2 Parkinson

Enfermedad
de Parkinson:
aspectos
neuropsicológicos
PID_00231235
Helena Bejr-kasem Marco

Saul Martínez-Horta
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Índice
1. Enfermedad de Parkinson. Clínica, cognición y correlato

neuropatológico.................................................................................. 7
1.1. Introducción ................................................................................ 7
1.2. Clínica de la enfermedad de Parkinson ...................................... 7
1.2.1. Criterios diagnósticos de la enfermedad de
Parkinson ....................................................................... 10
1.2.2. Tratamiento en la enfermedad de Parkinson ................ 11
1.3. Neuropatología en la enfermedad de Parkinson ........................ 12
1.4. Cognición en la enfermedad de Parkinson y su correlato
neuropatológico .......................................................................... 14
1.4.1. Cuerpos de Lewy y alfa-sinucleína ................................ 14
1.4.2. Disrupción de sistemas de neurotransmisión ................ 15
1.4.3. Cambios patológicos «Alzheimer-like» .......................... 16
1.4.4. Cambios vasculares cerebrales ....................................... 16
1.5. Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson .......................... 18
2. Neuroimagen estructural y funcional en aspectos

cognitivos y conductuales en la enfermedad de Parkinson.... 21
2.1. Introducción ................................................................................ 21
2.2. Neuroimagen estructural y funcional en el deterioro
cognitivo y demencia en la EP ................................................... 21
2.3. Neuroimagen estructural y funcional de los trastornos
conductuales en la EP ................................................................. 23
2.3.1. Trastornos del estado del ánimo: depresión y
ansiedad ......................................................................... 23
2.3.2. Alteraciones de la motivación: apatía y trastornos
del control de los impulsos ........................................... 25
2.3.3. Trastornos psicóticos en la EP ....................................... 27
3. Genética y cognición en la enfermedad de Parkinson............. 29

3.1. Introducción ................................................................................ 29
3.2. Deterioro cognitivo y demencia ................................................. 29
3.3. Genes reguladores de la dopamina: COMT y MAOA ................. 30
3.4. Genes implicados en la agregación proteica: MAPT y SNCA ...... 31
3.5. APOE ............................................................................................ 32
3.6. Genes reguladores de la acetilcolina: BCHE ............................... 33
3.7. Gen de la glucocerebrosidasa: GBA ............................................ 33
4. Deterioro cognitivo leve asociado a enfermedad de

Parkinson............................................................................................. 34
4.1. Introducción ................................................................................ 34
4.2. Epidemiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de

Parkinson ..................................................................................... 34
4.3. Factores de riesgo para el desarrollo de deterioro cognitivo ....... 35
4.4. Criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve ..................... 35
4.5. Fenomenología del deterioro cognitivo en la EP ........................ 37
4.6. Características neuropsicológicas del deterioro cognitivo leve
en la enfermedad de Parkinson .................................................. 38
4.6.1. Implicación del sistema dopaminérgico y colinérgico
en el deterioro cognitivo en la enfermedad de
Parkinson ....................................................................... 39
4.6.2. Estudios poblacionales realizados en pacientes con
enfermedad de Parkinson y deterioro cognitivo leve .... 40
4.7. Influencia de otros síntomas no motores ................................... 42
4.8. Influencia de la medicación dopaminérgica ............................... 42
5. Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y

demencia por cuerpos de Lewy...................................................... 44
5.1. Introducción ................................................................................ 44
5.2. Perfil cognitivo en la demencia asociada a la enfermedad de
Parkinson ..................................................................................... 45
5.3. Criterios diagnósticos .................................................................. 46
5.4. Síntomas neuropsiquiátricos asociados ...................................... 47
5.4.1. Apatía ............................................................................. 48
5.4.2. Alucinaciones ................................................................. 48
5.4.3. Trastorno de la conducta del sueño REM (TCSR) .......... 49
5.5. Tratamiento ................................................................................. 49
5.6. Demencia por cuerpos de Lewy .................................................. 50
6. Depresión y ansiedad en la enfermedad de Parkinson............ 53

6.1. Depresión en la enfermedad de Parkinson ................................. 53
6.1.1. Definición y prevalencia ............................................... 53
6.1.2. Fisiopatología ................................................................. 54
6.1.3. Fenomenología .............................................................. 55
6.1.4. Impacto .......................................................................... 56
6.1.5. Herramientas diagnósticas ............................................. 57
6.1.6. Tratamiento .................................................................... 57
6.2. Ansiedad en la enfermedad de Parkinson .................................. 59
6.2.1. Definición y prevalencia ............................................... 59
6.2.2. Fisiopatología ................................................................. 59
6.2.3. Fenomenología .............................................................. 60
6.2.4. Impacto .......................................................................... 61
6.2.5. Herramientas diagnósticas ............................................. 61
6.2.6. Tratamiento .................................................................... 61
7. Estimulación cerebral profunda. Uso en trastornos del

movimiento y efectos en cognición y conducta........................ 63
7.1. Introducción a la DBS ................................................................. 63
7.2. Enfermedad de Parkinson ........................................................... 63

7.2.1. Efectos de la DBS en la cognición ................................. 65
7.2.2. Efectos de la DBS en el comportamiento ...................... 66
7.3. Efectos de la DBS en la cognición y comportamiento en otros
trastornos del movimiento ......................................................... 68
7.3.1. Temblor esencial ............................................................ 68
7.3.2. Distonía .......................................................................... 69
7.3.3. Síndrome de Gilles de la Tourette ................................. 70
7.4. Explicación racional y conclusiones ........................................... 70
7.5. Conclusiones ............................................................................... 71
Bibliografía................................................................................................. 73
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1. Enfermedad de Parkinson. Clínica, cognición y

correlato neuropatológico
Helena�Bejr-kasem�Marco
1.1. Introducción
James Parkinson describió la enfermedad que lleva su nombre hace más de

ciento ochenta años, y la L-dopa, sintetizada a mediados de los sesenta, conti-
núa siendo el principal tratamiento sintomático del que disponemos en la ac-
tualidad. La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno neurodegenerativo
motor más frecuente, con una prevalencia en Europa estimada de 108-207/105
habitantes (Von Campenhausen y otros, 2005). Aunque existen casos familia-
res asociados a una causa genética, estos representan una minoría de pacien-
tes. La causa es, por tanto, fundamentalmente desconocida, siendo la edad el
factor de riesgo más claro para su desarrollo. Se produce por la muerte de neu-
ronas dopaminérgicas, y gran parte de su sintomatología está en relación con
la disminución de terminales dopaminérgicos. La evolución de la enfermedad
es muy lenta, con una fase «premotora» que puede extenderse hasta quince
años. Tras la aparición de síntomas motores, los pacientes presentan una fase
inicial con buena respuesta a terapia de reposición dopaminérgica que suele
extenderse unos cinco años. A partir de aquí, paulatinamente, se desarrollarán
complicaciones motoras y aparecerán nuevos síntomas a medida que la neu-
rodegeneración progresa. El tiempo transcurrido desde el inicio de la sintoma-
tología motora hasta la incapacidad es altamente variable entre pacientes, y
generalmente oscila entre diez y veinte años.
1.2. Clínica de la enfermedad de Parkinson
Los cuatro pilares diagnósticos de la EP son: bradicinesia, rigidez, temblor e

inestabilidad postural. Los síntomas aparecen típicamente de manera unilate-
ral y, aunque con el tiempo se vuelven bilaterales, generalmente se mantiene
la asimetría. Aunque el síntoma más identificativo de la enfermedad de Par-
kinson es el temblor, lo cierto es que no se trata de un síntoma definitorio ni
específico. Lo que realmente define la enfermedad de Parkinson es el parkin-
sonismo, y esto implica necesariamente la presencia de bradicinesia. La bra-
dicinesia se define como una escasez y lentitud de movimientos voluntarios,
que se pondrá de manifiesto en la exploración por la afectación de movimien-
tos repetitivos. Para diagnosticar un parkinsonismo, a la bradicinesia se le debe
añadir o bien rigidez o bien temblor de reposo. La gran mayoría de pacientes
con parkinsonismo presentan rigidez al inicio de la enfermedad. La rigidez
se define como el aumento del tono muscular, que se pondrá de manifiesto
al estirar de forma pasiva la musculatura tanto de extremidades como axial.
Este aumento de tono es constante a lo largo de todo el movimiento y es lo
que se conoce como «rigidez en tubo de plomo». Cuando el temblor se super-

impone a la rigidez, se produce un fenómeno conocido como «rueda denta-
da». El temblor parkinsoniano típicamente es un temblor�de�reposo de baja
frecuencia que puede afectar tanto a manos como pies, labios o mandíbula, y
generalmente disminuye con la acción y aumenta con maniobras de distrac-
ción. Puede asociar temblor postural, que generalmente es menos prominente
que el temblor de reposo. El temblor es el síntoma inicial en un 60-70% de
pacientes. Aunque no se encuentra presente en los criterios diagnósticos, los
pacientes con EP presentan una alteración�de�la�marcha característica, cono-
cida como «marcha parkinsoniana», y que consiste en una disminución de la
altura, amplitud y cadencia del paso. A medida que la enfermedad evolucio-
na, puede aparecer un fenómeno de freezing, es decir, de «congelación» de la
marcha, en la que los pacientes experimentan una detención brusca, especial-
mente cuando intentan cruzar por sitios estrechos o cuando necesitan cami-
nar más rápido. Podemos observar cómo los pies «quedan pegados al suelo»
y cómo el paciente intenta iniciar la marcha consiguiendo únicamente pasos
muy pequeños y rápidos (como un «tartamudeo» de la marcha). Generalmente
mejora al transformar el acto automático que es la marcha en algo voluntario
(levantando una pierna o poniendo un obstáculo delante para que lo superen).
Es muy característico que la EP asocie un trastorno postural, generalmente en
forma de anteflexión del tronco, en ocasiones con flexión de caderas, rodillas
y antebrazos. Alternativamente puede haber una desviación lateral del tronco
(el llamado síndrome de Pisa). La alteración�de�reflejos�posturales consiste en
una dificultad para corregir la posición del tronco. Se explora con el paciente
en pie, el examinador a su espalda, mediante un empujón brusco, y está alte-
rado cuando el paciente precisa de múltiples pasos para corregir la posición,
o cae hacia detrás. Este signo generalmente aparece de manera tardía en la EP,
de manera que cuando aparece de manera precoz nos debe hacer sospechar
en otros procesos.
A pesar de la importancia de los síntomas motores, cada vez se presta más

atención a la sintomatología no motora de la EP, no solo útil desde el punto
de vista diagnóstico (ya que se encuentran en todos los estadios de la enfer-
medad), sino de importancia capital para el seguimiento y cuidado de estos
pacientes por su importante repercusión en la calidad de vida. Ver tabla 1.
La sintomatología no motora es altamente compleja en la EP y abarca sinto-

matología tanto cognitiva y neuropsiquiátrica como trastornos del sueño, dis-
función autonómica, síntomas gastrointestinales, sensoriales...
Algunos de estos síntomas pueden estar generados o empeorados por la misma

medicación dopaminérgica (síndrome de disregulación dopaminérgica, aluci-
naciones, psicosis, hipotensión postural, somnolencia diurna).
Tabla 1. Sintomatología motora y no motora de la EP
Sínto- Bradicinesia Rigidez Temblor Inestabilidad�postural

mas • Escasez y lentitud • Aumento de re- • Movimiento invo- • Pérdida de los reflejos posturales
moto- de movimientos vo- sistencia al estira- luntario de una par-
res luntarios miento pasivo de te del cuerpo, rítmi-
un músculo co
Sínto- Síntomas�cognitivos�y Trastornos�del�sueño Disfunción�autonómi- Síntomas�gastrointes- Otros

mas�no neuropsiquiátricos • Trastorno de con- ca tinales • Fatiga
moto- • Deterioro cognitivo ducta del sueño • Urgencia urinaria • Salivación excesiva • Hiposmia
res • Ansiedad REM • Nicturia • Disfagia • Alteraciones visuales
• Depresión • Somnolencia diur- • Hipotensión ortos- • Estreñimiento • Alteraciones sensitivas
• Apatía na tática • Ageusia (cambio en
• Ilusiones, alucina- • Síndrome de pier- • Disfunción eréctil el sentido del gus-
ciones nas inquietas • Hiperhidrosis to)
Fuente:�Adaptado de Chaudhuri, Tolosa y Schapira. Non-motor Symptoms of Parkinson’s Disease (2.ª ed.). Oxford.
La EP asocia deterioro�cognitivo de manera casi indefectible en el curso de la

enfermedad, y hasta el 80% de los pacientes desarrolla demencia tras veinte
años de evolución (Hely y otros, 2008). En estadios iniciales, aproximadamen-
te un 30% de pacientes presenta deterioro cognitivo leve, siendo este un factor
de riesgo independiente para el posterior desarrollo de demencia (Muslimovic
y otros, 2005). Además del deterioro cognitivo, en la EP resultan muy frecuen-
tes la ansiedad, la depresión, la apatía, las ilusiones y las alucinaciones. Todos
estos síntomas se desarrollarán en detalle a lo largo de los siguientes temas.
En cuanto a los trastornos del sueño, el trastorno�de�conducta�del�sueño�REM

(TCSR) consiste en conductas motoras vigorosas asociadas a sueños vívidos de
contenido generalmente desagradable durante la fase REM del sueño. Supone
la pérdida de la atonía muscular propia de esta fase del sueño, y los pacientes
parecen «actuar» en sueños: gritan, agitan brazos y piernas, dan patadas... Este
puede aparecer años antes del inicio de la EP, y se ha establecido el TCSR como
un factor de riesgo para el posterior desarrollo de enfermedades neurodegene-
rativas secundarias al depósito de alfa-sinucleína (EP, demencia por cuerpos de
Lewy, atrofia multisistémica). El síndrome�de�piernas�inquietas (SPI) consiste
en la presencia de una sensación desagradable en las piernas, generalmente
vespertina, que aparece en reposo y mejora al mover las piernas. Es bastante
prevalente en la EP y, como esta, responde al tratamiento con agonistas dopa-
minérgicos. No obstante, el SPI es muy prevalente en la población general, y
no se considera un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EP.
Los síntomas de disfunción� autonómica más frecuentes son la disfunción

genitourinaria, la hipotensión ortostática y la disfunción gastrointestinal.
La disfunción genitourinaria se suele manifestar en forma de urgencia urinaria

(sensación de no poder contener la orina), nicturia (aumento de la frecuencia
de la micción nocturna) o disfunción eréctil. La hipotensión ortostática se de-
fine como una incapacidad de corregir la disminución de la tensión arterial
que se produce de manera fisiológica cuando pasamos de una posición tum-
bada o sentada a la bipedestación, que da generalmente síntomas de mareo,
cefalea o dolor de hombros. Los síntomas�gastrointestinales son altamente
frecuentes, siendo característica la alteración de la motilidad esofágica, gástri-

ca e intestinal, ocasionando sensación de plenitud, náusea, malabsorción de
medicamentos y estreñimiento que puede llegar a ser muy severo. También
puede haber sialorrea (aumento de salivación) secundario a la hipocinesia de
la musculatura faríngea. A medida que la enfermedad avanza, la afectación de
la musculatura faríngea empeora dando lugar a disfagia (dificultad para tra-
gar), con el consecuente riesgo de broncoaspiración y neumonía.
Los síntomas�sensoriales también son comunes e incluyen una alteración del

olfato, la vista y alteraciones sensitivas. Las alteraciones visuales se manifiestan
en forma de visión borrosa o incluso visión doble. La hiposmia (disminución
del olfato) ocurre en cerca del 90% de pacientes con EP y puede preceder en
años al inicio de la sintomatología motora. La alteración sensitiva puede ser
tan leve como una parestesia (sensación de hormigueo o adormecimiento) o
tan incapacitante como un dolor crónico de difícil manejo farmacológico.
1.2.1. Criterios diagnósticos de la enfermedad de Parkinson
En ausencia de marcadores biológicos o de neuroimagen definitorios, el diag-

nóstico ante mortem de la EP continúa siendo clínico. No obstante, esto no
siempre es sencillo, puesto que existen otras patologías neurodegenerativas
que en su inicio resultan indistinguibles de una EP (atrofia multisistémica,
parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal), así como causas
secundarias (lesiones estructurales de sistema nervioso central, infecciones,
fármacos, tóxicos...) que pueden simular una EP. Por este motivo, en 1992, se
propusieron unos criterios diagnósticos por el Banco de Cerebros de Londres
(Gibb y otros, 1988) que son ampliamente aplicados en la práctica clínica.
Estos criterios, aplicados por una unidad altamente especializada en trastor-
nos del movimiento, consiguen una exactitud diagnóstica del 90% (Hughes
y otros, 2002). Recientemente se han propuesto otros criterios diagnósticos
por la Movement Disorder Society, que como principales novedades estable-
cen dos niveles de diagnóstico clínico diferentes, ponderan la presencia de
síntomas que irían «en contra» de una EP y, lo más relevante en nuestro caso,
incorporan las manifestaciones no motoras como criterio de soporte diagnós-
tico (Ronald y otros, 2015). Esto último es de gran importancia ya que, como
veremos a continuación, esta sintomatología puede dominar el cuadro clínico
inicial de una EP. Tabla 2.
Tabla 2. Criterios diagnósticos para EP de la Movement Disorder Society 2015
Paso�1:�Diagnóstico�de�parkinso- • Bradicinesia
nismo • Al menos uno de los siguientes
– Rigidez
– Temblor de reposo a 4-6 Hz
Paso�2:�Criterios�de�soporte • Respuesta inicial a levodopa y empeoramiento tras fin de dosis

• Presencia de discinesias inducidas por levodopa
• Temblor de reposo
• Hiposmia o denervación simpática cardíaca (MIBG)
Fuente: Ronald y otros, 2015.

Paso�3:�Criterios�de�exclusión�ab- • Signos de disfunción cerebelosa (ataxia, nistagmo, sacadas hipermétricas)

solutos�(descartan una EP) • Parálisis supranuclear de la infraversión de la mirada, enlentecimiento selectivo de las sacadas
verticales
• Diagnóstico de una probable demencia frontotemporal o una afasia progresiva primaria en
los primeros 5 años de evolución
• Parkinsonismo restringido a miembros inferiores durante 3 años
• Tratamiento con bloqueantes de los receptores dopaminérgicos o depletores dopaminérgicos
a dosis y tiempo compatibles con un parkinsonismo
• Ausencia de respuesta observable a la levodopa
• Déficit sensitivo cortical, apraxia ideomotora o afasia progresiva
• DatSCAN normal
• Signos y síntomas que apunten, en opinión de expertos, a un diagnóstico alternativo
Paso�4:�Red�flags (por cada red flag • Rápido empeoramiento de la marcha, con uso de silla de ruedas en los primeros 5 años
presente ha de haber un criterio de • Ausencia de progresión de los síntomas durante 5 años, al menos que se explique por la
soporte) medicación
• Disfunción bulbar temprana: disfonía o disartria marcadas, disfagia
• Disfunción respiratoria inspiratoria: suspiros o estridor inspiratorio
• Fallo autonómico severo en los primeros 5 años
• Caídas en los tres primeros años por alteración del equilibrio
• Anterocollis marcado o contracturas de la mano o el pie en los primeros 10 años
• Ausencia de sintomatología no motora: alteración del sueño, disfunción autonómica, hipos-
mia, sintomatología neuropsiquiátrica
• Signos piramidales
• Parkinsonismo bilateral simétrico
Fuente: Ronald y otros, 2015.
No obstante, no debemos olvidar que el diagnóstico definitivo únicamente

podremos obtenerlo mediante el estudio neuropatológico post mortem.
1.2.2. Tratamiento en la enfermedad de Parkinson
A día de hoy no existe ningún tratamiento eficaz para la EP, por lo que todas
las terapias de que disponemos están dirigidas al alivio sintomático. El manejo
farmacológico de la EP es altamente complejo y su desarrollo excede los obje-
tivos de este tema, por lo que nos limitaremos a resumir las opciones farma-
cológicas más empleadas.
Dado que los síntomas motores de la EP se producen por una pérdida de ter-
minales dopaminérgicos, los principales tratamientos están dirigidos a una re-
posición de los niveles de dopamina cerebrales. El primer fármaco sintetizado
para ello fue la levodopa, precursor metabólico de la dopamina. La levodopa
se absorbe en el intestino delgado y llega al sistema nervioso central, donde es
convertida a dopamina. Para evitar que la levodopa se transforme en dopami-
na en el ámbito periférico, se administra siempre con un inhibidor de la des-
carboxilasa (carbidopa,�benserazida), para aumentar su disponibilidad cere-
bral. Una vez en el sistema nervioso central, la levodopa es convertida a dopa-
mina, principalmente en terminales presinápticas de neuronas dopaminérgi-
cas del cuerpo estriado. Tras liberarse a la sinapsis, la dopamina se metaboliza
por la monoaminooxidasa (MAO) o la catecol-o-metiltransferasa (COMT). Pa-
ra aumentar la disponibilidad de dopamina, se puede administrar inhibidores
de la MAO (IMAOS: rasagilina,�selegilina) o de la COMT (entacapona). Alter-
nativamente, podemos administrar agonistas dopaminérgicos, fármacos que

se unen a receptores dopaminérgicos en terminales postsinápticas y ejercen
un efecto comparable al de la dopamina (pramipexol,�ropinirol,�rotigotina).
1.3. Neuropatología en la enfermedad de Parkinson
El propio envejecimiento conlleva la pérdida de neuronas, células que por de-

finición no poseen capacidad de regeneración. Las enfermedades neurodege-
nerativas se caracterizan por una muerte neuronal acelerada y localizada en
determinadas áreas que por lo general siguen un patrón característico, dando
lugar a distintos síndromes o enfermedades con características clínicas propias.
La EP se caracteriza por la muerte progresiva y heterogénea de ciertas pobla-
ciones neuronales, junto con el hallazgo de inclusiones neuronales conocidas
como cuerpos de Lewy (CL) en las células supervivientes de dichas localizacio-
nes. Clásicamente, la zona de afectación por excelencia en la EP es la sustan-
cia negra pars compacta (mesencéfalo), formada por neuronas dopaminérgi-
cas que contienen melatonina (de ahí la pigmentación propia de este grupo
neuronal y su denominación). Los CL son inclusiones intra-citoplasmáticas
formadas por un conjunto de más de treinta proteínas anormales agregadas,
entre las que destacan la ubiquitina y la alfa-sinucleína (Irizarry y otros, 1998).
De manera fisiológica, la alfa-sinucleína se localiza tanto en la sinapsis (región
presináptica) como en el núcleo (de ahí su nombre: sin + nucleína), aunque su
papel en la región presináptica parece más relevante, ya que regula el número
de vesículas presinápticas, el reciclaje vesicular y la liberación de neurotrans-
misores (Murphy y otros, 2000). La relación entre la agregación aberrante de
alfa-sinucleína y la destrucción neuronal no se conoce de manera exacta, pero
la agregación presináptica de alfa-sinucleína podría ser un paso importante en
la consecuente muerte neuronal. No obstante, aún se debate si estos agrega-
dos ejercen un efecto neurotóxico directo o más bien son el resultado de un
mecanismo de defensa neuronal frente a la toxicidad de la proteína anómala.
En cualquier caso, la presencia de alfa-sinucleína ha permitido que, mediante

técnicas de inmunohistoquímica, se pueda establecer el patrón de degenera-
ción propio de la EP. En 2003, Braak y Braak describieron un patrón temporal
de neurodegeneración en la EP (Braak y otros, 2003) en la que las estructuras
neuronales se ven afectadas en un sentido caudo-craneal. Es decir, parece exis-
tir un orden anatómico predecible de muerte neuronal. Basándose en este ha-
llazgo, establecieron diferentes estadios en función del grado de degeneración
neuronal que representarían los diferentes grados evolutivos de la EP. Cada
estadio implica la afectación de las áreas especificadas en estadios anteriores.
Estadios de Braak y Braak
Estadio� 1: sistema nervioso periférico (neuronas autonómicas), sistema olfatorio

(bulbo olfatorio), médula (núcleo dorsal motor del vago y glosofaríngeo).
Estadio�2: protuberancia (locus cerúleo, formación reticular, núcleos del rafe poste-
rior), sustancia gris de la médula.
Estadio�3: protuberancia (núcleo pedunculopontino), mesencéfalo (sustancia negra),

diencéfalo (núcleo basal de Meynert), sistema límbico (amígdala).
Estadio�4: sistema límbico (amígdala), tálamo (núcleo intralaminar), córtex temporal

(mesocórtex anteriomedial, región CA2 del hipocampo).
Estadios�5�y�6: Múltiples regiones corticales (ínsula, áreas de asociación cortical, áreas

corticales motoras).
Dado que la sintomatología motora responde al déficit dopaminérgico secun-

dario a la degeneración de la sustancia negra, vemos que el inicio de los cam-
bios citológicos y moleculares en el EP ocurren mucho antes que la aparición
de los síntomas que conducen al diagnóstico (generalmente décadas antes).
En los estadios 1 y 2 solo encontramos CL en estructuras del sistema nervio- Algunas aclaraciones
so periférico y el sistema nervioso entérico, así como en ciertas estructuras anatómicas
del tronco cerebral, pero sin afectación de la sustancia negra. En este punto El plexo mesentérico es una
podríamos encontrar síntomas no motores de la enfermedad (hiposmia por parte del sistema nervioso au-
tónomo que proporciona iner-
afectación del bulbo olfatorio, estreñimiento por afectación del plexo mesen- vación al sistema gastrointes-
tinal. La función del locus ce-
térico, trastorno de conducta del sueño REM por afectación del locus cerúleo). rúleo es diversa y participa pri-
mordialmente en el control de
la alimentación, alerta, ciclo
El estadio 3 podríamos considerarlo como el punto de origen de la degenera- sueño-vigilia, ánimo y respues-
ta de comportamiento a estí-
ción del circuito de los ganglios basales. Aparecen CL y degeneración neuronal mulos sensitivos.
a nivel de la sustancia negra y tegmento ventral, lo que implica pérdida de
inervación dopaminérgica a nivel estriatal (caudado, putamen, estriado ven-
tral), y consecuentemente, alteración del complejo circuito motor orquestado
por los ganglios basales, resultando en la hiperactividad de las proyecciones
estriatales de la vía indirecta (globo pálido interno, núcleo subtalámico) debi-
do a que la eferencia corticoestriatal glutamatérgica ya no es inhibida. Esto
conlleva la posibilidad de aparición de sintomatología motora como bradici-
nesia y rigidez, que estará presente en la mayoría de pacientes en el estadio 4,
donde el grado de degeneración de la sustancia negra es aún mayor.
Simultáneamente, se comienzan a formar CL en el núcleo basal de Meynert

(funciones cognitivas), amígdala (implicada en la memoria y en el procesa-
miento de las emociones) y en el núcleo pedunculopontino (funciones rela-
cionadas con el inicio y la modulación de la marcha).
En el estadio 4 la amígdala se afecta de forma más extensa, y aparece también

daño al córtex temporal, lo que contribuiría a la alteración cognitiva. En los
estadios 5 y 6 existe extensa afectación cortical de áreas relacionadas tanto
con la regulación de la frecuencia cardíaca, presión arterial, respiración y mo-

tilidad gastrointestinal (ínsula), como con funciones cognitivas (áreas tempo-
rales mediales).
Los estadios propuestos por Braak y Braak no han estado exentos de controver-
sia, pero recalcan un mensaje importante: la EP no es solo una degeneración
del sistema nigro-estriatal, sino que existe afectación de numerosos núcleos
dentro del sistema nervioso central y periférico. Esto implica, de manera lógi-
ca, que son varias las vías neuroquímicas afectadas (dopaminérgica, serotoni-
nérgica, colinérgica, catecolaminérgica). Este concepto es especialmente rele-
vante para la comprensión de la sintomatología no motora de estos pacientes,
incluidos los trastornos cognitivos y neuropsiquiátricos.
1.4. Cognición en la enfermedad de Parkinson y su correlato

neuropatológico
Los trastornos cognitivos son reconocidos hoy en día como síntomas altamen-
te prevalentes y de capital importancia en la calidad de vida de los pacientes
con EP. Clásicamente, se ha atribuido el déficit cognitivo de la EP a la depleción
dopaminérgica secundaria a la neurodegeneración de la sustancia negra, que
conllevaba un déficit de este neurotransmisor a nivel estriatal y, como conse-
cuencia, un fallo de los circuitos fronto-subcorticales. No obstante, en los úl-
timos años se está avanzando en esta concepción «subcortical» del deterioro
cognitivo en la EP, dada la evidencia creciente de la implicación de estructuras
corticales y extra-nigrales. De hecho, son varios los procesos neuropatológicos
que conducen al deterioro cognitivo en la EP:
a) Acumulación de cuerpos de Lewy y alfa-sinucleína

b) Disrupción de sistemas de neurotransmisión
c) Cambios patológicos «Alzheimer-like»
d) Patología vascular cerebral
1.4.1. Cuerpos de Lewy y alfa-sinucleína
Los estudios neuropatológicos sobre la demencia EP tienen limitaciones im-

portantes por varias razones, entre ellas la falta de inclusión de pacientes clí-
nicamente bien caracterizados, la falta de criterios estrictos para definir otras
patologías y la falta de inmunohistoquímica para la detección de CL hasta
hace pocos años. Otro gran problema es el hecho de que los estudios neuro-
psicológicos realizados pre-mortem pueden haberse realizado tiempo antes de
obtener la autopsia, con lo que la correlación patológica con el estado cogni-
tivo puede ser en ocasiones poco exacta.
No obstante, gracias a estudios neuropatológicos recientes, existe evidencia

suficiente para asegurar que el proceso patológico que subyace al deterioro
cognitivo en la EP está en relación con la severidad del depósito de CL. Por
ejemplo, se ha descrito que el depósito de CL neocortical (pero no límbico ni
estriatal) se correlaciona con un deterioro cognitivo más rápido y por tanto un

mayor riesgo de demencia, mientras que el depósito de CL en áreas límbicas
se correlacionaba con una mayor alteración de las tareas visuoespaciales (Sch-
neider y otros, 2012). No obstante, aunque diversos estudios neuropatológicos
apoyen la asociación entre los CL y la cognición, el depósito extenso cortical
en los pacientes con EP no siempre conlleva demencia y, mientras diversos es-
tudios apoyan el modelo de Braak y Braak y su relación con la cognición glo-
bal (Aarsland y otros, 2005), otros estudios sugieren que la acumulación de CL
por sí sola no explica el deterioro cognitivo de la EP (Parkkinen y otros, 2005).
1.4.2. Disrupción de sistemas de neurotransmisión
Los cambios cognitivos tempranos en la EP, mayormente consistentes en una

disfunción ejecutiva leve que conlleva alteraciones en la atención, memoria
de trabajo y velocidad de procesamiento, ocurren de manera paralela a la pér-
dida de dopamina en la sustancia negra y, consecuentemente, la disfunción
de los sistemas fronto-estriatales. Apoyando esta hipótesis existen trabajos que
relacionan la dopamina con el aprendizaje basado en la recompensa, la flexi-
bilidad cognitiva, planificación, memoria de trabajo, set-shifting y otras tareas
ejecutivas (Kulisevsky y otros, 2000). Los sistemas fronto-estriatales compren-
den a su vez otros tres circuitos: córtex prefrontal dorsolateral, córtex orbito-
frontal y córtex cingulado anterior. Todos ellos se han relacionado con múlti-
ples medidas de disfunción ejecutiva en la EP (Nobili y otros, 2010).
No obstante, a pesar de que los cambios cognitivos iniciales secundarios a la

disfunción ejecutiva pueden ser atribuidos al déficit dopaminérgico, existen
otros sistemas de neurotransmisión implicados en la alteración cognitiva de la
EP. La acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas colinérgicas del tron-
coencéfalo ocurre de manera temprana en la EP (Nobili y otros, 2011). Las
proyecciones ascendentes desde estas neuronas se reparten de manera amplia
en el cerebro, y la disrupción de estas vías presenta implicaciones a nivel cog-
nitivo, particularmente en la atención, aprendizaje y memoria. Estos cambios
pueden suceder de manera paralela e independiente a la pérdida dopaminér-
gica (Pavese y otros, 2011). Aunque los déficits colinérgicos se relacionen ma-
yoritariamente con la atención y el aprendizaje, también podrían ser el sus-
trato para la disrupción visual que ocurre en la EP. Las proyecciones al córtex
occipital visual muestran depleción sustancial y temprana de acetilcolina, y
podrían ser la explicación para la presencia de alucinaciones menores que su-
ceden en estadios tempranos en la EP (Kuhl y otros, 1996). La importancia de
este sistema de neurotransmisión es tal, que tanto las alteraciones visuoespa-
ciales como la depleción de acetilcolina se han relacionado con mayor riesgo
de demencia posterior (Bohnen y otros, 2011).
La pérdida de neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo también sucede de

manera temprana en la EP, y pueden representar otro sustrato implicado en la
disfunción ejecutiva de la EP. De hecho, en modelos animales y en estudios
con humanos se ha relacionado la alteración del sistema noradrenérgico con

la alteración en la flexibilidad cognitiva (Kehagia y otros, 2010; Vazey y otros,
2012).
Por último, el sistema serotoninérgico podría estar implicado en la cognición,

aunque los efectos del mismo todavía no son bien entendidos. Sí se conoce su
implicación a nivel de sintomatología neuropsiquiátrica, incluyendo depre-
sión, ansiedad y alteración del sueño, síntomas con conocida repercusión en
las tareas atencionales y ejecutivas.
1.4.3. Cambios patológicos «Alzheimer-like»
Se ha postulado que el deterioro cognitivo de la EP no solo está en relación

con el depósito de alfa-sinucleína, sino que en determinados pacientes el de-
pósito de beta-amiloide (propio de la enfermedad de Alzheimer) juega un pa-
pel importante. Esta teoría se apoya en estudios necrópsicos en los que se han
encontrado dichos depósitos en el cerebro de pacientes con EP de manera si-
milar a como ocurre en la enfermedad de Alzheimer (Compta y otros, 2011)
y en modelos animales en los que se ha demostrado que el depósito conjunto
de alfa-sinucleína y beta-amiloide conlleva un mayor grado de deterioro cog-
nitivo (Clinton y otros, 2010).
El depósito de beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer es más marcado

en lóbulos temporales e hipocampo. Clínicamente, se ha postulado que aun-
que los cambios iniciales en la cognición de los pacientes con EP se relacionan
primariamente con una disfunción frontal, la progresión a demencia conlleva
una implicación adicional de los lóbulos temporales (Pagonabarraga y otros,
2012).
Actualmente, existen técnicas de imagen que evalúan la presencia de depósito

amiloide in vivo, mostrando que existe un subgrupo de pacientes con EP que
muestran dicho depósito, que además es significativamente mayor en los pa-
cientes con EP y demencia que en los pacientes con EP sin demencia (Edison
y otros, 2008).
1.4.4. Cambios vasculares cerebrales
La presencia de lesiones vasculares cerebrales de pequeño vaso es una reali-

dad frecuente en poblaciones añosas, especialmente en aquellas personas con
factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, diabetes mellitus). Es-
tas lesiones se localizan fundamentalmente a nivel subcortical periventricu-
lar, pero pueden aparecer en otras estructuras subcorticales e incluso a nivel
cortical, y se relacionan no solo con el empeoramiento de la sintomatología
motora sino también cognitiva.
Dentro de toda la complejidad patológica de la EP, podemos encontrar la pre-

sencia concomitante de estas lesiones, tan frecuentes en la población general.
En estudios poblacionales se ha relacionado la presencia de estas lesiones con

una afectación de funciones ejecutivas, memoria, lenguaje y construcciones
visuoespaciales (Cholerton y otros, 2013). En pacientes con EP estas lesiones se
han relacionado con un peor rendimiento en los test de cognición global, fun-
ciones ejecutivas, atención, aprendizaje y memoria (Marshall y otros, 2006).
Si bien la sintomatología motora es atribuida a los cambios en el circuito

motor fronto-subcortical (área motora suplementaria-estriado-GP/SN-
tálamo-córtex frontal), existen otras vías fronto-subcorticales que pa-
recen tener más relación con la sintomatología no motora (circuitos
prefrontales: córtex prefrontal dorsolateral, córtex orbitofrontal, córtex
cingulado anterior). Los déficits disejecutivos, dependientes de los cir-
cuitos fronto-subcorticales y presentes desde las fases más iniciales de la
EP, dependen fundamentalmente del grado de denervación dopaminér-
gica del córtex prefrontal, y se van intensificando de manera lineal du-
rante el curso de la enfermedad. Los déficits cognitivos corticales poste-
riores aparecen más tardíamente, dependen más de la denervación co-
linérgica y la degeneración directa de estructuras témporo-parieto-occi-
pitales, y progresan de manera más acelerada y brusca que los déficits
disejecutivos. Se ha podido evidenciar que la adición de déficits corti-
cales posteriores constituye el principal factor de riesgo para la conver-
sión a la demencia.
Basados en la heterogeneidad patológica en la EP, se han descrito tres

grupos con diferentes patrones de afectación (Halliday y otros, 2008):
1) Pacientes con inicio temprano y mayor duración de la enfermedad

que presentan cambios patológicos acordes con los estadios de Braak.
2) Pacientes con inicio tardío, menor supervivencia, y una complejidad

neuropatológica mayor con patologías concomitantes como la vascular,
los cambios Alzheimer-like y mayor carga de CL.
3) Pacientes con un síndrome en el que predomina la demencia tem-

prana y la afectación neuropatológica neocortical (que sería compatible
con el diagnóstico de demencia por cuerpos de Lewy).
Pérdida neuronal en la sustancia negra
Como hemos señalado anteriormente, el punto primario de disfunción del circuito de los
ganglios basales es la pérdida neuronal en la sustancia negra (circuito mesoestriatal). El
área tegmental ventral, cercana anatómicamente a la sustancia negra, degenera de ma-
nera algo más tardía, y establece conexiones principalmente con el sistema límbico (vía
mesolímbica). La vía tegmental ventral se ha implicado en los sistemas de recompensa
y podría estar relacionada con los trastornos del control de impulsos. Del mismo modo,
se han relacionado zonas del tronco encefálico con síntomas no motores, por ejemplo,
locus cerúleo: trastornos del ánimo, regiones límbicas: psicosis y alteraciones de memo-
ria, áreas neocorticales: demencia.
1.5. Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson
El hecho de que cuando se diagnostica a un paciente con EP el daño neuronal Los biomarcadores
ya se haya desarrollado en los 5-15 años anteriores, ha conducido a la bús-
Los biomarcadores son pará-
queda de biomarcadores que nos permitan identificar de manera precoz a los metros a nivel molecular, bio-
pacientes con riesgo de desarrollar EP, para poder intervenir desde el inicio químico o celular que se uti-
lizan para medir una interac-
«molecular» de la neurodegeneración. El objetivo es tanto el conocimiento del ción entre un sistema biológi-
co (nosotros) y un agente da-
sustrato molecular de la EP como el desarrollo de terapias capaces de enlente- ñino (la EP) o protector (fár-
macos), que marcan tanto la
cer o detener el daño neuronal. presencia de dicha interacción
como la respuesta del sistema
biológico a la misma.
No�existe�actualmente�un�marcador�diagnóstico�validado�para�la�EP. No
obstante, se han evaluado gran cantidad de medidas como la susceptibilidad
genética, el análisis de tejidos y fluidos, la neuroimagen funcional y los índices
funcionales (Marshall y otros, 2006).
1)�Biomarcadores�genéticos: durante muchos años se ha considerado que los

factores genéticos no eran determinantes en la EP, dado su carácter esporádico.
Hoy en día se considera que ciertos determinantes genéticos podrían resultar
relevantes para el desarrollo y evolución de la EP. Los llamados estudios de
asociación del genoma completo (GWAS) han detectado hasta dieciséis loci de
susceptibilidad genética para el desarrollo de la EP, pero estos solo explicarían
una pequeña proporción de la heredabilidad. Muchos de estos genes se han
relacionado con el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial o la acumula-
ción de proteínas anómalas por disfunción lisosomal. Una de las mutaciones
más relevantes es la producida en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA), que
multiplica por veinte el riesgo de padecer EP y se asocia con una mayor fre-
cuencia de deterioro cognitivo durante el curso de la enfermedad (Seto-Salvia
y otros, 2012). Otros factores, como las triplicaciones del gen de la alfa-sinu-
cleína o los haplotipos MAP-t, también se han asociado a un mayor riesgo de
demencia (Seto-Salvia y otros, 2011).
2)�Biomarcadores�de�tisulares�y�de�fluidos: dado que no existe una barre-

ra entre el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el cerebro, se ha considerado un
fluido ideal para la búsqueda de biomarcadores, asumiendo que los cambios
neuropatológicos se reflejan en la composición química del LCR.
a) ß-amiloide 1-42: los pacientes con demencia por cuerpos de Lewy (DCL)
presentan niveles disminuidos de estos péptidos en comparación con los pa-
cientes con EP, en los que son normales. No obstante, se ha reportado que en
los pacientes con EP de mayor duración y alteración cognitiva asociada, los
niveles de ß-amiloide 1-42 también bajan (Seto-Salvia y otros, 2012).
OX
b) ß-amiloide 1-40 : niveles aumentados en la DCL en comparación con la
demencia asociada a la EP (Mollerhauer y otros, 2011).
c) Proteína tau fosforilada: aumenta en la enfermedad de Alzheimer y en la

DCL (Merdes y otros, 2003).
d) Alfa-sinucleína: existen discrepancias entre publicaciones, pero en la ma-

yoría de ellas se describe una disminución de los niveles en LCR de alfa-sinu-
cleína en la EP, DCL y en la atrofia multisistémica (Shi y otros, 2011).
No obstante, dado que se ha de obtener mediante un procedimiento invasivo, Las proteínas del LCR
otros fluidos como la sangre y la orina se han utilizado de manera más amplia.
El 80% de las proteínas del
La disminución de los niveles en plasma del factor de crecimiento epidérmico LCR provienen de la sangre y
(EGF) se han relacionado con un mayor riesgo de progresión a demencia en llegan a través de la barrera
hematoencefálica. El 20% res-
pacientes con EP (Chen-Plotkin y otros, 2011). Una apuesta futura muy atrac- tante se sintetiza por células
del sistema nervioso central,
tiva es el estudio de microRNAs asociados con distintos procesos moleculares ya sea por secreción activa, en-
vejecimiento, daño o muerte
relevantes en la EP (proliferación y supervivencia de neuronas dopaminérgi- neuronal. De esta manera, las
cas: miR-133b, disfunción mitocondrial: miR-34b/c, degradación de la alfa-si- alteraciones celulares y bioquí-
micas que suceden en el cere-
nucleína: miR-7, miR-153, etc.). bro pueden alterar la composi-
ción proteica del LCR.
Los péptidos Aß
Los péptidos Aß son resultado de la escisión enzimática de la proteína precursora de ami-

loide, y son importantes en el procesamiento de la información interneuronal. Estos pép-
tidos se diferencian en varios subgrupos con distintos grados de tendencia a la agrega-
ción. Las placas de amiloide características de la enfermedad de Alzheimer y la DCL con-
sisten en formas alongadas en el extremo C-terminal, como sucede con el ß-amiloide 42.
La tau es una proteína asociada a microtúbulos, siendo capital para la estabilización de

los mismos. Los ovillos neurofibrilares encontrados en la enfermedad de Alzheimer están
formados por proteína tau hiperfosforilada.
3)� Biomarcadores� neuroimagen: no existen cambios estructurales detecta-

bles por resonancia magnética diagnósticos de la EP. En los últimos años se
han desarrollado dos técnicas que resultan útiles para el diagnóstico temprano
en fase motora de la EP. La primera de ellas, el DatSCAN, es capaz de detectar
un déficit presináptico de dopamina a nivel estriatal con una sensibilidad y
especificidad altas. La sonografía transcraneal, de menor potencia diagnóstica,
es capaz de detectar hiperecogenicidad a nivel de la sustancia negra, resultado
de la acumulación de hierro tras la muerte neuronal, mucho tiempo antes del
desarrollo de la EP.
4)� Índices� funcionales/conductuales: los síntomas no motores tempranos

reflejan degeneración neuronal más allá de la sustancia negra (estadios 1 y 2),
e incluyen alteraciones en la olfacción, sueño y cognición. El establecimiento
de un patrón cognitivo y neuropsiquiátrico concreto en la EP inicial podría
utilizarse en la población general para evaluar el riesgo de desarrollar una EP en
un futuro, ayudando a identificar a individuos de riesgo sobre los que aplicar
potenciales terapias modificadoras de la enfermedad.
Lecturas recomendadas
Jeffrey� L.� Cummings (1993, agosto). «Frontal-Subcortical Circuits and Human Beha-
vior». Arch Neurol. (vol. 50).
Alexander� I.� Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and
other movement disorders. Oxford University Press.
Dag�Arsland;�Jeffrey�Cummings;�Daniel�Weintraub;�K.�Ray�Chaudhuri. Neuropsychia-
tric and Cognitive Changes in Parkinson’s Disease and Related Movement Disorders. Cambrid-
ge.
Anthony�E.�Lang�y�Andrés�M.�Lozano (1998, 8 de octubre). «Parkinson’s disease. First

of two parts». New England Journal of Medicine.
2. Neuroimagen estructural y funcional en aspectos

cognitivos y conductuales en la enfermedad de
Parkinson
Saul�Martínez-Horta
2.1. Introducción
El progresivo desarrollo de las técnicas de neuroimagen ha supuesto un dra-

mático avance en el conocimiento de las bases neuroanatómicas y funcionales
de todo el espectro de síntomas no motores que encontramos en la enferme-
dad de Parkinson (EP). El presente apartado revisa los hallazgos fundamenta-
les derivados de los estudios mediante neuroimagen estructural y funcional
en relación con el deterioro cognitivo y a los síntomas neuropsiquiátricos que
con frecuencia acompañan a la EP.
2.2. Neuroimagen estructural y funcional en el deterioro

cognitivo y demencia en la EP
El deterioro cognitivo constituye un síntoma cardinal de la EP que puede ser

identificado en una gran proporción de pacientes ya desde las fases más tem-
pranas de la enfermedad (Janvin y otros, 2003). Si bien inicialmente el perfil
de deterioro cognitivo suele manifestarse en forma de sutiles déficits de natu-
raleza eminentemente frontal-disejecutiva, el curso de dichas alteraciones es
enormemente variable (Muslimovic y otros, 2005). Mientras que algunos pa-
cientes evolucionan de manera relativamente estable, otros desarrollan alte-
raciones compatibles con deterioro cognitivo leve asociado a la EP (DCL-EP) y
tras veinte años de evolución, hasta un 80% de los pacientes presenta demen-
cia (Aarsland y otros, 2010; Aarsland y otros, 2010). Esta heterogeneidad su-
giere la participación de distintos mecanismos en la etiología de los síndromes
cognitivos asociados a la EP. Comprender los mecanismos que se alteran en el
deterioro cognitivo, así como los correlatos neuronales que definen o incluso
predicen los distintos fenotipos cognitivos, representa a día de hoy una de las
áreas de investigación más en auge.
El estudio de los cambios estructurales relacionados con el estado cognitivo

de los pacientes con EP ha demostrado que, ya desde etapas muy tempranas,
existe una notable disminución del volumen de sustancia gris a nivel de cor-
teza prefrontal dorso-lateral, hipocampo y territorios límbicos/para-límbicos
y que dicho patrón de atrofia se relaciona con un peor rendimiento en tareas
de memoria verbal, rendimiento visuoespacial y funciones ejecutivas (Bruck y
otros, 2004). De hecho, la alteración de las funciones ejecutivas representa el
síntoma cognitivo característico de la EP dada la estrecha relación entre dichos
procesos cognitivos y los territorios prefrontales extensamente inervados por
neuronas dopaminérgicas (Williams-Gray y otros, 2009; Dalrymple-Alford y

otros, 1994). En este sentido, un peor rendimiento ejecutivo en los pacientes
con EP se relaciona también con atrofia a nivel de caudado, giro temporal me-
dio, precuneus y cerebelo (Camicioli y otros, 2009). En cuanto al DCL-EP, si
bien no existe evidencia que defina cambios específicos inherentes a dichas
condición, la pérdida de volumen a nivel de hipocampo podría ser más espe-
cífica del DCL-EP (Beyer y otros, 2007; Mak y otros, 2015). En realidad, el pa-
trón de atrofia a nivel de hipocampo extendiendo a territorios temporo-parie-
tales parece comportarse como un buen predictor de progresión a demencia
en aquellos pacientes que presentan DCL-EP (Weintraub y otros, 2012; Gar-
cía-García y otros, 2012).
Los estudios basados en resonancia magnética funcional han demostrado una

disminución en la activación de la corteza prefrontal dorso-lateral en rela-
ción con un peor rendimiento en memoria de trabajo, planificación y flexi-
bilidad cognitiva (Monchi y otros, 2007). En cuanto al interés para definir y
comprender la fenomenología de los distintos fenotipos cognitivos, los estu-
dios de metabolismo han demostrado de manera robusta la progresiva exten-
sión de alteraciones en la captación de 18-FDG inicialmente circunscritas a
regiones eminentemente frontales hacia territorios temporo-parieto-occipita-
les (García-García y otros, 2012). Observando la captación para ligando de la
acetilcolina, se ha visto que ya desde fases muy tempranas existen alteracio-
nes corticales posteriores mediadas por déficits colinérgicos en relación con
el rendimiento cognitivo. En este sentido, la integridad del sistema dopami-
nérgico en pacientes iniciales y pacientes con más de diez años de evolución
sin deterioro cognitivo es básicamente idéntica (Shimada y otros, 2009). En
cambio, el nivel de afectación colinérgica en pacientes con demencia es muy
similar al que se observa en pacientes con demencia por cuerpos de Lewy. En
este sentido, parece que la relación entre el déficit colinérgico y el deterioro
cognitivo está presente desde las primeras fases de la enfermedad y que estos
déficits, y no así los de naturaleza eminentemente dopaminérgica, explican y
acompañan el curso del deterioro cognitivo a la demencia en la EP.
Figura 1. Territorios que muestran disminución de metabolismo comparando EP-demencia, EP-

DCL y EP cognitivamente normales (EP-CN)
Fuente: García-García y otros, 2012.

2.3. Neuroimagen estructural y funcional de los trastornos

conductuales en la EP
Junto con el deterioro cognitivo, las complicaciones neuropsiquiátricas repre-

sentan una característica frecuente en la EP mediada por mecanismos dopa-
minérgicos y no dopaminérgicos como son los agregados de cuerpos de Lewy
y las alteraciones colinérgicas y serotoninérgicas (Kulisevsky y otros, 2008). De
manera similar a lo que observamos con el deterioro cognitivo, la frecuencia
y severidad de muchos de los síntomas neuropsiquiátricos es variable entre
individuos y estadios de la enfermedad. A pesar de ello, ciertas entidades como
la depresión, la ansiedad, la apatía, la psicosis o los trastornos del control de
los impulsos aparecen de manera muy frecuente.
2.3.1. Trastornos del estado del ánimo: depresión y ansiedad
La mayoría de los estudios que de manera más precisa han delimitado cambios
en relación con la sintomatología depresiva y la ansiedad en la EP han sido
aquellos que han empleado técnicas funcionales. En este sentido, estudios de
metabolismo mediante tomografía por emisión de positrones mostraron que,
en aquellos pacientes con EP y síntomas clínicamente relevantes de depresión,
existía un patrón de menor captación de 11 C-RTI-32 a nivel de locus cerúleo
y territorios límbicos tales como la corteza cingulada anterior, la amígdala, el
tálamo o el estriado ventral (Mayberg y otros, 1995). Centrándose en meca-
nismos no dopaminérgicos, la severidad de la sintomatología depresiva parece
correlacionar con alteraciones serotoninérgicas a nivel de corteza prefrontal
dorso-lateral medidas mediante 11C-DASB (Boileau y otros, 2008). Empleando
otro radioligando serotoninérgico (18F-MPPF), los pacientes depresivos mos-
traron afectación a nivel de hipocampo, ínsula, corteza temporal superior y
corteza orbito-frontal (Ballanger y otros, 2012). En relación con el sistema co-
linérgico, un estudio mediante 11C-PMP mostro una relación negativa signifi-
cativa entre actividad colinérgica y sintomatología depresiva (Bohnen y otros,
2007). Empleando técnicas de conectividad funcional, dos estudios han rela-
cionado los síntomas depresivos con una disminución de la funcionalidad de
las redes fronto-límbicas (Luo y otros, 2014; Wen y otros, 2013).
En cuanto a la ansiedad, es sabido que existe una clara relación entre esta y
la sintomatología depresiva y que, por tanto, muchos de los mecanismos im-
plicados podrían ser compartidos entre ambas entidades. A su vez, existe evi-
dencia a favor del papel que juega el déficit dopaminérgico en determinadas
formas de ansiedad presentes en la población con EP. Un estudio mediante
el radioligando 11C-RTI-32 para la norepinefrina demostró una relación ne-
gativa entre la severidad de la ansiedad y la captación del ligando a nivel de
amígdala bilateral (Remy y otros, 2005).
Figura 2. Áreas con niveles inferiores de captación 18F-MPPF en pacientes con EP y depresión
comparado con pacientes sin depresión. Se observa compromiso de ínsula, corteza orbitofrontal
e hipocampo
Fuente: Ballanger y otros, 2012.
Figura 3. Actividad cortical de la acetilcolinesterasa en relación con las puntuaciones de

depresión
Fuente: Bohnen, Kaufer, Hendrickson, Constantine, Mathis y Moore (2007). «Cortical cholinergic denervation is associated
with depressive symptoms in Parkinson’s disease and parkinsonian dementia». Journal of Neurology, Neurosurgery, and
Psychiatry (núm. 78, págs. 641-643).
2.3.2. Alteraciones de la motivación: apatía y trastornos del

control de los impulsos
La apatía representa un síntoma extremadamente frecuente en la EP que po-

demos llegar a observar hasta en un 70% de los pacientes (Martínez-Horta y
otros, 2013). Aunque pueda aparecer con frecuencia asociada a la depresión, la
apatía representa una entidad distinta a la depresión en cuanto a su etiología,
pronóstico y manejo. A pesar de ello, las bases neuronales de la apatía en la
EP son poco conocidas y no ha sido hasta los últimos años cuando trabajos
puntuales han ahondando en el conocimiento de dicha entidad.
Desde el punto de vista estructural, se ha encontrado una relación entre atro-

fia a nivel giro cingulado y giro frontal inferior y la severidad de la apatía
(Reijnders y otros, 2010). Mediante análisis de la forma del núcleo accumbens,
otro trabajo encontró una relación entre la severidad de la apatía y la atrofia
de este núcleo (Carriere y otros, 2014). Finalmente, un trabajo más reciente
ha demostrado que, comparando pacientes con y sin apatía, sin depresión ni
demencia, aquellos que presentan apatía muestran atrofia a nivel de núcleo
accumbens y territorios corticales posteriores y que, además, este patrón de
atrofia se relaciona con un peor rendimiento cognitivo en los pacientes con
apatía (Martínez-Horta y otros, 2015).
Figura 4. Territorios que muestran disminución de sustancia gris en pacientes con apatía
comparados con pacientes sin apatía
Fuente: Ilustración personal de Saúl Martínez Horta.
La participación del estriado ventral en la apatía ha sido reforzada mediante

estudios de neuroimagen en los que se demostró una disminución en la acti-
vidad funcional de dicha estructura en respuesta a ganancias económicas du-
rante la ejecución de una tarea de apuestas en el contexto de resonancia mag-
nética funcional (Lawrence y otros, 2011). En lo que respecta a la conectividad
funcional, más recientemente se propuso la alteración de los circuitos límbi-
cos en relación con la severidad de la apatía a pesar de que este último estudio
no tuvo en consideración el peso de los síntomas depresivos en la muestra
estudiada (Baggio y otros, 2015).
Estudios empleando tomografía por emisión de positrones y radiolingandos

para glucosa y/o dopamina han encontrado hallazgos similares, demostrando
una menos disponibilidad dopaminérgica en estriado ventral en los pacientes
con apatía (Remy y otros, 2005).
Los trastornos del control de los impulsos (TCI) representan una grave com-
plicación conductual presente en hasta un 20% de los pacientes (Weintraub
y otros, 2010). Clínicamente se caracterizan por una necesidad urgente para
obtener una gratificación inmediata y, en el contexto de la EP, frecuentemente
aparecen en forma de hipersexualidad, compra compulsiva, juego patológico
y comida compulsiva. El desarrollo de TCI se ha relacionado con el inicio de
terapia con agonistas dopaminérgicos y ocurre con mayor frecuencia en pa-
cientes masculinos, jóvenes y cognitivamente preservados. Sobre la base del
papel que juega en la motivación, el aprendizaje y las adicciones, el estriado
ventral y sus receptores D3 se han relacionado con el desarrollo de dicha con-
dición (Grant y otros, 2006). Si bien no existe una clara evidencia que defina
un patrón de atrofia específico en relación con el desarrollo de TCI, los estu-
dios funcionales han mostrado alteración de la vía meso-cortico-límbica tanto
a nivel de metabolismo de la dopamina como de actividad BOLD en el estriado
ventral (Steeves y otros, 2009; Rao y otros, 2010). Centrándose específicamen-
te en la hipersexualidad, un estudio demostró que los pacientes mostraban un
incremento del deseo sexual en respuesta a imágenes con contenido erótico en
relación con una mayor activación del estriado ventral y corteza orbitofrontal
(Politis y otros, 2013). Mediante SPECT, se evidenciaron hallazgos similares en
los pacientes con juego patológico, quienes muestran un patrón de hiperacti-
vidad basal en las estructuras cerebrales relacionadas con el procesamiento de
las señales de recompensa (Cilia y otros, 2008).
Figura 5. Aumento BOLD significativo asociado a la exposición de imágenes con contenido

erótico en doce pacientes con EP y doce pacientes con EP + hipersexualidad
Fuente: Politis, Loane, Wu, O’Sullivan, Woodhead, Kiferle y otros (2003). «Neural response to visual sexual cues in dopamine
treatment-linked hypersexuality in Parkinson’s disease». Brain: a Journal of Neurology (núm. 136, págs. 400-411).
2.3.3. Trastornos psicóticos en la EP
Los síntomas psicóticos, sean en forma de alucinaciones visuales, ilusiones o

delirios, pueden llegar a aparecer hasta en un 50% de los pacientes con EP (Fe-
nelon y otros, 2010). Tanto el sistema dopaminérgico como colinérgico se han
relacionado con el desarrollo de este tipo de síntomas en la EP (Emre y otros,
2004). Tanto un patrón de atrofia significativa relativa a pacientes sin psicosis
en regiones temporo-occipitales, como una disminución de la actividad tem-
poro-parieto-occipital, parece acompañar la presencia de alucinaciones visua-
les (Okada y otros, 1999; Pagonabarraga y otros, 2014). Más específicamente,
un estudio que exploró la activación BOLD durante los episodios de alucina-
ciones determinó que estas se acompañaban de una disminución muy notable
de la activación a nivel de giro fusiforme y giro lingual, giro occipital inferior,
lóbulo frontal medio y temporal superior (Goetz y otros, 2014). A nivel de red
por defecto, los pacientes con alucinaciones visuales muestran un patrón de
conectividad aberrante que sugiere afectación de múltiples sistemas sensoria-
les en la génesis de los procesos alucinatorios en la EP (Yao y otros, 2014).
Figura 6. Activación durante los episodios de alucinaciones visuales
Territorios donde aumenta (rojo-amarillo) y disminuye (azul) la activación durante los episodios de alucinaciones visuales.
Fuente: Goetz, Vaughan, Goldman y Stebbins (2014). «I finally see what you see: Parkinson’s disease visual hallucinations
captured with functional neuroimaging». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 29, págs.
115-117).
3. Genética y cognición en la enfermedad de

Parkinson
Saúl�Martínez-Horta
3.1. Introducción
El deterioro cognitivo constituye un hallazgo frecuente en la enfermedad de

Parkinson (EP) y se asocia a un incremento de la morbilidad y mortalidad
(Aarsland y otros, 2008). A pesar de su curso variable, cerca del 20% de los
pacientes recién diagnosticados presentan síntomas compatibles con deterio-
ro cognitivo leve asociado a la EP (EP-DCL) y a lo largo del curso de la enfer-
medad, hasta un 80% de los pacientes evolucionan hacia la demencia (Aars-
land y otros, 2009; Aarsland y otros, 2001; Hely y otros, 2008). Los biomarca-
dores genéticos relacionados con el deterioro cognitivo aportan información
adicional acerca del riesgo existente en relación con la progresión del deterioro
cognitivo, además de facilitar la comprensión acerca de los mecanismos bio-
lógicos que subyacen la heterogeneidad cognitiva inherente a la EP (Morley
y otros, 2012).
3.2. Deterioro cognitivo y demencia
La selección de los genes candidatos que podrían jugar un papel en los aspec-
tos cognitivos relacionados con la EP ha sido eminentemente guiada sobre la
base de las hipótesis existentes acerca de los posibles mecanismos fisiopatoló-
gicos relacionados con las disfunciones cognitivas y la demencia en la EP. A
pesar de que esta aproximación podría resultar a priori simple, cabe tener en
consideración la complejidad que deriva de la enorme heterogeneidad cogni-
tiva presente en la EP (Emre y otros, 2007).
Las alteraciones cognitivas en la EP implican múltiples dominios cognitivos

como son la atención, las funciones ejecutivas, la memoria o las habilidades
visuoespaciales (Foltynie y otros, 2004).
La búsqueda de predictores neuropsicológicos de progresión del deterioro cog-

nitivo ha constituido una importante fuente de trabajos científicos, siendo de
remarcable interés los resultados derivados del estudio longitudinal a diez años
CamPaIGN (Foltynie y otros, 2004). Dicho trabajo nos enseñó la existencia de
dos grandes perfiles de disfunción cognitiva en la EP:
a) Un perfil muy prevalente caracterizado por alteraciones eminentemente di-

sejecutivas que no parece asociarse a una progresión generalizada del deterioro
cognitivo hacia la demencia.
b) Un perfil con alteraciones tempranas en dominios relacionados con el co-

nocimiento semántico y las habilidades visuoespaciales-visuoconstructivas y,
por tanto, de topografía cortical-posterior, que sí parece predecir de mane-
ra fehaciente la progresión hacia la demencia (Williams-Gray y otros, 2013;
Williams-Gray y otros, 2009). Esta observación delineó la posibilidad de que
dos mecanismos fisiopatológicos independientes podrían subyacer el deterio-
ro cognitivo en la EP.
Resulta ampliamente aceptado que las alteraciones de tipo frontal-ejecutivo

observadas en la EP son consecuencia de la alteración dopaminérgica en los
circuitos fronto-subcorticales (Owen, 2004). En cambio, los hallazgos clíni-
co-patológicos muestran agregados proteicos a nivel cortical en forma de cuer-
pos de Lewy y patología tipo Alzheimer (EA) que representarían el mecanismo
básico de la demencia en la EP (Aarsland y otros, 2005; Compta y otros, 2011).
El sistema colinérgico también parece jugar un papel crucial en las alteracio-
nes corticales que se relacionan con la progresión a la demencia, tal y como
han demostrado estudios basados en tomografía por emisión de positrones
(Bohnen y otros, 2003).
En este sentido, los estudios han explorado las asociaciones genotipo-fenotipo

para dos grupos fundamentales de genes candidatos: aquellos implicados en la
regulación dopaminérgica, incluyendo el gen de la catechol-O-methyltransfe-
rasa (COMT) y el gen de la monamina oxidasa (MAOA) y aquellos eminente-
mente relacionados con la agregación de proteínas y la formación de cuerpos
de Lewy, incluyendo en gen de la MAPT y SNCA. Más posteriormente, otro gen
candidato que ha sido explorado en profundidad es el gen de la aplopriprotei-
na E (APOE), que ha sido propuesto como potencial responsable del riesgo a
desarrollar demencia en la EP sobre la base de la ya conocida relación entre
este gen y la susceptibilidad a la EA. En relación con el sistema colinérgico,
solo se ha estudiado el gen de la butyrylcholinesterasa (BCHE). Finalmente, las
mutaciones en GBA, conocidas como el mayor factor de riesgo para el desa-
rrollo de EP, se han postulado que podrían predisponer a un fenotipo de la EP
donde el deterioro cognitivo es predominante (Velayati y otros, 2010).
3.3. Genes reguladores de la dopamina: COMT y MAOA
El gen de la COMT presenta un polimorfismo muy común de valina (val) por

metionina (met) en el codón 158. La forma met de la proteína tiene menor
termoestabilidad, lo que da lugar a una reducción del 40% de la actividad en-
zimática en la corteza frontal en la población homocigota para met frente a
la población homocigota para val. Es bien conocido que los polimorfismos de
COMT val158met tienen consecuencias a nivel cognitivo y conductual en la
población sana. Así pues, los individuos con baja actividad enzimática (met/
met) y por tanto con mayores niveles de dopamina prefrontal, muestran un
mejor rendimiento en tareas relacionadas como la Wisconsin Card Sorting
Test o la resolución de problemas (Barnett y otros, 2007), así como un patrón
de activación alterado de las redes prefrontales durante la ejecución de tareas
de memoria de trabajo o atención (Blasi y otros, 2005; Egan y otros, 2001).

A partir de ello, estas variantes genéticas son excelentes candidatos para ex-
plicar la heterogeneidad observada en el rendimiento en funciones ejecutivas
en la EP. En un estudio basado en 288 pacientes se demostró la relación entre
COMT val158met y la ejecución de la torre de Londres, pero dicha relación se
obtuvo en la dirección opuesta a la observada en población sana (Foltynie y
otros, 2004). Así pues, la baja actividad enzimática de COMT (met/met) apa-
reció relacionada con un peor rendimiento en la tarea, sobre todo cuando los
pacientes estaban bajo los efectos del tratamiento de reemplazo dopaminérgi-
co (Foltynie y otros, 2004). Posteriormente, se pudo observar que este patrón
de peor rendimiento se relacionaba con una disminución de la actividad oxí-
geno-dependiente (BOLD) en las redes fronto-parietales durante la ejecución
de la tarea en una resonancia magnética funcional (Williams-Gray y otros,
2008; Williams-Gray y otros, 2007). Así pues, si bien parece evidente que los
polimorfismos de COMT ejercen influencia sobre el rendimiento atencional
y ejecutivo de los pacientes, dicho efecto sucede en la dirección opuesta a la
conocida en población sana. Este fenómeno ha sido explicado sobre la base
del efecto de «sobredosis» o sobre-estimulación dopaminérgica que exacerba
la presencia del polimorfismo met/met junto al tratamiento farmacológico y
que nos recuerda la relación de U invertida que existe entre los niveles de
dopamina prefrontal y el rendimiento cognitivo (Gotham y otros, 1988; Got-
ham y otros, 1986). En este sentido, a medida que la enfermedad progresa
y por tanto disminuyen los niveles de dopamina, este efecto deletéreo de so-
breestimulación dopaminérgica se ve compensado y es entonces cuando los
pacientes met/met muestran un mejor rendimiento cognitivo (Williams-Gray
y otros, 2009).
La variación genética de MAO también se presenta como candidato a influen-

ciar la heterogeneidad cognitiva en la EP. Específicamente, un haplotipo en
MAOA derivado de un polimorfismo de nucleótido simple en el exón 8 está
asociado con una alteración en la expresión de los niveles de mRNA en la cor-
teza prefrontal de las mujeres (Pinsonneault y otros, 2006) y, por tanto, esta
variante genética representa también un candidato potencial de cara a explicar
la modulación de las funciones ejecutivas. A pesar de ello, un estudio con 410
pacientes no encontró relación alguna entre dicha variante y el rendimiento
en funciones ejecutivas.
3.4. Genes implicados en la agregación proteica: MAPT y SNCA
Distintos estudios han demostrado la relación entre determinadas variaciones

en el gen que codifica para la proteína tau (MAPT) y el riesgo a desarrollar no
solo taupatías como la parálisis supranuclear progresiva o la degeneración cor-
tico-basal (Galpern y otros, 2006), sino también para EP (Goris y otros, 2007).
Si bien en la mayoría de los casos de EP idiopática no se encuentra evidencia
de patología tau, existe cada vez mayor certeza de que tau interactúa con α-
sinucleína en la formación de cuerpos de Lewy. Por ello, tanto MAPT como
SNCA son candidatos a influenciar el desarrollo de demencia asociada a la EP,
así como EP per se. En particular, numerosos estudios han demostrado la rela-
ción entre el haplotipo H1/H1 de MAPT y la EP (Goris y otros, 2007; Nalls y
otros, 2011). En el estudio CamPaIGN, se estudió el efecto de dicho haplotipo,
así como de variaciones en SNCA y el efecto combinado de estos elementos
sobre el deterioro cognitivo y la demencia en la EP (Goris y otros, 2007). Los
resultados demostraron que el haplotipo H1/H1 de MAPT tiene un efecto muy
notable sobre el deterioro cognitivo temprano, efecto que no fue observado
para el haplotipo H2. En cuanto a SNCA, si bien no se encontró ningún efecto
sobre la cognición, la combinación de MAPT H1 y el alelo G de SNCA se rela-
cionó con el grupo donde se hacía más evidente la progresión del deterioro
cognitivo, sugiriendo un posible efecto de interacción entre ambas variantes
genéticas. A los diez años de seguimiento, dieciocho de sesenta y cinco por-
tadores de H1/H1 frente uno de treinta y cuatro de H2 habían desarrollado
demencia, viéndose que el riesgo a desarrollar demencia tras cinco años de
seguimiento es doce veces mayor en los portadores de H1/H1 (Pinsonneault y
otros, 2006). Además, los estudios post mortem han demostrado que la variante
H1 de MAPT tiene un impacto directo sobre la patología por cuerpos de Lewy
(Colom-Cadena y otros, 2013). Los mecanismos funcionales que explicarían
cómo el haplotipo H1 facilita la agregación de proteínas es desconocido, aun-
que se postulan alteraciones en la transcripción de tau (Tobin y otros, 2008).
3.5. APOE
A partir de la bien establecida relación entre APOE y la susceptibilidad a desa-

rrollar EA (Farrer y otros, 1997), se inició toda una serie de estudios explorando
la posible relación entre este gen y la susceptibilidad a desarrollar EP y deterio-
ro cognitivo y demencia en la EP. APOE tiene tres alelos (APOE-ε2, APOE-ε3 y
APOE-ε4), siendo APOE-ε4 el que se ha asociado con riesgo de desarrollar EA,
mientras que APOE-ε2 parece tener un efecto protector (Farrer y otros, 1997).
Si bien las bases del efecto que APOE tiene en la EA son parcialmente conoci-
dos, parece indiscutible que juega un papel importante a nivel molecular en
la neurodegeneración mediada por α-sinucleína (Gallardo y otros, 2008). En
un metaanálisis donde se incluyeron cuatro mil casos y diez mil controles, se
observó una muy modesta sobrerrepresentación de APOE-ε2 en los pacientes
con EP (Williams-Gray y otros, 2009).
Observando a APOE-ε4, y su posible relación con la demencia, se observó tam-

bién una sobrerrepresentación de este alelo en la población con EP y demencia
(Williams-Gray y otros, 2009). A pesar de ello, estos hallazgos siguen en deba-
te debido a que el tamaño muestral para los pacientes dementes era pequeño
y los criterios empleados para el diagnóstico de demencia eran poco consis-
tentes. En estudios más recientes, no se ha encontrado relación alguna entre
APOE-ε4 y el rendimiento cognitivo a pesar de que un trabajo sí relacionó
la velocidad de la progresión del declive cognitivo a mayor edad con el alelo
APOE-ε4 (Morley y otros, 2012). De este modo, parecería que MAPT ejerce su
efecto en las fases más iniciales de la EP, mientras que APOE-ε4 en fases tardías.
3.6. Genes reguladores de la acetilcolina: BCHE
La enzima BCHE está implicada en la degradación de la acetilcolina y es sabido

que su actividad está incrementada en el hipocampo y corteza temporal de los
pacientes con EA (Ballard, 2002; Perry y otros, 1978). Además, la actividad de
BCHE en la corteza temporal correlaciona con la tasa de deterioro cognitivo
en la demencia por cuerpos de Lewy (Perry y otros, 2003). En el contexto de
la EP, la eficacia de la rivastigmina, un inhibidor dual de la acetilcolinesterasa
y la butryrylcholinesterasa, mejorando los síntomas de deterioro cognitivo
en la demencia, sugieren que BCHE podría jugar un papel crucial en dicha
condición (Emre y otros, 2004; Bartels y otros, 1992).
A pesar de ello, existen pocos trabajos que hayan explorado el papel que de-
terminadas variantes en BCHE –como la variante K, que resulta en una reduc-
ción en suero del 30% de las concentraciones de BCHE y de la progresión del
deterioro cognitivo en EA– podrían ejercer sobre el desarrollo de demencia en
la EP (Bartels y otros, 1992; Holmes y otros, 2005).
3.7. Gen de la glucocerebrosidasa: GBA
Las mutaciones de GBA causan la enfermedad de Gaucher, donde el parkinso-

nismo y los depósitos de cuerpos de Lewy constituyen elementos frecuentes
(Capablo y otros, 2008). Además, los portadores de mutaciones en GBA están
sobrerrepresentados de manera significativa en la población con EP, incluso en
aquellos con formas aparentemente esporádicas de la enfermedad. Por ello, las
mutaciones en GBA representan la causa genética más frecuente relacionada
con la EP (Velayati y otros, 2010). El mecanismo subyacente a esta relación
es poco conocido, pero los estudios neuropatológicos han demostrado la co-
localización de GBA con cuerpos de Lewy en los portadores de la mutación
apoyando la idea de que las mutaciones en GBA contribuyen directamente en
la agregación de α-sinucleína (Westbroek y otros, 2011; Goker-Alpan y otros,
2010). Así, resulta plausible pensar que las mutaciones de GBA también con-
tribuyen a la demencia temprana en EP. En este sentido, estudios recientes
han mostrado resultados que apoyan esta teoría. En un trabajo realizado con
225 pacientes con EP se demostró que el 50% de los portadores de mutaciones
de GBA presentaban demencia, mientras que esta solo estaba presente en el
24% de los no portadores (Seto-Salvia y otros, 2012). Otro estudio en que se
realizó una exhaustiva evaluación neuropsicológica demostró que los porta-
dores de mutaciones de GBA presentan con mayor frecuencia alteraciones de
la memoria y funciones visuoespaciales, de modo que el perfil cognitivo cor-
tical-posterior que predispone a demencia en EP se encuentra más fácilmente
en individuos portadores de mutación de GBA (Alcalay y otros, 2012).
4. Deterioro cognitivo leve asociado a enfermedad de

Parkinson
4.1. Introducción
A finales del siglo XIX la presencia de trastornos cognitivos y neuropsiquiátri-

cos se postuló como inherente a la enfermedad de Parkinson (EP), pero el in-
terés por la sintomatología no motora tardó en desarrollarse. Ha sido en los
últimos treinta años cuando se ha producido un gran avance en la materia,
estudiándose en profundidad la epidemiología, las características neuropsico-
lógicas y las bases biológicas, bioquímicas y estructurales del deterioro cogni-
tivo y la demencia en la EP. En este apartado, intentaremos resumir los cono-
cimientos actuales sobre el deterioro cognitivo leve en la EP y en el siguiente
hablaremos del deterioro en grado de demencia.
4.2. Epidemiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de

Parkinson
La prevalencia de demencia en la EP se ha estimado en aproximadamente el

30%, es decir, un riesgo de cuatro a seis veces mayor de desarrollar demencia
que la población general (Aarsland y otros, 2005). No obstante, si realizamos
un estudio de prevalencia acumulada, vemos que la prevalencia de la demen-
cia es del 28% tras cinco años de seguimiento, del 48% tras quince años y del
83% tras veinte años (Hely y otros, 2008).
De esto podemos inferir que los cambios neuropatológicos acontecidos año

tras año en el curso de la EP parecen conducir, casi invariablemente, a un
deterioro cognitivo y a una posterior demencia.
No obstante, hay que tener en cuenta que, como con otras demencias, la al-
teración cognitiva en la EP presenta un continuum que va desde déficits leves
(presentes en hasta el 30% de los pacientes en el momento del diagnóstico)
hasta la demencia avanzada (Muslimovic y otros, 2005). La velocidad de pro-
gresión de un extremo al otro es altamente variable, y es precisamente esta
variabilidad lo que explica que muchos de estos pacientes nunca lleguen a
desarrollar un deterioro cognitivo clínicamente relevante. En la otra cara de la
moneda, existen pacientes con un deterioro cognitivo acelerado que conduce
al desarrollo de demencia de manera precoz.
Por tanto, conocer qué sucede en estas «fases iniciales» del deterioro cogniti-
vo es fundamental para poder predecir qué pacientes tendrán más riesgo de
desarrollar demencia. Las implicaciones de esto superan con mucho la infor-
mación pronóstica de cara al paciente (ya relevante), dado que el estudio en

profundidad de este período de la enfermedad nos va a acercar al sustrato neu-
robiológico del deterioro cognitivo y, por tanto, al futuro desarrollo de terapias
modificadoras de la enfermedad.
4.3. Factores de riesgo para el desarrollo de deterioro cognitivo
El estudio clínico-demográfico y genético de los pacientes con EP que acaban

desarrollando demencia ha llevado a establecer los factores de riesgo para el
desarrollo de la misma (Williams-Gray y otros, 2009; Dujardin y otros, 2009):
• Polimorfismos en el gen MAPT (haplotipo H1) que predisponen a una ma-

yor carga de agregados tau en el neocórtex.
• Portadores de mutaciones en el gen de la alfa-sinucleína (SNCA).
• Mutaciones heterocigotas en el gen glucocerebrosidasa (GBA).
• Edad avanzada (> 70 años).
• Mayor disfunción motora (UPDRS-III) desde el inicio de la EP.
• EP fenotipo rígido-acinético (no tremórico).
• Menor nivel educacional.
• Presencia de alucinaciones visuales.
• Depresión.
• Presencia de trastorno del sueño REM.
• Somnolencia diurna moderada/severa.
• Apatía.
4.4. Criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve
La necesidad de estudiar las fases iniciales del deterioro cognitivo en la EP ha

dado lugar a la creación de un constructo denominado deterioro cognitivo
leve (MCI por sus siglas en inglés) que permite identificar a estos pacientes
con unos criterios homogéneos para toda la comunidad científica. El concepto
de MCI fue propuesto inicialmente para la enfermedad de Alzheimer como
un estado transicional entre la normalidad y la demencia, que representa per
se un factor de riesgo para el desarrollo de demencia acumulativo año tras
año (Janvin y otros, 2006). En 2012, la Movement Disorders Society (MDS)
estableció los criterios de MCI en la EP (Litvan y otros, 2012), que se muestran
en la tabla 3.
El MCI se define como un estado intermedio transicional entre los dé-

ficits cognitivos propios de la edad y la demencia. La sola presencia de
MCI en la EP confiere un mayor riesgo de progresión a demencia (62%
frente a 20% tras cuatro años de seguimiento) (Janvin y otros, 2006).
Esto resulta especialmente relevante si consideramos que un porcentaje
no despreciable de pacientes (el 25-30%) cumplen criterios clínicos para
MCI desde estadios iniciales de la enfermedad (Aarsland y otros, 2010).
No obstante, la presencia de MCI en la EP no conduce de manera lineal
a la demencia, como ocurre en la enfermedad de Alzheimer, sino que la
transición de un estado a otro resulta más compleja.
Además de fijar los criterios diagnósticos para el MCI, la MDS estableció dos
niveles distintos para evaluación del mismo. El nivel de evaluación I está ba-
sado en instrumentos de screening que no permiten un diagnóstico formal pe-
ro facilitan la práctica clínica al permitir evaluar el estado cognitivo global
del paciente con test de rápida administración. El nivel II está basado en una
exploración neuropsicológica completa que permite establecer el diagnóstico.
Este nivel de evaluación es el adecuado para la investigación dado que permite
no solo identificar a los pacientes con MCI, sino también subdividirlos según
los dominios afectados.
Escalas de valoración cognitiva global
Las escalas de valoración cognitiva global validadas para la evaluación del MCI en la EP
(nivel I) son (Litvan y otros, 2012):
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)

• Parkinson’s Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS)
• Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease-Cognition (SCOPA-COG)
• Mattis Dementia Rating Scale (MDRS)
Tabla 3. Criterios diagnósticos para el MCI (MDS Task Force, 2012)
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
• Diagnóstico de EP según los criterios del Banco de Cerebros de • Diagnóstico de demencia basado en la MDS Task Force
Londres • Explicación alternativa para el deterioro cognitivo (delirio, infar-
• Deterioro gradual, en el contexto de EP establecida, en la habi- to cerebral, depresión mayor, alteraciones metabólicas, efecto
lidad cognitiva detectada bien por el paciente/informante o por adverso de la medicación, traumatismo craneoencefálico)
el neurólogo • Otras condiciones asociadas a la EP (deterioro motor, ansiedad
• Déficit cognitivo bien en los test neuropsicológicos formales o severa, depresión, somnolencia excesiva, psicosis) que, en opi-
en escalas de valoración cognitiva global nión del especialista, pudieran interferir significativamente en la
• Los déficits cognitivos no son lo suficientemente marcados co- evaluación cognitiva
mo para interferir significativamente en la funcionalidad del pa-
ciente, aunque puede haber dificultades para las tareas más
complejas.
Nivel�I�–�Evaluación�abreviada Nivel�II�–�Evaluación�exhaustiva
• Alteración en una escala de valoración cognitiva global validada La exploración incluye al menos 2 test por dominio (atención, me-
para EP moria de trabajo, funciones ejecutivas, lenguaje, memoria y habili-
• Alteración en al menos 2 test neuropsicológicos cuando se usa dades visuoespaciales)
un número reducido de test (menos de 2 test por dominio o • Alteración en 2 test de 1 dominio o
evaluación de menos de 5 dominios cognitivos) • Alteración en 1 test de 2 dominios diferentes
La alteración definida como: puntuación por debajo de 1-2 DE, o
caída significativa entre evaluaciones seriadas, o caída significativa
desde la funcionalidad premórbida estimada.
Fuente: Litvan y otros, 2012.

Clasificación�del�tipo�de�MCI�(requiere�una�evaluación�nivel�II)
1)�Dominio�único: alteración en 2 test en un dominio
2)�Dominio�múltiple:�alteración de al menos un test en 2 o más dominios
Fuente: Litvan y otros, 2012.
En la evaluación de nivel II requerimos DOS test por dominio, y para el diag-

nóstico de MCI al menos DOS test han de estar afectados. La tabla 4 muestra
los test recomendados por cada dominio.
Tabla 4. Test neuropsicológicos recomendados para evaluar los diferentes dominios cognitivos
en la enfermedad de Parkinson
Atención�y�memoria�de�trabajo WAIS-IV Letter Number Sequencing

WAIS-IV Coding
Trail Making Test
Digit Span Backward or Digit Ordering
Stroop Color-Word Test
Función�ejecutiva Winconsin Card Sorting Test (WCST)

Tower of London, Stockings of Cambridge (CANTAB)
Verbal Fluency Test (letter and category)
10 Points Clock Drawing Test
Lenguaje WAIS-IV Similarities

Boston Naming Test, Graded Naming Test, Token Test
Memoria Rey’s Auditory Verbal Learning Test, California Verbal

Learning Test, Hopkins Verbal Learning Test, Selective
Reminding Test
Wechsler Memory Scale-IV Logical Memory subtest, Ri-
vermead Behavioral Memory Test
Brief Visuospatial Memory Test
Funciones�visuoespaciales Benton’s Judgment of Line Orientation

Hooper Visual Organization Test
Clock copying
Fuente:�Litvan y otros, 2012.
4.5. Fenomenología del deterioro cognitivo en la EP
Los déficits cognitivos iniciales en la EP pueden no ser clínicamente aparentes,

y en cambio detectarse con una exploración neuropsicológica reglada. De esta
manera, podemos encontrar déficits cognitivos en pacientes aparentemente
no afectados, siendo estos déficits de naturaleza disejecutiva en su mayoría
(Muslimovic y otros, 2005). De hecho, el perfil neuropsicológico encontrado
en pacientes con EP se parece al visto en pacientes con daño del lóbulo fron-
tal, remarcando la idea de la disfunción estriado-frontal secundaria al déficit
dopaminérgico.
No obstante, también podemos encontrar a pacientes que desde etapas ini-

ciales presentan quejas clínicas, como dificultades en el mantenimiento de la
atención mientras leen, realizan esfuerzos mentales prolongados, o cuando
deben realizar operaciones mentales simultáneas. Es característica la dificultad
en «encontrar la palabra» («tip-of-the-tongue phenomenon»), lo que se rela-
ciona con déficits en la fluencia verbal semántica desde estadios muy precoces
(Matison y otros, 1982). Los problemas en el recuerdo de hechos episódicos
recientes también son frecuentes y se relacionan con afectación de los test de
memoria verbal de evocación libre y los test memorio-visuales (Bronnick y
otros, 2011). Las dificultades en la realización de dual-tasks, planificación de
actividades y organización de la vida diaria (correspondencia, finanzas, pro-
yectos de trabajo) pueden ser percibidas desde muy temprano por los pacien-
tes, y se han relacionado con la disfunción ejecutiva (McKinlay y otros, 2010).
A pesar de la aparición precoz de déficits en la percepción visual, esto normal-
mente no se traduce en quejas de la percepción del movimiento o el recono-
cimiento visual por parte de los pacientes.
A medida que el deterioro cognitivo avanza, los síntomas mnésicos y ejecuti-

vos se vuelven más evidentes tanto para el paciente como para sus cuidadores.
En la transición a demencia, los problemas del lenguaje surgen, y los pacientes
con EP encuentran problemas en la comprensión y producción del lenguaje,
y una tendencia a perder el hilo de la conversación. Los problemas de lengua-
je en los estadios medios y avanzados se caracterizan por la alteración de la
comprensión de frases, producción verbal pobre y una activación semántica
disminuida (Bastiaanse y otros, 2009).
4.6. Características neuropsicológicas del deterioro cognitivo

leve en la enfermedad de Parkinson
En estadios iniciales, el deterioro cognitivo está caracterizado por cambios su-

tiles que pueden no traducirse en una queja del paciente/familiar y pasar des-
apercibidos por el neurólogo. Sin embargo, es evidente que de forma muy
temprana existen déficits cognitivos compatibles con el diagnóstico de MCI
en torno a un 25-30% de pacientes (aunque este porcentaje es variable según
la edad). Clásicamente, se ha considerado que los síntomas cognitivos en la
EP son principalmente producidos por el fallo de inervación dopaminérgica
en los circuitos fronto-estriatales y, por ello, caracterizados principalmente por
un deterioro frontal-disejecutivo.
No obstante, el estudio completo de todos los dominios en estos pacientes ha

revelado que existen otras áreas afectadas en la EP inicial, en concreto, la fun-
ción visuoespacial, el lenguaje y la memoria (Muslimovic y otros, 2005). En la
figura 7 se resume la proporción de pacientes con EP que presentan alteración
de estos dominios en estadios iniciales.
Figura 7. Déficits cognitivos en pacientes EP inicial
De 115 pacientes, el 24% presentó MCI. Se detallan los dominios afectados en estos últimos. Fuente: Muslimovic y otros, 2005.
Por tanto, otros sistemas distintos al dopaminérgico y otros circuitos diferentes

a los fronto-estriatales han de estar necesariamente afectados en la EP. Existe
una evidencia creciente de que la implicación del sistema colinérgico resulta
de importancia capital en el trastorno cognitivo asociado a la EP.
4.6.1. Implicación del sistema dopaminérgico y colinérgico en el

deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson
1)�Sistema�dopaminérgico
La gran cantidad de proyecciones que se dirigen desde el córtex prefrontal

al núcleo caudado y la vía recíproca estriado-pálido-tálamo-cortical subraya
la gran importancia de los sistemas fronto-subcorticales sobre la cognición
(Nandhagopal y otros, 2011). Existen diferentes circuitos fronto-subcorticales
que conectan distintas zonas del estriado con diferentes regiones del córtex
prefrontal. De este modo, el núcleo caudado dorsal establece conexiones ma-
yoritariamente con córtex prefrontal dorsolateral, el estriado ventral proyecta
al córtex prefrontal medial y orbitario, al córtex cingulado anterior y al siste-
ma límbico (Yeterian y otros, 1991).
Durante las fases iniciales de la EP, la pérdida de neuronas dopaminérgicas se

concentra mayoritariamente en el putamen posterior (clínica motora) y cau-
dado dorsal. La consecuente afectación de las proyecciones del caudado dorsal
al córtex prefrontal dorsolateral conduce al déficit ejecutivo. Esta teoría sobre
la dependencia dopaminérgica de las funciones frontales-ejecutivas se ve re-
forzada por la mejoría que aporta el inicio de la terapia de reposición dopami-
nérgica en algunas tareas ejecutivas (Monchi y otros, 2006). En la figura 8 se
muestra un esquema del circuito dopaminérgico.
2)�Sistema�colinérgico
En la EP existe pérdida de neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert

y en el núcleo pedunculopontino. La afectación de las proyecciones colinérgi-
cas se han relacionado con el desarrollo de deterioro cognitivo en la EP (Pillon
y otros, 1989). Ciertos dominios, como el visuoespacial y visuoconstructivo,
o la memoria, que no mejoran con el tratamiento de reposición dopaminér-
gica, podrían ser explicados por un déficit cortical colinérgico. Además, la de-
pleción colinérgica asociada a EP-demencia es comparable con la encontrada
en la demencia por cuerpos de Lewy. Por todo ello, el déficit colinérgico y su
implicación en funciones corticales posteriores han hecho crecer el interés en
estas vías como posibles predictoras del desarrollo de demencia.
Figura 8. Circuito dopaminérgico
4.6.2. Estudios poblacionales realizados en pacientes con

enfermedad de Parkinson y deterioro cognitivo leve
Existen cuatro estudios poblacionales realizados en pacientes con EP de recien-

te diagnóstico que han intentado definir la prevalencia del deterioro cogni-
tivo en estadios iniciales, conocer qué dominios estaban predominantemen-
te afectados y definir factores pronósticos. El estudio� CamPaIGN (Foltynie
y otros, 2004), realizado en la población inglesa, detectó que un 36% de pa-
cientes con EP inicial presentaban algún tipo de deterioro cognitivo. Un tercio
de estos pacientes presentaron déficits frontoestriatales (Tower of London),
un 25% déficits temporales (pattern-recognition), y el resto déficits en ambos
dominios. A los 3,5 años el 10% de ellos desarrollaron demencia, siendo fac-
tores predictivos los déficits corticales posteriores (fluencia semántica, copia
de pentágonos). El estudio�PARKWEST (Alves y otros, 2008), realizado en la
población noruega, encontró un 19% de MCI, y fueron clasificados como am-
nésicos (1/3) o no amnésicos (2/3). A los tres años, el 27% de los MCI habían
progresado a demencia (frente al < 1% de los que no tenían MCI), sin que hu-
biera diferencias entre ambos tipos de MCI. El NYPUM-PROJECT (Suiza) (Elgh
y otros, 2009) encontró déficits cognitivos en un 30% de pacientes, estando
afectadas la memoria episódica (evocación libre), la atención (Trail Making
Test A y B) y la fluencia semántica. En el seguimiento a un año, observaron que
los pacientes con bradicinesia más marcada (síntoma dependiente del déficit
dopaminérgico) tenían una mayor afectación de la memoria de trabajo y la

flexibilidad mental, y aquellos pacientes con una afectación predominante de
la marcha y el equilibrio (síntomas no dependientes de dopamina) presenta-
ron una mayor afectación de la memoria visuoespacial. Por último, el estudio
NEDICES (España) (Benito-León y otros, 2011) encontró mayor afectación en
el MMSE, la fluencia semántica y la memoria por recuerdo diferido.
El estudio inglés y el noruego coincidieron en el hallazgo de que la mayoría de

pacientes con deterioro cognitivo en estadios iniciales presentaban síntomas
fronto-estriatales (o no-amnésicos), mientras que solo una minoría presentó
síntomas temporales o amnésicos. El estudio suizo, en cambio, observó que
las funciones ejecutivas, lenguaje y memoria estaban afectadas por igual.
El estudio de Muslimovic de 2005 (Muslimovic y otros, 2005) del que se ha

extraído la figura 7, junto con otros realizados en pacientes con EP inicial,
aunque no se tratan de estudios poblacionales, también aportan evidencia cre-
ciente de que: 1) el dominio ejecutivo parece estar siempre afectado en pa-
cientes con MCI en EP; 2) los déficits visuoespaciales y mnésicos son menos
frecuentes, pero cuando están presentes, la diferencia entre controles sanos y
pacientes con EP es más marcada.
En términos generales podemos decir que, en estadios iniciales, los dé-

ficits atencionales y la disfunción ejecutiva (mediados por el déficit do-
paminérgico) marcan predominantemente la clínica de MCI, mientras
que la progresión a demencia parece estar asociada a la aparición de MCI
multidominio con alteraciones amnésicas y visuoespaciales (mediado
por el déficit colinérgico y noradrenérgico).
Estos trabajos han permitido conceptualizar dos patrones de MCI con diferen-
te riesgo de desarrollo de demencia (Hughes y otros, 2000):
• Pacientes con disfunción ejecutiva que presentan un deterioro cognitivo

de progresión lineal y dependiente de la denervación dopaminérgica de
los circuitos fronto-estriatales, que presentan una evolución más lenta.
• Pacientes con afectación de los dominios más posteriores (lenguaje y me-

moria) que presentan un deterioro cognitivo de inicio más brusco y pro-
gresión más rápida, y que parece depender de la denervación de estructu-
ras colinérgicas.
Por último, podemos extraer de los trabajos anteriores que la proporción en

que estos dos subtipos de alteración cognitiva (fronto-subcortical y cortical
posterior) se presentan en la EP varía con la edad. De este modo, en los pa-
cientes relativamente más jóvenes, predomina la alteración frontal-ejecutiva.
A medida que la edad de inicio aumenta, los déficits mnésicos y visuoespacia-
les aparecen más tempranamente en el curso de la enfermedad, y se añaden

a los déficits fronto-ejecutivos preexistentes, complicando el escenario clínico
y conduciendo en última instancia a la demencia.
4.7. Influencia de otros síntomas no motores
La�apatía,�la�ansiedad�y�la�depresión son síntomas neuropsiquiátricos fre-

cuentes en la EP. Su presencia puede suponer un factor de confusión a la hora
de evaluar la cognición dado que todos ellos afectan a los recursos�atencio-
nales necesarios para codificar nueva información, conduciendo a un déficit
mnésico�y�ejecutivo.
Esto es aún más complejo en el caso de la EP, donde se ha sugerido que la

apatía podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de demencia. De hecho,
la apatía puede entenderse como una manifestación a nivel conductual de una
ineficiente red de conexiones a través del córtex prefrontal, córtex cingulado
anterior y el estriado (Varanese y otros, 2011).
Las alucinaciones, probablemente, sean el síntoma que se relaciona de manera

más consistente con la progresión del deterioro cognitivo y la demencia en la
EP. De hecho, la presencia de alucinaciones representa el principal factor de
riesgo para el futuro desarrollo de demencia (Fenelon y otros, 2000), y se han
relacionado con el desarrollo de déficits corticales posteriores sobreañadidos
a un deterioro cognitivo preexistente de carácter fronto-estriatal (Llebaria y
otros, 2010).
4.8. Influencia de la medicación dopaminérgica
En estadios iniciales de la EP, la terapia dopaminérgica sustitutiva mejora al-

gunas funciones ejecutivas, aunque también se produce un empeoramiento
paradójico de otras tareas.
Esto se debe a que, como se dijo anteriormente, la pérdida neuronal mesence-

fálica afecta en primer lugar a las proyecciones hacia el estriado dorsolateral,
que se encuentra más afectado inicialmente en relación con el estriado ventral.
El circuito estriado dorsolateral-córtex prefrontal dorsolateral es crucial para la
realización de tareas ejecutivas, y la administración de fármacos dopaminérgi-
cos en pacientes en estadios iniciales mejora precisamente el rendimiento en
los test que exploran este dominio. En cambio, aquellas tareas dependientes
del estriado ventral (toma de decisiones, aprendizaje por recompensa) se en-
contrarán con una «sobreestimulación» dopaminérgica, deletérea para el ren-
dimiento final (Gotham y otros, 1988).
Durante las etapas avanzadas, donde la depleción de neuronas dopaminérgicas

es extensa, los niveles de dopamina son altamente dependientes de la admi-
nistración de la medicación, y a nivel motor comenzamos a ver fluctuaciones
(menor duración del efecto de la medicación, con reaparición de los síntomas
motores) y discinesias (movimientos involuntarios que aparecen durante el

efecto de la medicación y que son secundarios a una sobreestimulación de las
neuronas supervivientes). En estos pacientes se ha observado que los efectos
agudos de la medicación pueden alterar ciertas funciones cognitivas frontales,
al contrario de lo que ocurriría en fases iniciales (Kulisevsky y otros, 1996).
Figura 9
Javier�Pagonabarraga;�Jai-
me�Kulisevsky (2012). «Cog-
nitive impairment and de-
mentia in Parkinson’s disea-
se». Neurobiology of Disease
(núm. 46, págs. 590-596).
Heinz�Reichmann. Neuropsy-
chiatric symptoms in Move-
ment Disorders. Springer.
Esta morfología en U invertida implica que las alteraciones cognitivas en la EP varían según el grado de depleción
dopaminérgica y neurodegeneración, estadio de la enfermedad y «sobredosis» dopaminérgica causada por fármacos en las
zonas relativamente preservadas. Esta respuesta paradójica a la administración de dopamina refleja el frágil equilibrio entre los
niveles óptimos de dopamina y cognición, que se debe tener en cuenta a la hora de evaluar las funciones cognitivas en la EP.
Fuente: Neuropsychiatric Symptoms in Movement Disorders. Heinz Reichmann. Springer. Tema 2.
5. Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y

demencia por cuerpos de Lewy
5.1. Introducción
El deterioro cognitivo significativo y la demencia típicamente se desarrollan

años después del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP). Por defini-
ción, no podemos diagnosticar una demencia asociada a enfermedad de Par-
kinson (PDD por sus siglas en inglés) si la demencia ocurre antes, de manera
simultánea o durante el primer año de sintomatología motora. En estos casos,
deberíamos plantearnos un diagnóstico alternativo, el más frecuente de los
cuales será la demencia por cuerpos de Lewy, que será explicada también en
este apartado.
No obstante, los cambios cognitivos precoces y el deterioro cognitivo leve

(MCI) pueden ser vistos desde fases iniciales de la enfermedad, y serán preci-
samente estos pacientes los que tengan mayor riesgo de desarrollo de una de-
mencia durante su evolución.
La PDD supone un 3-5% de todos los casos de demencia a escala global (Aars-
land y otros, 2005). Como señalamos en el tema anterior, la prevalencia de
la demencia en la EP se ha estimado en aproximadamente el 30%, lo que se
traduce en un riesgo de cuatro a seis veces mayor de desarrollar demencia que
la población general (Aarsland y otros, 2005). Estos son los datos de prevalen-
cia en estudios transversales; no obstante, si realizamos el estudio con la pre-
valencia acumulada, vemos que la prevalencia de la demencia es del 28% tras
cinco años de seguimiento, del 48% tras quince años y del 83% tras veinte
años (Hely y otros, 2008).
Estos porcentajes son aún mayores en el caso de pacientes con MCI, en los que
se ha reportado un 27,8% de conversión a demencia en el primer año y hasta
del 45,5% tras tres años (Pedersen y otros, 2013).
De manera global, podemos decir que el tiempo medio para el desarrollo de

demencia de un paciente recién diagnosticado de EP es de 6,2 años (Evans y
otros, 2011).
5.2. Perfil cognitivo en la demencia asociada a la enfermedad de

Parkinson
El deterioro cognitivo en la EP presenta un inicio insidioso en forma de altera-

ciones cognitivas leves y MCI, con una progresión lenta (aunque variable se-
gún el perfil neuropsicológico). En un estudio prospectivo, la media anual de
progresión en el MMSE en pacientes no demenciados era de 1 punto, mientras
que en pacientes en fase de PDD era de 2,3 puntos (ritmo similar al de la en-
fermedad de Alzheimer, EA) (Aarsland y otros, 2004). Lo más típico, por tanto,
en un paciente con EP que desarrolla deterioro cognitivo, sería un período de
deterioro lentamente progresivo que llega a un punto de inflexión tras el cual
se produce una pérdida mucho más rápida en el rendimiento cognitivo, con
una gran variabilidad interindividual en el tiempo transcurrido hasta dicho
punto de inflexión (Johnson y otros, 2011). El factor más importante que in-
fluye en este tiempo-hasta-demencia es la edad, reduciéndose a medida que
la EP aparece en edades más avanzadas. Una vez establecida la demencia, la
progresión hasta estadíos terminales es menos variable, produciéndose una
incapacidad progresiva hasta la muerte en una media de tres años (Kempster
y otros, 2010).
El perfil cognitivo en la PDD se caracteriza por la alteración de las funcio-

nes ejecutivas, atencionales, mnésicas y visuoespaciales (Emre y otros, 2007a).
Desde el punto de vista clínico, además, se trata de pacientes normalmente con
síntomas motores marcados, alteración del sueño, síntomas neuropsiquiátri-
cos, disfunción autonómica y tendencia a las caídas. Esto aumenta considera-
blemente la dependencia de estos pacientes, la sobrecarga del cuidador y la
necesidad de internamiento. En esta fase, es esperable que a nivel anantomo-
patológico encontremos cuerpos de Lewy en el córtex cerebral y en estructuras
límbicas.
a)�Atención
Afectación de la atención espontánea y centrada, mal rendimiento en las ta-

reas atencionales, aunque dicho rendimiento puede fluctuar durante el día y
entre distintos días.
b)�Memoria
Afectación del recuerdo libre de eventos recientes (memoria episódica) y en

tareas de aprendizaje. Normalmente mejora con pistas; el reconocimiento está
más preservado que el recuerdo libre.
c)�Función�ejecutiva
Afectación de tareas que requieren iniciación, planificación, formación de

conceptos, búsqueda de la regla, set shifting o set maintenance. Alteración mar-
cada de la velocidad mental (bradifrenia).
d)�Función�visuoespacial
Alteración de tareas que impliquen orientación visuoespacial, orientación,

percepción o construcción.
e)�Lenguaje
Sobre todo dificultades para encontrar las palabras y alteración de la compren-

sión de frases complejas.
5.3. Criterios diagnósticos
En 2007 se establecieron los criterios clínicos para la PDD (Emre y otros, 2007a)
y, en ese mismo año, se publicaron unas recomendaciones prácticas basadas en
estos criterios (Dubois y otros, 2007). De forma similar al MCI, se establecieron,
además de los criterios clínicos, dos niveles de evaluación posibles (tablas 5
y 6). El nivel I, pensado para la práctica clínica general que no disponga de
neuropsicólogo, incluye el MMSE como escala de valoración cognitiva global.
No obstante, para la PDD y otras demencias con alteración predominante de la
función ejecutiva, esta escala resulta subóptima, por lo que se han propuesto
y validado escalas alternativas, como la MOCA, para este tipo de trastornos
(Kulisevsky y otros, 2009).
Tabla 5. Criterios diagnósticos para la PDD
Características clínicas de la PDD
Características�principales Características�clínicas�asociadas
1) Diagnóstico de EP según los criterios del Banco de Londres 1) Síntomas cognitivos
2) Demencia de inicio insidioso y lenta progresión en el contexto • Atención
de una EP establecida, y definida como: • Función ejecutiva
• Deterioro en más de un dominio cognitivo • Memoria
• Empeoramiento desde el estado previo • Funciones visuoespaciales
• Impacto en las actividades básicas de la vida diaria (ABVD) • Lenguaje
2) Síntomas neuropsiquiátricos
• Apatía
• Depresión, ansiedad
• Ilusiones, alucinaciones
• Hipersomnolencia diurna
Criterios diagnósticos
PDD�probable PDD�posible
• Ambas características principales deben estar presentes • Ambas características principales han de estar presentes.
• Perfil cognitivo típico, con al menos 2 de los 5 dominios afec- • Perfil cognitivo atípico (afasia fluente, alteración memoria alma-
tados cenamiento con preservación de la atención...).
• Al menos 1 síntoma neuropsiquiátrico apoya el diagnóstico, pe- • Los síntomas neuropsiquiátricos pueden estar o no presentes.
ro su ausencia no es excluyente.
Fuente: Emre y otros, 2007a.

Tabla 6. Niveles diagnósticos para la PDD
Nivel�I
1) Diagnóstico de EP según criterios del Banco de Cerebros de Londres

2) EP previa al desarrollo de demencia
3) MMSE < 26
4) Afectación de las ABVD
• Entrevista con familiar, Pill Questionnaire
5) Afectación de al menos 2 de estos test
• Months-Reversed o Seven Backwards
• Fluencia léxica o dibujo del reloj
• Pentágonos del MMSE
• 3-Word Recall
Nivel�II
1) Valoración cognitiva global 4) Funciones instrumentales

• Mattis DRS • Lenguaje
• PD-CRS – Boston Naming Test
2) Funciones ejecutivas • Visuo-constructivas
• Memoria de trabajo – Copia del reloj
– Digit Span • Visuo-espaciales
– Spatial Span (CANTAB) – Benton Line Orientation Test
– Digital Ordering Test – Cube Analysis (VOSP)
• Conceptualización • Visuo-perceptivas
– Similitudes (WAIS-III) – Benton Face Recognition Test
– Wisconsin Card Sorting Test – Fragmented Letters (VOSP)
• Set activation 5) Funciones neuropsiquiátricas
– Fluencias verbales • Apatía
• Set shifting – Starkstein’s Apathy Scale
– Trail Making Test • Depresión
• Set maintenance – MADRS
– Stroop Test – Hamilton
– Odd Man Out Test – Beck Depression Inventory
• Control comportamiento – GDS-15
– Prehension Behavior • Alucinaciones visuales
3) Memoria – PPQ6
• RAVLT • Psicosis
• Test de recuerdo libre y con pistas – NPI
Fuente: Dubois y otros, 2007.
5.4. Síntomas neuropsiquiátricos asociados
Los síntomas neuropsiquiátricos, como la depresión, la ansiedad, la apatía y

las alucinaciones son muy frecuentes en la EP, con frecuencias relativas del
58%, 49%, 54% y 44% respectivamente. En la PDD estos síntomas se presen-
tan incluso con mayor frecuencia, especialmente la apatía y las alucinaciones,
complicando aún más el escenario clínico.
Por su especial interés en la PDD, desarrollaremos algo más la apatía y las

alucinaciones (la ansiedad y la depresión se tratarán en un tema aparte), y
también hablaremos de los trastornos del sueño REM, por sus implicaciones
en la esfera cognitiva en pacientes con EP.
5.4.1. Apatía
La apatía se define como un estado de pérdida de interés, emocionalidad o mo-

tivación, manifestada como una reducción cuantificable de comportamientos
autogenerados. La apatía puede asociarse con depresión o deterioro cognitivo,
pero también puede hallarse de manera aislada.
En 2009, un estudio prospectivo llevado a cabo por Dujardin y otros en pa-

cientes con EP y apatía aislada sin depresión ni demencia observó dos hechos
importantes:
• Los pacientes con apatía tenían una funcionalidad cognitiva global y una
función ejecutiva basal más afectada que los pacientes sin apatía.
• A los dieciocho meses, la tasa de conversión a demencia fue mayor en los

pacientes con apatía. Incluso en los pacientes con apatía que no llegaron a
presentar demencia, el rendimiento cognitivo fue significativamente peor
que en los pacientes sin apatía (sobre todo por disfunción ejecutiva, pero
también por alteración de la memoria).
Estos hallazgos sugieren que, en pacientes con EP que no presenten demencia

ni depresión, la apatía podría ser un factor predictivo para el desarrollo de
deterioro cognitivo y demencia.
5.4.2. Alucinaciones
Las alucinaciones son más frecuentes en la enfermedad por cuerpos de Lewy

(EP y demencia por cuerpos de Lewy) que en otros tipos de neurodegeneración.
Estas alucinaciones son generalmente de naturaleza visual, y clásicamente se
ha considerado que aparecen en la EP moderada/avanzada. No obstante, la
fenomenología de la alucinación contempla varias fases de gravedad creciente
que debemos analizar por separado:
1) Alucinaciones menores
2) Alucinaciones bien estructuradas con preservación del insight
3) Alucinaciones estructuradas con pérdida del insight
Las alucinaciones menores pueden aparecer de manera temprana en la EP (has-

ta en un 30% de los pacientes), y, en algunos casos, incluso preceder al inicio
de la EP (Pagonabarraga y otros, 2015). Son frecuentemente explicadas como
«noto que hay alguien cerca de mí» (alucinaciones de presencia), «noto que
alguien/algo pasa por mi lado» (alucinaciones de pasaje) o como percepciones
erróneas breves de objetos o animales (ilusiones visuales). Este tipo de aluci-
naciones son poco molestas para el paciente, y no se han relacionado con un
mayor grado de afectación cognitiva. Se desconoce igualmente el riesgo de
progresión a alucinaciones estructuradas.
Las alucinaciones visuales estructuradas tienden a progresar en severidad y

frecuencia, son un factor de riesgo para la progresión a demencia y están aso-
ciadas a un claro empeoramiento en la calidad de vida y a mayor tasa de mor-
talidad (Hobson y otros, 2004). En estudios longitudinales se ha encontrado
una proporción acumulada de hasta el 70% de alucinaciones en EP tras 15-20
años de evolución (Halliday y otros, 2008), un porcentaje y tiempo similar al
de demencia en la EP.
Se ha relacionado la presencia de alucinaciones estructuradas con preservación

del insight con el deterioro fronto-estriatal, y aquellas con pérdida del insight
con el deterioro añadido de funciones corticales posteriores (córtex asociativo
visual) (Llebaria y otros, 2010). Esto sugiere un continuum patológico en pa-
cientes con EP y alucinaciones que seguiría el mismo patrón que los pacientes
con EP y deterioro cognitivo. No obstante, no hay que colegir de ello que las
estructuras implicadas en ambos fenómenos sean comunes, y la asociación
entre demencia y alucinaciones sigue siendo tema de debate.
5.4.3. Trastorno de la conducta del sueño REM (TCSR)
EL TCSR se ha asociado frecuentemente a enfermedades neurodegenerativas

cuyo sustrato patológico es el depósito de alfa-sinucleína (EP, demencia por
cuerpos de Lewy y atrofia multisistémica). Supone uno de los síntomas no
motores de la EP y puede preceder a la aparición de síntomas motores. La
presencia de TCSR en un paciente con EP se ha relacionado con sintomatología
motora más severa, mayor disautonomía y mayor riesgo de demencia (Takashi
Nomura y otros, 2013).
El sustrato neuroanatómico para el TCSR se halla en el locus cerúleo (noradre-

nérgico), y en estructuras colinérgicas (núcleo pedúnculopontino y proyeccio-
nes colinérgicas neocorticales, límbicas y talámicas).
Curiosamente, se ha encontrado que la presencia de TCSR es más frecuente

entre pacientes con alucinaciones menores y alucinaciones estructuradas (Pa-
gonabarraga y otros, 2015).
5.5. Tratamiento
1)�Inhibidores�de�la�acetilcolinerestasa
En el tema anterior remarcamos la importancia del sistema colinérgico en la

cognición en los pacientes con EP. En resumen, la presencia de déficits corti-
cales posteriores se relaciona con la afectación de neuronas colinérgicas y no
existe beneficio del tratamiento habitual de reposición dopaminérgica. Ade-
más, dichos síntomas son muy frecuentes en la PDD y su presencia en el MCI
establece mayor riesgo de conversión, como explicábamos.
En este escenario, parece lógico pensar que los tratamientos habitualmente

administrados en la enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de la acetilco-
linesterasa, puedan representar un beneficio en estos pacientes. La acetilcoli-
nesterasa es una enzima que degrada la acetilcolina y, por tanto, su inhibición
produce un efecto neto de aumento de disponibilidad de este neurotransmisor
en el sistema nervioso central.
En 2004 se llevó a cabo un ensayo clínico (EXPRESS) (Emre y otros, 2004) que
analizó el efecto de la rivastigmina (un inhibidor de la acetilcolinesterasa) en
pacientes con PDD, objetivándose mejorías en la función cognitiva global, la
atención, las funciones ejecutivas y los síntomas neuropsiquiátricos, así como
en las escalas de ABVD. La extensión de este estudio demostró que los efectos
positivos perduraron más allá de la semana cuarenta y ocho. En 2011 se llevó a
cabo una revisión impulsada por la Movement Disorders Society que concluía
que existía suficiente evidencia para el uso clínico de la rivastigmina en la
PDD, siendo este hallazgo confirmado al poco tiempo (Rolinski y otros, 2012).
2)�Antagonistas�del�receptor�NMDA
Los receptores NMDA son de naturaleza glutamatérgica, neurotransmisor que

ha sido relacionado con neurotoxicidad y muerte neuronal acelerada. Los an-
tagonistas de estos receptores (como la memantina) son ampliamente utiliza-
dos en la enfermedad de Alzheimer avanzada. Existen únicamente tres ensa-
yos controlados con placebo que evalúen el uso de memantina en la PDD, y
los resultados son en cierta medida controvertidos. No obstante, acabó apro-
bándose su uso para en la PDD.
3)�Rehabilitación�cognitiva
En 2011 se realizó un estudio randomizado y controlado que demostró que

la estimulación cognitiva intensiva conducía a una mejoría de ciertas tareas
cognitivas tras las sesiones (Paris y otros, 2011). Por desgracia, no existe mucha
literatura al respecto, y no se conoce si los efectos beneficiosos se mantienen
o no a lo largo del tiempo.
5.6. Demencia por cuerpos de Lewy
Como antes hemos señalado, la demencia por cuerpos de Lewy (DCL) es uno
de los diagnósticos diferenciales de la PDD, dado que también se presenta con
sintomatología motora tipo bradicinesia y rigidez junto con deterioro cogni-
tivo.
Realmente, ambos síndromes se diferencian por la secuencia de aparición de

la demencia y el parkinsonismo, pero tanto la progresión como los cambios
neuropatológicos son similares. Una vez establecida la demencia en la EP, re-
sulta indistinguible de la DCL. No hay una base clínica ni patológica racional
que diferencie primariamente ambas entidades que, más que dos realidades
diferenciadas, pueden considerarse como el continuum de un mismo espectro

y, de hecho, se ha propuesto la denominación conjunta como «demencias por
cuerpos de Lewy» o «enfermedades por cuerpos de Lewy» (Walker, Zuzana y
otros, 2015).
Existen pocos estudios sobre la prevalencia y la incidencia de DCL, y los reali-

zados probablemente infraestimen las cifras reales, que se han establecido en
un 7,5% de todas las demencias (Tola-Arribas y otros, 2013).
En la DCL la sintomatología motora y la cognitiva aparecen de manera simul-

tánea, o bien los síntomas cognitivos preceden a la aparición de los síntomas
motores. Como hemos dicho, el sustrato neuropatológico es similar, aunque
la distribución y evolución resultan diferentes, con mayor afectación inicial
de áreas corticales. La implicación de hallazgos patológicos «Alzheimer-like»
probablemente juegue un papel importante en la DCL, del mismo modo que
lo hace en la PDD. En la tabla 7 se detallan los criterios revisados para el diag-
nóstico de la DCL.
Cognitivamente, los pacientes con DCL se caracterizan por déficits ejecutivos

y visuoespaciales, con fluctuaciones cognitivas. Los déficits visuoespaciales se
presentan en estadios iniciales hasta en el 75% de los pacientes con DCL (Ti-
raboschi y otros, 2006). Además, la afectación temprana y severa de este do-
minio en pacientes con sospecha de DCL predice una progresión acelerada y
el desarrollo de alucinaciones visuales.
El tratamiento en estos pacientes resulta altamente complejo, dado que la me-

dicación dopaminérgica administrada para mejorar el parkinsonismo empeo-
ra las alucinaciones visuales. Por otra parte, los fármacos neurolépticos que se
usan para las alucinaciones, empeoran el parkinsonismo y además son carac-
terísticamente mal tolerados por los pacientes con DCL (reacciones paradóji-
cas con empeoramiento cognitivo).
En cuanto a medicaciones anticolinérgicas, tanto el donepezilo como la rivas-

tigmina han demostrado mejorar el estado cognitivo de estos pacientes (Ikeda
y otros, 2015).
Tabla 7. Criterios diagnósticos revisados para el diagnóstico de demencia por cuerpos de Lewy
Características�centrales (obligadas) Características�principales (2 para diagnósti-
• Demencia progresiva que afecte a las ABVD co probable, 1 para posible) Heinz�Reichmann. Neuropsy-
• Déficits en atención, función ejecutiva y ha- • Fluctuaciones cognitivas chiatric symptoms in Move-
bilidades visuoespaciales • Alucinaciones visuales ment Disorders. Springer.
• Parkinsonismo espontáneo (no fármacos) Zuzana�Walker;�Katherine
L.�Possin;�Bradley�F.�Boeve;
Características�sugestivas (1=posible DCL, Características�de�apoyo (no necesarias) Dag�Aarsland (2015). «Lewy
1+1 principal=probable DCL) • Caídas, síncope, disfunción autonómica se- body dementias». Lancet
• Trastorno conducta sueño REM vera (núm. 386, págs. 1683-1697).
• Importante sensibilidad a la medicación an- • Alucinaciones no visuales, ilusiones
tipsicótica • Depresión
• Afectación del DaTSCAN • Preservación relativa de lóbulos temporales
en neuroimagen
• Actividad occipital reducida en el PET o TC
perfusión
• MIBG alterada
• Actividad enlentecida en el EEG con ondas
temporales transitorias
La�secuencia�temporal�de�los�síntomas�ayuda�a�distinguir�la�DCL�de�la�PDD
• En la DCL la demencia se desarrolla antes o durante el primer año de la sintomatología
motora
• En la PDD la demencia ocurre en el contexto de una EP establecida
Fuente: McKeith y otros, 2005.

6. Depresión y ansiedad en la enfermedad de

Parkinson
Además de los síntomas motores, la enfermedad de Parkinson (EP) presenta

una alta prevalencia de síntomas no motores, entrando muchos de ellos en
la esfera neuropsiquiátrica (depresión, ansiedad, apatía, trastornos del sueño,
psicosis, alteración cognitiva). Estos síntomas pueden tener más impacto en la
vida de los pacientes y llegar a ser más invalidantes que los propios síntomas
motores (Forsaa y otros, 2008).
La depresión y la ansiedad son dos de los síntomas más prevalentes y relevan-

tes desde el punto de vista clínico en la EP. En este apartado revisaremos la
prevalencia, la fenomenología, la fisiopatología, el tratamiento y el impacto
de estos trastornos. Del mismo modo, trataremos de delinear la relación com-
pleja entre depresión, ansiedad y función cognitiva.
6.1. Depresión en la enfermedad de Parkinson
6.1.1. Definición y prevalencia
La depresión se define como la presencia y perseverancia de un conjunto de

síntomas que pueden presentarse juntos en mayor o menor medida: ánimo
decaído, pérdida de interés, anhedonia (menor capacidad para disfrutar), pér-
dida o ganancia de peso o apetito, insomnio/hipersomnia, agitación psicomo-
tora, fatiga, sentimientos de desesperanza o culpa, dificultades para la concen-
tración, indecisión, pensamientos de muerte e ideación suicida.
En función de la intensidad de los síntomas, podemos subdividir los síndro-

mes depresivos en: depresión mayor, depresión menor, distimia y depresión
subsindrómica. En el cuadro siguiente se muestran los criterios clínicos del
DSM-5 para el diagnóstico de depresión mayor (DSM-5). Para diagnosticar de-
presión menor solo son necesarios dos de los nueve síntomas mostrados en
el cuadro. La distimia se define como un estado de ánimo depresivo la mayor
parte del día, todos los días, durante al menos dos años. La depresión subsin-
drómica engloba a pacientes que no cumplen los criterios de ninguno de los
otros tres subgrupos, pero que presentan síntomas clínicamente relevantes.
Los pacientes que solo presentan sintomatología depresiva en el periodo OFF
medicación (cuando la vida media de la levodopa se acaba), deberían englo-
barse en este último grupo.
Criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor según DSM-5
Cinco (o más) durante al menos dos semanas. El primer y/o el segundo criterio han
de estar presentes.
1) Estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, casi cada día.
2) Marcada disminución del interés o placer en todas o casi todas las actividades, la
mayor parte del día, casi cada día.
3) Pérdida de peso significativa sin hacer dieta o ganancia de peso, o disminución o

aumento del apetito casi todos los días.
4) Insomnio o hipersomnia casi todos los días.
5) Agitación o enlentecimiento psicomotores casi cada día.
6) Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.
7) Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser

delirantes) casi cada día.
8) Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión, casi cada

día.
9) Pensamientos recurrentes de muerte, ideación suicida recurrente sin un plan es-

pecífico o una tentativa de suicidio o un plan específico para suicidarse.
La depresión es común en la EP, y puede llegar a preceder a los síntomas mo-

tores hasta en el 30% de los pacientes (Ishihara y otros, 2006). La prevalencia
publicada en los distintos estudios varía según los criterios diagnósticos apli-
cados, pero en 2008 se realizó una revisión sistemática de las publicaciones
previas y se objetivaron prevalencias del 17% para depresión mayor, del 22%
para depresión menor, del 13% para distimia y del 35% para depresión sub-
sindrómica (Reijnders y otros, 2008). De manera global, podemos decir que
aproximadamente el 50% de los pacientes con EP presentan sintomatología
depresiva en el transcurso de la enfermedad, porcentaje mucho mayor que en
la población general. Podríamos preguntarnos si el mero hecho de padecer
una enfermedad crónica es capaz de explicar estos elevados porcentajes. En
primer lugar, el hecho de que la depresión anteceda al debut de la enfermedad
en cerca de un tercio de los casos va en contra de esta teoría. Además, se ha
comparado el porcentaje de depresión en pacientes con EP y en individuos
con discapacidades comparables de otro origen, hallándose una prevalencia
significativamente mayor en la EP (Ehmann y otros, 1990). Por tanto, podría-
mos afirmar que el mismo proceso neurodegenerativo de la EP afecta determi-
nados circuitos que conducen a un mayor riesgo de padecer depresión.
6.1.2. Fisiopatología
Se postula que el desarrollo de depresión en la EP se debe a la combinación

de la disfunción del sistema dopaminérgico, noradrenérgico y serotoninérgico
que acontece en la EP.
En 1995, Mayberg y otros definieron un modelo anatómico por el cual la de-

generación dopaminérgica mesocortical y mesolímbica conlleva una disfun-
ción del córtex orbitofrontal, que secundariamente afecta a las células seroto-
ninérgicas del núcleo dorsal del rafe. Diversos estudios de neuroimagen apo-
yan la teoría dopaminérgica de la depresión, demostrando una mayor pérdida
de dopamina a nivel estriatal de los pacientes con EP y depresión en compa-
ración con individuos con EP sin depresión (Hesse y otros, 2009), aunque esto
no se ha podido replicar en todos los estudios (Felicio y otros, 2010). Existen
otras evidencias a favor, como el empeoramiento de los síntomas depresivos
tras la retirada de agonistas dopaminérgicos (Solla y otros, 2015).
El modelo es interesante dado que integra el papel de la serotonina en la de-

presión en la EP. Se ha observado, mediante estudios realizados con tomogra-
fía por emisión de positrones (PET), una menor disponibilidad de serotonina
a nivel de estructuras límbicas y núcleo caudal del rafe en los pacientes depri-
midos con EP (Politis y otros, 2010). También mediante estudio PET se ha ob-
jetivado una mayor pérdida de inervación noradrenérgica en el locus cerúleo y
en estructuras límbicas de pacientes con EP y depresión (Remy y otros, 2005).
Estos hallazgos están en consonancia con el estadiaje propuesto por Braak y
Braak (Braak y otros, 2003) en el que el depósito de alfa-sinucleína afecta de
manera temprana al troncoencéfalo, incluyendo la sustancia negra, área teg-
mental ventral, locus cerúleo y núcleo caudal del rafe.
Estas vías monoaminérgicas proyectan a estructuras corticales, por lo que su

disfunción podría llevar a un hipometabolismo o incluso a cambios estructu-
rales y, en última instancia, a la clínica depresiva. En este sentido, y mediante
distintas técnicas de neuroimagen, se ha encontrado en pacientes con EP y
depresión una alteración a nivel del córtex frontal, prefrontal, temporal y en
regiones límbicas (Mayberg y otros, 1990; Kosctic y otros, 2010).
6.1.3. Fenomenología
Dado que la depresión se trata de un síntoma inherente de la EP, se ha intenta-

do encontrar un perfil clínico distintivo en estos pacientes. Aunque en térmi-
nos generales la clínica es similar que en la población general, la depresión en
la EP generalmente es de intensidad leve o moderada, presentan menos senti-
mientos de tristeza, anhedonia, menor frecuencia de sentimientos de fallo o
culpa y menor riesgo de suicidio. En cambio, presentan con más frecuencia
problemas de concentración (Kummer y otros, 2009; Ehrt y otros, 2006).
Como hemos comentado anteriormente, hasta el 30% de los pacientes presen-

tarán síntomas depresivos previamente al diagnóstico de la EP. Puede aparecer
sintomatología depresiva en cualquier fase de la enfermedad, y en muchos ca-
sos observaremos un curso recurrente o crónico. Los factores de riesgo para el
desarrollo de depresión en pacientes con EP (Becker y otros, 2011; Leentjens
y otros, 2013) son: mayor severidad de la sintomatología motora, mayor gra-
do de dependencia, estadios más avanzados, deterioro cognitivo, sexo feme-
nino, historia personal o familiar de depresión. No obstante, hay que tomar

con precaución estos datos, dado que no se han podido confirmar en estudios
sucesivos.
Es importante remarcar que, desde el punto de vista clínico, el diagnóstico de

depresión en un paciente con EP resulta algo más complejo que en la pobla-
ción general, dado que existen ciertos síntomas en la EP que se «solapan» o
confunden con síntomas propios de la depresión. Estos síntomas se resumen
en la tabla 8.
Tabla 8. Manifestaciones clínicas comunes entre la EP y la depresión
Depresión mayor Enfermedad de Parkinson
Síntomas�motores Retraso psicomotor Bradicinesia

Postura encorvada Postura encorvada
Afecto restringido/deprimido Hipomimia
Agitación Temblor
Cambios�vegetativos Falta de energía

Fatiga
Alteración del sueño y el apetito
Alteraciones�cognitivas Dificultad para la concentración

Alteración de la memoria
Disminución de la capacidad para resolver problemas
Otras Quejas somáticas

Tensión muscular
Síntomas gastrointestinales
Disfunción sexual
Fuente: extraído de Alexander I. Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and other movement di-
sorders. Oxford University Press.
A efectos prácticos, se aboga por una estrategia «inclusiva» en el que todos los
síntomas que llevan al diagnóstico de depresión, aunque aparezcan en la EP,
se tienen en cuenta para el diagnóstico (Marsh y otros, 2006).
6.1.4. Impacto
La depresión en la EP representa un importante impacto en pacientes y fami-

liares. Se ha asociado a un deterioro cognitivo y motor acelerado, a una peor
calidad de vida y a una mayor afectación en las actividades de la vida diaria.
Además, se trata de un síntoma con frecuencia infradiagnosticado y, por tan-
to, infratratado (Starkstein y otros, 1992).
Impacto�de�la�depresión�en�la�sintomatología�cognitiva�en�pacientes�con
EP
En 1990, Starkstein demostró que los pacientes con EP y depresión presen-

taban un empeoramiento comparativamente mayor en las escalas cognitivas
globales y en la memoria con respecto a los pacientes con EP sin depresión
en un período de 3-4 años (Starkstein y otros, 1990). Desde entonces, este ha-
llazgo se ha replicado en varios estudios tanto transversales como longitudi-
nales, por lo que se ha establecido la depresión como un factor de riesgo in-

dependiente para la evolución a demencia en la EP. Además, se ha visto que la
depresión puede acentuar los déficits cognitivos observados en la EP (cogni-
ción global, funciones ejecutivas, memoria, atención, lenguaje y habilidades
visuoconstructivas) (Fernández y otros, 2009).
Concretamente, a lo largo de varios estudios se ha encontrado una mayor afec-

tación en pacientes con EP y depresión en:
• MMSE, Dementia Rating Scale (cognición global)

• Frontal Assesment Battery, Stroop, fluencia categórica, organización vi-
suoespacial (funciones ejecutivas)
• Memoria de trabajo
• Memoria episódica visuoespacial
• Memoria verbal
• Fluencia semántica
Finalmente, se ha relacionado la presencia de depresión previa al diagnóstico

de la EP con un mayor riesgo de deterioro cognitivo durante la evolución.
Se observó, además, que este hecho tenía un efecto deletéreo independiente
sobre las tareas ejecutivas en los pacientes con EP, incluso cuando se corregía
dicho efecto por la sintomatología depresiva actual (Klepac y otros, 2010).
6.1.5. Herramientas diagnósticas
Las escalas de que disponemos mejoran la identificación de los pacientes con

depresión, pero no sustituyen el criterio clínico. Se han validado varias escalas
para el diagnóstico de depresión en la EP:
• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) (17 y 24 ítems)

• Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
• Beck Depression Inventory (BDI)
• Geriatric Depression Scale (GDS) (15 y 30 ítems)
• Patients Health Questionnaire-9 (como screening)
Para una comparación práctica entre escalas, incluidos los tiempos que pre-
cisan cada una de ellas, remitimos al trabajo realizado por Williams y otros
(2012).
6.1.6. Tratamiento
Los antidepresivos se dividen en tres grupos: inhibidores de la monoamino-

xidasa (IMAO), los antidepresivos tricíclicos y los antidepresivos de segunda
generación, que inhiben de forma selectiva la recaptación sináptica de mono-
aminas implicadas en la fisiopatología de la depresión, aumentando así la dis-
ponibilidad de estas en la hendidura sináptica.
Los antidepresivos que han demostrado superioridad frente a placebo para el

tratamiento de la depresión en la EP son:
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): citalopram

y paroxetina.
• Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN): nor-

triptilina, venlafaxina y desipramina.
Se ha observado también un efecto beneficioso de los agonistas dopaminérgi-

cos sobre la depresión, pero existen datos discordantes entre diferentes estu-
dios.
Menos atención se le ha prestado a las posibles intervenciones psicosociales,

como la terapia cognitivo-conductual, que ha demostrado su utilidad en po-
blaciones geriátricas y en patología neurológica. El único estudio realizado
hasta la fecha reporta claros beneficios de la terapia cognitivo-conductual con
un protocolo que incluía la activación conductual, reestructuración cogniti-
va, técnicas del manejo de ansiedad, higiene del sueño y soporte del cuidador
(Dobkin y otros, 2011).
Efecto�del�tratamiento�de�la�depresión�en�el�rendimiento�cognitivo
Los diferentes estudios realizados hasta la fecha no permiten conocer con cer-
teza el efecto cognitivo de la terapia antidepresiva, dados los resultados con-
tradictorios que ofrecen. Esto se debe principalmente a los distintos criterios
de inclusión de pacientes entre estudios, al uso de escalas poco útiles para la
evaluación cognitiva de los pacientes con EP (como el MMSE) y a los cortos
períodos de seguimiento.
Mientras que en unos ensayos se ha observado un efecto beneficioso de la te-

rapia farmacológica antidepresiva en la cognición global, la función ejecutiva
y la habilidad visuoespacial (Boggio y otros, 2005), en otros no se ha observa-
do efecto alguno en el rendimiento cognitivo pese a la mejoría de la depresión
tras la medicación (Menza y otros, 2009a). Por otra parte, se ha observado que
el estado neuropsicológico previo podría modificar la respuesta al tratamiento
antidepresivo. Una mayor preservación de la memoria verbal, la velocidad de
procesamiento y la función ejecutiva basales se relaciona con una mejor res-
puesta al tratamiento (Dobkin y otros, 2010).
En cuanto al tratamiento no farmacológico, el estudio de Dobkin comentado

previamente demostró una mejora en la memoria y la función ejecutiva du-
rante la duración de la terapia cognitivo-conductual.
6.2. Ansiedad en la enfermedad de Parkinson
6.2.1. Definición y prevalencia
Los trastornos de ansiedad se caracterizan por la presencia de preocupación,

miedo o temor excesivo, tensión o activación que provoca un malestar notable
o un deterioro clínicamente significativo de la actividad del individuo. Clíni-
camente se manifiesta en forma de preocupación excesiva, fatiga, problemas
de concentración, alteración del sueño, inquietud, pánico, miedo de situacio-
nes específicas y evitación fóbica.
De manera similar a los trastornos depresivos, la ansiedad en la EP puede pre-

ceder a la aparición de los síntomas motores, y se estima que hasta el 50% de
los pacientes con EP presentarán algún tipo de trastorno de ansiedad duran-
te el curso de la enfermedad, porcentaje mucho mayor que en la población
ajustada por edad y enfermedad (Menza y otros, 1993). Aunque se presenta
con una frecuencia similar a la depresión, se ha dedicado menos atención a
la ansiedad asociada a la EP.
6.2.2. Fisiopatología
En el desarrollo de ansiedad probablemente intervengan multitud de factores

genéticos, moleculares, médicos y psicosociales, y el sustrato neuroanatómico
de la misma no es del todo conocido.
El hecho de que la ansiedad pueda en muchas ocasiones preceder a los sínto-

mas motores está en concordancia con el estadiaje propuesto por Braak y Braak
de que la neurodegeneración comienza en los sistemas no dopaminérgicos del
troncoencéfalo, siendo el locus cerúleo (noradrenérgico) el área cerebral que
probablemente esté más implicada en la ansiedad. No obstante, este núcleo se
encuentra afectado en los pacientes con EP (con ansiedad o no), y se descono-
ce si existe una implicación desproporcionada de este sistema en los pacientes
con EP y ansiedad. Empleando marcadores dopaminérgicos y noradrenérgicos
mediante estudio PET, se ha visto una disminución de ambos neurotransmi-
sores en la amígdala, locus cerúleo y tálamo de pacientes con EP y ansiedad
(Remy y otros, 2005).
6.2.3. Fenomenología
Los trastornos de ansiedad son heterogéneos. Los síntomas pueden presentar- ¿Que incluye el NOS?
se de manera continua, como en el trastorno por ansiedad generalizada, de
El NOS incluye ansiedad antici-
manera episódica, como en los trastornos de pánico, o pueden ser situacio- patoria, preocupación genera-
nales, como en las fobias. No se conoce el subtipo de trastorno de ansiedad lizada, síntomas panic-like y an-
siedad fóbico-evitativa. No ha
más frecuente en la EP dado que este dato varía entre estudios. En cualquier sido evaluado de manera siste-
mática en todos los trabajos de
caso, parece que serían más frecuentes: trastorno por ansiedad generalizada, ansiedad relacionada con EP,
y debería incluirse ella la ansie-
trastorno de pánico, fobia social y NOS (Anxiety Disorder Not Otherwise Spe- dad relacionada con el OFF.
cified) (Dissanayaka y otros, 2010).
Tal y como ocurre con la depresión, existe síntomas propios de la ansiedad que
pueden simular síntomas de la EP: mareo, fatiga, dificultades para la concen-
tración, alteración del sueño, tensión muscular... Además, síntomas propios
de la EP como el temblor o el freezing de la marcha empeoran con la ansiedad.
Es más, los pacientes suelen experimentar que es el empeoramiento motor lo
que les produce la ansiedad, y no a la inversa, dificultando en ocasiones el
manejo clínico.
Se han identificado una serie de factores de riesgo generales (sexo femenino,

antecedentes psiquiátricos familiares, antecedentes personales de depresión o
ansiedad) y específicos de la EP (fluctuaciones, discinesias, gravedad de la EP,
inestabilidad postural, alteración de la marcha) (Dissanayaka y otros, 2010).
De manera contraria a lo que ocurre en la población general, en la que la an-
siedad tiende a aparecer en la adolescencia y rara vez aparece tras los cincuen-
ta años, la ansiedad asociada a la EP se asocia a edades más tardías, incluso
cuando esta precede a la sintomatología motora (Pontone y otros, 2011).
Cabe una mención especial a la ansiedad asociada a las fluctuaciones propias

de la EP. A medida que la EP progresa y se pierden neuronas dopaminérgicas,
se acorta el tiempo en el que la levodopa presenta efecto beneficioso, y los
pacientes presentan una recaída de los síntomas motores previa a la siguiente
toma. A esto se denomina «período OFF». Pues bien, existen OFF no motores
que pueden manifestarse con sintomatología tanto ansiosa como depresiva, y
que ceden tras la toma de nuevo de la medicación dopaminérgica. Teniendo
en cuenta que generalmente los pacientes requieren de 3-4 tomas diarias, el
tiempo total al día en el que estos pacientes presentan la sintomatología puede
llegar a ser verdaderamente incapacitante.
Los trastornos de ansiedad frecuentemente conviven con síntomas depresivos,

lo que multiplica el impacto en la calidad de vida del paciente.
6.2.4. Impacto
La ansiedad es un factor determinante en la calidad de vida relacionada con la

enfermedad y en la sensación de bienestar que puede llegar a tener más peso
que la depresión o los síntomas motores (Marinus y otros, 2002).
Impacto�de�la�ansiedad�en�la�sintomatología�cognitiva�en�pacientes�con�EP
Se han realizado muy pocos estudios a este respecto. Se ha observado una in-
fluencia independiente de la ansiedad en las funciones ejecutivas, en la velo-
cidad de sustitución visual-verbal, en la memoria visuo-motora, atención, se-
cuenciación, procesamiento de la información y en la velocidad motora en
pacientes con EP (Klepac y otros, 2010). No obstante, se requieren más estu-
dios que confirmen estos hallazgos.
6.2.5. Herramientas diagnósticas
Las escalas de ansiedad recomendadas para los pacientes afectos de EP son las
siguientes:
• Parkinson’s Anxiety Scale (PAS)

• Geriatric Anxiety Inventory (GAI)
La Beck Anxiety Inventory (BAI), la Hospital Anxiety and Depression Scale

y la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) no demostraron características
psicométricas adecuadas en la EP.
6.2.6. Tratamiento
Son escasas las publicaciones existentes para el tratamiento específico de la

ansiedad y la mayoría de los estudios se han realizado con pacientes con de-
presión comórbida, siendo la ansiedad objeto de un análisis secundario. En
cualquier caso, lo más aceptado es la utilización de medicación antidepresiva
para el manejo de la ansiedad a largo plazo (ISRS, IRSN) y benzodiacepinas.
Del mismo modo, existen pocos trabajos que analicen el impacto de la psi- Efecto del tratamiento
coterapia y los realizados se basan en intervenciones de un solo paciente, pe- de la ansiedad en el
rendimiento cognitivo
ro parece que los protocolos que incluyen reestructuración cognitiva, entre-
namiento para relajación y técnicas de exposición pudieran ser beneficiosos En el estudio anterior no se ob-
servaron cambios significativos
(Mohlman y otros, 2010). en la cognición, siendo valo-
radas principalmente las fun-
ciones ejecutivas (Mohlman y
Lecturas recomendadas otros, 2010). No se han reali-
zado otros estudios específicos
Alexander� I.� Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and sobre el efecto de la mejora de
other movement disorders. Oxford University Press. la ansiedad en la cognición.
Dag� Aarsland;� Jeffrey� Cummings;� Daniel� Weintraub;� K.� Ray� Chaudhuri. Neuropsy-
chiatric and Cognitive Changes in Parkinson’s disease and related disorders. Cambridge.
Heinz�Reichmann. Neuropsychiatric symptoms in Movement Disorders. Springer.

7. Estimulación cerebral profunda. Uso en trastornos

del movimiento y efectos en cognición y conducta
La estimulación cerebral profunda (DBS, por sus siglas en inglés) se ha conver-

tido en una terapia establecida altamente relevante para el tratamiento de los
trastornos del movimiento.
Su principal aplicación es en el tratamiento de los síntomas motores derivados

de estas patologías, y su eficacia está ampliamente demostrada a este respecto.
No obstante, existen todavía muchas preguntas sin responder en cuanto a los
efectos cognitivos y conductuales de la DBS. Este apartado pretende resumir el
conocimiento actual en esta área, así como aportar una explicación racional
a las observaciones realizadas hasta la fecha.
7.1. Introducción a la DBS
Los principios técnicos de la DBS son complejos y su explicación excede los

objetivos de este tema. A modo introductorio, la DBS es una técnica consisten-
te en la implantación de electrodos en el interior del cerebro mediante cirugía,
dirigidos a núcleos implicados en los circuitos que se encuentran alterados en
la EP y otras patologías. Estos electrodos están conectados a un sistema externo
consistente en dos partes: neuroestimulador (generador de pulsos eléctricos
que son transmitidos a los electrodos implantados) y cable de extensión (que
conecta el neuroestimulador con los electrodos). Todo el sistema externo está
implantado bajo la piel del paciente, y podemos controlar los parámetros de
la corriente eléctrica aplicada mediante un programador externo. La cirugía
se lleva a cabo con el paciente despierto, lo que nos ayuda al emplazamiento
adecuado del electrodo y a medir el efecto terapéutico durante la misma in-
tervención.
La DBS aporta una solución para interrumpir los circuitos malfuncionantes

de una amplia variedad de patologías sin necesidad de lesionar los núcleos
neuronales, mediante corrientes eléctricas que modulan la actividad eléctrica
espontánea neuronal.
7.2. Enfermedad de Parkinson
Un paciente con EP es candidato a la DBS cuando aparecen fluctuaciones

motoras escasamente manejables mediante medicación, temblor intratable o
cuando los efectos secundarios de la medicación son intolerables.
Actualmente, el núcleo más frecuentemente estimulado (el llamado target) en

la EP es el núcleo subtalámico (STN), por ser el que mejor controla el espectro
de sintomatología motora de la EP. Sin embargo, se han explorado otros targets
(globo pálido interno, tálamo) que, aunque menos utilizados, pueden resultar
ventajosos en algunos pacientes.
La presencia de demencia es un criterio de exclusión para la realización de

DBS. Por un lado, en estos enfermos los cambios neuropatológicos están más
extendidos y el tratamiento sobre el circuito motor que ofrece la DBS no apor-
ta buenos resultados a nivel global. En segundo lugar, se ha visto que en estos
pacientes existe un riesgo alto de mayor deterioro del estado cognitivo poste-
rior a la cirugía (Saint Cyr y otros, 2000). Además, las peculiaridades del tra-
tamiento con DBS (no solo la necesidad de colaboración en el momento de
la cirugía, sino también los cuidados postoperatorios), así como los riesgos de
una intervención neuroquirúrgica y de la misma estimulación cerebral, hacen
que se haya recomendado excluir de esta opción terapéutica a pacientes tanto
con demencia como con trastornos psiquiátricos inestables.
El pronóstico cognitivo y conductual posterior a la cirugía depende en

gran medida de la selección correcta de los candidatos. A este fin, se de-
be realizar siempre una evaluación neuropsicológica pre-DBS que eva-
lúe tanto la presencia de alteración cognitiva como la presencia de sin-
tomatología neuropsiquiátrica (tabla 9).
No se ha analizado específicamente el pronóstico de los pacientes con dete-

rioro cognitivo leve (MCI) que se someten a DBS, por lo que se desconoce si
esta ensombrece el pronóstico a nivel cognitivo o conductual de este grupo de
pacientes. No obstante, se ha visto que la mejora en la calidad de vida tras la
DBS que sucede generalmente en paralelo con la mejora motora, no se produ-
ce de forma tan óptima en pacientes con funciones cognitivas alteradas pre-
cirugía (Witt y otros, 2011).
Tabla 9. Test neuropsicológicos habitualmente empleados en la evaluación cognitiva pre-DBS
Estado�premórbido Barona Demographic Equations, North American Adult Reading Test (NAART), Wechsler Test of
Adult Reading (WTAR), Wide Range Achievement Test (WRAT)
Screening�neuropsicológico Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), MMSE, Repeatable Battery for the Assesment of Neu-
ropsychological Status (RBANS)
Inteligencia Kaufman Brief Intelligence Test (KBIT), Raven’s Progressive Matrices, Wechsler Abbreviated Sca-
le of Intelligence (WASI), Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS)
Atención�y�memoria�de�trabajo Auditory Consonant Trigrams (ACT), Brief Test of Attention (BTA), Continuous Performance
Tests (CPT), Digit and Visual Span subsets (Wechsler Memory Scale), Paced Auditory Serial Ad-
dition Test (PSAT), Stroop Test
Función�ejecutiva Cognitive Estimation Test (CET), Delos-Kaplan Executive Function Scale (DKEFS), Halstead Cate-
gory Test, Trail Making Test (TMT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Tower of Toronto, To-
wer of London, DKEFS Tower Test
Fuente: extraído de Alexander I. Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and other movement disorders. Oxford University Press.
Memoria Benton Visual Retention Test (BVRT-R), California Verbal Learning Test (CVTL), Rey Auditory
Verbal Learning Test (RAVLT), Selective Reminding Test, Rey Complex Figure Test (RCFT),
Wechsler Memory Scale (WMS), Hopkins Verbal Learning Test (HVLT)
Lenguaje Boston Naming Test (BNT), Controlled Oral Word Association Test (COWAT), Sentence Repeti-
tion, Token Test, Complex Ideational Material
Visuopercepción Benton Facial Recognition Test, Benton Judgement of Line Orientation (JLO), Hooper Visual Or-
ganization Test (HVOT)
Estado�de�humor�y�personalidad Beck Anxiety Inventory (BAI), State-Trait Anxiety Inventory (STAI), Hospital Anxiety and Depres-
sion Scale (HDAS), Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS),
Patient Health Questionnaire (PDQ-9), Mood Disorder Questionnaire (MDQ), Montgomery-As-
berg Depression Rating Scale, Profile of Mood States (POMS), Starkstein Apathy Scale, Mauds-
ley Obsessional-Compulsive Inventory, Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, Neuropsychia-
tric Inventory (NPI), Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI), Personality Assess-
ment Inventory (PAI)
Calidad�de�vida Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ), Medical Outcomes Study 26-item Short Form
(SF-36), Sickness Impact Profile (SIP), Linear Analog Self Assessment (LASA), Coping Responses
Inventory (CRI), Ways of Coping Questionnaire, Life Stressors and Social Resources Inventory
(LISRES)
Fuente: extraído de Alexander I. Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and other movement disorders. Oxford University Press.
7.2.1. Efectos de la DBS en la cognición
1)�Efectos�de�la�estimulación�tálamo�(núcleo�ventral�intermedio:�VIM)
Este target puede ser seleccionado en casos en los que el temblor sea el síntoma
más invalidante.
En términos generales, la estimulación del VIM no produce efectos negativos

sobre la cognición en pacientes con EP (Hugdahl y otros, 2000). Muy infre-
cuentemente, se puede observar un deterioro en las fluencias tras la DBS del
VIM, en especial cuando se estimula VIM izquierdo (Schuurman y otros, 2002).
Por otra parte, también se han descrito mejorías en la resolución de proble-
mas, en la fluencia verbal, nominación y recuerdo tardío tras la DBS (Tröster
y otros, 1997). No obstante, esto se ha observado en un único estudio, por lo
que no contamos con la evidencia suficiente para realizar afirmaciones sobre
el efecto beneficioso de la DBS del VIM sobre la cognición.
2)�Efectos�de�la�estimulación�del�globo�pálido�interno�(GPi)
Este target puede ser beneficioso en pacientes con discinesias severas.
De manera general, la estimulación del GPi tampoco parece tener implicacio-

nes en la cognición en pacientes con EP (Fields y otros, 1999), ni con estimu-
lación unilateral ni bilateral. Siendo esta la idea más aceptada y con la que de-
bemos quedarnos, se han descrito empeoramientos en la fluencia verbal tras
la DBS de GPi izquierdo (Rothlind y otros, 2007).
3)�Efectos�de�la�estimulación�del�núcleo�subtalámico�(STN)
Los efectos cognitivos y neuropsiquiátricos tras la estimulación del STN toda-

vía siguen siendo tema de debate.
Mientras múltiples autores defienden que no existe un efecto claro sobre la

cognición tras la DBS de STN (Krack y otros, 2003), otros apuntan que hasta
el 40% de los pacientes experimentan algún déficit cognitivo posterior a la
cirugía (Temel y otros, 2006).
Uno de los factores determinantes para estas discrepancias es el uso de dife-

rentes criterios de selección de los pacientes. En este sentido, se ha observado
que existe mayor riesgo de efectos adversos cognitivos y psiquiátricos a mayor
edad, mayor duración de la EP, y deterioro cognitivo moderado de base (Ale-
gret y otros, 2001).
La afectación de la fluencia�fonética�y�semántica es el hallazgo más frecuen-

te encontrado entre publicaciones, aunque también se ha observado afecta-
ción en otros dominios: memoria verbal, memoria visuoespacial, atención vi-
sual, atención selectiva, memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva, velocidad
de procesamiento y funciones ejecutivas. No obstante, la afectación de estos
dominios no ha conseguido replicarse entre estudios, a diferencia de la afec-
tación de las fluencias verbales, que aparece casi de manera universal entre
publicaciones.
Esta afectación selectiva de las fluencias se ha observado tanto en estudios

a corto plazo como a largo plazo, por lo que no parece que la estimulación
crónica conlleve una reestructuración detectable en los circuitos cognitivos
(Fasano y otros, 2010). De hecho, los estudios realizados a largo plazo indican
que la progresión a demencia no es mayor en los pacientes sometidos a DBS
(Merola y otros, 2013).
De manera global, podemos afirmar que el hallazgo más frecuente es el dete-

rioro de la fluencia verbal, aunque las funciones ejecutivas también pueden
verse afectadas.
7.2.2. Efectos de la DBS en el comportamiento
1)�Efectos�de�la�estimulación�del�tálamo�(núcleo�ventral�intermedio:�VIM)
Las muestras pequeñas de pacientes y los distintos instrumentos de medida

utilizados probablemente expliquen la discrepancia observada en los escasos
estudios realizados al respecto. Mientras que algunos autores encuentran me-
jorías en los niveles de depresión, ansiedad y calidad de vida tras la DBS talá-
mica (Woods y otros, 2001), otros no encuentran diferencias (Straits-Tröster y

otros, 2000). En cualquier caso, no son esperables efectos adversos neuropsi-
quiátricos en la DBS del VIM.
2)�Efectos�de�la�estimulación�del�globo�pálido�interno�(GPi)
Tampoco existen en este caso datos inequívocos sobre el efecto de la DBS en los
síntomas neuropsiquiátricos. Determinados autores encuentran una mejoría
significativa de la sintomatología depresiva y ansiosa (Follett y otros, 2010);
en cambio, otros no observan dicho efecto (Straits-Tröster y otros, 2000). Se
han descrito efectos adversos en algún caso aislado, como episodios maníacos
o hipersexualidad, siempre tras la DBS bilateral.
Lo que sí resulta consistente entre las distintas publicaciones es una mejoría

clara en la calidad de vida de los pacientes, sugiriéndose incluso que dicha me-
joría va más allá del alivio de los síntomas motores (Rodrigues y otros, 2007).
3)�Efectos�de�la�estimulación�del�núcleo�subtalámico�(STN)
Los efectos neuropsiquiátricos de la estimulación del STN están ampliamen-

te estudiados, probablemente por ser más frecuentes que en otros targets. No
obstante, siguen habiendo diferencias entre distintas publicaciones, pudiendo
encontrar autores que observan mejoría, otros que no encuentran cambios y
otros que reportan empeoramiento de los síntomas no motores.
Otro problema es que desconocemos hasta qué punto este cambio en los sín-
tomas neuropsiquiátricos se debe a la reducción de la medicación dopaminér-
gica tras la cirugía, a la misma estimulación, a la comorbilidad psiquiátrica
previa, síntomas físicos, factores psicosociales o a una mezcla de todos ellos.
Existen datos contradictorios en cuanto a la depresión en los pacientes someti-

dos a STN DBS. Algunos autores reportan tasas elevadas de depresión (12-18%)
(Tir y otros, 2007) y tendencia al mantenimiento de la misma tras cinco años
de seguimiento (Schüpbach y otros, 2005). No obstante, la mayoría de estos
pacientes presentaban historia previa de depresión.
Se ha observado también un posible aumento en la tasa de suicidio, aunque

no ha logrado replicarse en todos los estudios (Krack y otros, 2003). Uno de los
factores directamente implicados con la cirugía podría ser el desarrollo de im-
pulsividad post-DBS (Soulas y otros, 2008). Otros autores han encontrado, en
cambio, mejoría en las escalas de depresión y ansiedad post-DBS del STN (Witt
y otros, 2008), o bien ausencia de efecto global sobre depresión o ansiedad en
comparación con pacientes exclusivamente bajo tratamiento farmacológico,
incluso en estudios de seguimiento a largo plazo (Zibetti y otros, 2011).
Un gran número de estudios están a favor de un aumento de apatía en los

pacientes tras la DBS del STN, también con tendencia a ser persistente a los
cinco años (Krack y otros, 2003). Interesantemente, el 80% de los pacientes
con apatía de esta publicación desarrollaron demencia. Algunos autores atri-
buyen este aumento en la tasa de apatía a la disminución de la medicación
dopaminérgica que tiene lugar tras la DBS, aunque de nuevo no se ha logrado
reproducir en subsecuentes estudios.
Precisamente por la disminución de la medicación dopaminérgica, sería ló-

gico pensar que los pacientes con trastorno�del�control�de�impulsos�(ICD)
deberían mejorar, y son diversos los resultados que así lo indican (Ardouin y
otros, 2006). No obstante, existe un determinado grupo de pacientes en el que
el ICD aparece o empeora tras la DBS del STN (Kim y otros, 2013). También
se han reportado de forma más anecdótica casos de manía/hipomanía, risa
inadecuada o euforia tras la DBS (Krack y otros, 2003).
En cuanto a la calidad�de�vida, la mayoría de autores están de acuerdo en que

existe una mejoría de la misma tras la cirugía (Follett y otros, 2010), aunque
no existe tanta certeza de que esta se mantenga a lo largo del tiempo (Weaver
y otros, 2012). El efecto de la DBS sobre la calidad de vida depende de la edad y
del efecto sobre la sintomatología motora (Derost y otros, 2007), lo que podría
explicar la pérdida del efecto beneficioso de la DBS con el tiempo en algunos
casos (Tykocki y otros, 2013).
Efectos�cognitivos�y�conductuales�de�la�DBS�en�la�EP
VIM: no efecto cognitivo ni conductual (disminución de fluencias en

VIM izquierdo)
GPi: no efecto cognitivo ni conductual (disminución de fluencias en

GPi izquierdo)
STN: disminución de fluencias verbales y empeoramiento de la apatía
7.3. Efectos de la DBS en la cognición y comportamiento en otros

trastornos del movimiento
7.3.1. Temblor esencial
La definición, fenomenología, fisiopatología y los trastornos cognitivos aso-

ciados al temblor esencial serán abordados en otro tema especialmente dedi-
cado a ello.
Solo hablaremos aquí del tratamiento quirúrgico mediante DBS del temblor
esencial. El target de elección en este caso es el VIM del tálamo.
A pesar de que cada vez existe más evidencia de que el temblor esencial puede
presentar implicaciones a nivel cognitivo, y de que la DBS puede jugar un
papel importante al respecto, existen muy pocos trabajos en los que se estudie
la cognición y el humor en los pacientes candidatos a cirugía del temblor.
En 1999, Tröster y otros analizaron los efectos sobre la cognición y las emo-
ciones de pacientes sometidos a DBS VIM unilateral (siendo mayoritariamente
VIM izquierdo), y encontraron que, tres meses después de la cirugía, existía
una mejoría en la coordinación visuomotora, atención visual, habilidades vi-
suoespaciales y visuoconstructivas, reconocimiento de lista de palabras y re-
cuerdo verbal. Además, los pacientes reportaron menor ansiedad y mejor ca-
lidad de vida. El seguimiento al año de estos mismos pacientes mostró en
cambio empeoramiento en la fluencia semántica y en tareas de memoria vi-
sual. Existe un caso reportado (Lucas y otros, 2000) en el que se demostró una
mejoría en la fluencia verbal y en la memoria visual con la DBS bilateral del
VIM; sin embargo, existía un empeoramiento en el rendimiento del Stroop
Color-Word. Con los datos disponibles, como vemos, no se pueden extraer
conclusiones sobre el efecto de la DBS del VIM sobre la cognición y las emo-
ciones en los pacientes con temblor esencial.
Sí que existe más consenso sobre la mejoría de la calidad de vida tras la DBS en
el temblor esencial (Hariz y otros, 2002), afectada especialmente en pacientes
con disfunción ejecutiva y depresión/ansiedad concomitantes (Woods y otros,
2008).
7.3.2. Distonía
Existe un tema especialmente dedicado a la distonía, por lo que no nos deten-

dremos aquí a explicarla en detalle. El target de elección para el tratamiento
quirúrgico de la distonía es el globo pálido interno.
Aunque los déficits cognitivos no son característicos de la distonía, existen

escasos estudios en esta área, por lo que desconocemos exactamente el perfil
cognitivo basal prequirúrgico de estos pacientes. Aunque se han reportado
posibles alteraciones leves en las habilidades visuoespaciales, en la fluencia
verbal semántica y en ciertos aspectos de la función frontales en la distonía
primaria, estos hallazgos no han podido replicarse en otros estudios.
Partiendo de estas limitaciones, se ha observado una ausencia de efecto o un

mínimo efecto sobre la cognición de la DBS en distonía, con mejoría clara de
la calidad de vida y un posible efecto beneficioso sobre sintomatología depre-
siva, probablemente en relación con la mejoría motora (Kupsch y otros, 2006;
Valldeoriola y otros, 2010). Una posibilidad es que el beneficio estrecho sobre
la cognición que presenta la DBS en la distonía sea secundario a la retirada
de medicación anticolinérgica tras la cirugía, que sabemos presenta un efecto
deletéreo sobre la cognición.
7.3.3. Síndrome de Gilles de la Tourette
El síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) es una enfermedad neuropsiquiá-

trica compleja que se caracteriza por la asociación de movimientos involun-
tarios (tics) motores y fónicos, aumento de las reacciones de sobresalto, una
tendencia a repetir vocalizaciones (ecolalia) y movimientos (ecopraxia), y obs-
cenidades verbales incontroladas (coprolalia). Además, frecuentemente asocia
sintomatología psiquiátrica, siendo característicos el déficit de atención e hi-
peractividad y el trastorno obsesivo-compulsivo.
En la última década se ha explorado el tratamiento con DBS para el SGT, pero

existen relativos pocos casos, varios targets posibles y pocos estudios centra-
dos en el efecto de la DBS sobre la cognición y el comportamiento de estos
pacientes.
En 2009 Porta y otros observaron una ausencia de cambios cognitivos globales

en funciones ejecutivas/frontales, organización visuoespacial y fluencia verbal
de pacientes con SGT sometidos a DBS talámica. Además, reportaron mejoría
en la sintomatología obsesivo-compulsiva, ansiedad, depresión y calidad de
vida, que se mantenía al cabo de dos años. Hallazgos similares observaron
Ackermans y otros en 2011, con una posible disminución únicamente en una
medida de atención selectiva e inhibición de respuestas. Otro target explorado
ha sido el GPi, sin que se hayan producido cambios en la atención, memoria o
función ejecutiva (Welter y otros, 2008). Existen casos aislados en los que se ha
evidenciado un empeoramiento de la memoria verbal y la fluencia verbal. No
obstante, estas muestras son demasiado pequeñas (la mayoría casos aislados)
para realizar conclusiones definitivas.
La DBS en el temblor esencial, distonía y síndrome de Gilles de la Tou-

rette ha demostrado de manera replicable un aumento en la calidad de
vida de estos pacientes. A día de hoy, no existe evidencia suficiente para
afirmar un efecto beneficioso o perjudicial de la DBS en cognición y/o
síntomas neuropsiquiátricos en estos síndromes.
7.4. Explicación racional y conclusiones
De todo lo expuesto anteriormente, el dato más relevante por su fuerza esta-

dística entre estudios es el empeoramiento de las fluencias verbales en la DBS
del STN en la EP. Cabe preguntarse entonces cuál es el mecanismo fisiopato-
lógico de este fenómeno.
En 1999, Crosson y otros realizaron un estudio de resonancia magnética fun-

cional, y establecieron que durante la generación de palabras se activa el cór-
tex prefrontal medial supracalloso anterior, en concreto, el sulcus cingulado y
el sulcus paracingulado. Estas áreas establecen conexiones con el córtex pre-
frontal lateral para llevar a cabo su función.
Durante la DBS del STN se produce una disminución del metabolismo tanto
en el córtex cingulado anterior como en el córtex prefrontal dorsolateral (Cilia
y otros, 2007).
Curiosamente, los circuitos asociados con la apatía (tanto en la aislada como

en la asociada a depresión y deterioro cognitivo) existe una implicación tanto
del córtex cingulado anterior como de los sistemas prefrontales dorsolaterales
(Pagonabarraga y otros, 2015).
Por tanto, contamos con un sustrato anatomo-funcional que podría explicar

el porqué de los hallazgos en estos pacientes.
Para explorar a fondo esta teoría, se han realizado trabajos que comparan el
rendimiento cognitivo con el estimulador en ON y el estimulador en OFF.
Existen resultados dispares entre distintas publicaciones, pero en cualquier ca-
so no parece haber un efecto significativo al apagar el estimulador en el caso
de las fluencias verbales (Karsten Witt y otros, 2004). Por tanto, cabe pensar
que se trata de un efecto propio de la misma cirugía, en el que una lesión
del córtex cingulado anterior o de sus proyecciones hacia el córtex prefrontal
dorsolateral afectaría de manera irreversible las fluencias verbales (Ardouin y
otros, 1999). No obstante, se requieren más estudios para probar esta teoría.
Por tanto, los mecanismos que subyacen a los cambios cognitivos posquirúr-
gicos siguen sin esclarecerse y, probablemente, sean multifactoriales. Se ha se-
ñalado también el papel de los parámetros de estimulación, la posición de los
electrodos y los cambios en la medicación dopaminérgica posteriores a la ci-
rugía.
7.5. Conclusiones
La DBS ha conseguido mejorar la sintomatología motora de varios trastornos Lectura recomendada

del movimiento con resultados esperanzadores para muchos pacientes, sin que
Alexander�I.�Tröster. Neu-
se hayan observado hasta la fecha consecuencias serias cognitivas o conduc- ropsychology and cognitive neu-
tuales. La DBS del STN parece conllevar mayor riesgo para el empeoramiento rology of Parkinson’s disease
and other movement disorders.
cognitivo y neuropsiquiátrico. No obstante, los hallazgos son heterogéneos y Oxford University Press.
queda por determinar cuál es la mejor opción para cada paciente. Existen múl-
tiples factores que determinan el pronóstico final (demográficos, cognición
basal, antecedentes neuropsiquiátricos, variables ambientales, expectativas de
los pacientes, parámetros de estimulación...) que necesitan ser analizados en
detalle para la elaboración de guías terapéuticas que permitan la selección ade-

cuada de pacientes para ofrecer en cada caso el tratamiento óptimo de cara a
mejorar la calidad de vida.
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Enfermedad

Helena Bejr-kasem Marco

Tiempo mínimo de dedicación recomendado: 6 horas

1. Enfermedad de Parkinson. Clínica, cognición y correlato

2. Neuroimagen estructural y funcional en aspectos

3. Genética y cognición en la enfermedad de Parkinson............. 29

4. Deterioro cognitivo leve asociado a enfermedad de

4.2. Epidemiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de

5. Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y

6. Depresión y ansiedad en la enfermedad de Parkinson............ 53

7. Estimulación cerebral profunda. Uso en trastornos del

7.2. Enfermedad de Parkinson ........................................................... 63

1. Enfermedad de Parkinson. Clínica, cognición y

James Parkinson describió la enfermedad que lleva su nombre hace más de

1.2. Clínica de la enfermedad de Parkinson

Los cuatro pilares diagnósticos de la EP son: bradicinesia, rigidez, temblor e

que se conoce como «rigidez en tubo de plomo». Cuando el temblor se super-

A pesar de la importancia de los síntomas motores, cada vez se presta más

La sintomatología no motora es altamente compleja en la EP y abarca sinto-

Algunos de estos síntomas pueden estar generados o empeorados por la misma

Tabla 1. Sintomatología motora y no motora de la EP

Sínto- Bradicinesia Rigidez Temblor Inestabilidad�postural

Sínto- Síntomas�cognitivos�y Trastornos�del�sueño Disfunción�autonómi- Síntomas�gastrointes- Otros

La EP asocia deterioro�cognitivo de manera casi indefectible en el curso de la

En cuanto a los trastornos del sueño, el trastorno�de�conducta�del�sueño�REM

Los síntomas de disfunción� autonómica más frecuentes son la disfunción

La disfunción genitourinaria se suele manifestar en forma de urgencia urinaria

frecuentes, siendo característica la alteración de la motilidad esofágica, gástri-

Los síntomas�sensoriales también son comunes e incluyen una alteración del

1.2.1. Criterios diagnósticos de la enfermedad de Parkinson

En ausencia de marcadores biológicos o de neuroimagen definitorios, el diag-

Tabla 2. Criterios diagnósticos para EP de la Movement Disorder Society 2015

Paso�2:�Criterios�de�soporte • Respuesta inicial a levodopa y empeoramiento tras fin de dosis

Fuente: Ronald y otros, 2015.

Paso�3:�Criterios�de�exclusión�ab- • Signos de disfunción cerebelosa (ataxia, nistagmo, sacadas hipermétricas)

Fuente: Ronald y otros, 2015.

No obstante, no debemos olvidar que el diagnóstico definitivo únicamente

1.2.2. Tratamiento en la enfermedad de Parkinson

nativamente, podemos administrar agonistas dopaminérgicos, fármacos que

1.3. Neuropatología en la enfermedad de Parkinson

El propio envejecimiento conlleva la pérdida de neuronas, células que por de-

En cualquier caso, la presencia de alfa-sinucleína ha permitido que, mediante

Estadios de Braak y Braak

Estadio� 1: sistema nervioso periférico (neuronas autonómicas), sistema olfatorio

Estadio�3: protuberancia (núcleo pedunculopontino), mesencéfalo (sustancia negra),

Estadio�4: sistema límbico (amígdala), tálamo (núcleo intralaminar), córtex temporal

Estadios�5�y�6: Múltiples regiones corticales (ínsula, áreas de asociación cortical, áreas

Dado que la sintomatología motora responde al déficit dopaminérgico secun-

Simultáneamente, se comienzan a formar CL en el núcleo basal de Meynert

En el estadio 4 la amígdala se afecta de forma más extensa, y aparece también

con la regulación de la frecuencia cardíaca, presión arterial, respiración y mo-

1.4. Cognición en la enfermedad de Parkinson y su correlato

a) Acumulación de cuerpos de Lewy y alfa-sinucleína

1.4.1. Cuerpos de Lewy y alfa-sinucleína

Los estudios neuropatológicos sobre la demencia EP tienen limitaciones im-

No obstante, gracias a estudios neuropatológicos recientes, existe evidencia

estriatal) se correlaciona con un deterioro cognitivo más rápido y por tanto un

1.4.2. Disrupción de sistemas de neurotransmisión

Los cambios cognitivos tempranos en la EP, mayormente consistentes en una

No obstante, a pesar de que los cambios cognitivos iniciales secundarios a la

La pérdida de neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo también sucede de

con humanos se ha relacionado la alteración del sistema noradrenérgico con

Por último, el sistema serotoninérgico podría estar implicado en la cognición,