欧盟药物警戒法规(Pharmacovigilance Legislation)简介

Yan Yan HPC 药闻药事 2018-01-19

来源：iReg

1. 药物警戒制度存在的必要性
由于上市前临床试验的局限性（主要包括受试者较少及用药时间短等情况），药品上
市前研究所获得的安全性信息相对有限，药品的某些风险在上市后实际使用中才会暴露
出来。而药物警戒的主要作用就是防止上市药品使用或职业暴露所致不良反应的危害，
通过向患者、医疗专业人士和公众提供及时的药品安全信息，促进药品使用的安全性和
有效性。因此在药品上市后开展药物警戒活动是非常必要的。

2. 新欧盟药物警戒立法
下表 1 中总结了欧盟药物警戒体系法规建立的主要历程，可以看出欧盟在 2001 年开始
逐步对药物警戒的相关监管体系进行建立和完善。而在 EC 对 2010 版新药物警戒法规
进行审查中发现 2010 版法规存在诸多问题，如具有严重安全隐患的药物警戒问题在欧
盟层面上缺乏自动评估等，因此在 2010 年 12 月欧洲会议（EP）和欧洲理事会批准了
新 的 药 物 警 戒 法 规 （ 即 法 规 1235/2010/EU 和 指 令 2010/84/EU ） ， 并 规 定
EMA(European Medicines Agency)负责该法规的事实，法规于 2012 年 7 月开始正式
生效。同时为了更好地促进新的药物警戒法规的具体实施，欧盟药品管理局制定了新的
《药物警戒实践指南》（Guideline on Good Pharmacovigilance Practices，GVP），
作为欧盟药物警戒工作的新准则。由于欧盟近年来不断完善药物警戒系统及法规，药物
警戒工作取得了很大的成果，据 2015 年 EMA 年度工作报告中的数据，2015 年药物警
戒系统报告了超过 120 万的药物不良反应报告，同比增长 8.5%。

表 1 欧盟药物警戒体系的法律框架主要法规文件
名称 类型 发布时间 发布单位 主要内容
欧洲议会（EP）欧盟理
2001/83/EC 指令 2001 年 11 月 6 日 第 9 章详细规定药物警戒内容
事会
建立药品上市审批和监测的管理
726/2004/EC 法规 2004 年 3 月 31 日 EP，欧盟理事会
程序
对人用药品的质量，安全性和有
2004/27/EC 指令 2004 年 3 月 31 日 EP，欧盟理事会
效性提出更高要求
EudraLex：第 9A 卷 为欧盟药物警戒制定详细规定。后
人用药品药物警戒指 指南 2007 年 3 月 欧盟委员会（EC） 为药物警戒管理规范（GVP）取
南 代。
强化上市后药品安全性监测，改
1235/2010/EU 法规 2010 年 12 月 15 日 EP，欧盟理事会
善药品风险效益平衡
强化上市后药品安全性监测，改
2010/84/EU 指令 2010 年 12 月 15 日 EP，欧盟理事会
善药品风险效益平衡
法规 1235/2010/EU 和指令
520/2012/EU 法规 2012 年 6 月 19 日 EC
2010/84/EU 的实施细则。
1027/2012/EU 法规 2012 年 10 月 25 日 EP，欧盟理事会 修订法规 1235/2010/EU 中的不足。
 2012/26/EU 指令 2012 年 10 月 25 日 EP，欧盟理事会 修订指令 2010/84/EU 中的不足。
由 16 个模块组成，每个模块对应
GVP 指南 2012-2013 年 EMA
一个主要的药物警戒过程。

3. 欧盟药物警戒法规制度主要内容
（ 1 ） 药 物 警 戒 系 统 和 质 量 体 系 (pharmacovigilance systems and their quality
systems)：
药物警戒系统是指用来完成于药物警戒相关的法定任务和职责的系统，该系统旨在检测
已上市药品的安全性以及这些药品风险效益平衡所发生的任何变化。质量体系是药物警
戒系统的组成部分，涵盖了药物警戒系统的组织结构、责任、程序、流程和资源，还包括
适当的资源管理、合规管理和记录管理。

新法规对于建立质量体系提出了 4 个方面的最低要求：①人力资源管理方面，需要有足
够的有能力和资格并受过训练的人员开展药物警戒活动； ②合规管理方面，应当建立
具体的工作流程；③记录管理和数据保留方面，需要记录所有药物警戒信息，确保信息
被处理和存储，从而可以准确的报告、解释和验证这些信息；④审计方面，应建立基于
风险的质量体系审计，应定期开展，以确保质量系统符合法规的要求。

（2）药物警戒系统主文件(pharmacovigilance system master file)：

药物警戒系统主文件是 MAH（marketing-authorisation holder, 上市许可持有人）上
市申请时需要提交的关于药物警戒系统描述的文件。主要内容包括药物警戒授权人、
MAH 的组织结构、安全数据来源、计算机化系统和数据库、药物警戒流程的书面程序、药
物警戒系统性能、附录等 7 个部分。

（3）药物警戒检查(pharmacovigilance inspections)：
EMA 和 MS 监管机构可以对 MAH 开展药物警戒检查，根据检查性质不同，可以分为系
统检查和围绕品种检查；常规检查和有因检查；上市前检查和上市后检查；告知性和非
告知性检查等。

（4）风险管理体系(risk management systems)：

风险管理体系是识别、描述、预防或最小化与药品有关的分线的一系列药物警戒活动，
其中包括对这些活动和干预促使的有效性所做的评估。其总体目标是确保具体药品对于
个例患者以及所有目标群体到效益最大程度的超过风险。

（ 5 ） 药 物 不 良 反 应 报 告 和 管 理 (management and reporting of adverse

reactions to medicinal products)
欧盟新法规扩大了不良反应的范畴，规定不良反应是指对药品产生的意外而有害的反应
不仅包括说明书范围内使用药品；也包括说明书范围外使用药品，如药物过量、超适应
症用药、误用、滥用、和用药错误。

（6）定期安全性更新报告(periodic safety update reports, PSURs)

定期安全性更新报告是指对药品的风险效益平衡所做的评估，并由 MAH 在药品上市后
指定时间点提交的药物警戒文件。其目的主要是在有关风险和信息不断积累的背景下，
对药品风险效益平衡提供全面的分析。此次新法规修订还豁免了仿制药、既定处方药品、
顺势疗法药品、传统草药药品例行提交 PSUR
的规定。但是在出现安全性问题时，MAH 需按照监管部门的要求提交 PSUR。

（7）上市后安全性研究(post-anthorisation safety studies, PASS)

上市后安全性研究是指为了识别、描述或量化药品安全风险、确认药品安全状况、测量风
险管理措施的有效性而展开的与已上市药品有关的任何研究。监管机构可以在药品上市
时 要 求 MAH 开 展 PASS ， 也 可 以 在 上 市 后 提 出 ； 另 外 ， MAH 也 可 以 自 愿 地 开 展
PASS。

（8）信号管理(signal management)
信号管理是指检测欧盟药物警戒数据库以发现是否有新的风险或者风险是否有改变以
及这些风险是否对风险效益平衡有影响的管理，这里的 “信号”即是代指药物使用中的风
险。虽然 Eudra Vigilance 数据库是药物警戒信息的主要来源，但是信号管理过程需要
覆盖 Eudra Vigilance 数据库以外或 Eudra Vigilance 数据库不直接支持的信号。

（9）额外检测(additional monitoring)
药品额外监测制度是一种通过建立监测目录、公开目录药品信息、采用特定标识等措施
鼓励医务人员和患者自发报告可疑不良反应，以便顺利开展上市后安全性评价，确保任
何新的用药安全隐患能够被及时发现和有效避免的制度。即对特定药品展开额外检测，
以提高检测数据的收集，这是欧盟法规提出的新要求。

（10）安全信息沟通（safety communication）
安全信息的沟通对于患者和医护人员是一个公共健康责任，对于促进合理、安全、有效
地使用药物，防止不良反应的危害，促进患者安全和公众健康的药物警戒目标是必不可
少的。为了增加信息的透明度，EMA 通过门户网站发布核心信息，包括药品特性摘要和
包装说明书、PSUR 的参考日期和频次、RMP
摘要、PASS 方案和公开摘要、每一次会议的日程和纪要、委员会的结论、建议、决定等。

4. 2015 年欧盟在药物警戒系统方面的改革举措

（ 1 ） 药 物 警 戒 系 统 强 化 准 备 工 作 （ Preparation for enhancements to Eudra

Vigilance）：
2015 年 10 月，EMA 公布了一个变更管理方案，为权益关系人（stakeholders）提供
全面的关于即将到来的药物警戒系统改进的信息和资料。该方案详细说明了关于药品临
床使用和实验中个体病例安全报告 ICSRs(individual case safety reports) 的管理分析
等的技术和业务流程变更。药物警戒系统强化的目的是为了提高药物安全的监控并为权
益相关人提供更有效的系统。

（2）定期安全性更新报告电子存放地点（PSUR Repository）：
EMA 在 2015 年 1 月开始 着手 为定 期安全性更新报告和评估报告提供 电子存 放地点
（ electronic repository ） 。 中 心 平 台 包 含 所 有 关 于 欧 盟 PSURs 的 信 息 ， 目 的 是 to
facilitate the assessment of PSURs by medicines regulatory authorities and to
simplify reporting by companies，确保所有药品风险效益相关者都可以 access to all
relevant documents in one location .
（3）公布 PSUR 单一评估结果（Publication of the outcomes of
PSUR single assessments）：
2015 年 7 月，EMA 开始公布已授权药物活性成分 PSURs 的单一评估结果，那些具有
相 同 活 性 成 分 或 者 活 性 成 分 联 合 体 （ combination of active substance ） 的 药 物 的
PSURs 的单一评估同时进行。欧盟成员国之间统一贯彻这个对具有相同活性成分的药
物实施的新安全措施。

（4）对 PASS 科学咨询（Scientific Advice for PASS(post-authorisation

safety studies)）
2015 年 7 月，EMA 开始试点鼓励企业寻求药品上市前安全性研究（PASS）的科学咨
询。通过这种无偿和自愿的咨询，Agency 为上市许可持有人提出设计研究的建议以得
到更高水平的数据。这个试点在药品生命周期内提供了更加完整的途径来进行药品安全
有效、质量可控的研究。

（5）医学文献控制（Medical literature monitoring）

2015 年 9 月 EMA 开始全面实施医学文献控制服务，同时 EMA 还发布了一个关于活性
成分和参考杂志的名单，医学文献控制服务也涵盖该名单所涉及的内容。目前该服务部
门追踪发布了 400 个活性物质群，其中 300 个是关于化学的活性物质群，100 个是关
于 植 物 活 性 物 质 群 。 By regards the active substances and literature covered by
EMA activities，企业不需要再被迫将疑似不良反应的文献信息录入药物警戒系统中。
在文献中发现的个体疑似不良反应，对于上市许可持有者来说是可以将这些信息包含
在 他 们 的 安 全 数 据 库 里 面 ， 并 且 可 以 满 足 他 们 outside the European Economic
Area( EEA)的报告义务。该服务的目的是通过检测活性成分的副作用并提高药物警戒系
统数据报告的质量和连续性，进而提高药物安全性控制。

（ 6） 57 号 条 款 数 据 库 用 于 药 物 警 戒 工 作 （ Article 57 database is functional for

pharmacovigilance）
2015 年 12 月的会议上，Agency 明确表示第 57 号条款数据库用于药物警戒工作。这个
数据库可以提供欧洲授权药物的药物警戒责任人 QPPV（person
responsible for pharmacovigilance ） 的 详 细 信 息 ， 还 可 以 知 道 上 市 许 可 持 有 人
(marketing-authorisation holder) 的 药 物 警 戒 系 统 主 文 件 的 位 置 (the location of
PSMF)。对于医药公司来说，他们不需要再提交 IA 类型变更(type IA variations)申请去
让管理者知道 the change of QPPV or the location of PSMF 。该声明从 2016 年 2 月
1 号开始实施。

（7）药物警戒费（Pharmacovigilance fees）
早在 2014 年 8 月，EMA 就开始对药物警戒的程序进行收费，比如对定期安全性报告
的评估等程序，2015 年，EMA 开始对已经授权的药物的警戒活动收取年费（annual
fee）。这些费用将用于支持电子信息系统(information technology systems)和文献控
制活动(literature-monitoring activities )。

（8）用药错误指南和目录（Medication errors guide and catalogue）

2015 年 11 月，EMA 出版了用药差错指南(Medication errors guide) 用以报告、控制和
预防类似错误的发生。该指南中详细阐述了如何对由于用药错误导致的疑似不良反应
（suspected adverse reaction）进行记录、报告和评估。同时，该指南还描述了用药错
误的来源和类型等，还提供使其危害最小化的正确做法。与此同时，EMA 开发了一个
网页用于强调（highlighting）那些被 Agency 推荐的具体药物（specific medicines）
的预防用药错误的措施，这个网页更新对患者和卫生保健专家来说清楚、易于理解的信
息，以求促进安全用药(safe use of medicine)。