Inmunidad innata

Un microorganismo invasor se encuentra primero con barreras físicas como la piel, mucosas.
microbioma normal y proteínas o péptidos antimicrobianos inespecíficos. Si los microbios superan
estas barreras y progresan hacia la infección, el siguiente obstáculo son los receptores de
reconocimiento del patrón (PRR) de las células centinela (generalmente macrófagos). La unión de
los PRR a estructuras del microbio desencadena la liberación de mediadores inmunitarios. El
sistema innato proporciona una defensa inmediata frente a la infección y debe superarse para que
esta tenga lugar. Incluso si se supera, también desempeña función esencial en la concentración y
dirección de la memoria inmunitaria prolongada específica frente al microbio del sistema
adaptativo.

Barreras físicas naturales frente a la entrada de los microorganismos en el cuerpo: La integridad

morfológica de las superficies corporales es la primera línea de defensa importante y eficaz. Las
coberturas y recubrimientos epiteliales comparten muchas propiedades similares como la
producción de defensinas, catelicidinas y poblaciones de linfos γδ y moléculas defensivas únicas
como la lisozima. 1) Piel: Intacta forma una barrera mecánica eficaz frente a la invasiones en parte
por estar compuesta por células epiteliales estrechamente asociadas y cubiertas por una capa de
queratina muy entrecruzada. Posee una serie de propiedades antimicrobianas que consta de una
batería de sustancias químicas defensoras de amplio espectro sintetizadas como precursores u
procesadas por proteasas específicas que se dirigen contra membranas microbianas de una forma
análoga a los desinfectantes. Éstos péptidos antimicrobianos son las catelicidinas, las B-defensinas
y la dermicidina. No solo actúan directamente matando microbios, sino que también como
quimiocinas que atraen a células fagocíticas migratorias. Las concentraciones de B-defensina, LL-
37, catelicidina y ácido hexadecanoico están deprimidas en la piel atópica, trastorno donde es
común la superinfección. La sequedad relativa y acidez leve (ph 5-6, debido a la escisión de lípidos
en ácidos grasos por acción de la microbiota. Los triglicéridos del sebo se hidrolizan parcialmente y
liberan ácidos grasos) combinadas con la microbiota normal de la piel actúan formando un
ambiente prohibitivo eficaz. La piel inflamada es más permeable al agua y más hospitalaria a la
colonización. Se ha especulado que la piel oleosa puede retrasar la evaporación de agua, dando
lugar a un mayor número de microorganismos colonizadores. La descamación continua ayuda a
eliminar microbios. 2) Mucosas: Debido a su humedad intrínseca, contienen un espectro mas
amplio de microorganismos que la piel. La mayoría de las células epiteliales poseen el mismo
escudo pepitico que la piel, sin embargo, las secreciones corporales, como la saliva, moco cervical,
líquido prostático y lágrimas tienen propiedades antimicrobianas únicas. Dos de las sustancias más
potentes son la lisozima y la N-acetilmuramil-L-alanina amidasa (NAMLAA). Son eficaces frente a
las grampositivas porque hidrolizan el peptidoglucano. Las secreciones locales también incluyen
IgG e IgA secretoria, que actúan aglutinando microorganismos, bloqueando unión de los mismos a
receptores de las células propias o de ambas formas. IgA se puede unir a microbios intracelulares
o productos cuando se transporta a través de la célula. Las secreciones también contienen
cantidades significantes de proteína ligadora de hierro, elemento que es crítico de la mayoría de
los microorganismos y los líquidos que están parcialmente expuestos a microbios están
enriquecidos con proteínas ligadoras de hierro que lo captan. Por el contrario, microorganismos
que habitualmente invaden piel han desarrollado mecanismos para obtener hierro a partir de
estas proteínas. 3) Vía respiratoria: El flujo de aire presente en vía superior y árbol
traqueobronquial es turbulento, lo que produce que las partículas grandes que entran en contacto
con las mucosas se enfrenten a una serie completa de mecanismos de defensa. La humidificación
también hace que los microorganismos higroscópicos aumenten de tamaño y así ayuda a que
queden atrapados. Cuando se deposita una partícula la lamina mucociliar la transporta lejos del
pulmón. La tos ayuda. 90% del material depositado se expulsa en menos de una hora. Las
secreciones bronquieales contienen varias sustancias antimicrobianas como la lisozima, NAMLAA y
B-defensinas como hBD-1 y 2, RNAsa 7 y lectinas pulmonares y colectinas surfactantes. El epitelio
tampien contribuye a la resistencia a la infección. Al exponerse a los microorganismos patógenos
las células epiteliales pulmonares expresan S100A, antileucoproteasa y grandes cantidades de la
proteína bóveda principal. Después de que una partícula alcanza los alveolos la expulsión física
pierde eficacia y los macrófagos alveolares y los histiocitos tisulares desempeñan la función más
destacada de la protección del hospedero. A estas células fagocíticas les ayudan los surfactantes
SP-A y D, que se unen a los microbios y opsonizan, incluidas las bacterias gramnegativas, hongos y
Pneumocystis jirovecii. Los mecanismos pueden ser superados por la introducción de un cran
número de invasores, sobre todo si el hospedero se expone durante mucho tiempo. Su eficacia
disminuye con contaminantes aéreos, respiradores mecánicos, traqueostomía, infección
concomitante, sustancias alergénicas, defectos génicos (fibrosis quística) e inhibidores de algunos
patógenos. 4) Vía intestinal: El pH ácido del estómago el efecto antibacteriano de varias enzimas
pancreáticas, la bilis y las secreciones intestinales son factores de defensa antimicrobianos
inespecíficos eficaces. Las células de Paneth del intestino delgado secretan B-defensinas, lisozima y
fosfolipasa A tipo II. Como en otras superficies mucosas, se expresa receptores de PRR e varios
tipos de células. Se ha demostrado que el microbioma mantiene el ambiente intestinal en un
estado constante de activación inmunitaria “apropiada”, lo que induce proteínas antimicrobianas,
factores de reparación tisular e IgA y así mantienen la barrera e inmunidad intestinales. La
proteína presente en seres humanos HIP/PAP (proteína de hepatocarcinoma-intestino-páncreas/
asociada al páncreas) representa una forma de respuesta innata que ayuda a mantener una
relación simbiótica. Peristaltismo y pérdida normal de epitelio también actúan purgando el
intestino de microorganismos dañinos. La alteración de estos parámetros puede conducir a una
mayor propensión a la infección. Por ejemplo, las infecciones por Salmonella y M. tuberculosis son
más frecuentes en pacientes con aclorhidria, y reducir el peristaltismo con alcaloide de la
belladona o del opio prolonga la enfermedad sistémica causada por los microorganismos
digestivos patógenos como Shigella. Varias enfermedades se acompañan de un movimieron o
translocación de productos de bacterias gramnegativas a través de la barrera epitelial y hacia la
circulación, lo que se acompaña a menudo de una pérdida de las uniones herméticas que entre los
enterocitos o de los propios enterocitos. Esto puede ligarse a una pérdida o deteriorio de linfos
Th17, que favorecen la función de los enterocitos. La microbioma intestinal normal compite por
los nutrientes y esto desempeña un papel crucial. La alteración de la microbioma como con
antibióticos puede llevar a un crecimiento excesido de microorganismoas intrínsecamente
patógenos (Salmonella typhimurium) o una superinfección por microorganismos que
habitualmente son comensales (Candida albicans). La microbiota se puede superar con la
introducción de un cran número de microorganismos patógenos. 5) Vía genitourinaria: La orina es
bactericida para algunas bacterias, sobre todo por su pH, aunque pueden intervenir otros factoes
como la hipertonicidad, urea y otros solutos. La proteína de Tamm-Horsefall es una glucoproteína
producida por los riñones excretada en grandes cantidades en la orina (50 mg/L). Debido a que
muchas bacterias se unen con avidez a ella, la proteína actúa como una esponja y es un
mecanismo de defensa contra la colonización tisular y la infección consiguiente. La porción inferior
de la vía urinaria se lava con orina de cuatro a ocho veces al día, lo que elimina posibles
patógenos, a no ser que sean capaces de unirse firmemente a las células del epitelio de la vía ,
como N. gonorrhoae, E. coli). La retención o pérdida del vaciado vesical completo impiden este
proceso. La longitud de la uretra masculina también proporciona una protección pasiva u las
bacterias pocas veces acceden a la vejiga en los hombres a no ser que se las introduzca. La uretra
femenina es corta y atravesada más fácilmente por los microorganismos, lo que es una razón por
la que las infecciones son más comunes en mujeres. El estado hipotónico de la médula renal es un
factor desfavorable para la mayoría de los microorganismos. Esto puede reducirse aumentando las
concentraciones urinarias de glucosa por una hiperglucemia. Factor responsable de la mayor
incidencia de pielonefritis en los diabéticos. La vagina tiene un mecanismo único adicional de
protección. Bajo la influencia hormonal, principalmente de estrógenos, el epitelio aginal contiene
cantidades altas de glucógeno que los bacilos de Döderlein y otro comensales metabolizan en
ácido láctico. Este ambiente ácido es desfavorable para patógenos. 6) Ojo: El baño constante de
lágrimas es un medio eficaz de protección. Las sustancias extrañas son diluidas y lavadas de
manera continua hacia la cavidad nasal. Las lágrimas también contienen grandes cantidades de
lisozima, lactoferrina y lipocalina.

Inmunidad innata y respuesta inflamatoria: Cuando las barreras normales se rompen los
microorganismos infecciosos entran en los tejidos se moviliza una gran cantidad de factores y tipos
de células del hospedero. Aunque muchas de estas proteínas de la primera respuesta están
siempre presentes, es su rápido incremento cuantitativo el que constituye la respuesta
inflamatoria. Esto se manifiesta en la clínica con la fiebre y el malestar general que habitualmente
acompañan a las primeras fases de la infección y representan, en términos amplios, los
acontecimientos que se producen durante la infección antes del establecimiento o esfuerzo de la
respuesta inmunitaria adaptativa específica. Los factores que tradicionalmente se han
correlacionado con la respuesta inflamatoria son 1) moléculas desencadenantes, que constituyen
sistemas de señales que invocan al sistema inmune adaptativo y 2) moléculas efectoras, que
participan en la inflamación, la captación de microorganismos y su eliminación. Los genes del TLR
son responsables de la detección y desencadenamiento de la respuesta inicial. La familia de los
genes Toll está conservada en todas las especies multicelulares. La detección y
desencadenamiento de las respuestas frente a los productos de hongos, bacterias y virus se ha
conservado a lo largo de una extensa evolución y se denomina sistema inmune innato. Hay varias
familias de receptores celulares que reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP) y la detección y respuesta a estos son la base esencial de la inmunidad innata. Ademas de
la familia de los TLR, hay familia de receptores tipo dominio de oligomerizacion ligadores de
nucleótidos (NOD, NLR NOD-like receptor), la familia de receptores similares a la lectina tipo C
(CLR) y el receptor de tipo gen inducible por ácido retinoico I (RIG-I). 1) Quimiocinas y quimiotaxis:
Es muy importante para la respuesta innata la capacidad de los leucos de moverse hacia los
lugares que invade el patógeno. Dos familias principales de quimiocinas, que forman parte del
primer grupo de factores de respuesta inducido por el sistema innato dirigen la migración. Los
miembros de la familia CXC, cuya primeras dos cisteínas están separadas por un solo aminoácido,
estimulan la quimiotaxis de neutrófilos PNM, eosinófilos, monocitos, células dendríticas (DC),
linfos NK y linfos T. Los miembros de la familia CC estimulan a los mismos leucos menos PMN, que
no expresan receptores para estas quimiocinas. Mutación en el receptor CCR% confiere resistencia
a la infección por VIH, pero también se ha demostrado que la pérdida del receptor para esta
quimiocina se asocia a una mayor proclividad a la infección sintomática por el virus del Nilo
Occidental. Las citocinas, especialmente el TNF y la IL-1 aumentan la expresión de moléculas de
adhesión sobre la superficie de células endoteliales, PMN, linfos NK y monocitos, lo que ayuda a la
unión y transmigración de estas células a los lugares de inflamación. 2) Fagocitosis y autofagia: Las
células epiteliales, monocitos, macrófagos y DC expresan una amplia variedad de PRR que
detectan y activan las vías de las respuestas innatas. Además, varios tipos celulares tienen una
función, la fagocitosis. Es un mecanismo por el que los microorganismos que entran en el cuerpo
son engullidos y muertos por células como los PMN, DC y macrófagos. Los macrófagos se
encuentran en todos los tejidos del cuerpo, mientas que los PMN y monocitos circulan en sangre y
linfa y componen así el sistema retículoendotelial. Los PMN expresan varios sistemas de
receptores para reconocer microbios, células dañadas o viejas y partículas. La familia de los
receptores basurero (SRAI y SRAII, MACRO, CD36, CD48 y CLA-1) y de receptor para manosa
detectan estructuras que contienen fosfolípidos y manosa, estructuras encontradas en microbios
pero no en las células normales. Las integrinas, sobre todo CD11b/CD18, CD11c/CD18, αv/β1 y
αv/β3 reconocen indirectamente las partículas diana uniéndose a constituyentes solubles del
hospedero, como los componentes del complemento activados, la vitronectina y fibronectina.
Estas moléculas solubles interactúan con fragmentos de las células dañadas, restos de colágeno,
plaquetas alteradas y microbios para potenciar su eliminación por parte de los macrófagos. El
reconocimiento de las colectinas (proteína ligadora de manosa, componente C1q y surfatante SP-
A) por el receptor de macrófago C1qRp también potencia la fagocitosis de los microorganismos
cubiertos por estos ligandos. El CD14 reconoce el lípido A de las gramnegativas y el ácido
lipoteicoico de las grampositivas. La unión del lípido A al CD14 esta facilitado por su unión a la
proteína ligadora de LPS. La disfunción o extirpación del bazo genera filtración inadecuada de las
bacterias encapsuladas como los neumococos presentes en sangre, que pueden superar a un
paciente asplénico más fácilmente mediante su replicación relativamente descontrolada en
sangre. Cuando un microbio es internalizado en un fagosoma habitualmente es exterminado
mediante factores microbicidas, entre los que están los intermediarios reactivos del oxígeno y del
nitrógeno y péptidos tóxicos. Los microorganismos muertos son digeridos y los péptidos
microbianos se unen a moléculas del MHC para migrar a la superficie celular y ser presentado a su
linfo T (presentación de antígeno). Este proceso da lugar a la expansión clonal de los linfos T
específicos. En condiciones de reposo o estado estable, los macrófagos matan a los microbios
mediante la generación de metabolitos tóxicos del oxígeno y nitrógeno como el peróxido de
hidrógeno, superóxido y óxido nitroso, fenómeno conocido como muerte oxidativa. La muerte no
oxidativa se produce por defensinas, acidificación de las vacuolas fagosómicas, el depósito de
hidrolasas ácidas y de otras enzimas lisosómicas en los fagolisosomas y la producción de varias
moléculas antimicrobianas asociadas al fránulo, como los péptidos del neutrófilos 1 al 4, lisozima,
elastasa, antileucoproteasas, azurocidina, catepsina G y proteína potenciadora de la
permeabilidad bactericida. Algunos patógenos intracelulares como M. tuberculosis, T. gondii, se
refugian dentro de las células, por lo que la mayoría de las células pueden usar la autofagia como
mecanismo innato para eliminar estos y otros microorganismos por medio de la dusión de los
lisosomas con la vesícula que contiene el microorganismo. En el caso de M. tuberculosis, IRGM
(gen trifosfatasa de guanosina relacionado con la inmunidad) desencadena la autofagia y genera
organelas autolisosómicas grandes (khe).

Familias de receptores innatos: Las familias PRR detectan el espectro completo de moléculas que
se asocian a todos los patógenos. La familia mejor estudiada de los PRR son los TLR, tienen una
estructura conservada en todos los eucatiores y su nombre deriva de los mutantes Toll de
Drosophila. En la actualidad se conocen 13 TLR de mamífero. Actúan detectando una amplia
variedad de firmas moleculares que son características de los patógenos o tejidos dañados. Cada
miembro de la familia PRR se expresa en una localización dentro o dobre la célula; los TLR 1, 2, 4,
5, 6 y 11 interactúan con los componentes de la membrana microbiana, mientras que los 3, 7, 8 y
9 interactúan con ácidos nucleicos víricos y microbianos y se localizan dentro de las vesículas
intracelulares. La familia PRR de lectinas tipo C como DC-SIGN se expresa en la superficie y detecta
hongos. RLR se expresa dentro de la célula e incluye RIG-I, proteína asociada a ka diferenciación
del melanoma 5 (MDA5) y lopofosfoglucano 2 (LPG2) y detectan ARN viral. NLR desencadena
varias señales proinflamatorias que dan lugar a la producción de IL-1B activa. Esta serie de
receptores y ligandos debe transmitir sus señales desde la superficie celular. Los perfiles de las vías
transmisoras de señales de los TLR se gobiernan en parte por los diferentes dominios de receptor
Toll-interleucina (IL-1) (TIR) que utilicen. Todos los TLR a excepción del TLR3, producen señaes a
través de una vía independiente del gen de respuesta primaria de diferenciación mielocítica
(MYD88), lo que lleva a la activación de las vías de NF-kB de la cinasa de proteínas activada por el
mitógeno. TLR3 y RIG-I producen señales a través del factor regulador del interferon 3 (IRF3). El
TLR3, que es específico para ARN bicatenario, usa la vía TRIF (proteína adaptadora que contiene
dominio TIR e induce el interferon B), lo que lleva a la producción de IFN debido a la activación de
IRF3 así como la activación mediada por NF-kB de la producción de citosinas. Las dos principales
familias NLR se combiana para enviar señales de invasión intracelular de grampositivas (NOD1
detecta meso-DAP) y negativas (NOD2 detecta dipéptido muramilo y ARN monocatenario)

Interferencia de los microorganismos patógenos con las respuestas inmunitarias innatas: L¿Se
han desarrollado formas de evadir la respuesta innata, Los lugares de interferencia de los
microorganismos patógenos van paralelos a los tres pasos principales de la inmunidad innata;
reconocimiento de los PAMPs, señales intracelulares y expresión de quimiocinas y citocinas
desencadenadas por los factores de transcripción activados. La alteración de los PAMPA que se
produce para evitar la activación de los PRR es un importante primer paso. TLR4 reconoce lípido A
de LPS, Helicobacter, Coxiella, Legionella y Rhizobium tienen estructuras alteradas del lípido A que
LTR4 reconoce mal. La alteración del flagelo de Helicobacter también bloquea las señales que se
generan por TLR5.Cambios en los azucares en Candida y Pneumocystis duante si ciclo de vida
genera que sean invisibles para los CLR. T cruzi y L. amazonensis expresan inhibidor de la
migración del macrófago. Secretan fosfolípidos específicos para enviar señales “comeme” que las
células apoptoticas utilizan para estimular a los macrófagos y DC para que las engullan mientras
bloquean la activación celular, la secreción del factor inhibidor de la migración del macrófago y
autofagia. Virus bloquean las vías de seña intracelulares, incluida la incativacion de IRF3 y 7.
Herpesvirus humano codifica micro ARN que reduce la expresión de mediadeores específicos del
TLR. La proteína K1L del virus de la viruela vacuna bloquea la activación de Nf-kB y la proteína
líder, L(pro) del virus de la enfermedad pie-boca digiere este importante factor de transcripción.

Inmunidad adaptativa: anticuerpos e inmunodeficiencia.

Los anticuerpos son proteínas del suero que ayudan a neutralizar y eliminar patógenos o
antígenos. Están producidos por los linfos B. A medida que una célula pre-B madura, se reorganiza
y transforma selectivamente la porción de su ADN que codifica el sitio de unión al antígeno en la
molécula del Ab. Cada clon de linfo B lo hace de modo diferente, lo que lleva a millones de clones
de linfos B, cada uno de los cuales produce Ab con una configuración ligeramente diferente en el
sitio de unión al antígeno. El extremo opuesto de la molecula de Ab permanece constante, lo que
permite interactuar con elementos fijos del sistema inmune como los neutrófilos, monocitos que
ingieren y matan a los patógenos cubiertos de Ab.

Estructura química de la inmunoglobulina: 1) Estructura básica de los Ab: Dos pinzas que actúan
como hendidura para unirse a los antígenos. La cola interacciona con receptores presentes en
células del sistema inmune como PMN, monocitos, macrófagos, linfos B, DC y en algunos casos
mastocitos. La cola o extremo carboxilo de ciertas moléculas de inmunoglobulinas también
pueden unirse a receptores transportadores que llevan anticuerpos a través de las barreras
epiteliales hasta las secreciones o, a través de la placenta, hasta el feto. Cerca del punto de
inserción de las pinzas con el extremo termina, hay un sitio de unión para C1q, que ayuda a
destruir y eliminar de la sangre patógenos y otros antígenos. La unidad básica de los Ab consta de
dos cadenas ligeras identicas y dos pesadas idénticas, unidas por puentes disulfuro. Estructura
característica de la superfamilia de las inmunoglobulinas que incluye también algunas moléculas
de adhesión celular (CAM), CD4, CD8, CD28 y miembros de la familia B7 de moléculas
coestimuladoras. El bucle en el extremo amino de las cadenas ligeras y pesadas recibe el nombre
de dominio V por su secuencia muy variable de AA. Los otros dominios poseen secuencias
relativamente constantes y reciben el nombre de Dominio C. Cada cadena ligera se une a la cadena
pesada por puentes disulfuro de tal suerte :v que sus dominio V se aproximen para formar el sitio
de unión al antígeno. La variación de la secuencia de aa en los dominios V se centra en realidad en
tres regiones hipervariables. Las dos cadenas pesadas están unidas entre sí por puentes disulfuro.
Hay cinco variaciones de los dominios constantes, μ, γ, α, ε, δ, y las clases formadas por estas se
denominan IgM, IgG, IgA, IgE e IgD, respectivamente. Las clases de anticuerpos reciben también la
denominación de isotipos. Alotipos son variaciones menores dentro de un isotipo concreto que se
encuentra en algunos, pero no en todos los seres humanos. Los idiotipos son variaciones entre los
anticuerpos de que de otro modo son de isotipo y aplotipo idénticos. Las variaciones idiotípicas
tienden a localizarse en o cerca del sitio de unión del antígeno. Sólo existen dos tipos de cadenas
ligeras, κ y λ, y aparecen en las cinco inmunoglobulinas. Alrededor de 60% de las moléculas usan
las cadenas kappa y el resto las lambda. 2) Fragmentos F(ab)’2, Fab y Fc: El fragmento Fab es el
extremo de unión al antígeno y el otro es el Fc. Todos los Ab de un isotipo específico tienen los
mismos fragmentos Fc. Los receptores celulares de Fc se llaman FcR. La papaína disocia el Ab en la
mitad, dando como resultado una pieza Fc unida a una pieza dimérica F(ab)’2. En condiciones
reductoras se rompe la unión disulfuro de las cadenas pesadas dando dos moléculas Fab’
monoméricas. La pepsina digiere la cola en dos fragmentos pequeños y deja solo los dos
monómero Fab. 3) Unión al antígeno, afinidad y avidez: La afinidad se refiere a la fuerza de la
interaccion o a la calidad del ajuste entre el antígeno y su sitio de unión. Se ve influida por
interacciones electrostáticas, puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas y de van der Walls e
interacciones hidrófobas. La avidez mide la interaccion de la molécula intacta del Ab y se ve
influida por la afinidad del sitio de enlace más el efecto aditivo de múltiples sitios de unión. IgG,
IgE e IgD tienen 2 sitios de unión al antígeno por molécula, IgA puede dimerizar y generar cuatro
sitios de unión, mientras que las moléculas de IgM pueden tener una avidez relativamente grande
por un antígeno multivalente incluso cuando la afinidad por su lugar de unión sea relativamente
baja, debido a sus 10 sitios de unión. El epitopo es la porción del antígeno que se ajusta a la
hendidura de la unión al antígeno. La endidura puede alojar entre 6-12 aa. Los epítopos lineales se
componene de aa contiguos, mientras que los conformacionales estan formados por la posición de
aa al plegarse la proteína. Las vacunas peptídicas genera Ab frente a epitopos lineales. Un
antígeno grande puede tener muchos epitopos y reaccionar con múltiples moléculas de Ab al
mismo tiempo. 4) Clases de inmunoglobulinas: Las concentraciones de las cinco varian mucho y
reflejan las distintas cantidades de linfos B que producen cada isotipo y las diversas semividas
intrínsecas de cada clase de inmunoglobulina. El isotipo de Ab dictamina en que parte del
organismo es más probable que se encuentre y que tipo de funciones efectoras realice. A) IgM,
tiene el mayor peso molecular, lo que la mantiene restringida al compartimiento vascular. La
inhibición estérica permite que solo 5 de los 10 sitios de unión a antígeno se unan
simultáneamente al antígeno. Aun así, esta capacidad de unión polivalente permite que la IgM
aporte defensa eficaz a pesar de sus características de baja afinidad al antígeno. Defensa mediante
bloqueo de la unión del patógeno a la célula y la agregación de microorganismos infecciosos, lo
que facilita la eliminación. Son capaces de activar al complemento con más eficacia que cualquier
otro. La IgM monomérica se expresa en la superficie de los linfos B, lo que permite detectar
cuando se encuentra con él y desencadenar la activación y proliferación; B) IgG, es el más
abundante en suero, debido a su alto índice de producción (23mg/kg/día) y vida media de 23 días.
Como monómero puede moverse al LEC de modo que menos del 50% del contenido está en la
circulación en un momento dado. Es el único isotipo que atraviesa la placenta. A partir de la
semana 20-21 las IgG maternas cruzan la placenta y se unen a un receptor especial de transporte
placentario, FcRn y se introducen en la circulación fetal. Hay cuatro tipos de cadena pesada
gamma, las IgG1 y 3 pueden activar complemento, IgG2 y 4 no. Los Ab frente a las proteínas son
en gran medida IgG1 y 3. Los que son frente a polisacáridos tienden a ser 2 y las personas con
déficit de este tipo pueden tener susceptibilidad a infecciones por patógenos encapsulados. La
respuesta a helmintos suele ser dada por la 4; C) IgA, Las concentraciones sericas son bajas a pesar
de generarse aproximadamente el doble que IgG, debido a que la mayor parte se producen por
células plasmáticas submucosas que se transportan de inmediato a las secreciones. Hay dos clases
de IgA. La IgA1 es monomérica y se encuentra sobre todo en el suero. IgA2 puede polimerizar
uniéndose por la pieza J y es transportada a las secreciones. La IgA dimérica se produce por los
linfos B de la submucosa y se une a una proteína de membrana del epitelio denominada
componente secretor. La IgA es endocitada y transportada a través del citoplasma. En el lado
apical el componente secretor se disocia al liberar la IgA en las secreciones, permaneciendo un
fragmento de la misma para proteger al Ab de las proteasas. Algunos patógenos expresan ligandos
que pueden usar a dicho sistema y cruzar en sentido contrario hacia el subepitelio. El VEB
recubierto de IgA puede acceder a las células de la nasofaringe de esta manera. IgA bloquea unión
de patógenos y toxinas a receptores celulares, crea puentes cruzados con microorganismos y
facilita su eliminación por el epitelio ciliado. En el TGI se une a antígenos de alimentos y previene
el desencadenamiento de reacciones inflamatorias; D) IgD, producida por todos los linfos B
durante algunas de las fases iniciales de la diferenciación y se expresa en la amembrana, en donde
tiene papel clave para la señalización. No tiene papel de defensa; E) IgE, en poca cantidad en
suero. Se une a los mastocitos y persiste durante mucho tiempo, quizá durante toda la vida del
mastocito. Esta IgE unida interviene en la hipersensibilidad inmediata o las reacciones alérgicas.
Parece desempeñar papel de defensa frente a las infecciones parasitarias.

Funciones efectoras mediadas por los anticuerpos: No presentan función microbicida directa,
pero pueden servir como transductores para marcar al patógeno y convertirse en un vinculo físico
entre este y el mecanismo destructor, a menudo un leuco. 1) Bloqueo o neutralización: función
protectora importante es evitar la unión del patógeno. La unión estérica de los Ab no es el único
camino por el cual pueden ser neutralizantes de la infección. Los Ab que se unen a un patógeno
pero que no consiguen bloquear o neutralizar la infección pueden, paradójicamente, facilitarla al
permitir la entrada mediante los FcR u otros receptores. Tales Ab pueden también exacerbar la
morbilidad de una infección al desencadenar procesos inflamatorios sin controlar la infección. El
bloqueo de las adherencias de virus y bacterias a las mucosas probablemente sea el principal
papel defensivo de la IgA en las secreciones. Los virus pueden asimismo ser neutralizados por la
IgA en el citoplasma de las células al haber transporte transepitelial. El bloqueo es independiente
del Fc; puede llevarse a cabo por Ab de cualquier isotipo e incluso por Ab de otras especies. Esto
justifica la eficacia de la antitoxina equina en el Tx inicial de enfermedades como el tétanos. Sin
embargo, la inmunoglobulina no humana se percibe como extraña por el sistema inmune y
desencadena una respuesta de Ab. Los complejos que se forman entre la inmunoglobulina de
caballo y los Ab humanos forman la enfermedad del suero. 2) Activación del complemento:
Aumentan o “complementan” la acción de los Ab al facilitar la fagocitosis, atraer leucos y
directamente lisar a los patógenos. De los Ab que interactúan directamente con la cascada del
complemento y la inician son IgM y la IgA, debido a que presentan lugares de unión a C1q, que es
la primera proteína de la cascada. Como pentámero, la IgM tiene 5 sitios de unión para C1q solo se
requiere una molécula de IgM, pero en el caso de la IgG se necesitan al menos dos moléculas que
estén los suficientemente próximas. Ya que el sitio de unión a C1q no es accesible hasta que el Ab
se une al antígeno, los Ab solubles no activan al complemento. Cuando los Ab se unen a C1q,, este
sufre un cambio en su propia conformación y activa al siguiente de manera consecutiva. El
complemento proporciona defensa inmunitaria aumentando la captación de patógenos cubiertos
por C3b. lisando directamente la célula diana y promoviendo la llegada de células efectoras. Los
Ab aumentan la eficacia defensiva del complemento al acelerar mucho la velocidad con la que el
complemento se activa y centrando el efecto en la superficie de la partícula cubierta de Ab. 3)
Opsonización: Los fagocitos tienen PRR que reconocen PAMP. Tienen también receptores de Fc de
las moléculas de IgG y para fragmento C3b del complemento y lo utilizan para reconocer e ingerir
las dianas revestidas por los Ab o complemento. La facilitación de la fagocitosis es llamada
opsonización y la IgG y C3b se llaman opsoninas. La igG expande el repertorio del sistema inmune
capacitando a los fagocitos a que reconozcan a los patógenos, como los virus que no experan
ningún PAMP. C3b puede unirse espontáneamente a la superficie de los patógenos (por la vía
alterna del complemento). Sin embargo, la acumulación de C3b en la superficie del patógeno se ve
muy acelerada cuando los Ab se unen primero, fijan C1q y activan al complemento. Los fagocitos
pueden anclarse a sus objetivos revestidos de C3b mediante sus C3bR, sin embargo, para
completar la fagocitosis el leuco necesita recibir un segundo estímulo, que procede de la
interaccion de sus FcR con el Fc de IgG unida al patógeno o también a los fragmentos de C5a
generados por el complemento activado. La señalización a través del FcγR (receptor para Fc de
IgG) desencadena también un estallido oxidativo que aumenta la capacidad del fagocito para
destruir el patógeno recién ingerido. No hay FcμR en los fagocitos, de modo que la IgM no puede
opsonizar de este modo. Sin embargo, puede activar al complemento generando depósito de C3b
que sirve de opsonina. IgA no activa complemento por vía clásica, pero puede proporcionar un
sitio de depósito para C3b y activar por vía alterna. Existen tres tipos de FcγR, I, II y II. Sólo el FcγRI
se expresa en macrófagos y monocitos, los neutrófilos también lo pueden inducir. Tiene elevada
afinidad y se une a IgG monomérico. La señalización por FcγRIII en los NK y monocitos
desencadena citotoxicidad mediada por Ab (CCDA) y producción de interferón γ. FcγRIIIB tienen
papel regulador que suprime la formación de Ab. 4) Citotoxicicdad dependiente de Ab: Llevada a
cabo por monocitos/macrófagos, linfos NK y neutrófilos. Permite a estas células efectoras eliminar
las células diana, como tumorales, las cuales son demasiado grandes para ser ingeridas. Las
perforinas, granzimas y en algunos casos los intermediarios oxidantes se encuentran implicados en
esta actividad microbicida. El papel del Ab IgG en la CCDA es el de unirse a FcγRII o II de las NK o
monocito e identificar la célula diana para su destrucción.

Cinética de la producción de Ab y diagnóstico de infecciones: En el primer encuentro con un

antígeno se genera una respuesta primaria de Ab que es detectable en 5-7 días. La respuesta
primaria consta de Ab IgM, con una afinidad relativamente baja por el antígeno. En los siguientes
días y semanas algunos linfos B sintetizan Ab que tienen la misma especificidad antigénica pero de
tipo IgG, IgA o IgE. Para cambiar entre los isotipos, los linfos deben recibir señales de linfos T
cooperadores activados que son típicamente específicos para el mismo antígeno que los linfos B.
Bajo la influencia de los T, algunos B se convierten en memoria. En una exposición posterior al
mismo antígeno, los linfos B memoria se dividen rápidamente y comienzan la producción de
grandes cantidades de Ab en solo 1-2 días. Una cinética más rápida y cantidades mayores de Ab
son los distintivos de una respuesta secundaria de Ab. Las respuestas secundarias son también en
gran medida de isotipo IgG, IgA o IgE, en oposición a la IgM. La afinidad promedio de los Ab en una
respuesta secundaria es mucho mayor que en la primaria. La supervivencia del linfo B depende del
estímulo antigénico continuo. Los linfos con mutaciones que aumentan su afinidad tienen una
ventaja de supervivencia competitiva, El efecto neto es la producción de Ab IgG con una afinidad
progresivamente mayor. Mientras más antígeno se incorpora y metaboliza en los
inmunocomplejos, mas aumenta la competencia de los linfos B por la estimulación del antígeno.
La escasez del estímulo antigénico junto con otras influencias reguladoras, hace que disminuya la
producción de Ab. Solo persiste un nivel bajo de IgG en respuesta al antígeno asociado a DC
foliculares. Sin embargo, se han formado células de memoria latentes, que permanecen al acecho
para la siguiente exposición. Solo se producirá IgM si clones nuevos de linfos B que emergen de la
MO se encuentran con el antígeno. Por tanto, la presencia de IgM se puede considerar una
indicación de infección inactiva. Al contrario, se puede considerar una infección resuelta por la
sola presencia de IgG.

Maduración de os linfocitos B y producción de inmunoglobulinas: No hay DNA suficiente en el

genoma para codificar todos los Ab que puede producir una persona cuando se expone del modo
adecuado. Más que codificar cada especificidad de Ab en la secuencia lineal germinal, los linfos B
crean la diversidad mediante una mutación sistemática de genes que codifican los componentes
de la hendidura de unión al antígeno y seleccionando aquellos con la mayor afinidad por la unión.
El proceso de la reorganización del DNA usa RAG1 y RAG2, así como la serie completa de las
ubicuas enzimas de reparación del DNA, comunes en todas las células. 1) Reorganización del DNA
y generación de los lugares de unión al antígeno diversos: La MO produce alrededor de 109
células pro-B al día. Para convertirse en linfos B deben de sufrir una serie específica de
reorganizaciones. El primer paso es la reorganización del DNA para formar una cadena pesada μ
funcional. Cuatro segmentos génicos deben juntarse para construir una cadena μ: el segmento V,
el segmento D (diversidad), el J (Unión) y el gen de la cadena pesada μ. A través de la selección
aleatoria de estos segmentos se pueden generar 8,100 especificidades distintas de IgM mediante
diversidad combinatoria. Uno de los genes D se corta y empalma con uno de los genes J, y el gen
DJ resultante se corta y empalma con uno de los V. Debe advertirse la nomenclatura solapada: “V”
se usa para designar al segmento del gen V y también al dominio V en el extremo 5’ de la cadena
ligera y pesada. La hendidura de unión al antígeno se forma por dominios V de las cadenas pesada
y ligera. Cada uno de estos dominios tiene tres regiones hipervariables o CDR. Dos de estos están
codificadas en el gen V. El tercer CDR lo está en el ADN que abarca la unión entrelazada de los
segmentos V y J. Se pueden introducir o eliminar nucleótidos adicionales para aumentar más la
diversidad a la secuencia génica. Estas reorganizaciones de DNA representan un riesgo para el linfo
B. Se pueden introducir codones de parada de manera inadvertida. En aproximadamente dos
tercios de los casos el marco de lectura se desplaza de la secuencia y el gen no codifica para una
proteína funcional. Antes de continuar el linfo B debe verificar que el gen VDJ reconfigurado del
primer gen codifica un gen funcional de cadena μ. Para evaluar la funcionalidad del gen el linfo B
intenta emparejar la cadena con un sacedaneo de la cadena ligera y expresa el producto en la
membrana. Se desconoce el modo en que el linfo confirma que estas proteínas están en modo
correcto. No obstante, si se cumplen los criterios exigidos se impide que el gen de la cadena
pesada en el otro cromosoma se reorganice mediante un proceso denominado exclusión alélica. Si
la cadena μ no se muestra correctamente la célula pro-B intenta reorganizar el alelo de la otra
cadena pesada. Una vez lograda con éxito la reorganizacion del locus de la cadena pesada, la
célula pro-B se divide y comienza a reorganizar la cadena ligera. Este proceso es el mismo que para
las pesadas, a excepción de que las cadenas ligeras solo tienen segmentos V, J y de la región
constante; carecen de segmento D. Se intentan primero las cadenas k y si no tiene éxito ninguna
de las reorganizaciones de la cadena k el linfo puede reorganizar las λ. Una vez que ambas cadenas
se han reconfigurado con éxito para formar una IgM de membrana funcional la célula se
transforma en un linfo B inmaduro, listo para encontrar su antígeno. 2) Eliminación de clones
autorreactivos: E siguiente paso consiste en la eliminación de linfos B que produzcan anticuerpos
autorreactivos capases de lesionar al organismo. Los linfos B inmaduros en dicho estadio expresan
solo IgM en su superficie y se localizan en la MO. Los antígenos en este entorno probablemente
son propios. Si la IgM se une y reacciona de forma cruzada con un autoantígeno el clon es
eliminado. Pueden ser llevados a apoptosis por in proceso llamado delecion clonica o
transformarse en anérgico. Existe un rescate potencial del linfo B autorreactivo: si permanecen en
citoplasma cantidades suficientes de la RAG, los linfos B autorreactivos pueden reorganizar un
nuevo gen de cadena ligera que ya no reaccione a antígenos propios, proceso llamado adición del
receptor. 3) Estimulación antigénica: primera señal: A medida que los linfos abandonan la MO
expresan IgD e IgM. Para producirlos a la vez, el linfo genera una larga molécula de ARNm que
comprende la región VDJ reordenada, el gen μ y el δ. Mediante corte y empalme alternativo el
linfo puede usar este ARNm para producir IgM o IgD. El cambio de IgM a IgA, IgG o IgE es
irreversible, porque el linfo corta y empalma la secuencia VDJ con un nuevo gen de cadena pesada
(γ, α, ε) y descarta el ADN que ha intervenido. La producción de IgD constituye un umbral
fundamental en la vida del linfo B. Antes de este estadio el entrecruzamiento de IgM de superficie
con antígeno, que abría sido uno propio de la MO llevó a la inactivación o muerte. De aquí en
adelante la interaccion con el antígeno tendrá un efecto estimulador esencial; además, la
supervivencia del linfo depende ahora de la repetición del estímulo dado por el antígeno. Los
linfos B vírgenes que abandonan MO tienen alrededor de 1 semana para localizar sus antígenos; el
80% de los linfos fracasa y muere. La IgM de membrana también es llamado receptor de linfo B
(BCR). Cuando actúa con su antígeno la IgM se reorganiza en balsas lipídicas en la membrana. La
cola citoplasmática de la IgM no tiene capacidad señalizadora por si misma, opr lo que se lleva a
cabo por otras dos proteínas plasmáticas, la Igα y la Igβ, que se asocian con IgM en la balsa
lipídica. Su función es muy parecida a la de los TCR, el CD3 y la cadena ζ (zeta). La Igα y la Igβ
poseen motivos de activación basados en tirosina (ITAM). Cuando IgM sufre reacción cruzada con
los ITAM se fosforilan, lo que permite el acoplamiento de la tirosincinasa Syk que es la equivalente
en los linfos B de la ZAP-70 en los linfos T. Syk y otras tirosincinasas activan la vía de la proteína
cinasa activada por mitógeno Ras (MAP) y la vía de la fosfolipasa C específica del fosfatidilinositol,
lo que provoca un aumento en el citoplasma de calcio y diacilglicerol (DAG). Se producen factores
de transcripción como el factor nuclear de los linfos T activado y el NFkB y la proteína activadora 1.
Segundas señales e interaccion entre linfos B y T: Para cambiar la producción de IgM a la de IgG,
A o E los linfos B necesitan recibir una señal de los T CD4 activados. Los T activados expresan el
ligando CD40 que se une al CD40 en los linfos B y los activa. Sin el CD40L los linfos T no pueden
estimular a los B. Después de la estimulación por el T, los B comienzan a dividirse cada 6 o 7 horas
y genera varios miles de células hijas.