Quimioterapia neoadyuvante en sarcomas de tejidos blandos: evidencia más reciente e

implicaciones clínicas

Resumen: Los sarcomas de tejidos blandos son un grupo raro y multifacético de tumores sólidos. La
quimioterapia neoadyuvante se usa cada vez más para limitar la pérdida de función después de una
escisión quirúrgica amplia con el objetivo final de mejorar la supervivencia del paciente.
Recientemente, se han alcanzado avances en la identificación de estrategias de tratamiento
efectivas y mejoras en la estratificación del riesgo del paciente. Un ensayo aleatorizado demostró
que la epirubicina neoadyuvante y la ifosfamida mejoran la supervivencia de los pacientes afectados
por cinco histologías de sarcoma de tejidos blandos de alto riesgo de tronco y extremidades, que
incluyen sarcoma pleomórfico indiferenciado, liposarcoma mixoide, sarcoma sinovial, tumores
malignos de la vaina del nervio periférico y leiomiosarcoma. Se espera que la selección de pacientes
para estos tratamientos mejore en la octava edición del sistema de estadificación TNM del American
Joint Committee on Cancer (AJCC), ya que adapta las categorías de estadio T en el sitio del tumor
primario y considera un nomograma de pronóstico para el sarcoma retroperitoneal, que También
incluye la histología del sarcoma de tejidos blandos y otras características de pacientes y tumores
que no se incluyen directamente en la estadificación TNM. Dentro de este marco, este artículo
presentará estrategias de tratamiento neoadyuvante para el sarcoma de tejidos blandos de alto
riesgo, enfatizando los avances más recientes y discutiendo la necesidad de más investigación para
mejorar la efectividad de los tratamientos neoadyuvantes.

Fondo

Los sarcomas de partes blandas (STS) son un grupo de tumores raros, que representan más de 50
subtipos diferentes, que pueden diferir significativamente en la presentación de la enfermedad, la
respuesta a los tratamientos disponibles actualmente y el riesgo de progresión tumoral1,2. El STS
representa aproximadamente 1 % de todos los tumores sólidos, con cinco a seis casos nuevos cada
100,000 personas anualmente3,4. Los sarcomas pueden desarrollarse a cualquier edad y en
prácticamente todos los sitios anatómicos, lo que los convierte en un desafío para los oncólogos
médicos y quirúrgicos.5 A pesar de la complejidad de estos tumores , hay pocas opciones de
tratamiento disponibles.6 La cirugía es el tratamiento estándar para el STS primario y tiene como
objetivo alcanzar márgenes negativos de escisión tumoral.7,8

La radioterapia se considera antes o después de la cirugía para reducir el riesgo de recurrencia local
en tumores con características preocupantes, como histología de gran tamaño o de alto grado. En
algunos casos, la radioterapia puede usarse para reducir la extensión de la cirugía.

Se han realizado varios esfuerzos a lo largo del tiempo para mejorar la calidad de la cirugía, optimizar
los horarios de radioterapia y refinar la selección de pacientes para tratamientos perioperatorios
sistémicos, lo que lleva a una mejora de la supervivencia del paciente10,11.

Se han probado terapias sistémicas adyuvantes para reducir el riesgo de diseminación metastásica
después de la cirugía con o sin radioterapia en varios ensayos controlados aleatorios (ECA) .12
Regímenes basados en antraciclinas que usan doxorrubicina como el principal agente
quimioterapéutico se usaron en los primeros estudios, mientras que los ensayos más recientes han
probado antraciclina combinada con ifosfamida13.
Estas estrategias de tratamiento ofrecen un beneficio de supervivencia para los pacientes que
oscilan entre 5% y 10%, lo que se ha considerado insatisfactorio, particularmente cuando se
equilibra con la toxicidad de alto grado.

La quimioterapia neoadyuvante se usa cada vez más en pacientes con sarcomas primarios
localmente avanzados y de alto riesgo14,15 y tiene varias ventajas sobre los tratamientos sistémicos
adyuvantes. Primero, cuando se administra preoperatoriamente, la quimioterapia puede mejorar
las posibilidades de realizar una cirugía conservadora, lo que resulta en la preservación de nervios,
vasos y grupos musculares con el objetivo final de reducir la necesidad de amputación y preservar
la función muscular, especialmente para el STS de las extremidades. En el retroperitoneo, la terapia
neoadyuvante puede reducir la necesidad de una resección multivisceral extensa.

Otro beneficio potencial de la quimioterapia neoadyuvante es una mejora en el logro de márgenes

histológicos negativos, que están asociados con un menor riesgo de recurrencia local y, en menor
medida, una mejor supervivencia. Sorprendentemente, cuando la quimioterapia neoadyuvante se
administra con radioterapia, estos objetivos también se pueden alcanzar indirectamente, ya que la
quimioterapia actúa como un radiosensibilizador. Es importante destacar que la quimioterapia
neoadyuvante puede potencialmente mejorar la supervivencia del paciente directamente a través
de la erradicación de la enfermedad micrometastásica.

En este sentido, los pacientes pueden experimentar complicaciones postoperatorias significativas y

los retrasos en el inicio de la quimioterapia sistémica adyuvante son comunes para los pacientes
con sarcomas. La administración de tratamientos sistémicos preoperatoriamente puede superar
este problema. Finalmente, la respuesta patológica a la quimioterapia preoperatoria puede
informar las decisiones sobre futuras estrategias terapéuticas.

A pesar de estas ventajas teóricas, el uso de quimioterapia neoadyuvante para pacientes con
sarcomas está limitado por varios problemas, como la conocida heterogeneidad de estos tumores,
pacientes que son mayores y tienen comorbilidades, y desafíos para identificar tumores de alto
grado en la biopsia central preoperatoria.16 También hay un número limitado de medicamentos,
principalmente agentes citotóxicos, disponibles para pacientes con STS en etapa temprana.17

Esta revisión presentará la evidencia más reciente y las implicaciones clínicas para la quimioterapia
neoadyuvante en STS de alto riesgo, enfatizando la importancia de mejorar la estratificación del
riesgo del paciente para identificar a aquellos que probablemente se beneficiarán de las terapias
disponibles a través de nuevas herramientas de pronóstico, como el sistema de estadificación TNM
AJCC y nomogramas. Además, esta revisión ilustrará las limitaciones de administrar terapia
neoadyuvante a todos los pacientes con STS junto con perspectivas futuras.

La evidencia más reciente y las implicaciones clínicas

Estratificación de riesgo del paciente

La identificación de pacientes con alto riesgo de recaída y que pueden responder a los tratamientos
disponibles actualmente puede maximizar la efectividad de la quimioterapia preoperatoria y evitar
los eventos adversos relacionados con el tratamiento en pacientes con pocas probabilidades de
responder. La estadificación del STS, que es el medio más importante para estratificar el pronóstico
del paciente, ha sido un problema de larga data. La sexta y séptima edición del manual de
estadificación del AJCC representan solo una cantidad limitada de información pronóstica, incluido
el tamaño del tumor, el grado y la ubicación con respecto a la fascia muscular superficial. El valor
clínico de esta clasificación ha sido cuestionado, en particular para los tumores retroperitoneales,
18 ya que estos tumores siempre están asentados profundamente y el límite de tamaño de 5 cm no
se aplica, ya que es poco probable que estos tumores se diagnostiquen cuando son pequeños. Los
expertos coinciden en que las herramientas de pronóstico deben tener en cuenta las diferencias
entre las histologías de sarcoma y los sitios de tumor primario19,20.

La octava edición recientemente publicada del manual de estadificación AJCC TNM para STS
representa un cambio sin precedentes en la estratificación del riesgo de

pacientes con sarcomas.21 El manual incluye al menos dos cambios principales: estadificación
específica para cabeza y cuello, extremidades y tronco, y sarcomas retroperitoneales, e inclusión de
un nomograma para la evaluación pronóstica de pacientes con sarcomas retroperitoneales.22
Definición de categorías de estadio T. según el tamaño ahora se adapta a los diferentes sitios de
tumor primario. Los sarcomas de cabeza y cuello se clasifican como T1, T2, T3 y T4 cuando su tamaño
es de 2 cm o menos, de 2 a 4 cm y mayor de 4 cm, y afecta estructuras adyacentes.

Los sarcomas tumorales retroperitoneales, de extremidades y del tronco se clasifican como T1, T2,
T3 y T4 cuando su tamaño es de 5 cm o menos, de 5 a 10 cm, de 10 a 15 cm y mayor de 15 cm. Sin
embargo, estos valores de corte tienen algunas limitaciones. A pesar de reconocer que el tamaño
es un factor pronóstico, son arbitrarios y la mayoría de los pacientes con STS retroperitoneal tienen
tumores mayores de 15 cm.