o 4 de estos marcadores, y menos de un 10% sólo para 1

Autoanticuerpos en la diabetes mellitus tipo 1

La patogenia de la DM tipo 2 es compleja, puesto que diferentes grados de Manifestaciones clínicas


déficit relativo en la secreción insulínica y resistencia a la insulina, provoca­
dos por factores genéticos y ambientales, contribuyen de diferente forma en
la aparición de la enfermedad entre los distintos individuos. ..................,..,..,...,..............................._
_
_ _

Factores genéticos Aunque presenta un pico de incidencia claro durante la infancia y puber­
tad su debut puede ocurrir a cualquier edad e incluso en ancianos. El inicio
La DM tipo 2 es una enfermedad de herencia compleja en la que se esta­ de los síntomas suele ser brusco, con síntomas cardinales atribuibles a la
blece una relación entre factores de riesgo poligénicos no claramente hiperglucemia de días o semanas de evolución, tales como poliuria, polidip­
establecidos en genes relacionados con el desarrollo y función de la célula sia, polifagia, astenia y pérdida de peso. En niños puede manifestarse como
p, y liberación y acción de la insulina, junto con mecanismos ambientales. enuresis secundaria. La enfermedad también puede debutar con cetoacido­
No obstante, la influencia genética es aún más importante que en la DM sis diabética. Los pacientes con DM tipo 1 suelen ser delgados o tener un
tipo 1, como se deriva del hecho de que aproximadamente un 40% de peso normal, pero se debe tener en cuenta que ni la edad ni la presencia de
los pacientes tenga un progenitor con la enfermedad, que la concordan­ obesidad excluyen la posibilidad de presentar DM tipo l. El tratamiento con
cia entre gemelos homocigotos ronde aproximadamente el 90%, o que el insulina es necesario desde el diagnóstico de la enfermedad. Tras el inicio
riesgo de un familiar de un diabético tipo 2 de presentar la enfermedad de la insulinoterapia, existe con frecuencia un periodo de remisión parcial
sea de 5-10 veces superior que el de personas sin antecedentes familiares llamado "luna de miel", que puede durar desde pocos meses hasta incluso 2
de DM tipo 2. años. Durante este periodo, las necesidades de insulina son bajas y el control
metabólico es fácil de conseguir.
Factores ambientales

La mayoría de los pacientes con DM tipo 2 son obesos. Otros factores


ambientales implicados son el envejecimiento, la inactividad física y las die­ Suele comenzar en edades intermedias o avanzadas de la vida (habitual­
tas hipercalóricas. mente > 40 años ). La clínica cardinal se presenta de forma insidiosa a lo
largo d e semanas o meses, e incluso es frecuente el hallazgo casual de
La reducción de peso permite una corrección importante de la hipergluce­ hiperglucemia en pacientes asintomáticos. En ocasiones, la DM tipo 2
mia; incluso, la reducción muy importante del peso (como en el caso de la puede debutar como una descompensación hiperglucémica hiperosmo­
obesidad mórbida tras cirugía de la obesidad) puede lograr la remisión com­ lar. La mayoría de los pacientes suele presentar sobrepeso u obesidad.
pleta de la diabetes con normalización de los niveles de glucemia sin necesi­ El tratamiento d e los pacientes va dirigido a la normalización de la glu­
dad de tratamiento farmacológico. cemia y al control de los factores de riesgo cardiovascular, que frecuen­
temente se asocian con esta enfermedad, tales como obesidad, HTA o
Fisiopatología hiperlipidemia (MIR 11-12, 87). Según las últimas recomendaciones, el
tratamiento inicial dietético, la actividad física y el cambio en los hábitos
En los pacientes con DM tipo 2, existen dos defectos: d e vida pueden acompañarse, salvo contraindicación, de la administra­
l. Déficit en la secreción de insulina por el páncreas. ción de un sensibilizador de insulina, metformina, desde el momento del
2. Resistencia a la acción de la insulina en los tejidos periféricos. diagnóstico.

No se conoce cuál de los dos defectos es primario, aunque la mayoría de los La reserva pancreática de insulina puede estimarse midiendo los niveles
autores considera que la resistencia a la insulina es primaria, aunque en la d e péptido C. Los niveles de péptido C serán bajos o indetectables en la
progresión posterior hacia D M el desequilibrio entre la secreción de insulina DM tipo 1 y en aquellos pacientes en los que no exista reserva pancreá­
y la propia resistencia insulínica sea fundamental, y termine conduciendo a tica, puesto que las células p pancreáticas han sido destruidas, mientras
la hiperglucemia. La masa de células p se conserva intacta, a diferencia de lo que habrá respuesta detectable en la DM tipo 2. Otras características que
que ocurre en la D M tipo l. Las razones del declive de la capacidad secretora ayudan al diagnóstico diferencial entre DM tipo 1 y 2 se muestran en la
de insulina en la DM tipo 2 no están claras. Tabla 48.

73
05 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

• Activación del proceso de cetogénesis y el desarrollo de acidosis meta­


Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus tipo 2 bólica. El déficit de insulina e incremento de catecolaminas estimula la
Edad al diagnóstico Típicamente niños > 40 años lipólisis y, como consecuencia, aumenta la producción de glicerol y ácidos
o adolescentes, aunque la edad grasos. Los ácidos grasos libres llegan al hígado, y allí son transformados
no excluye el diagnóstico en cuerpos cetónicos, acción facilitada por el glucagón (MIR 10-11, 79).
Morfotipo Normopeso o bajo peso, Sobrepeso u obesidad
aunque el sobrepeso no excluye Factores desencadenantes
el diagnóstico
La CAD puede ser la primera manifestación de la DM tipo 1 en un 25-30%
Inicio Brusco, incluso Insidioso, incluso hallazgo
de los casos. En diabéticos ya conocidos, las causas precipitantes suelen ser
con cetoaddosis asintomático
abandono del tratamiento con insulina, transgresiones dietéticas, infeccio­
Tratamiento Siempre insulina Dieta, antidiabét icos orales/ nes (30-40% de los casos), traumatismos, cirugía, gestación, o endocrino­
inyectables o insulina patías como el síndrome de Cushing o la enfermedad de Graves-Basedow,
Tendencia a la cetosis Sí No entre otras.
Herencia • Predisposición HLA • Poligénica no bien definida
• Concordancia del 30-70% • Concordancia > 90% Manifestaciones clínicas
en gemelos idénticos en gemelos idénticos
Autoinmunidad Sí No Clínicamente, la cetoacidosis se manifiesta por náuseas, vómitos y dolor
contra la célula � abdominal, junto con sintomatología cardinal diabética. Si no se trata precoz­
mente, se desarrolla obnubilación y coma (MIR 10-11, 72). En la exploración
1nsulinorresistencia No Sí
física, destacan taquipnea, respiración de Kussmaul y signos de deshidrata­
Diferencias entre DM tipos 1 y 2
ción como sequedad de mucosas, hipotensión y disminución de la presión
del globo ocular. La reducción del volumen plasmático puede llevar a un fra­
caso renal prerrenal. La temperatura corporal suele ser normal o baja, por lo
que la presencia de fiebre suele indicar infección.

Complicaciones metabólicas agudas Datos de laboratorio

Existe hiperglucemia, generalmente por encima de 250 mg/dl, y acidosis


Junto con la hipoglucemia, la cetoacidosis diabética y la descompensación hiper­ metabólica. El anión gap está elevado por aumento en plasma de cuerpos
glucémica hiperosmolar son las principales complicaciones agudas de la diabe­ cetónicos, acetoacetato y �-hidroxibutirato, aunque este último es el cetoá­
tes. La cetoacidosis diabética suele ser una complicación de la DM tipo 1, aunque cido predominante, especialmente en los casos graves. Inicialmente, la con­
puede darse en un porcentaje bajo de diabéticos tipo 2 que presentan resisten­ centración de potasio puede ser normal o alta, pero una vez que se empieza
cia grave a la acción de la insulina o situaciones de estrés que incrementan los el tratamiento y se corrige la acidosis, se evidencia el déficit de potasio que
requerimientos insulínicos. La descompensación hiperglucémica hiperosmolar, existe en el organismo. También hay una reducción de fósforo y magnesio.
que puede llegar al coma hiperosmolar, es una complicación característica de El sodio tiene tendencia a disminuir, pues si la hiperglucemia es importante,
la DM tipo 2, aunque puede aparecer en diabéticos tipo 1 que se administran produce una reducción de la natremia por desplazamiento del agua intra­
insulina suficiente para evitar la cetosis, pero no para evitar la hiperglucemia. celular hacia el plasma (es una hiponatremia con osmolaridad plasmática
elevada). Si existe hipertrigliceridemia, que es frecuente en la CAD, puede
RECUERDA producirse también una pseudohiponatremia.
La cetoacidosis diabética es una descompensación metabó­
lica aguda típica aunque no exclusiva de la DM tipo 1, mien­ En ocasiones, la concentración de amilasa y lipasa se encuentra elevada sin
tras que la descompensación hiperglucémica hiperosmolar que exista pancreatitis, por lo que, en caso de dudas diagnósticas, hay que
es típica de la DM tipo 2, aunque tampoco exclusiva.
guiarse por las pruebas de imagen abdominal (TC). Es característica la exis­
tencia de leucocitosis intensa con desviación izquierda, debida a la hipercorti­
Cetoacidosis diabética solemia, y aumento de catecolaminas circulantes que no indica infección. No
obstante, una leucocitosis > 25.000/µI es sugestiva de infección subyacente.
Definición
RECUERDA
La cetoacidosis diabética (CAD) se define bioquímicamente por una glucemia
En la hiperglucemia puede aparecer hiponatremia con os­
mayor de 250 mg/dl, cuerpos cetónicos positivos en orina o suero, acidosis molaridad plasmática elevada.
metabólica (pH < 7,30) con anión gap elevado (> 10) y disminución del bicar­
bonato plasmático (< 18 mEq/I).
Diagnóstico diferencial
Mecanismo fisiopatológico
Se plantea con otras causas de acidosis metabólica con anión gap elevado,
Para que acontezca una CAD es necesaria la combinación de déficit de insu­ tales como acidosis láctica, uremia, cetoacidosis alcohólica y algunas intoxi­
lina y aumento de las hormonas contrainsulares, fundamentalmente gluca­ caciones (salicilatos, metanol, etilenglicol). Para diferenciar la CAD, en primer
gón. El resultado de estos cambios hormonales es el siguiente: lugar, hay que determinar glucemia y cetonemia/cetonuria. La determina­
• Aumento de la glucogenólisis y la neoglucogénesis hepáticas, junto con ción de mayor fiabilidad es la de �-hidroxibutirato, más que la de acetoace­
una disminución de la utilización periférica de la glucosa; todo ello con­ tato, dado que la hipoxemia tisular puede favorecer una mayor conversión
duce a la hiperglucemia, y ésta a la diuresis osmótica. del acetoacetato en �-hidroxibutirato, dando un falso negativo de la determi-

74
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 05. Diabetes mellitus

nación de aquél en sangre u orina. Si no se confirma la presencia de cuerpos Potasio


cetónicos, lo más probable es que se trate de otra causa de acidosis. Si es
positiva, hay que descartar la cetosis de ayuno (cetoacidosis leve), que se Inicialmente, el potasio plasmático puede estar elevado como consecuencia
presenta con glucemia normal o baja, y la cetoacidosis alcohólica. de la acidosis, pese a que existe un déficit de potasio corporal total. Cuando
el potasio es > 5,3 mEq/I en plasma, no es necesaria la administración del
La cetoacidosis alcohólica es la segunda causa más frecuente de estado ión hasta 3-4 horas después de comenzar el tratamiento con fluidoterapia
cetoacidótico. Aparece en alcohólicos crónicos después de un ayuno pro­ e insulina intravenosa. Si la cifra de potasio inicial es normal, la perfusión
longado; suele cursar con vómitos y dolor abdominal, y el 75% de los casos intravenosa de potasio se debe iniciar rápidamente. Concentraciones bajas
presentan pancreatitis. La glucemia es inferior a 150 mg/dl en la mayoría de de potasio (< 3,3 mEq/I) obligan a suspender la perfusión de insulina hasta
los casos, pero en un pequeño porcentaje se eleva, aunque no por encima que se repongan sus niveles. Es frecuente en estos pacientes la depleción de
de los 300 mg/dl. Las cifras de cuerpos cetónicos son semejantes a las de fósforo. Indicaciones para la administración de fósforo serían presencia de
la CAD. hipofosfatemia grave (< 1 mEq/I), disfunción cardíaca o depresión respirato­
ria, y anemia hemolítica. En estos casos, se puede administrar junto con el
Tratamiento (Tabla 49) potasio en forma de fosfato potásico añadido a la fluidoterapia.

El lugar más apropiado para el tratamiento de una CAD es una unidad de Bicarbonato
cuidados intensivos. Requiere monitorización continua e identificación y tra­
tamiento del factor desencadenante. No está indicado el tratamiento sistemático con bicarbonato. Sólo se utiliza
en casos de acidosis grave, con pH inferior a 6,9, hiperpotasemia grave con
llJ?LilinQt�rªpi ª --·-···
··············..····························..··················-·----················································
riesgo vital o pH inferior a 7 con disminución de la contractilidad cardíaca.
La mayoría de autores está de acuerdo en NO utilizar bicarbonato si el pH
Es absolutamente necesaria para la resolución de la CAD. Se utiliza insulina es > 7, dado que el tratamiento con insulina puede corregir la acidosis (MIR
rápida o regular por vía intravenosa en perfusión continua. Debe mantenerse 12-13, 59).
la insulinoterapia hasta corregir el cuadro de CAD (pH normalizado). El ritmo
recomendado de perfusión de insulina es de 0,14 U/kg/h si no se administra Evolución y pronóstico
bolo inicial, o de 0,1 U/kg/h si se administra embolización inicial de 0,1 U/
kg. Sin insulina, la CAD no se revierte, y por ello hay que mantenerla intrave­ El seguimiento analítico de la CAD se realiza mediante las determinaciones
nosa hasta corregir el cuadro, y hasta al menos 2 horas tras iniciar insulina seriadas de glucemia, pH, bicarbonato, anión gap e iones, y, si está disponi­
subcutánea. ble, ¡3-hidroxibutirato sérico. La determinación seriada de cuerpos cetónicos
en orina no es útil, pues tarda horas o incluso días en desaparecer, pese a la
RECUERDA corrección de la acidosis. En respuesta a la insulina, la glucosa debe disminuir
El criterio para la suspensión de la insulinoterapia intrave­ a un ritmo de 50-75 mg/dl/h. En 4-6 horas deben mejorar el bicarbonato y el
nosa es la corrección de la acidosis y, habitualmente, una pH. Si no se ha obtenido respuesta en 4-6 horas, o al menos un descenso de
vez corregida ésta, se administra insulina subcutánea man- la glucemia plasmática de 50-70 mg/dl en la primera hora de tratamiento, es
teniendo a la vez la perfusión intravenosa durante 2 horas posible que exista una resistencia a la insulina, que es una complicación de
más para conseguir que la insulina subcutánea alcance nive­
la CAD y que requiere un aumento al doble del ritmo de infusión de insulina.
les adecuados en sangre.

La mortalidad global de la CAD es inferior al 1%, pero puede ser > 5% en suje­
ttidratª ci<?.IJ q'ªl pª cient� ... ............................................. ......
..
.
tos de edad avanzada o con enfermedades graves concomitantes, la mayoría
de las ocasiones por el proceso desencadenante del episodio. Tampoco se
Es necesaria la administración de líquidos por vía intravenosa. Inicialmente debe olvidar que es la principal causa de muerte en niños y adolescentes
se utilizan soluciones salinas isotónicas a un ritmo de infusión variable, según con DM tipo l. Las principales causas de muerte son el infarto agudo de
el grado de deshidratación del paciente. El déficit de líquidos suele ser de miocardio y las infecciones, sobre todo neumonía. En los niños, una causa
3-6 litros. Cuando la glucemia disminuye por debajo de 200 mg/dl, puede frecuente de muerte es el edema cerebral (mortalidad en torno al 20-40%),
comenzarse la administración de suero glucosado al 5% o suero glucosalino. relacionado probablemente con la reducción rápida de las cifras de glucemia

Mortalidad < 1% 5-20%


Insulina •
Imprescindible para revertir el cuadro No imprescindible para manejo del cuadro, pero reduce el tiempo

Bolo de O,1 U/kg + perfusión: O,1 U/kg/hora de tratamiento al disminuir la diuresis osmótica provocada

Perfusión: 0,14 U/kg/hora sin bolo por la hiperglucemia
Fluidoterapia •
Déficit de agua: 3-6 1 •
Déficit de agua: 10-12 1

Reposición inicial con suero salino isotónico •
Reposición inicial con suero salino isotónico

Con glucemia alrededor de 200 mg/dl iniciar glucosado o glucosalino •
Con glucemia alrededor de 250-300 mg/dl iniciar glucosado o glucosalino
Suplementos de potasio Cuando potasio normal o disminuido Inicio de administración más precoz que en CAD
Bicarbonato Si pH < 6,9, bicarbonato < 5 mEq/I, hiperpotasemia con compromiso vital, Sólo si acidosis láctica concomitante
fallo cardíaco o depresión respiratoria
Medidas de soporte vital y monitorización continua en ambos casos, con identificación y tratamiento de proceso desencadenante

Diferencias en el tratamiento entre cetoacidosis diabética y síndrome hiperglucémico hiperosmolar

75
05 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

y el desequilibrio osmótico entre cerebro y plasma. El diagnóstico de esta Tratamiento (véase Tabla 49)
entidad se hace por TC y el tratamiento consiste en la administración de
manitol, dexametasona e hiperventilación. Dilatación gástrica aguda, trom­ Medidas generales de soporte vital e identificación y manejo del proceso
bosis vasculares, síndrome de distrés respiratorio del adulto y mucormico­ desencadenante:
sis son otras complicaciones agudas de la CAD. • Hidratación del paciente. Es la medida más importante y más urgente
en el tratamiento de la descompensación hiperglucémica hiperosmolar.
Síndrome hiperglucémico hiperosmolar El déficit de líquidos es de aproximadamente 10-12 litros. El tratamiento
inicial se realiza utilizando soluciones salinas isotónicas como suero
Definición fisiológico. Cuando la cifra de glucemia baja a cifras alrededor de 250-
300 mg/dl, se puede utilizar suero glucosado al 5% o suero glucosalino.
.
El síndrome hiperglucémico hiperosmolar (SHH) viene definido bioquímica­ •
• Insulina. Aunque el SHH puede llegar a solucionarse con la administración
mente por una glucemia > 600 mg/dl, cuerpos cetónicos negativos o leve­ de líquidos exclusivamente, se recomienda la utilización de insulina intra­
mente positivos en orina o suero, pH arterial > 7,30, osmolalidad sérica efectiva venosa en perfusión continua con dosis habitualmente inferiores a las uti­
> 320 mOsm/kg y bicarbonato plasmático (> 18 mEq/I) (MIR 16-17, 88). lizadas en la CAD, con el objeto de disminuir la hiperglucemia y la diuresis
osmótica provocada por la misma que dificulta la rehidratación del paciente.
Mecanismo fisiopatológico • Potasio. El déficit de potasio en el SHH es inferior al de la CAD. No obs­
tante, suele ser necesaria su administración más precoz, puesto que al
El mecanismo fisiopatológico básico es una respuesta insuficiente de acción no existir acidosis, el potasio plasmático se introduce más rápidamente
de la insulina, en este caso por resistencia insulínica, que es incapaz de con­ en el medio intracelular durante el tratamiento.
trarrestar el aumento de hormonas contrarreguladoras provocado por un • Bicarbonato. Sólo es necesario si existe acidosis láctica, mientras se res­
factor estresante desencadenante. La principal diferencia es que en el caso taura la perfusión tisular.
del SHH la secreción residual de insulina es capaz de minimizar o impedir la • Antibioterapia empírica. Debe iniciarse si se sospecha una infección
cetosis pero no impedir la hiperglucemia. subyacente.
·
• Profilaxis con heparinas de bajo peso molecular. Se suele recomendar,
Factores desencadenantes debido al incremento del riesgo de episodios de trombosis venosa pro­
funda asociado a la hiperosmolaridad y comorbilidades de los pacientes.
La descompensación hiperosmolar aparece habitualmente en ancianos
diabéticos que sufren un cuadro infeccioso (desencadenante en aproxima­ Hipoglucemia
damente el 60% de los casos), como una neumonía, una infección gastroin­
testinal o una infección de origen urológico. Otro 20-40% de los episodios La hipoglucemia documentada en el paciente con diabetes se define bioquími­
de SHH se relacionan con incumplimiento terapéutico o tratamiento inade­ camente por la presencia de unos niveles de glucemia plasmática < 70 mg/dl.
cuado. Aproximadamente un 20% de los sujetos que sufren un SHH no La hipoglucemia secundaria al tratamiento farmacológico de la diabetes es el
habían sido previamente diagnosticados de DM. principal factor limitante para alcanzar los objetivos de control glucémico del
paciente. Valores de glucemia plasmática < 70 mg/dl en un paciente en trata­
Manifestaciones clínicas miento con insulina o fármacos secretagogos de insulina incrementan el riesgo
de sufrir una hipoglucemia grave. Los niños con diabetes tipo 1 y los ancianos
La principal característica es una deshidratación profunda, causada por la son especialmente vulnerables a los efectos de un episodio de hipoglucemia
diuresis osmótica secundaria a una hiperglucemia mantenida cuando el grave debido a su menor capacidad para reconocer los síntomas.
paciente no ingiere suficiente cantidad de líquido. Es habitual la alteración
del nivel de consciencia, desde estupor hasta coma (coma hiperosmolar), Entre los factores desencadenantes posibles se encuentran la omisión o
y pueden producirse manifestaciones neurológicas como convulsiones o retraso de una comida, el exceso de dosis de insulina o hipoglucemiantes
hemiplejía transitoria. Como consecuencia de la hiperosmolaridad plasmá­ orales y el ejercicio intenso. Cuando existe insuficiencia renal, las necesida­
tica pueden aparecer microtrombosis, así como coagulación vascular dise­ des de insulina pueden disminuir y aumenta el riesgo de hipoglucemia. La
minada. Los datos epidemiológicos más recientes sitúan la mortalidad del existencia de insuficiencia suprarrenal o déficit de GH asociados a la DM tam­
cuadro entre un 5-20% de los casos, a lo que contribuyen los procesos infec­ bién pueden predisponer a la hipoglucemia (Tabla SO).
ciosos subyacentes y el deterioro general del paciente (MIR 11-12, 86; MIR
09-10, 74). Tabla SO
Clasificación de la hipoglucemia en el paciente con diabetes
Datos de laboratorio Nivel Criterio Descripción
de glucemia
Junto con la hiperglucemia grave e hiperosmolaridad plasmática puede exis­ < 70 mg/dl
Valor de alerta (nivel 1) Se considera un valor suficientemente bajo
tir acidosis metabólica leve, generalmente sin elevación de los cuerpos cetó­ para resolverlo con H de C de absorción
nicos. Esta acidosis suele deberse al aumento de ácido láctico por una mala rápida y para modificar el tratamiento
perfusión tisular. Como consecuencia de la deshidratación, se produce un hipoglucemiante
deterioro de la función renal de origen prerrenal con elevación de la creati­
Hipoglucemia < 54 mg/dl Se considera un valor suficientemente bajo
nina, la urea y el BUN.
clínicamente relevante para indicar que existe una hipoglucemia
RECUERDA (nivel 2) clínicamente importante o relevante
Aunque no es habitual, en la descompensación hiperglucémi­ Hipoglucemia grave No precisa valor
El paciente presenta afectación neurológica
ca hiperosmolar pueden aparecer cuerpos cetónicos levemen­ (nivel 3) de corte
que requiere el apoyo de terceras personas
te positivos debido al ayuno, y esto no debe confundirse con para poder resolverla
la cetoacidosis diabética, en la que son claramente positivos. Clasificación de la hipoglucemia (ADA, 2017)

76
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 05. Diabetes mellitus

Mecanismo fisiológico • Complicaciones vasculares. En este grupo se encuentran las com­


plicaciones microangiopáticas (retinopatía, nefropatía y neuropa­
Existen dos mecanismos fisiológicos defensivos ante la hipoglucemia: la dismi­ tía diabéticas) y las complicaciones macroangiopáticas (cardiopatía
nución de la liberación de insulina (a partir de 80-85 mg/dl) y el aumento de las isquémica, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial peri­
hormonas contrarreguladoras, fundamentalmente el glucagón (a partir de 65-70 férica).
mg/dl), que estimula la glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas. Las catecola­ • Complicaciones no vasculares. Entre ellas se encuentran la gastroente­
minas (adrenalina y noradrenalina) actúan como apoyo del glucagón, provocando ropatía diabética y las afecciones de la piel.
efectos similares y con umbral de glucemia similar. Cortisol y GH no actúan de
forma aguda, sino que intervienen en casos de hipoglucemia prolongada. En el Por término medio, las complicaciones se desarrollan entre 15-20 años des­
paciente con diabetes, en tratamiento con insulina o fármacos secretagogos de pués del inicio de la diabetes, aunque hay pacientes que tienen complica­
insulina, los niveles de insulina plasmática no pueden disminuir una vez adminis­ ciones en el momento del diagnóstico y otros que nunca las desarrollan, en
trado el fármaco y a medida que la diabetes avanza, se va alterando la respuesta probable relación con la presencia de una predisposición genética para el
contrarreguladora del glucagón y de las catecolaminas. Como los síntomas adre­ desarrollo de las mismas.
nérgicos iniciales de la hipoglucemia dependen de la liberación de catecolami­
nas, pueden producirse hipoglucemias inadvertidas, al fracasar dicha respuesta · ·····························································--

especialmente en pacientes con hipoglucemias previas o disfunción autonómica.


La arteriosclerosis se produce en los diabéticos de manera más extensa y
Manifestaciones clínicas precoz que en la población general; además, la frecuencia de aparición en
varones y mujeres se iguala. En el paciente diabético, la sinergia entre la
Las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia se dividen en dos grupos: hiperglucemia y otros factores de riesgo cardiovasculares como HTA, dislipi­
• Síntomas neurogénicos o autonómicos (glucemia < 60-55 mg/dl): demia, obesidad, sedentarismo y tabaquismo favorecen la aparición de arte­
adrenérgicos (palpitaciones, palidez, temblor o ansiedad); colinérgicos riosclerosis acelerada, y las complicaciones asociadas a ésta son la principal
(sudoración, sensación de hambre, parestesias). causa de mortalidad, morbilidad y costes directos e indirectos asociados a la
• Síntomas neuroglucopénicos (glucemia < 50 mg/dl): cefalea, disminu­ DM {MIR 08-09, 254).
ción de la capacidad de concentración, trastornos de la conducta y el
lenguaje, visión borrosa, confusión, pérdida de conocimiento, convulsio­ La arteriosclerosis produce síntomas variados, según la localización, como
nes e incluso focalidad neurológica. Si la hipoglucemia ocurre durante la angina o infarto agudo de miocardio, si existe arteriopatía coronaria; clau­
noche, puede manifestarse como sudoración, pesadillas y cefalea matu­ dicación intermitente e incluso gangrena, si existe isquemia en miembros
tina, o bien ser asintomática. inferiores; accidentes cerebrovasculares, si existe ateromatosis carotídea;
impotencia de origen vascular en el varón, entre otros (Figura S9). Hay que
Los pacientes con una diabetes mal controlada pueden presentar síntomas recordar que se debe sospechar un infarto agudo de miocardio siempre que
de hipoglucemia en presencia de cifras de glucemia más altas que los indi­ aparezcan síntomas repentinos de insuficiencia ventricular izquierda, aun en
viduos sanos o los diabéticos bien controlados, puesto que se produce una ausencia de dolor torácico, pues los diabéticos pueden desarrollar infarto
elevación del umbral de contrarregulación de la glucosa. agudo de miocardio silente.

Tratamiento �1 .
I

Si el paciente está consciente, el tratamiento de elección es la glucosa (15 g),


lctus cerebral
aunque se puede utilizar otro hidrato de carbono que contenga glucosa (saca­
rosa o azúcar común). El control de glucemia capilar debería repetirse en 15
minutos y si la hipoglucemia no se hubiera resuelto, debería repetirse el trata­ IAM, angina
miento (regla del 15). En los pacientes en tratamiento con inhibidores de las
disacaridasas se precisa la administración de glucosa pura en lugar de saca­
rosa. Si el paciente está inconsciente o con bajo nivel de consciencia que difi­
culte o complique la ingesta oral, otra persona debe administrarle glucagón
por vía subcutánea o intramuscular y acudir a un centro hospitalario para la Impotencia
administración intravenosa de suero glucosado. Hay que tener en cuenta que
la hipoglucemia producida por sulfonilureas puede ser muy prolongada. En
esta situación es necesaria la administración de glucosa intravenosa y obser­
vación hospitalaria hasta que se hayan cumplido al menos 2 vidas medias del
fármaco causante de la hipoglucemia (en el caso de las sulfonilureas, general­
mente, 48 horas) para evitar la recidiva de la hipoglucemia.

\
, Claudicación
intermitente

Necrosis vascular,
gangrena
Complicaciones crónicas

La patogenia de las complicaciones crónicas de la diabetes no es bien cono­


cida y probablemente sea multifactorial. Las complicaciones crónicas de la
diabetes se dividen en: Complicaciones macroangiopáticas en la DM

77
05 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Los factores de riesgo cardiovascular (dislipidemia, HTA, tabaquismo, • 1r. .


antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz y albumi­ . ¡,¡··,J.---- Retinopatía
nuria) deben evaluarse de forma sistemática, al menos, una vez al año en
·

todos los pacientes con diabetes. Neuropatía autónoma

Taquicardia
Los factores de riesgo cardiovascular alterados se deben tratar como
se describe a continuación, ya que existe una clara evidencia a favor de
su control y se ha demostrado un gran beneficio cuando se abordan de Gastroparesia
Nefropatía
manera simultánea múltiples factores de riesgo (estudio STEN0-2: Effect
ofa Multifactorial lntervention on Mortality in Type 2 Diabetes). Los bypass
y las técnicas de revascularización son mucho menos eficaces en los dia­
béticos que en la población no diabética por la existencia de malos lechos
distales y la alta incidencia de reestenosis.

La arteriopatía periférica es frecuente y causa de importante morbilidad


en los pacientes diabéticos. Se debe realizar una historia clínica exhaustiva
Enteroparesia
tanto en el momento del diagnóstico como periódicamente con el objeto Vejiga neurógena (diarrea, estreñimiento)
\

de detectar síntomas de claudicación y examinar los pulsos periféricos. La


enfermedad arterial periférica asintomática se puede detectar mediante la Polineuropatía '·
'. '
. .
, .

determinación del índice tobillo-brazo. sensitiva distal


(guante y calcetín)
·

.
···
···
.. ·· ··· ·
··

r ,�
·
···

.' .
·

RECUERDA Sensibilidad
No se recomienda el cribado de enfermedad coronaria me­ Hipoestesias , •""
' , dolorosa
parestesias y térmica
diante exploraciones complementarias en el paciente diabé­ .
...............
... .·

tico asintomático con ECG normal en reposo.


Complicaciones microangiopáticas y no vasculares en La DM
Retinopatía diabética
y otras alteraciones oculares Otras alteraciones asociadas
Véase la Figura 60 y, para mayor información, consúltese la Sección de Oftal­ Pie diabético
mología del Manual.
La aparición de úlceras en los pies es uno de los principales problemas que
Para reducir el riesgo o retrasar la progresión de la retinopatía diabética se se les plantea a los pacientes diabéticos (Figura 61). La neuropatía diabética
debe optimizar el control de la glucemia y de la presión arterial. Se reco­ conduce a la disminución de la sensibilidad de las extremidades y a la distri­
mienda la revisión oftalmológica en los adultos con diabetes tipo 1 dentro bución anómala de la carga. La afectación macrovascular favorece, a su vez,
de los 5 años del comienzo de la enfermedad y en el momento del diagnós­ la disminución de la perfusión tisular. Es frecuente que se produzcan peque­
tico en los pacientes con diabetes tipo 2. La valoración debería repetirse, al ñas heridas por cuerpos extraños, sin que el paciente lo perciba. Por ello, es
menos, cada 2 años en ausencia de lesiones. fundamental la educación del paciente acerca del cuidado y la observación
diaria de los pies. Asimismo, se debe realizar una exploración completa de
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······························································-··- ·---·················································
los pies en el momento del diagnóstico y posteriormente anualmente, con
valoración vascular y neurológica.
Véase Figura 60 y, para mayor información, consúltese la Sección de Nefro­
logía del Manual.

Para reducir el riesgo o retrasar la progresión de la nefropatía diabética se


debe optimizar el control de la glucemia y de la presión arterial. Se reco­
mienda evaluar la excreción urinaria de albúmina (albuminuria) y el volumen
de filtrado glomerular estimado (VFGe), al menos, una vez al año en pacien­
tes con diabetes tipo 1 y duración de la diabetes :<: 5 años y en todos los
pacientes con diabetes tipo 2.

Neuropatía diabética (MIR 01-os, .11>


, . . . ' .. ..
.. ·• ..

Véase Figura 60 y, para mayor información, consúltese la Sección de Neuro­ A: amputación del primer dedo del pie derecho por necrosis isquémica; B:
úlcera neuropática en zona de apoyo de metatarsianos
logía y neurocirugía del Manual.

Se debe evaluar a todos los pacientes para detectar neuropatía peri­ Cuando aparecen úlceras, hay que iniciar un tratamiento precoz para evitar
férica en el momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2 y 5 años la amputación de la extremidad. El tratamiento se basa en reposo, elemen­
después del diagnóstico de diabetes tipo l. La evaluación debe incluir tos ortésicos de descarga, desbridamiento quirúrgico, curas locales y trata­
una anamnesis minuciosa y una prueba con monofilamento de 10 g, y miento antibiótico de amplio espectro, teniendo en cuenta que las bacterias
al menos uno d e los siguientes estudios: sensación de pinchazo, tempe­ más frecuentemente implicadas son S. aureus, enterobacterias y bacilos
ratura o vibración. gramnegativos no fermentadores, hecho a tener en cuenta en caso de anti-

78
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 05. Diabetes mellitus

bioterapia empírica, aunque es fundamental iniciar el tratamiento antirnicro­ de triglicéridos o el aumento de HDL presenta una evidencia científica limi­
biano dirigido tan pronto corno sea posible. Debe realizarse siempre el pro be tada en términos de reducción de eventos cardiovasculares.
to bone test (valorar si se toca hueso a través de la herida) y radiografía bila­
teral de los pies para descartar la existencia de osteomielitis. La garnrnagrafía Alteraciones dermatológicas
ósea y los estudios con leucocitos marcados pueden ser útiles, sin embargo,
la técnica de imagen con la mejor sensibilidad y especificidad para el diag­ Véanse Tabla 51 y Figura 63 y, para mayor información, consúltese la Sección
nóstico de osteomielitis es la RM (Figura 62). de Dermatología del Manual.

Tabla 51
DM: alteraciones cutáneas

Necrobiosis lipoídica. Placa con centro amarillento y borde oscuro

Dennopatía diabética o shin spots. Placas de bordes elevados y ulceración central
que curan dejando una lesión deprimida de color marrón

Bullosis diabética. Más rara de aparición

Infecciones por Candida, sobre todo candidiasis vaginal, en la mujer diabética

Escleredema. Es una lesión benigna, frecuente en la diabetes, caracterizada
por un engrosamiento de la piel de los hombros y de la parte superior de la espalda

Contractura de Dupuytren. Se asocia con la DM tipo 1, así como la piel cérea y tensa
del dorso de las manos
Alteraciones cutáneas en la diabete mellitus

RM de osteomielitis en paciente con DM tipol: destrucción del escafoides,


así como de todas las cuñas y huesos del tarso con extensión a la base de
metatarsianos, acompañada de un importante aumento de partes blandas.
Intensa captación tras la administración de gadolinio a excepción de
colección de bordes mal definido sin captación de contraste que puede
corresponder a destrucción necrótica y/o absceso de partes blandas en
el seno de osteomielitis. Las partes blandas abomban el tejido celular
subcutáneo en su cara anterior y en la planta del pie

RECUERDA
Necrobiosis lipoídica
La técnica de imagen más sensible y específica para el diag­
nóstico de osteomielitis es la resonancia magnética.
Trastorno de la conducta alimentaria

Infecciones Existe una prevalencia muy alta de anorexia y bulimia nerviosa entre las
mujeres jóvenes con DM tipo 1, siendo un frecuente factor precipitante de
No son más frecuentes en los diabéticos, pero sí que pueden ser más graves descornpensaciones cetoacidóticas. La diabulimia consiste en la reducción
por su afectación del sistema inmunitario. Hay cuatro procesos que tienden u omisión de la dosis de insulina correspondiente para un adecuado control
a relacionarse específicamente con la diabetes: glucérnico con el objetivo de perder peso.
• Otitis externa maligna por Pseudomonas aeruginosa.
• Mucorrnicosis rinocerebral. Otras alteraciones
• Colecistitis enfisernatosa.
• Pielonefritis enfisernatosa. Hiperviscosidad, alteraciones de la agregación plaquetaria, alteración de la
cicatrización de las heridas.
La bacteriuria asintomática es frecuente en las mujeres con D M y, en la
actualidad, no se recomienda su tratamiento ni cribado sistemático. Prevención de las complicaciones diabéticas
Hipertrigliceridemia Un estricto control metabólico puede reducir el riesgo o retrasar la pro­
gresión de las complicaciones rnicrovasculares crónicas de la diabetes tal
Es frecuente en los pacientes diabéticos. Es secundaria al aumento de la corno han demostrado los estudios DCCT(realizado en pacientes con diabe­
producción hepática de VLDL y la disminución de su utilización periférica. tes tipo 1) y UKPDS (realizado en pacientes con diabetes tipo 2) (Tabla 52).
Estos efectos están causados por el déficit de insulina y de la lipoproteína
lipasa dependiente de la misma. La hipertrigliceridernia grave (> 1.000 rng/ El estudio DCCT (The Diabetes Control and Complications Tria/) incluyó a más
di) requiere tratamiento dietético y farmacológico inmediato con fibratos de 1.400 diabéticos tipo 1 con una mediana de seguimiento de 6,5 años.
con el objeto de disminuir el riesgo de pancreatitis aguda. En pacientes sin Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: uno al que se asignó
hipertrigliceridernia grave el tratamiento farmacológico para el descenso un tratamiento intensivo, con 3 o más inyecciones de insulina al día o con

79
05 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Prevención (fases precoces) Tratamiento sintomático (fases avanzadas)

Retinopatía diabética Control estricto de la glucemia y la presión arterial • Fotocoagulación con láser
• Inyecciones intravítreas de antifactor de crecimiento vascular endotelial
Nefropatía diabética • Control estricto de la glucemia y la presión arterial Diálisis o trasplante
• Bloqueo del SRAA (IECA o ARA-11) si albuminuria
• IECA, ARA-11, tiazida o bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos si HTA
sin albuminuria
• lngesta de proteínas de 0,8 g/kg de peso corporal y día en nefropatía diabética sin
diálisis. En pacientes con diálisis aportes más altos de proteínas
Neuropatía • Control estricto de la glucemia y cuidado de pies Neuropatía:
y pie diabético • Suspensión de hábito tabáquico • Dolor: pregabalina y duloxetina (MIR 15-16, 82)
• Hipotensión ortostática: medidas posturales, fludrocortisona
• Diarrea: loperamida
• Gastroparesia: procinéticos, eritromicina
Úlceras: desbridamiento, reposo, antibioterapia y revascularización
Macroangiopatía •
Control estricto de la presión arterial Técnicas de revascularización arterial

Suspensión de hábito tabáquico

Terapia antiagregante (Tabla 54)
• Terapia hipolipemiante (Tabla 53)
Prevención y tratamiento de las complicaciones crónicas de la DM

bomba de infusión continua subcutánea de insulina; y otro, al que se asignó El estudio UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) incluyó a más de 4.200 dia­
un tratamiento insulínico, denominado convencional en ese momento, con béticos tipo 2 recién diagnosticados, a quienes se siguió durante un periodo
1-2 inyecciones diarias de insulina de acción intermedia (NPH). El estudio superior a 10 años. El estudio demostró una correlación entre la HbAlc y el
demostró que el grupo en tratamiento intensivo presentaba una reducción riesgo de complicaciones microangiopáticas. Aunque no pudo demostrar la
del 76% en el riesgo de presentar retinopatía diabética, del 39% en el riesgo correlación entre el control glucémico y las complicaciones crónicas macro­
de desarrollar albuminuria y del 60% en el riesgo de desarrollar neuropatía vasculares durante el periodo de estudio, el seguimiento observacional a
clínica. Esta protección se debió a un mejor control glucémico, pese a no largo plazo de las cohortes sí pudo demostrar la reducción a largo plazo de
conseguir normalizar la glucemia hasta los niveles de los individuos no dia­ enfermedad macrovascular. Otra conclusión del estudio UKPDS fue la impor­
béticos. El principal efecto adverso del tratamiento intensivo fue un aumento tancia del control de los factores de riesgo cardiovascular asociados, como
del número de hipoglucemias (3 veces más episodios de hipoglucemia grave obesidad, HTA y dislipidemia, pues contribuyen al desarrollo de complicacio­
en el grupo intensivo). nes crónicas.

Tabla 53
Tratamiento con estatinas en DM (ADA, 20173)

Edad Factores de riesgo CV Dosis recomendada1


< 40 años • No •
No
• Factores RCV2 •
Moderada/alta intensidad
• Enfermedad CV •
Alta intensidad
40-75 años • No •
Moderada intensidad
• Factores RCV2 •
Alta intensidad
• Enfermedad CV •
Alta intensidad
• Enfermedad CVy LDL > 50 mg/dl (en pacientes que no toleran altas dosis •
Moderada intensidad + ezetimiba
de estatinas)
75 años • No •
Moderada
• Factores RCV2 •
Moderada/alta intensidad
• Enfermedad CV •
Alta intensidad
• Enfermedad CVy LDL > 50 mg/dl (en pacientes que no toleran altas dosis •
Moderada intensidad + ezetimiba
de estatinas)
1 Siempre en combinación con cambios del estilo de vida

2 Los factores de RCV incluyen: LDL-colesterol > 100 mg/dl HTA, tabaquismo, sobrepeso-obesidad e historia familiar de evento cardiovascular precoz
,

3 La Guía Europea de Prevención Cardiovascular actualizada en 2016 (véase el Capítulo 07) establece un objetivo de LDL-c < 100 m g/dl para todos los pacientes con diabetes (excepto pacientes
con diabetes tipo 1 jóvenes y sin FRCV ni lesión de órgano diana asociada) y un objetivo de LDL-c < 70 mg/dl para cualquier paciente con diabetes que presenta cualquier otro FRCV asociado o lesión
de órgano diana (como albuminuria)

Indicaciones de tratamiento con estatinas en la diabetes mellitus (ADA 2017)

80
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.ª edición 05. Diabetes mellitus

• Se recomienda una dieta que incluya hidratos de carbono derivados de


la fruta, vegetales, cereales integrales, legumbres y productos lácteos, y
no de otras fuentes de hidratos de carbono que suelen acompañarse de
grasas, azúcares o sodio.

En prevención primaria: cualquier paciente con riesgo de padecer un evento • La sustitución de alimentos que contienen sacarosa (azúcar común)
cardiovascular a 1 O años mayor del 10%. Esto incluye a la mayoría de hombres por cantidades isocalóricas de otros hidratos de carbono no afecta
y mujeres > 50 años con algún otro factor de riesgo cardiovascular mayor (historia al control glucémico, pero la reducción de su consumo tiene sentido
familiar de ECV, HTA, dislipidemia, tabaquismo o albuminuria) para asegurar la ingesta de otros alimentos más nutritivos (verduras,

En prevención secundaria en pacientes con ECV manifiesta, siempre debe realizarse cereales).
salvo contraindicación del AAS • Debe limitarse la ingesta de bebidas azucaradas para reducir el riesgo

Se recomienda el tratamiento combinado con AAS + clopidogrel durante el primer año
de ganancia de peso y el empeoramiento de los factores de riesgo car­
tras síndrome coronario agudo
diovascular.

En pacientes con alergia a AAS, administrar clopidogrel • No hay evidencias sobre cuál es la cantidad ideal de grasa en la dieta de
Indicaciones de tratamiento antiagregante en la diabetes mellitus las personas con diabetes, pero sí se sabe que la calidad de las grasas es
(ADA, 2017) un factor muy importante.
• La dieta mediterránea, en la que predominan las grasas monoinsatu­
Durante 2008 y 2009 se presentaron los resultados de los estudios radas (aceite de oliva y frutos secos), puede beneficiar el control de la
ACCORD, ADVANCE y VADT diseñados con el objetivo de evaluar el efecto glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular y, por tanto, puede
del tratamiento intensivo sobre el control glucémico en el riesgo de even­ recomendarse como alternativa a una dieta baja en grasa. También
tos microvasculares y macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. debe asegurarse una ingesta adecuada de pescado por el aporte de áci-
Aunque se confirmaron los resultados en la reducción de las complicacio- dos grasos w-3.
nes microvasculares, ninguno de ellos pudo demostrar el beneficio sobre • El consumo de alcohol debe limitarse a una bebida al día o menos en
el riesgo de enfermedad cardiovascular. Tras estas publicaciones se con­ mujeres adultas y dos bebidas o menos al día en varones adultos.
firmó la necesidad de individualizar los objetivos de control glucémico. No · • Al igual que en la población general, la ingesta de sodio debe ser menor
existe ninguna duda en el beneficio del control glucémico intensivo sobre de 2.300 mg/día (5 g de sal).
las complicaciones microvasculares, sin embargo, a nivel de complicacio- • Se recomienda el consumo de fibra dietética (14 g/1.000 kcal). Es útil
nes macrovasculares, la reducción con el tratamiento intensivo se pudo aumentar el consumo diario de fibra soluble, ya que al ralentizar la
apreciar en la fase observacional del estudio UKPDS (pacientes con dia­ absorción de los carbohidratos, se reduce el pico de glucemia pos­
betes tipo 2 recién diagnosticados, con una edad media de 53 años y una prandial.
• La distribución de las calorías a lo largo del día es importante en los
HbAlc inicial de 7,1%) pero no pudo apreciarse en otros estudios como
el ACCORD (pacientes con diabetes tipo 2 con 10 años de evolución de la diabéticos tratados con insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.
enfermedad, con una edad media de 62 años y una HbAlc inicial de 8,3% En algunos pacientes se recomendará la ingesta de suplementos/cola­
que se bajó en la rama intensiva hasta 6,4%). Por tanto, para reducir los ciones a media mañana, en la merienda y antes de acostarse.
eventos cardiovasculares se confirma la importancia de mantener obje­
tivos de control glucémico estricto en las fases iniciales de la enferme­ .................................................. ..
_
.
_ _-· ..............,,,,,,......................................_
.
_ _

dad (UKPDS) y de realizar un abordaje simultáneo de múltiples factores de


riesgo (STEN0-2). Se recomienda la realización de 150 minutos de ejercicio aeróbico mode­
rado (50-70% de la frecuencia cardíaca máxima calculada) a la semana y,
en ausencia de contraindicación, la realización de actividad física de resis­
tencia anaeróbica 3 veces a la semana. El diabético debe programar el
ejercicio para ajustar la ingesta calórica y la dosis de insulina a la duración
Tratamiento y la intensidad del mismo, y evitar así la hipoglucemia. En caso de disfun­
ción neuropática autonómica frecuentemente asociada con enfermedad
cardiovascu lar, sí se recomienda descartar enfermedad coronaria previa a
Los pilares del tratamiento del diabético son la dieta, el ejercicio, los fármacos, iniciar un programa de ejercicio. Contraindicaciones relativas para la rea­
tanto hipoglucemiantes orales/inyectables como insulina, y el autocontrol lización de ejercicio físico vigoroso o anaeróbico serían retinopatía diabé­
glucémico, así como el control del resto de factores de riesgo cardiovascular, tica no proliferativa grave o retinopatía diabética proliferativa, y neuropatía
tal y como se ha comentado anteriormente. periférica grave.

Dieta Insulina
La dieta constituye un pilar fundamental del tratamiento. Tipos de insulina
• El aporte calórico no tiene por qué diferir del de la población gene­
ral, siempre que tienda a llevar al paciente a su peso ideal. Se reco­ En la actualidad se utilizan insulinas obtenidas por ingeniería genética (son
mienda disminuir la ingesta calórica en pacientes con sobrepeso u fármacos biológicos), cuya secuencia de aminoácidos es idéntica a la de la
obesidad. insulina humana, y análogos de insulina en los que se han realizado modifi­
• La distribución de macronutrientes debería estar basada en la forma de caciones con el objeto de cambiar su farmacocinética/farmacodinamia para
comer del paciente, sus preferencias y objetivos metabólicos, siempre permitir imitar mejor la secreción basal y prandial de la insulina endógena
que se respeten las recomendaciones de dieta sana. (Tabla SS).
• Controlar la cantidad de hidratos de carbono de la ingesta mediante
recuento, unidades de intercambio o estimación basada en experiencia Los aná logos de insulina de acción ultrarrápida, como la insulina lis­
es clave para conseguir el control glucémico. pro, la insulina aspártica y la insulina glulisina, tienen un comienzo

81
05 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Inido Pico Duración


Insulinas de acción intermedia o prolongada (controlan glucemia en ayunas y preprandial)
Acción intermedia
NPH o NPL 2 horas 4-6 horas 12 horas
Análogos de acción prolongada
Glargina 2 horas No presenta 20-24 horas
Detemir 2 horas No presenta 12-24 horas

Degludec 2 horas No presenta Hasta 42 horas


Insulinas de acción rápida (controlan la glucemia posprandial aunque la insulina regular o cristalina puede controlar la glucemia preprandial de la comida siguiente)
Insulina recombinante humana 30 minutos 2-3 horas 6-8 horas
(rápida, regular o cristalina)
Análogos de acción ultrarrápida
Aspártica, lispro y glulisina 10 minutos 30-40 minutos 2-3 horas
Tipos de insulina

d e acción más rápido y una menor duración que la insulina regular. RECUERDA
De este modo, el paciente las puede administrar inmediatamente antes Los análogos de insulina son insulinas con modificaciones
d e la ingesta y no necesita esperar 20-30 minutos como ocurre con la en su estructura que cambian su farmacocinética/farmaco­
insulina regular. dinamia y que han demostrado disminuir la incidencia de
hipoglucemias a igualdad de HbAlc.
La insulina glargina y la insulina detemir son análogos de acción prolon­
gada que se administran 1-2 veces al día, de acuerdo con las necesidades del Pautas de insulinoterapia
paciente. Presentan una liberación retardada y mantienen concentraciones en el paciente con diabetes tipo 1
de insulina estables.
• Tratamiento insulínico convencional. Era una de las alternativas de tra­
La ausencia/reducción de pico en su acción, cuando se compara con insulina tamiento evaluadas en el estudio OCCT comentado anteriormente. Sus
NPH/NPL, hace que pueda conseguirse una menor incidencia de hipoglu­ objetivos son controlar los síntomas de la hiperglucemia evitando al mismo
cemias a igualdad de control glucémico. De todos modos, hay que tener en tiempo las hipoglucemias, pero sin intentar alcanzar objetivos de control
cuenta que el pico de acción y la duración de cada tipo de insulina se modi­ glucémico estrictos (Tabla 56}. Para ello, se administrarían 1-2 inyeccio­
fican en cada individuo, según la dosis administrada, el sitio de inyección y el nes/día de insulina de acción intermedia o prolongada (NPH, NPL, glargina,
filtrado glomerular (MIR 12-13, 58). detemir o degludec), o bien de insulinas comercializadas en combinaciones
fijas (30/70, 25/75, 50/50, 70/30), donde el denominador representa el
Recientemente se ha comercializado la insulina glargina U-300, una nueva porcentaje de insulina NPH o NPL. Los pacientes del estudio OCCTincluidos
formulación de insulina glargina, más estable y con mayor duración de acción en esta rama de tratamiento consiguieron una HbAlc media del 9% frente
(36 horas) que se inyecta una vez al día. La insulina degludec es un nuevo al 7% de los incluidos en la rama de tratamiento intensivo. Este tratamiento
análogo de acción prolongada que ha demostrado en los ensayos clínicos reduce de manera significativa el riesgo de hipoglucemias.
aleatorizados frente a glargina una reducción significativa en las hipogluce­ • Tratamiento con múltiples dosis de insulina (MOi). Modalidad de trata­
mias nocturnas a igualdad de control glucémico. miento intensivo consistente en la administración de insulina de acción
rápida (regular, lispro, aspártica o glulisina) antes de cada comida para
En las descompensaciones hiperglucémicas agudas y durante las interven­ controlar el pico de glucemia posprandial, junto con insulina de efecto
ciones quirúrgicas, se usa insulina de acción rápida por vía intravenosa. prolongado o insulina de acción intermedia (NPH, N PL glargina, detemir
o degludec) en 1 o varias dosis al día, para mantener la insulinemia basal
La insulina se considera actualmente el tratamiento de elección en el (Figura 64).
paciente diabético hospitalizado. Como norma general, en estos pacientes • Infusión subcutánea continua de insulina (ISCI). Modalidad de tra­
se deben cubrir tres aspectos con la insulinoterapia: tamiento intensivo consistente en la administración de insulina de
• Secreción basal de insulina (necesaria independientemente de los apor­ acción rápida (regular, lispro, aspártica o glulisina) mediante una
tes de hidratos de carbono). pequeña bomba conectada a un catéter que se sitúa en el tejido sub­
• Secreción prandial (para cubrir los aportes de hidratos de carbono de la cutáneo. La bomba libera insulina con u n ritmo basal continuo a lo
ingesta, de los sueros o de la nutrición enteral o parenteral). largo del día, que se puede programar hora a hora en función d e las
• Establecer una pauta de corrección para manejar hiperglucemias ines­ necesidades de insulina. Junto con esta infusión basal programada,
peradas. el paciente debe administrar, utilizando la infusora, bolos de insulina
inmediatamente antes de cada comida o para corregir hipergluce-
Las pautas correctoras exclusivas con insulina rápida o ultrarrápida (no mias inesperadas.
cubren las necesidades basales de insulina) en función de los controles de
glucemia capilar (sliding sea/es), aunque de uso muy extendido en el medio Las dos últimas pautas se incluyen en lo que se denomina tratamiento inten­
hospitalario, son poco efectivas en la mayoría de los pacientes y peligrosas sivo (rama de tratamiento intensivo del estudio DCCT), cuya finalidad es
en pacientes con insulinopenia (MIR 09-10, 4). intentar conseguir glucemias preprandiales y posprandiales dentro de los

82
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 05. Diabetes mellitus

objetivos de control glucémico definidos. Salvo contraindicación serán las poliuria, polidipsia) que queda justificada por niveles muy elevados de
pautas de elección en los pacientes con diabetes tipo 1 (Tabla 56). glucemia (glucemia > 300 mg/dl y/o HbAlc > 10%); en personas con con­
traindicación a otros antidiabéticos diferentes de la insulina y en las per­
"1 . :°!!
I sonas hospitalizadas por enfermedad aguda. La insulinoterapia termina
Pauta de tratamiento convencional siendo necesaria en un porcentaje sustancial de pacientes con diabetes
de tipo 2, por la naturaleza progresiva del trastorno y el déficit relativo de
NPH insulina que se desarrolla con el tiempo (MIR 13-14, 102). Se recomienda
comenzar con 10 unidades o 0,1-0,2 unidades/kg de peso/día de una
insulina basal.
De Co Ce De
Actualmente se encuentra aprobada pero pendiente de comercialización
una combinación fija de insulina degludec con liraglutida y pendiente
de aprobación la combinación fija de insulina glargina con lixisenatida.
Estas combinaciones han demostrado mejores resultados que la alterna-
tiva individual (degludec o liraglutida; glargina o lixisenatida) al ser añadi-
De Co Ce De dos a pacientes con diabetes tipo 2. En estas mezclas fijas, la titulación de
dosis de insulina asociará un aumento progresivo de la dosis d e agonista
Pauta de tratamiento intensificado de GLP-1 hasta llegar a la dosis máxima autorizada para este último fár­
maco.
R egu lar

Efectos secundarios de la insulina

De Co Ce De Hay que destacar los siguientes:


.
• Hipoglucemia. Se debe a un exceso de dosificación de insulina respecto
.

a la ingesta de carbohidratos o al ejercicio realizado.


.

.

Alergia a la insulina. Poco frecuente desde que se usan insulinas huma­


.

: .

.
.
.
nas. Se produce por anticuerpos lgE. Las manifestaciones clínicas pue­
..
.

.

den oscilar desde reacciones de hipersensibilidad inmediata localizadas


De Co Ce De .
.

.
.
.
en el sitio de inyección, con picores y pinchazos, hasta urticaria genera­

.

.
lizada y reacciones anafilácticas graves.
d. Desayuno Almuerzo Cena Lipodistrofia. Alteración del tejido graso subcutáneo que se produce

.
.

:
.
.

en las zonas de inyección de la insulina. Para evitarlas, es necesario un


.

.
.


.
sistema de rotación de la zona de inyección.
.!l? Lispro Lispro Lispro

Resistencia a la insulina. Debida a la creación de anticuerpos frente a la


.

E : .
Q} o aspártica o aspártica o aspártica •

e:
.

:::>
o glulisina o glulisina o glulisina .
. insulina, que ocurre hasta en un 60% a los 6 meses de tratamiento. Sin
"'
.

.

e: embargo, su relevancia clínica es escasa (< 0,1% de insulinorresistencia)


.

Q}
-o
"'
con las insulinas actuales.
Q}
Q}
>
Degludec • Edema insulínico. En los pacientes diabéticos con mal control crónico,
z Glargina especialmente tras una descompensación hiperglucémica importante,
el tratamiento insulínico puede producir, en las primeras 24-48 horas,
.
Detemir Detemir
.

edemas en extremidades inferiores, región sacra y párpados, que se
.
.

resuelve espontáneamente.
Pautas de tratamiento con insulina
.

Presbicia insulínica. Como consecuencia de variaciones importantes en




la glucemia, se producen cambios osmóticos en el cristalino, por lo que


Tabla 56 se altera la capacidad de acomodación visual. El trastorno de la acomo­
Evitar hipoglucemia antes que control de HbA1c dación desaparece de forma espontánea en 2-4 semanas, por lo que no

Niños menores de 8 años, por el efecto deletéreo que la hipoglucemia puede tener sobre precisa corrección óptica; incluso debe recomendarse al paciente que
el desarrollo cognitivo no se realice nueva graduación de lentes correctoras hasta pasado ese

Diabét icos con neuropatía autonómica grave, por el riesgo de sufrir hipoglucemias tiempo.
inadvertidas • Fenómeno 5omogyi. Elevación de la glucemia en ayunas por un

Pacientes con trastornos mentales graves, que no pueden responsabilizarse aumento de las hormonas contrarreguladoras en respuesta a una hipo­
de un tratamiento intensivo glucemia nocturna. Si se confirma un fenómeno de Somogyi, se debe

Ancianos reducir la dosis de insulina para evitar la hipoglucemia nocturna.

Cardiópatas o pacientes con antecedentes de accidentes cerebrovasculares, • Fenómeno del alba. Elevación de la glucosa plasmática en las prime­
en los que la hipoglucemia puede tener consecuencias graves ras horas de la mañana, posiblemente en relación con la secreción
Situaciones en las que evitar la hipoglucemia es más importante nocturna de GH o el ritmo circadiano del cortisol. Es un fenómeno
que el control de la HbAlc independiente de la elevación de la glucemia en respuesta a hipo­
glucemia (fenómeno Somogyi). La distinción entre ambos se realiza
lnsulinoterapia en la diabetes mellitus tipo 2 determinando la glucemia a las 03:00 am; la glucosa estará baja si es
un fenómeno Somogyi, y normal si es un fenómeno del alba. Ante la
Se debe considerar la insulina como tratamiento inicial en la DM tipo evidencia de un fenómeno del alba, debe aumentarse la insulina para
2: cuando el paciente presenta síntomas marcados (pérdida de peso, mantener la normoglucemia.

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05 ENDOCRINOLOGÍA, METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Antidiabéticos orales • Contraindicaciones. La administración de rnetformina está contrain­


y terªºia fªrrri ª �() IQ.gicª n() iQ?ldlfoJ�a dicada en aquellas situaciones que puedan favorecer el desarrollo de
acidosis láctica o deterioro de la función renal, tales corno alcoholismo,
Sulfonilureas insuficiencia cardíaca y respiratoria descompensada, hepatopatía o
nefropatía, entre otras. Debe suspenderse su administración durante
Están indicadas en pacientes con reserva pancreática (DM tipo 2). Se pueden enfermedades intercurrentes o cirugía mayor, y también siempre que
usar en rnonoterapia o asociadas a otros antidiabéticos orales o insulina. vayan a utilizarse contrastes yodados por la posibilidad de deterioro de
• Mecanismo de acción. Estimulan la liberación de insulina por las células la función renal. No se recomienda su uso durante el embarazo.
p pancreáticas, al actuar a través de la interacción con un canal de K
sensible a ATP de su superficie celular. RECUERDA
• Efectos secundarios. Los principales son las hipoglucemias (MIR 15-16, La rnetforrnina es el tratamiento farmacológico inicial de
83) y el aumento de peso. Las hipoglucemias por sulfonilureas son elección en la diabetes mellitus tipo 2 y puede adminis­
menos frecuentes que las debidas a insulina, aunque pueden ser más trarse desde el diagnóstico junto con las medidas higieni­
codietéticas.
graves y duraderas, y habitualmente ocurren en pacientes ancianos,
sobre todo si existe cierto grado de deterioro de la función renal. Es
importante tener en cuenta que el riesgo de hipoglucemia no es equiva­ Tiazolidinedionas: pioglitazona
lente para todas las sulfonilureas (mayor con glibenclarnida).
• Contraindicaciones. La utilización de sulfonilureas está contraindicada • Mecanismo de acción. Es un fármaco que reduce la glucemia mediante
en DM tipo 1, pues no existe reserva pancreática de insulina. También lo la disminución de la resistencia insulínica a nivel muscular y del tejido
está en el embarazo. No deben utilizarse en pacientes con alergia a las graso. Parece ejercer sus principales efectos a través de la activación de
sulfamidas. Tampoco deben administrarse a diabéticos con hepatopatía unos receptores nucleares denominados PPAR y (receptor activado por
avanzada o insuficiencia renal, pues se aumenta el riesgo de hipogluce­ la proliferación de peroxisornas tipo y). No aumenta el riesgo de hipoglu­
mias. En situaciones de estrés, corno cirugía o infecciones, suele preci­ cemia, y su efecto puede ser más duradero que el de las sulfonilureas y
sarse insulina. la metformina. No necesita ajuste de dosis en insuficiencia renal (no hay
datos en pacientes dializados).
Metiglinidas • Efectos secundarios. La hepatotoxicidad grave es un posible efecto
adverso de este fármaco. Otro efecto secundario es el aumento de peso
Repaglinida y nateglinida pertenecen a otro grupo de fármacos secreta­ por retención hídrica, estando contraindicado en pacientes con insu­
gogos que actúan también sobre el canal de K sensible a ATP de la célula ficiencia cardíaca o historia de insuficiencia cardíaca (grados 1-IV de la
p, pero en diferente sitio de unión al de las sulfonilureas. Sus indicaciones NYHA). La administración de pioglitazona se asocia a disminución de
son las mismas que las de las sulfonilureas. Su absorción por vía oral es densidad ósea y aumento del número de fracturas. Tampoco se debe
rápida y su vida media plasmática es de aproximadamente 1 hora. Dada utilizar durante el embarazo. En un amplio ensayo realizado en pacien­
su corta acción, deben tomarse antes de cada comida y están especial­ tes con enfermedad rnacrovascular manifiesta, la pioglitazona mostró
mente indicadas en aquellos pacientes con predominio de hiperglucemia ciertos efectos preventivos cardiovasculares. En la actualidad, está per­
posprandial. La incidencia de hipoglucemias con estos fármacos es menor mitido el uso de pioglitazona en combinación con insulina, pero con
que con glibenclamida, pero sigue siendo una reacción adversa frecuente. especial precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca,
Ambos fármacos están contraindicados en el embarazo y en pacientes puesto que aumenta la incidencia de la misma. Aunque dudoso, piogli­
con hepatopatía grave, y pueden utilizarse en caso de insuficiencia renal, tazona se relacionó con la posibilidad de aumento de cáncer de vejiga,
fundamentalmente la repaglinida (no necesita ajuste de dosis), puesto por lo que está contraindicada si existe hematuria macroscópica no
que no presenta derivados activos tras su metabolismo hepático, algo filiada o antecedentes de cáncer de vejiga o cáncer de vejiga activo.
que sí ocurre con nateglinida, necesitando esta última ajuste de dosis en
insuficiencia renal. lnhibidores de las a-glucosidasas:
acarbosa y miglitol
Biguanidas: metformina
• Mecanismo de acción. Es un inhibidor competitivo de las glucosidasas
• Mecanismo de acción. Actúa disminuyendo la resistencia a la insulina situadas en el borde en cepillo del enterocito del intestino delgado. Su
a nivel hepático y, de este modo, la gluconeogénesis hepática, poten­ acción impide la fragmentación de los disacáridos (sacarosa, lactosa y
ciando la acción periférica de insulina y reduciendo la absorción intes­ maltosa) a rnonosacáridos (glucosa, fructosa y galactosa), con lo que
tinal de glucosa. Presenta un efecto neutro sobre el peso. Cuando se retrasa la absorción de los hidratos de carbono, disminuyendo así el pico
utiliza en rnonoterapia no produce hipoglucemia, pues no aumenta la glucérnico posprandial.
liberación de insulina por la célula p. • Efectos adversos. Los principales son molestias gastrointestinales y fla­
• Efectos adversos. El más grave, aunque poco frecuente, es la aparición tulencia.
de acidosis láctica, aunque sólo aparece cuando se utiliza el fármaco • Indicaciones. Puede usarse asociado a otros antidiabéticos orales o
fuera de las indicaciones de uso (insuficiencia renal importante, situa­ insulina para mejorar el control glucérnico. Prácticamente en desuso
ciones de estrés agudo... ). El efecto secundario más frecuente es gas- actualmente.
trointestinal (náuseas y diarrea) y puede minimizarse si se comienza con · • Contraindicaciones. En rnonoterapia no produce hipoglucemia, pero si
dosis bajas del fármaco y asociado a alimentos. se utiliza junto con insulina o sulfonilureas y se produce hipoglucemia
• Indicaciones. La rnetforrnina es el fármaco de elección corno primera secundaria a éstas, no debe administrarse sacarosa (azúcar común) sino
línea de tratamiento en la diabetes tipo 2. Está aceptado su uso desde glucosa pura para corregirla, ya que la sacarosa necesita ser degradada
el diagnóstico junto con las modificaciones en los estilos de vida (MIR por las disacaridasas. No está indicado el uso en menores de 18 años ni
09-10, 75; MIR 08-09, 75). Se puede administrar sola o en combinación embarazadas, y tampoco se debe utilizar en pacientes con ciertas patolo­
con otros antidiabéticos orales/inyectables o insulina (MIR 14-15, 88). gías intestinales crónicas en los que el meteorismo pueda ser perjudicial.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 1 O.ª edición 05. Diabetes mellitus

lnhibidores de dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV}: • Efectos adversos. El principal es la infección de tracto urinario y genital.
sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina También se ha asociado a un mayor riesgo de hipotensión, fracturas y
y alogliptina cetoacidosis.
• Indicaciones. Actualmente está aprobado en uso conjunto con otros
• Mecanismo de acción. lnhibidores de la DPP-IV, enzima encargada de meta­ antidiabéticos orales e insulina. El estudio de seguridad cardiovascular
bolizar el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). La inhibición de esta de empagliflozina puso de manifiesto un posible beneficio cuando es
enzima se acompaña de un incremento de la vida media de GLP-1 aumen­ utilizado en pacientes con alto riesgo cardiovascular (Tabla 57).
tando el estímulo sobre la secreción de insulina y la inhibición de la secreción • Contraindicaciones. Hipersensibilidad al fármaco. No está indicado su
de glucagón en respuesta a comida. No producen hipoglucemias cuando no uso en caso de insuficiencia renal por disminución de la eficacia. Tam­
se administran junto con insulina o secretagogos y presentan un efecto neu­ poco debe utilizarse en pacientes con riesgo de hipovolemia (por riesgo
tro sobre el peso. Se acompañan de descenso de HbAlc entre 0,5-1%. de depleción de volumen efectivo).
• Efectos adversos. Se ha descrito un aumento de episodios de cefalea, infec­
ciones del tracto respiratorio y urinario de escasa significación clínica. Asi­ En la Tabla 58 se resumen los fármacos utilizados en la DM tipo 2.