Está en la página 1de 52

DEWS II

III. SEXO, GENERO, HORMONAS

1. Introducción volver arriba


Una de las características más convincentes de la enfermedad del ojo seco (DED) es que ocurre con
mayor frecuencia en mujeres que en hombres [1,2]. De hecho, el sexo femenino es un factor de riesgo
significativo para el desarrollo de DED [1,2]. Que tal variación relacionada con el sexo exista en la
prevalencia de una enfermedad ocular, o cualquier otra función ocular, no debería ser una
sorpresa. Las diferencias relacionadas con el sexo están presentes en casi todas las células, tejidos y
sistemas de órganos del cuerpo, incluidas las relacionadas con la circulación, la respiración, la
digestión, la función renal, el metabolismo y la actividad neuronal y endocrina [3]. De hecho, desde
1875, se han publicado más de 650,000 informes científicos que abordan el impacto básico y / o
clínico del sexo.

La influencia del sexo en el ojo se conoce desde hace casi 2500 años. Las condiciones asociadas con
las diferencias de sexo incluyen blefaroespasmo, edema de párpados, conjuntivitis, queratitis,
reactivación herpética, úlcera corneal, iritis, catarata, glaucoma, ambliopía, escotoma, neuritis óptica,
atrofia del nervio óptico y ceguera [4]. Como se indica en una monografía de 1888 que aborda la
oftalmología clínica, "los hombres no son tan propensos a las enfermedades oculares por causas
sexuales como las mujeres" [5].

Desde entonces, los investigadores han identificado numerosas diferencias en el ojo relacionadas con
el sexo, y muchas de estas variaciones se han atribuido a los efectos de los esteroides sexuales (es
decir, andrógenos, estrógenos y progestinas). Por ejemplo, se han identificado diferencias
relacionadas con el sexo y se ha demostrado que los esteroides sexuales actúan sobre la glándula
meibomiana, la glándula lagrimal, la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, el cuerpo ciliar, el
cristalino, el vítreo y la retina. Estas acciones hormonales parecen estar mediadas a través de
receptores clásicos, y posiblemente de membrana, e impactan en múltiples aspectos estructurales y
funcionales del ojo. Estos incluyen la morfología del tejido, la expresión génica, la síntesis de
proteínas, la dinámica de las células epiteliales, la producción de lágrimas acuosas, la producción de
lípidos, la secreción mucosa, la estabilidad de la película lagrimal, la tasa de parpadeo y la función
inmune [6–17].

Estas diferencias en el ojo relacionadas con el sexo no se deben únicamente a los efectos de los
esteroides sexuales. Como se detalla en este informe, las hormonas hipotalámicas-hipofisarias, los
glucocorticoides, la insulina, el factor de crecimiento similar a la insulina 1 y las hormonas tiroideas
también contribuyen notablemente a estas variaciones relacionadas con el sexo. Además, las
diferencias relacionadas con el sexo pueden surgir del complemento cromosómico sexual, incluidas
las diferencias en los efectos de los padres de origen, la dosis del gen del cromosoma X (por ejemplo,
la inactivación X) y los genes en la región no recombinante del cromosoma Y [24– 30], así como de
factores autosómicos específicos del sexo y epigenética (por ejemplo, microARN [miARN], metilación
y acetilación del ADN, modificaciones de histonas) [24, 31, 32].

Es importante tener en cuenta que usamos la palabra sexo por una razón. Aunque el sexo y el género
a menudo se usan indistintamente en toda la literatura, tienen significados distintos. Según lo
declarado por el Instituto de Medicina [3], el sexo se refiere a la clasificación de los seres vivos,
generalmente como hombres o mujeres, de acuerdo con sus órganos reproductivos y las funciones
asignadas por el complemento cromosómico. El género se refiere a la auto-representación de una
persona como hombre o mujer, o cómo las instituciones sociales responden a esa persona en función
de la presentación de género del individuo. El género tiene sus raíces en la biología y está formado
por el entorno y la experiencia. En otras palabras, el sexo distingue a hombres y mujeres en función
de sus características biológicas. El género, a su vez, refleja características construidas socialmente,
tales como comportamientos y expectativas relacionadas con ser hombre, masculino, o ser mujer,
femenina. Además, el género es dinámico, está relacionado con el contexto y opera en un espectro.

El uso correcto y consistente de los términos sexo y género en todas las disciplinas científicas
promueve la evaluación, medición y notificación precisas de las diferencias entre hombres y
mujeres. En la mayoría de los estudios de animales no humanos se debe usar el término sexo. La
integración intencional de las consideraciones de sexo y género en la salud y la enfermedad en toda la
comunidad científica facilitará la adopción por parte de los responsables políticos y la difusión al
público en general.

En efecto, tanto el sexo como el género afectan la salud y la enfermedad, así como las percepciones
de los pacientes sobre su salud. Además, el género afecta el acceso de las personas y las
interacciones con el sistema de salud. Muchas disparidades de salud2 están asociadas con el género
[33]. Las disparidades en la salud ocular surgen de una multitud de causas, algunas de las cuales son
conocidas y otras quedan por determinar. Las disparidades surgen de una variedad de influencias que
son biológicas, conductuales / perceptivas, culturales y sociales. Por lo tanto, en este informe,
consideramos tanto el género como el sexo, términos que son distinguibles pero entrelazados, ya que
ambos tienen efectos pronunciados en la salud y en las disparidades de salud. El género y el sexo
biológico afectan el riesgo de DED, la presentación de la enfermedad, las respuestas inmunitarias, el
dolor, los comportamientos de búsqueda de atención, la utilización de servicios,

En general, el sexo, las hormonas y el género desempeñan un papel importante en la regulación de la


superficie ocular y los tejidos anexiales, y en la diferencia en la prevalencia de DED entre mujeres y
hombres. El propósito de este informe del Subcomité es revisar y criticar la naturaleza de este rol, así
como recomendar áreas para futuras investigaciones para avanzar en nuestra comprensión de las
interrelaciones entre sexo, género, hormonas y DED.

2. Sexo y DED volver al principio


2.1 ¿Importa el sexo?

El sexo sí importa. Las diferencias relacionadas con el sexo son extremadamente importantes, ya que
influyen directa o indirectamente en numerosas funciones fisiológicas y patológicas en el cuerpo. En el
pasado, se ha prestado mucha atención a las variaciones basadas en el sexo a nivel social y de
organismos completos. Sin embargo, la atención de los investigadores hacia las diferencias asociadas
al sexo en los niveles celulares y moleculares básicos ha sido inadecuada [3].

Para abordar esta falta de comprensión, el Instituto de Medicina encargó un informe de seis
volúmenes para abordar nuestro conocimiento de las diferencias biológicas entre los sexos e
identificar barreras para la realización de investigaciones en esta área [3]. Las conclusiones y
recomendaciones de este informe, tituladas "Explorando las contribuciones biológicas a la salud
humana: el sexo importa", son muy relevantes para nuestra comprensión, ahora y en el futuro, del
sexo, las hormonas, el género y la DED.
2.1.1 El sexo importa

El Instituto de Medicina informó tres conclusiones:


• Asuntos de sexo (masculino o femenino). El sexo es una variable humana básica importante. Ser
hombre o mujer debe tenerse en cuenta al diseñar y analizar estudios en todas las áreas y en todos
los niveles de investigación biomédica y relacionada con la salud. Las constituciones genéticas y
fisiológicas individuales, combinadas con la interacción de un individuo con factores ambientales y
factores experimentales, influyen en las diferencias en la salud y la enfermedad. La aparición,
frecuencia y gravedad de las enfermedades varían entre hombres y mujeres. Estas diferencias de
sexo parecen deberse a los efectos de las hormonas, así como a otros factores (por ejemplo, genes).
• El estudio de las diferencias sexuales está evolucionando hacia una ciencia madura. Ahora existe un
conocimiento suficiente de la base biológica de las diferencias relacionadas con el sexo para validar
su estudio científico y permitir la generación de hipótesis experimentales.
• Existen barreras para el avance del conocimiento sobre las diferencias de sexo en la salud y la
enfermedad y deben eliminarse. Los científicos se enfrentan a una amplia gama de barreras cuando
intentan realizar una investigación sobre el papel de las diferencias sexuales en la salud y la
enfermedad. Estas barreras, como se resume en la Tabla 1 [3], abarcan consideraciones éticas,
financieras, sociológicas y científicas, y deben eliminarse.
2.1.2 Cada célula tiene un sexo, el sexo comienza en el útero, el sexo afecta el comportamiento y la
percepción, y el sexo afecta la salud

El informe del Instituto de Medicina destacó varios hallazgos:


• Cada célula tiene un sexo. Los avances en biología molecular han identificado la base genética y
molecular de muchas diferencias relacionadas con el sexo en la salud y la enfermedad humana,
algunas de las cuales aparecen debido al genotipo sexual: XX en la mujer y XY en el hombre. Los
genes en estos cromosomas se pueden expresar de manera diferente entre hombres y mujeres
debido a la presencia de una o dos copias del gen y debido a los diferentes efectos meióticos, la
inactivación del cromosoma X y la impronta genética. La herencia de un genotipo masculino o
femenino también está influenciada por la fuente (materna o paterna) del cromosoma X. Los diferentes
roles de los genes del cromosoma sexual podrían explicar las enfermedades ligadas al cromosoma X,
así como la expresión heterogénea de algunas enfermedades dentro y entre los sexos.
• El sexo comienza en el útero. Las diferencias de sexo en la salud y las enfermedades humanas
tienen lugar a lo largo de la vida. Algunos se originan en el ambiente intrauterino, otros en el período
prenatal, prepubertad y pubertad. Colectivamente, los cambios relacionados con el sexo durante estos
períodos establecen un marco para las diferencias biológicas que persisten a lo largo de la vida y
contribuyen a la aparición y progresión variable de la enfermedad en hombres y mujeres. En
consecuencia, es importante investigar las diferencias de sexo en todas las etapas del ciclo de vida.
• El sexo afecta el comportamiento y la percepción: las diferencias genéticas y fisiológicas, cuando se
combinan con factores ambientales, conducen a diferencias conductuales y cognitivas entre hombres
y mujeres. Las diferencias relacionadas con el sexo en la organización del cerebro, la capacidad
cognitiva, la percepción del dolor, el comportamiento y la identidad de género deben estudiarse en
todos los puntos de la vida. El dimorfismo sexual en el comportamiento, la cognición y la percepción
parece deberse a las hormonas, la genética y otros factores.
• El sexo afecta la salud. Los hombres y las mujeres pueden tener diferentes patrones de enfermedad
y esperanza de vida. Comprender las bases de estas diferencias relacionadas con el sexo, así como
cualquier similitud, es importante para desarrollar nuevos enfoques para la prevención, el diagnóstico
y el tratamiento de enfermedades (por ejemplo, DED).
2.1.3 Recomendaciones para una mejor comprensión de las diferencias de sexo en salud y enfermedad

El informe del Instituto de Medicina hizo una serie de recomendaciones para avanzar en nuestra
comprensión de las diferencias de sexo en la salud y la enfermedad. Varios de estos son los
siguientes:
• Identificar los roles de los genes ligados a los cromosomas X e Y en las células somáticas y de la
línea germinal, y determinar con una investigación ética el impacto de las diferencias genéticas
sexuales en la organización biológica y la susceptibilidad a enfermedades.
• Incluir el sexo como una variable en la investigación básica, para revelar cómo las diferencias
relacionadas con el sexo influyen en la salud, la enfermedad y la longevidad.
• Seleccione modelos animales para la investigación que reflejen las diferencias de sexo humano y
que sean relevantes para la condición humana que se está abordando.
• Evaluar la variabilidad genética natural, los trastornos de diferenciación sexual, el estado
reproductivo y las influencias ambientales para obtener una mejor comprensión de la salud humana.
• Examinar las diferencias y similitudes relacionadas con el sexo para todas las enfermedades
humanas que afectan a ambos sexos.
• Determinar y revelar el sexo de origen de las células y tejidos utilizados en la investigación biológica.

En resumen, las diferencias relacionadas con el sexo deben estudiarse y dilucidarse


sistemáticamente, para avanzar en nuestro conocimiento de sus contribuciones biológicas a la salud y
la enfermedad humana. Dicha investigación es muy importante para permitir comprender por qué el
sexo femenino es un factor de riesgo para el desarrollo de DED.
2.2 Epidemiología de las diferencias de sexo en DED

2.2.1 Diferencias de sexo en la prevalencia e incidencia de DED

El sexo femenino es un factor de riesgo establecido para enfermedades autoinmunes relacionadas


con la DED, como el síndrome de Sjögren [34]. El sexo femenino también se encuentra entre los
factores de riesgo más ampliamente estudiados e identificados consistentemente para la DED en todo
el mundo. Se estudia mejor en estudios epidemiológicos basados en la población, ya que las
diferencias en el comportamiento de búsqueda de atención entre mujeres y hombres podrían influir en
las asociaciones en los estudios clínicos (ver Sección 4). Entre los estudios epidemiológicos más
grandes en América del Norte, dos estudios paralelos entre más de 39,000 mujeres (Women's Health
Study) [18] y 25,000 hombres (Physicians 'Health Studies) [35] en los Estados Unidos, mostraron un
70% ajustado por edad estadísticamente significativo aumento del riesgo de DED entre las
mujeres. Del mismo modo, en el estudio Beaver Dam de 3703 adultos estadounidenses, la
prevalencia de DED ajustada por edad fue significativamente ∼50% más alta entre las mujeres (16.7%
entre las mujeres versus 11.4% entre los hombres) [36]. En el estudio Beaver Dam Offspring Study,
que incluyó a adultos más jóvenes, la prevalencia de DED también fue significativamente mayor entre
las mujeres (17,9%) en comparación con los hombres (10,5%) [37]. Un resultado discrepante surgió
de la Evaluación del ojo de Salisbury de más de 2400 adultos de EE. UU. De 65 años o más, en los
que la prevalencia de uno o más síntomas de DED al menos "a menudo" no fue significativamente
diferente en 15.6% entre las mujeres versus 13.3% entre los hombres [38 ] Este resultado, combinado
con la información del Estudio de Salud de la Mujer y el Estudio de Salud de los Médicos (hombres),
sugiere la posibilidad de que la diferencia de sexo en la DED pueda disminuir con una edad más
avanzada, volviéndose más similar entre mujeres y hombres.

Los estudios europeos incluyen estimaciones del Estudio Alienor de 915 adultos franceses mayores
[39], que informan aproximadamente un 60% más de prevalencia de DED autoinformada y un uso dos
veces mayor de lágrimas artificiales entre las mujeres. En el estudio de Salnes en España (N = 654)
[40], la prevalencia de al menos uno de los seis síntomas de DED al menos "a menudo" fue más del
70% mayor entre las mujeres. Sin embargo, utilizando una definición de al menos un síntoma más un
signo, la diferencia de sexo disminuyó (11.9% entre las mujeres versus 9.0% entre los hombres). No
obstante, la prevalencia de un tiempo de ruptura lagrimal de ≤10 s también fue mayor entre las
mujeres en este estudio (17.0% versus 12.8%).

Entre los numerosos estudios realizados en países asiáticos, la mayoría, pero no todos, han
informado una prevalencia significativamente mayor de DED entre las mujeres (tabla 2) [41-56]. Por
ejemplo, Hua et al. informó en un estudio de 2262 adultos chinos que las mujeres eran
significativamente más propensas que los hombres a experimentar al menos un síntoma DED al
menos "a menudo" [42]. Del mismo modo, en un estudio separado de 1957 adultos chinos en el
Beijing Eye Study, hubo un riesgo ajustado significativamente mayor de 56% de al menos un síntoma
DED al menos "a menudo" entre las mujeres [43]. Por el contrario, Lu et al. en un estudio de más de
1800 tibetanos mayores a gran altitud, mostró una prevalencia similar de DED entre mujeres y
hombres [44]. En general, entre 17 estudios epidemiológicos más grandes en países asiáticos,
En general, después de la revisión de grandes estudios epidemiológicos de DED, el peso de la
evidencia respalda un riesgo generalmente mayor de DED entre las mujeres. Las razones de las
diferencias observadas entre los estudios podrían incluir muchos factores, incluida la definición de
DED, las diferencias en las características de las poblaciones estudiadas (como la distribución por
edad) y las posibles diferencias en los perfiles de factores de riesgo, el comportamiento de búsqueda
de salud y la utilización de los servicios de salud.
2.2.2 Diferencias de sexo en los indicadores de calidad de vida

Además de un riesgo generalmente más alto de DED entre las mujeres, en un estudio de 1518
mujeres y 581 hombres con DED diagnosticado del Estudio de Salud de la Mujer y el Estudio de Salud
de los Médicos (hombres) respectivamente, Schaumberg et al. [57] observaron que las mujeres eran,
en promedio, 6 años más jóvenes en el momento del diagnóstico de DED (edad media al diagnóstico
= 60 años) en comparación con los hombres (edad media al diagnóstico = 66 años). Además, las
mujeres informaron niveles significativamente más altos de síntomas de DED medidos por la
subescala del Índice de Enfermedades de la Superficie Ocular (OSDI) y los puntajes generales (cada
p <0,0001), así como por el elemento del cuestionario Evaluación de síntomas en ojo seco (SANDE) y
los puntajes generales (cada p <0,0001). El 33.6% de las mujeres informaron síntomas graves de
DED en el OSDI en comparación con el 15.6% de los hombres, mientras que el 39.1% de las mujeres
y 17.

En el Estudio de Salud de la Mujer, las mujeres también informaron un impacto significativamente


mayor de DED en los indicadores de calidad visual, incluyendo visión borrosa, visión deficiente y
visión fluctuante / inestable, así como en tareas que requieren atención visual sostenida, como leer,
conducir de noche, mirar televisión, y trabajando en una computadora. Las diferencias relacionadas
con el sexo también se extendieron más allá de las actividades visuales a mayores sentimientos de
depresión entre las mujeres, que también eran menos propensas que los hombres a informar que se
sentían tranquilas y pacíficas, o que tenían mucha energía.
2.2.3 Diferencias de sexo en la carga de comorbilidades

Si bien ahora hay una gran cantidad de estudios epidemiológicos que han informado sobre
comorbilidades asociadas [58], estos estudios generalmente no informaron sobre el potencial de
diferencias de comorbilidades relacionadas con el sexo. Entre 3824 mujeres de la cohorte TwinsUK de
20 a 87 años de edad, los factores comórbidos que se asociaron más fuertemente con DED (tamaños
de efecto más altos) incluyeron depresión, dolor pélvico, síndrome del intestino irritable y síndrome de
dolor crónico generalizado, y mujeres con síntomas de DED. También obtuvo una puntuación
significativamente más baja en la salud autopercibida [59]. En el Estudio de Salud de la Mujer, las
mujeres que usaron la terapia hormonal posmenopáusica tenían una probabilidad significativamente
mayor de tener DED (∼70% de riesgo aumentado de estrógeno solo y ∼30% de estrógeno en
combinación con progesterona / progestágenos) [60]. En el Estudio de salud de médicos para
hombres, Las comorbilidades asociadas a DED informadas incluyeron hipertensión arterial, hiperplasia
prostática benigna y sus medicamentos, y el uso de antidepresivos y antihipertensivos [35]. El análisis
comparativo adicional de mujeres y hombres con DED diagnosticada en el Estudio de salud de la
mujer y el Estudio de salud de médicos (hombres) mostró una carga comórbida significativamente
mayor de lupus, síndrome de Sjögren, rosácea, depresión, ansiedad, fiebre del heno y síntomas de
sequedad de boca entre las mujeres, mientras que la blefaritis y la disfunción de la glándula
meibomiana fueron reportadas con mayor frecuencia por los hombres [61]. Las mujeres también
tenían más probabilidades de usar antihistamínicos y antidepresivos, pero los hombres tenían más
probabilidades de usar medicamentos para el glaucoma. El análisis comparativo adicional de mujeres
y hombres con DED diagnosticada en el Estudio de salud de la mujer y el Estudio de salud de
médicos (hombres) mostró una carga comórbida significativamente mayor de lupus, síndrome de
Sjögren, rosácea, depresión, ansiedad, fiebre del heno y síntomas de sequedad de boca entre las
mujeres, mientras que la blefaritis y la disfunción de la glándula meibomiana fueron reportadas con
mayor frecuencia por los hombres [61]. Las mujeres también tenían más probabilidades de usar
antihistamínicos y antidepresivos, pero los hombres tenían más probabilidades de usar medicamentos
para el glaucoma. El análisis comparativo adicional de mujeres y hombres con DED diagnosticada en
el Estudio de salud de la mujer y el Estudio de salud de médicos (hombres) mostró una carga
comórbida significativamente mayor de lupus, síndrome de Sjögren, rosácea, depresión, ansiedad,
fiebre del heno y síntomas de sequedad de boca entre las mujeres, mientras que la blefaritis y la
disfunción de la glándula meibomiana fueron reportadas con mayor frecuencia por los hombres
[61]. Las mujeres también tenían más probabilidades de usar antihistamínicos y antidepresivos, pero
los hombres tenían más probabilidades de usar medicamentos para el glaucoma. mientras que la
blefaritis y la disfunción de la glándula meibomiana fueron reportadas con mayor frecuencia por los
hombres [61]. Las mujeres también tenían más probabilidades de usar antihistamínicos y
antidepresivos, pero los hombres tenían más probabilidades de usar medicamentos para el
glaucoma. mientras que la blefaritis y la disfunción de la glándula meibomiana fueron reportadas con
mayor frecuencia por los hombres [61]. Las mujeres también tenían más probabilidades de usar
antihistamínicos y antidepresivos, pero los hombres tenían más probabilidades de usar medicamentos
para el glaucoma.
2.2.4 Diferencias de sexo en el tratamiento de DED y la satisfacción del tratamiento

Schaumberg y col. [57] también describieron las diferencias de sexo en el tratamiento y la satisfacción
del tratamiento. Las mujeres eran significativamente más propensas que los hombres a usar terapias
DED tradicionales como lágrimas artificiales (82.8% versus 62.6%; p <0.0001), pomadas lubricantes
para los ojos (19.2% versus 11.7%; p = 0.0001) y compresas calientes (14.3% versus 10,7%; p =
0,02). Entre los tratamientos categorizados por el Subcomité de Manejo y Terapia del informe TFOS
DEWS [62] como Nivel 2 o superior, las mujeres también fueron significativamente más propensas a
usar suplementos orales de omega-3 (18,6% versus 9,6%; p = 0,0006), tapones puntuales (15.0%
versus 9.1%; p = 0.01), y gotas oftálmicas de ciclosporina (13.4% versus 6.4%; p <0.0001). Aunque la
mayoría de los hombres y mujeres expresaron estar al menos "algo satisfechos" con los tratamientos
para la DED, hubo una tendencia significativa a una mayor insatisfacción entre las mujeres con la
cantidad de tiempo para que el tratamiento funcione (p = 0.03) y con los efectos secundarios del
tratamiento (p = 0.001); Estos hallazgos estaban potencialmente relacionados con la mayor proporción
de mujeres que usaban ciclosporina tópica, por lo cual estos inconvenientes de la terapia son
ampliamente reconocidos [57].
2.2.5 Diferencias de sexo en la historia natural de DED

En una submuestra de 398 hombres y 386 mujeres en el Estudio de Salud de los Médicos (hombres) y
el Estudio de Salud de la Mujer que informaron un diagnóstico de DED y respondieron a un
cuestionario sobre el cambio, Leinert et al. [63] no informaron diferencias significativas por sexo en el
empeoramiento informado desde el momento del diagnóstico (promedio de 10.5 años) en los síntomas
de la superficie ocular, los síntomas relacionados con la visión o el impacto social de la DED. Sin
embargo, los factores asociados con el empeoramiento incluyeron un informe previo de síntomas
graves de DED, que estaba altamente correlacionado con el sexo femenino. Las mujeres también
tenían un registro de tinción corneal / SPK más frecuente en los exámenes y registros más frecuentes
de resultados de pruebas clínicas para DED en sus registros médicos [63].

Otros aspectos de la epidemiología de la DED están cubiertos en el Informe de epidemiología TFOS


DEWS II [58].
2.3 Diferencias relacionadas con el sexo en la superficie ocular y anexos

Se han identificado diferencias significativas relacionadas con el sexo en la glándula lagrimal, la


glándula meibomiana, la córnea, la conjuntiva, el conducto nasolagrimal y la película lagrimal. Estas
diferencias, que pueden contribuir, en parte, a la prevalencia femenina de DED, se enumeran en la
Tabla 3 [6–11], [14,15,18,23,34], [64–205] y se resumen brevemente a continuación. .
2.3.1 Glándula lagrimal

Existen diferencias significativas relacionadas con el sexo en la anatomía, fisiología y fisiopatología de


la glándula lagrimal (Tabla 3). Los investigadores han especulado que el aumento de la atrofia difusa y
el lóbulo orbitario y la fibrosis periductal, presentes en las glándulas lagrimales de las mujeres de edad
avanzada, pueden disminuir el flujo de salida acuoso y contribuir a la prevalencia de DED relacionada
con el sexo [193]. Además, la expresión 50 veces mayor del gen del receptor de asialoglicoproteína
(ASGPR) 1 en tejido lagrimal de ratón hembra es particularmente intrigante [83,89]. Este receptor
media la captación intracelular del virus de la hepatitis C (VHC) [206], promoviendo así la infección
viral y la inflamación de la glándula exocrina [207,208]. De hecho, La infección crónica por el VHC
puede simular las manifestaciones clínicas del síndrome de Sjögren [207–210] y se asocia con una
mayor prevalencia de queratoconjuntivitis seca [211]. Otra consideración es que el ASGPR es un
objetivo autoantigénico de las células B y T [212]. Si el gen ASGPR 1 también está regulado al alza en
las glándulas lagrimales de las mujeres humanas, y si se traduce el mensaje correspondiente, esta
expresión del receptor podría contribuir a una mayor prevalencia de DED en las mujeres.
2.3.2 Glándula meibomiana

Se han identificado diferencias relacionadas con el sexo en la apariencia morfológica, la expresión


génica, los perfiles de lípidos neutros y polares y la producción secretora de la glándula meibomiana
(Tabla 3). De particular interés, las diferencias relacionadas con el sexo en la expresión génica entre
especies no son necesariamente las mismas. La comparación de los 100 genes con las mayores
diferencias relacionadas con el sexo en las glándulas meibomianas humanas (por ejemplo, lisozima,
18,2 veces, M> F) y de ratón (por ejemplo, proteína de unión a andrógenos zeta, 109 veces, F> M)
demostró que ninguna de ellas eran iguales [111]. Del mismo modo, mientras se descubrió que el
sexo ejerce un impacto significativo en numerosas ontologías de genes y vías KEGG, estos efectos
también fueron principalmente específicos de la especie [111]. El hecho de que las diferencias de
sexo estén presentes en la glándula meibomiana podría esperarse, dado que este tejido es una
glándula sebácea grande y se sabe que las glándulas sebáceas tienen diferencias relacionadas con el
sexo [213]. Es posible que estas diferencias relacionadas con el sexo en la glándula meibomiana sean
un factor en el desarrollo de la DED.
2.3.3 Córnea

Existen diferencias significativas relacionadas con el sexo en la anatomía y fisiología corneal (tabla
3). Los cambios específicos del sexo en la córnea también pueden ocurrir durante el ciclo menstrual,
el embarazo y la menopausia. Estas alteraciones incluyen variaciones de grosor, hidratación,
curvatura y sensibilidad, pigmentación endotelial, sensación de cuerpo extraño, tolerancia a lentes de
contacto y agudeza visual (cuadro 3) [214–222]. Las variaciones relacionadas con el sexo en la
supervivencia del injerto son muy interesantes. Mientras que los trasplantes de donantes de hombres
tienen tasas de supervivencia más altas que las de mujeres, los trasplantes para receptores
femeninos muestran tasas de supervivencia más altas que para receptores masculinos [132]. Este
hecho plantea la cuestión de si debe considerarse el sexo del trasplante para encontrar el trasplante
óptimo para el receptor. De particular relevancia para la DED es el hallazgo de que la córnea femenina
humana tiene una expresión significativamente mayor del gen para la transglutaminasa 1 (Tabla
3). Esta enzima cataliza la reticulación de proteínas y su nivel generalmente aumenta en DED y
queratinización corneal [223,224].
2.3.4 Conjuntiva, conducto nasolagrimal y película lagrimal

Se han identificado diferencias significativas relacionadas con el sexo, por ejemplo, en la densidad de
las células caliciformes y la susceptibilidad a la inflamación (Tabla 3). Cómo estas variaciones pueden
relacionarse con la prevalencia de DED asociada al sexo no está claro. Los conductos nasolagrimales
de las mujeres son significativamente más cortos y estrechos que los de los hombres (Tabla 3). Estas
características, así como el ángulo agudo entre el canal óseo y el piso nasal en las mujeres, pueden
predisponer a la inflamación crónica del sistema de drenaje nasolagrimal y pueden explicar por qué la
obstrucción primaria del conducto nasolagrimal es más frecuente en las mujeres [173]. Existen
diferencias significativas relacionadas con el sexo en la película lagrimal (Tabla 3). En general,
muchas de estas diferencias relacionadas con el sexo en la superficie ocular y los anexos
probablemente se deban a la influencia de las hormonas y la genética.
2.4 Diferencias relacionadas con el sexo en la inmunidad de la superficie ocular y anexos

2.4.1 Sexo e inmunidad

Las diferencias de sexo en la función inmune afectan las respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas y se manifiestan como diferencias en la prevalencia y la gravedad de la infección y el
riesgo de desarrollar trastornos autoinmunes [225,226]. En general, las infecciones son más comunes
y más graves en los hombres, las mujeres desarrollan una mayor respuesta de anticuerpos y, en
algunos casos, una respuesta celular a las vacunas, pero tienen una mayor prevalencia de muchas
enfermedades autoinmunes [225].

Los ejemplos de diferencias específicas de sexo en la respuesta inmune innata incluyen: los hombres
tienen un mayor porcentaje de monocitos productores de citocinas proinflamatorias que las mujeres
[227]; las hembras tienen menos actividad de las células asesinas naturales que los machos
[228]; Los monocitos de sangre periférica y las células dendríticas plasmacitoides de las mujeres
producen más IFNγ tras la estimulación que los de los hombres [229,230]. Los ejemplos de diferencias
específicas de sexo en la respuesta adaptativa incluyen: las mujeres tienen un mayor número de
células T CD4 + ve y una mayor proporción de CD4 a CD8 que los hombres [231] y muestran una
preponderancia hacia una respuesta Th2, mientras que los hombres generan predominantemente una
respuesta Th1; de acuerdo con la tendencia hacia una respuesta Th2, las mujeres producen mayores
niveles de anticuerpos circulantes que los hombres [232] incluyendo niveles más altos de
autoanticuerpos cuando se ven afectados por enfermedades autoinmunes [233]; en mujeres, los
números de Treg varían dramáticamente durante el ciclo menstrual con un alto nivel en la fase
folicular cuando los niveles de estrógeno son altos [234]. Como se mencionó con el último ejemplo, los
efectos de las hormonas esteroides estrógeno, progesterona y testosterona pueden explicar, al menos
en parte, muchas de las diferencias basadas en el sexo en las respuestas inmunes. Otros
contribuyentes a las diferencias observadas son la genética, el microbioma y los factores no
biológicos.

En términos de efectos genéticos, un punto obvio de discusión es la composición cromosómica


fundamental de las mujeres que son XX y los hombres XY. El cromosoma X tiene unos 1100 genes
(en comparación con el Y que alberga menos de 100), incluidos varios que están involucrados en la
función inmune, como ciertas subunidades de receptores de citocinas y receptores tipo Toll, la
proteína que contiene el dominio específico de transformación E26 Elk-1 que es involucrado en el
desarrollo de células B y FOXP3, que es importante para el desarrollo de Treg [225]. Al principio del
desarrollo, uno de los cromosomas X en una mujer se silencia transcripcionalmente en un proceso
aleatorio, de modo que en algunas células es la X materna la que está "apagada" y en otras es la X
paterna. De esta forma, las mutaciones / polimorfismos en los genes ligados a X que pueden afectar la
respuesta inmune se pueden minimizar en las mujeres, mientras que en los hombres se manifestarán
los efectos del gen alterado. En humanos, aproximadamente el 15% de los genes en el cromosoma X
inactivo en realidad permanecen activos, por lo que también es posible que las mujeres tengan una
mayor expresión de algunos genes ligados a X si ambas copias han permanecido activas
[235]. Dependiendo del gen involucrado, esto puede contribuir a mejorar las respuestas
inmunes. Curiosamente, los hombres con síndrome de Klinefelter, donde hay una copia adicional del
cromosoma X, muestran algunas características inmunológicas, como los niveles de anticuerpos, más
similares a las mujeres que un hombre XY normal [236,237]. Además, tienen un aumento de 14 veces
en la prevalencia de lupus en comparación con los hombres XY,

Se ha llamado la atención sobre el papel potencial de la regulación epigenética por microARN


(miARN) en las diferencias inmunes relacionadas con el sexo. Los microARN son pequeños ARN no
codificantes bicatenarios que regulan negativamente la expresión génica mediante represión
traduccional o destrucción de ARNm. Se han identificado unos 800 miRNA en humanos, con
aproximadamente un 10% en el cromosoma X [238]. Varios miRNAs ligados al cromosoma X están
implicados en la inmunidad, incluido miR-98 que regula las respuestas mediadas por TLR, miR-223
que regula negativamente la maduración de granulocitos y miR-503 y -542 que regulan la
diferenciación de monocitos [238,239]. Se ha documentado que los miARN se expresan
diferencialmente entre hombres y mujeres en muchos tejidos, lo que lleva a la propuesta de que su
expresión diferencial en las células inmunes también contribuirá a las diferencias relacionadas con el
sexo en la inmunidad y la susceptibilidad a la autoinmunidad [239]. Curiosamente, se informó que
varios miRNAs ligados al cromosoma X se sobreexpresaron en células T de pacientes con lupus
femenino en comparación con hombres [240].

Otro factor que puede contribuir a las diferencias de sexo en la inmunidad son las comunidades
microbianas que todos los humanos albergan. Se ha reconocido que los microbios, principalmente en
el intestino pero también en otros nichos extra intestinales, tienen un papel esencial en el desarrollo,
maduración y modulación de la respuesta inmune del huésped [241]. El estado hormonal puede
afectar la composición del microbioma de una manera específica para el sexo, mientras que los
miembros de la comunidad microbiana pueden metabolizar las hormonas sexuales, lo que influye en
sus efectos sobre la inmunidad del huésped [242]. La existencia de esta relación se demostró en
estudios en los que la manipulación del microbioma confirió protección contra la diabetes autoinmune
en ratones diabéticos no obesos (NOD) hembras de una manera dependiente de hormonas sexuales
[243,244]. Los factores no biológicos relacionados con el sexo también pueden influir en la inmunidad
[245].
2.4.2 Influencia del sexo en la superficie ocular e inmunidad anexial

La superficie ocular y los anexos montan una respuesta inmune muy robusta para garantizar la salud
del ojo y el mantenimiento de una buena visión. La glándula lagrimal contiene una gran variedad de
células T, células B y su forma secretora de Ig completamente diferenciada: células plasmáticas, así
como células dendríticas y macrófagos. La conjuntiva alberga tejido linfoide secundario, llamado tejido
linfoide asociado a la conjuntiva, y tanto la córnea como la conjuntiva están dotadas de células
presentadoras de antígeno para responder rápidamente a los antígenos de la superficie ocular. Las
células epiteliales corneales y conjuntivales también pueden responder a varios antígenos y sintetizar
y secretar muchas proteínas que son importantes en las respuestas inmunes innatas y adaptativas
[246,247].

A pesar del sesgo sexual reconocido durante mucho tiempo en la inmunidad general (ver Sección
2.4.1), muy pocos estudios han examinado las diferencias relacionadas con el sexo en la respuesta
inmune ocular per se. La película lagrimal es un componente esencial de la respuesta inmune ocular y
contiene muchos componentes con funciones antimicrobianas [248] y un pequeño número de estudios
ha comparado los niveles de algunos de estos componentes antimicrobianos en hombres y
mujeres. La IgA secretora en la superficie ocular se une y neutraliza a los patógenos y facilita su
eliminación. Aunque las mujeres producen niveles más altos de anticuerpos que los hombres [232], la
mayoría de los estudios no han encontrado diferencias en la concentración de IgA en las lágrimas en
humanos [249–252]. Sin embargo, se ha observado una diferencia importante relacionada con el sexo
en ratas donde la IgA y el componente secretor libre fueron consistentemente mayores en las lágrimas
de ratas macho adultas que en hembras [100,103]. Además, hubo una mayor secreción del
componente secretor por el tejido lagrimal y una mayor densidad de células positivas para IgA en las
glándulas lagrimales de ratas macho en comparación con ratas hembra [75,102]. Estos efectos
parecían estar relacionados con la función androgénica (ver Sección 3.1). La mayoría de los estudios
no muestran diferencias específicas por sexo en los niveles de lágrimas de lactoferrina, lisozima o
fosfolipasa A2, todas las cuales son proteínas antibacterianas [251–256]. Por el contrario, al menos en
conejos,

La densidad de las células dendríticas corneales no fue diferente en los usuarios de lentes de contacto
machos y hembras [257], aunque los ratones hembras en un fondo C57BL / 10 que carecen de la
capacidad de producir células T γδ tuvieron una incidencia mucho mayor de queratitis espontánea que
los machos [258] . Estos hallazgos sugieren que, al menos en los animales, algunas de las células
inmunes que actúan como un puente entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas pueden
estar involucradas en las respuestas específicas del sexo. En cuanto a la respuesta adaptativa, se ha
observado que las ratas macho y hembra tienen diferentes patrones de presencia de células T en la
glándula lagrimal a lo largo de su vida [70,259]. La mayoría de los estudios han demostrado que los
humanos no tienen diferencias relacionadas con el sexo en la infiltración de linfocitos lagrimales
[195,259,260].

Por lo tanto, en general, la preponderancia de los estudios sugiere pocas diferencias entre la
superficie inmune / respuesta inmune anexial en hombres y mujeres en humanos, al menos en
ausencia de enfermedad manifiesta. Sin embargo, puede ser que las diferencias en la inmunidad en
hombres y mujeres se manifiesten principalmente cuando se cuestiona el sistema inmunitario. Por lo
tanto, se ha descubierto que el sexo masculino es un factor de riesgo para desarrollar queratitis con el
uso de lentes de contacto en algunos estudios [261,262] (aunque el efecto del comportamiento de
género en lugar del sexo también podría explicar esta diferencia), y la reepitelización corneal después
del desarrollo de hongos. relacionada con la úlcera corneal tardó el doble en mujeres que en hombres
[149].

Se han observado diferencias específicas por sexo en algunos modelos animales de DED
autoinmune, por ejemplo, en la dacrioadenitis de ratones MRL / lpr es significativamente más grave en
hembras que en machos, mientras que en ratones NOD la patología de la glándula lagrimal y la
infiltración de linfocitos fue mucho mayor en machos que hembras. [64,65,263]. No se ha estudiado
ampliamente cómo las diferencias de inmunidad relacionadas con el sexo contribuyen a estas
variaciones observadas, pero recientemente se observó que la disfunción de Treg contribuye al sesgo
masculino observado en los ratones NOD [264]. Un estudio también abordó las diferencias específicas
de sexo en un modelo de estrés por desecación de DED [265]. Los ratones hembras exhibieron signos
DED más severos con defectos epiteliales corneales aumentados, disminución de las células
caliciformes conjuntivales y menor producción de mucina y lágrimas en comparación con los ratones
machos. Curiosamente, el número de neutrófilos en las glándulas lagrimales y el drenaje de los
ganglios linfáticos de los ratones normales (no DED) fue de 2 a 4 veces mayor en las hembras que en
los machos. Sin embargo, cuando se indujo DED experimental en los animales, el número de estos
neutrófilos aumentó de 2 a 12 veces en los machos, pero disminuyó en las hembras. Además, los
autores descubrieron que en las mujeres, a medida que disminuían los neutrófilos, aumentaban las
células Th1 y Th17 y disminuían las células Treg, lo que les sugería que los neutrófilos actuaban como
células supresoras, con una producción específica de neutrófilos de lipoxina A4 que mediaba el
efecto. [265] cuando se indujo DED experimental en los animales, el número de estos neutrófilos
aumentó de 2 a 12 veces en los machos, pero disminuyó en las hembras. Además, los autores
descubrieron que en las mujeres, a medida que disminuían los neutrófilos, aumentaban las células
Th1 y Th17 y disminuían las células Treg, lo que les sugería que los neutrófilos actuaban como células
supresoras, con una producción específica de neutrófilos de lipoxina A4 que mediaba el efecto.
[265] cuando se indujo DED experimental en los animales, el número de estos neutrófilos aumentó de
2 a 12 veces en los machos, pero disminuyó en las hembras. Además, los autores descubrieron que
en las mujeres, a medida que disminuían los neutrófilos, aumentaban las células Th1 y Th17 y
disminuían las células Treg, lo que les sugería que los neutrófilos actuaban como células supresoras,
con una producción específica de neutrófilos de lipoxina A4 que mediaba el efecto. [265]
2.5 Sexo, género y el dolor de DED

Dolor es una palabra difícil de definir, y se han propuesto muchas definiciones. "Cualquier cosa que la
persona experimentada diga que existe, existe siempre que lo diga" enfatiza la experiencia subjetiva
del dolor sin medidas objetivas [266]. La definición más reciente y ampliamente aceptada de dolor es
"una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o
descrita en términos de tal daño", que enfatiza que el dolor es una experiencia compleja con múltiples
niveles involucrados [267]. En el informe TFOS DEWS II Pain and Sensation Report [268] se informa
información detallada relacionada con la patología del dolor en la DED, incluidas las vías que
transportan señales de dolor al cerebro, las áreas del cerebro involucradas en la percepción del dolor
y la ubicación, caracterización y función del dolor. receptores en la unidad funcional lagrimal. La
evidencia en la literatura sobre las diferencias de dolor relacionadas con el sexo no es específica para
la superficie ocular. Todavía se ha prestado relativamente poca atención a las relaciones entre el sexo
y el dolor en la DED, pero la investigación actual sobre este tema se informa en esta sección.

El dolor es comun. La prevalencia mundial del dolor crónico (definido como el dolor que se extiende 3
o 6 meses después del inicio o más allá del período de curación esperado) es del 25-30% [269–271],
y es mayor en aquellos afectados por enfermedades cardíacas, cáncer, y diabetes [272]. Se cree que
aproximadamente una quinta parte de los que informan dolor crónico tiene dolor predominantemente
neuropático [269]. Según hipótesis recientes, el dolor crónico en la DED también puede ser un dolor
neuropático [273,274]. Se sabe que el sexo femenino y la edad avanzada son factores principales
asociados con el dolor crónico [275]. La mayor incidencia de síntomas relacionados con el dolor entre
las mujeres en comparación con los hombres se ha atribuido a factores socioculturales (relacionados
con el género) o informes sesgados. Sin embargo,

Hay algunas ideas falsas comunes sobre el dolor que han obstaculizado la investigación de los
mecanismos del dolor y las diferencias relacionadas con el sexo, en general y también
específicamente en la DED. Algunas de las creencias incorrectas más populares incluyen que i) el
dolor no existe en ausencia de signos físicos o conductuales o daño tisular detectable; ii) el dolor sin
una causa física obvia suele ser psicógeno; y iii) los pacientes que responden a un fármaco placebo
están simulando [266].

En DED, el dolor es difícil de describir debido a la naturaleza multifactorial y la cronicidad de la


enfermedad. Los pacientes describen sus sensaciones con una variedad de expresiones (sequedad /
sequedad, arenoso, ardor / ardor caliente, rojo, costra, cerrado, incomodidad, cambios visuales,
irritación irritada, picazón arenosa, sensación de cuerpo extraño / cuerpo extraño, ardor, luz
sensibilidad, picazón, irritación, sensación de ojos llorosos, agudo, cortante, en forma de aguja,
alfileres y agujas, golpes, presión / dolor) [18,274,278–281], por lo que puede ser difícil correlacionar
diferentes descripciones con el tipo y la gravedad del dolor. Las diferencias de sexo en la notificación
de síntomas en DED se han encontrado en un gran estudio epidemiológico [57]. Las mujeres con DED
informaron problemas significativamente mayores con la visión, la lectura, conducir de noche, mirar
televisión y trabajar en una computadora en comparación con los hombres con DED, medido con las
subescalas OSDI. Este hallazgo apunta principalmente a las dificultades percibidas con las tareas
visuales, pero las herramientas para medir específicamente las sensaciones de dolor (como las
descritas en 4.5.2) no se utilizaron en esta encuesta.

También existe una correlación entre DED y dolor crónico como comorbilidad [282,283]. Los pacientes
con diagnósticos de dolor crónico no ocular tenían más probabilidades de llevar un diagnóstico de
DED en comparación con sus contrapartes sin dolor crónico. Ahora se cree que la fibromialgia, una
enfermedad prevalente femenina, es un trastorno cerebral caracterizado por la facilitación del dolor
central aberrante y un estado de hiperalgesia que puede deberse a una inhibición descendente
deteriorada. Los síntomas de la fibromialgia a menudo se asocian con síntomas de DED [284], al igual
que otras afecciones, como el síndrome de fatiga crónica y los trastornos del sueño.
2.5.1 Diferencias de sexo en la evaluación del dolor

Falta una evaluación confiable de una posible diferencia de sexo en el informe subjetivo del dolor en la
DED. Las herramientas de evaluación del dolor unidimensionales comúnmente utilizadas y bastante
fáciles de usar incluyen la Escala de calificación numérica (NRS), la Escala visual analógica (VAS) y la
Escala de dolor facial (FPS) [285]. En la literatura del DED, estas tres escalas se han descrito
[286,287], pero rara vez se utilizan en los estudios. De hecho, el OSDI u otros cuestionarios de
síntomas subjetivos validados se utilizan con mayor frecuencia, con el objetivo de calificar una suma
de síntomas en lugar de la intensidad del dolor. Para cubrir y cuantificar los múltiples aspectos de la
intensidad y la discapacidad del dolor, también se utilizan herramientas de evaluación
multidimensional e incluyen el Brief Pain Inventory (BPI) y el McGill Pain Questionnaire (MPQ), este
último se centra en la evaluación de las dimensiones sensoriales y afectivas del dolor [ 285].
2.5.2 Diferencias sexuales en la sensibilidad de la superficie ocular

Como se informó ampliamente en el TFOS DEWS II Pain and Sensation Report [268], se han
demostrado y mapeado los tipos funcionales de receptores sensoriales corneales [289]. Las
diferencias relacionadas con el sexo en la sensibilidad de la superficie ocular son equívocas [140,290–
292]. Se ha encontrado que las mujeres premenopáusicas son más sensibles a la estimulación
corneal que los hombres de edad similar, pero en general no hubo diferencias en los umbrales
mecánicos y químicos entre hombres y mujeres [141]. Se descubrió que la alta sensibilidad al dolor y
la baja tolerancia al dolor, evaluadas con pruebas sensoriales cuantitativas utilizando estímulos de
calor en el antebrazo, se asociaron con síntomas de DED en mujeres gemelas voluntarias del registro
de adultos TwinsUK [293,294].
2.5.3 Diferencias de sexo en sensibilidad general al dolor, tolerancia, intensidad y desagrado

El conocimiento actual sobre los mecanismos de dolor crónico implica complejos circuitos cerebrales
que incluyen procesamiento sensorial, emocional, cognitivo e interoceptivo [295]. Las redes
neuronales unen los sistemas fisiológicos (como los sistemas sensoriales, inmunes, endocrinos,
autonómicos, motores y el ritmo de sueño-vigilia) y los sistemas psicológicos (como la percepción, la
motivación, la emoción, la cognición, la atención y la memoria) a los comportamientos [295]. Es difícil
sacar conclusiones firmes sobre las influencias sexuales en interconexiones tan complejas. Varios
estudios basados en la población sugirieron que las mujeres eran más propensas que los hombres a
experimentar una variedad de síndromes de dolor crónico [296-299], y tienden a informar un dolor más
intenso [300], con mayor frecuencia y en un mayor número de regiones del cuerpo. [301] Sin
embargo, Los resultados de la literatura revisada no siempre fueron consistentes y se vieron afectados
por numerosas variables de confusión. La Tabla 4 [302] presenta un resumen de datos sobre los
principales resultados de la literatura para la mayoría de las modalidades de dolor probadas en
múltiples regiones anatómicas en el laboratorio [297].
2.5.4 Percepción del dolor en sujetos con DED

Como ya se informó en el TFOS DEWS II Pain and Sensation Report [268], la percepción del dolor
inducida experimentalmente en DED en humanos se puede evaluar en el laboratorio. Los estímulos
pueden administrarse a los sujetos usando 1. el modelo de ambiente controlado adverso (CAE) [303–
305], que induce signos y síntomas de DED al regular la humedad, temperatura, flujo de aire,
condiciones de iluminación y tareas visuales; 2. El estetosómetro Cochet-Bonnet, un instrumento
portátil en el que se extruye un filamento de nylon, se utiliza una escala calibrada proporcionada por el
fabricante para convertir las medidas de longitud del filamento en presión. El instrumento evalúa la
sensibilidad corneal y conjuntival a la presión mecánica, pero tiene algunas limitaciones [306]; 3. El
estetesiómetro de gas Belmonte [307,308],

El sexo se incluyó como una variable que desempeña un papel en los umbrales de sensibilidad en un
estudio [308], donde se encontró que la sensibilidad química era significativamente menor en hombres
que en mujeres, mientras que no se identificaron diferencias significativas para los otros
estímulos. Otro estudio [310] utilizó el estetosómetro Cochet-Bonnet y descubrió que la sensibilidad
corneal era mayor en hombres que en mujeres, pero solo en las áreas superior, temporal e inferior. No
se encontraron diferencias relacionadas con el sexo en la respuesta de sensibilidad corneal a los
estímulos de frío inducidos por la evaporación de la película lagrimal durante la apertura sostenida de
los ojos en sujetos normales o pacientes con DED [311]. La sensibilidad conjuntival, como la de la
córnea, es mayor en las mujeres que en los hombres, con una tendencia hacia un aumento
relacionado con la edad en las mujeres, que no es aparente en los hombres [140].
2.5.5 Diferencias sexuales en el dolor y el papel de los factores biopsicosociales

Los factores biopsicosociales incluyen la exposición a factores hormonales a las hormonas esteroides
sexuales (factores biológicos), presión arterial, frecuencia cardíaca, procesamiento periférico y central
de los estímulos (factores fisiológicos), genotipo, depresión, ansiedad / estrés, afrontamiento, creer
que algo es peor de lo que es (factores psicológicos) y expectativas de rol de género, sexo / género
del experimentador, antecedentes de dolor (factores sociales).
Extensos estudios han investigado el papel de las hormonas esteroides sexuales endógenas o
administradas exógenamente en la sensibilidad y la percepción del dolor. Para una revisión
exhaustiva, los lectores son referidos a Bartley y Fillingim [298]. Debido a los déficits conceptuales,
como los tamaños de muestra pequeños, el tiempo de la sesión experimental a lo largo del ciclo
menstrual y la falta de marcadores biológicos para organizar el ciclo (como las pruebas de orina o
muestras de sangre), se ha encontrado que los efectos de los estrógenos en las respuestas al dolor
son inconsistentes, mínimo o ausente [298]. El papel del andrógeno ha sido poco estudiado [298]. El
malestar ocular (puntuación OSDI) fue mayor durante la ovulación en comparación con la fase lútea
del ciclo menstrual [312,313]. Se encontró que los suplementos de fitoestrógenos o
dehidroepiandrosterona (DHEA) están asociados con la reducción de los síntomas de incomodidad
[314,315]. Se ha encontrado una correlación débil entre los niveles más altos de androstenediona y
los síntomas subjetivos [316]. (Ver también la Sección 3.1).

Los factores fisiológicos relacionados con el sistema nervioso y, en particular, con la sensibilización
periférica, la hiperalgesia primaria y la nocicepción del procesamiento central y la alodinia se analizan
en el Informe de dolor y sensación TFOS DEWS II [268]. Aquí se observó que las metodologías
empleadas para investigar el problema no se aplicaron en DED en general o en diferencias
relacionadas con el sexo específicamente. Aunque la dilatación de la pupila fásica como un marcador
fisiológico de la actividad cerebral preconsciente, las imágenes de activación cerebral por tomografía
por emisión de positrones y las imágenes de resonancia magnética funcional del cerebro (fMRI) no
han podido demostrar diferencias sexuales claras en las respuestas. Claramente, los datos de
imágenes cerebrales son insuficientes para sacar conclusiones firmes que van más allá de la
especulación, y se necesita una investigación más extensa con tomografía por emisión de positrones
y fMRI [298].

El papel del genotipo en el dolor todavía está poco estudiado, pero ahora están surgiendo algunas
pruebas en términos de diferencias relacionadas con el sexo [276,317]. Por ejemplo, se ha encontrado
que el gen del receptor de melanocortina-1 (MC1R), asociado con el pelo rojo y la piel clara, modera la
analgesia de una manera dependiente del sexo [317]. En DED, se informó que los polimorfismos en
los genes de citocinas proinflamatorias IL-1β (rs1143634) e IL-6R (rs8192284) se asociaron con
síntomas de DED sin síndrome de Sjögren en una población coreana [318]. Se ha informado que los
síndromes de dolor crónico, incluido el DED, muestran un componente heredable, como se muestra
en un gran estudio de población de cohortes gemelas [319], pero no se mostró una diferencia
relacionada con el sexo / género.
2.5.6 Diferencias sexuales en el dolor y el papel de los factores psicológicos.

Se obtuvieron resultados inconsistentes o contradictorios con respecto a la dirección de la asociación


entre la ansiedad / depresión con el sexo y las medidas de resultado. El dolor agudo induce un estado
de ánimo deprimido [320] y se sabe que el dolor crónico causa depresión [321]. El dolor y la depresión
son comorbilidades importantes, ya que los estudios clínicos y preclínicos indican claramente que el
dolor es deprimente y que la depresión puede causar e intensificar el dolor. Pero, ¿qué viene primero,
y existe una medida para cuantificar objetivamente y cronometrar estos eventos? [320,321] Las
diferencias de sexo en la prevalencia de la depresión están ampliamente establecidas, ya que la
depresión es más común entre las mujeres (21%) que entre los hombres (13%) [322], aunque esto
podría confundirse con las diferencias de género al informar la depresión o buscar tratamiento. Los
trastornos de estrés postraumático son afecciones que frecuentemente coexisten con dolor crónico
[323]. Los trastornos de estrés postraumático fueron más comunes en hombres veteranos con DED
que en aquellos que no lo tenían y que los hombres veteranos con un diagnóstico de DED tenían un
riesgo dos veces mayor de llevar un diagnóstico de depresión [324–326]. Los síntomas de DED se
alinearon más estrechamente con el dolor no ocular, la depresión y los trastornos de estrés
postraumático que con los parámetros de la película lagrimal [327]. En las poblaciones femeninas, los
síntomas de depresión, estrés y DED también se correlacionaron estrechamente [59,328]. Por
supuesto, no se pudo recuperar ninguna diferencia de sexo de ninguno de estos documentos. Los
trastornos de estrés postraumático fueron más comunes en hombres veteranos con DED que en
aquellos que no lo tenían y que los hombres veteranos con un diagnóstico de DED tenían un riesgo
dos veces mayor de llevar un diagnóstico de depresión [324–326]. Los síntomas de DED se alinearon
más estrechamente con el dolor no ocular, la depresión y los trastornos de estrés postraumático que
con los parámetros de la película lagrimal [327]. En las poblaciones femeninas, los síntomas de
depresión, estrés y DED también se correlacionaron estrechamente [59,328]. Por supuesto, no se
pudo recuperar ninguna diferencia de sexo de ninguno de estos documentos. Los trastornos de estrés
postraumático fueron más comunes en hombres veteranos con DED que en aquellos que no lo tenían
y que los hombres veteranos con un diagnóstico de DED tenían un riesgo dos veces mayor de llevar
un diagnóstico de depresión [324–326]. Los síntomas de DED se alinearon más estrechamente con el
dolor no ocular, la depresión y los trastornos de estrés postraumático que con los parámetros de la
película lagrimal [327]. En las poblaciones femeninas, los síntomas de depresión, estrés y DED
también se correlacionaron estrechamente [59,328]. Por supuesto, no se pudo recuperar ninguna
diferencia de sexo de ninguno de estos documentos.
Las asociaciones entre la depresión, los trastornos del estado de ánimo, las condiciones de ansiedad
y la gravedad de los síntomas en la DED se han discutido en un estudio de caso [329]. Se encontró
que la prevalencia de los trastornos del sueño y del estado de ánimo era significativamente mayor en
pacientes con DED y en correlación con la edad pero no con el sexo [330]. Además, se encontró que
los síntomas depresivos estaban asociados con los síntomas de DED [329,331–335], pero no se
informaron diferencias relacionadas con el sexo en grandes estudios basados en la población
[336]. Tomado desde otra perspectiva, un mayor nivel de felicidad subjetiva, medido por un puntaje
validado [337], se relacionó inversa y significativamente con los síntomas de DED autoinformados en
una población de usuarios de VDT, pero tampoco se encontró una diferencia relacionada con el sexo [
338].

Otros factores psicológicos importantes incluyen la catastrofización del dolor, un estilo de


afrontamiento que connota pensamientos emocionales negativos hacia el dolor y la adaptación de
estrategias de afrontamiento [299]. A este respecto, se sugiere que las mujeres tienden a lidiar mejor
con el dolor cuando emplean el foco de atención del dolor o reinterpretan la sensación de dolor,
mientras que la distracción puede ser más eficiente en los hombres [339-341]. Ninguno de estos
factores ha sido considerado en los documentos del DED con respecto a las posibles diferencias de
sexo.
2.5.7 Diferencias de género en el dolor y el papel de los factores sociales.

El rol de género se refiere en general a un conjunto de características socialmente aceptadas


atribuidas a cada sexo. Con respecto al dolor, el rol femenino se asocia estereotípicamente con una
mayor disposición a reportar el dolor, mientras que el rol masculino esperado está más relacionado
con el estoicismo. Con el Inventario de roles sexuales de Bem [342] se proporciona una medida de los
rasgos de personalidad relacionados con el género (masculinidad-feminidad). La vulnerabilidad
emocional relacionada con el rasgo de masculinidad-feminidad y la identificación percibida según los
estereotipos masculinos / femeninos típicos parecen alterar la tolerancia al dolor, la intensidad y lo
desagradable [343]. Sin embargo, ninguno de estos factores sociales se consideró en los documentos
de DED relacionados con las diferencias de sexo. Los sujetos se desempeñan mejor (es decir mayor
tolerancia al dolor o menor intensidad media del dolor) en una tarea de laboratorio de dolor cuando
son probados por un experimentador del sexo opuesto [344]. La historia pasada puede influir en la
percepción del dolor en las mujeres pero no en los hombres. Sin embargo, la literatura debe
enriquecerse antes de llegar a una conclusión firme. Finalmente, los aspectos étnicos y culturales
representan una cuestión importante pero aún poco estudiada [345,346]. Ninguno de estos factores se
ha considerado con respecto a las diferencias de sexo en el dolor DED [347].

En conclusión, la información sobre la relación entre DED, sexo y la percepción del dolor aún no es
concluyente o inequívoca. El conocimiento sobre posibles mecanismos relacionados con el sexo para
el proceso del dolor en la DED aún es limitado. Las diferencias de sexo en la respuesta al dolor de la
superficie ocular inducida experimentalmente en sujetos sanos siguen sin estudiarse. Los estudios de
laboratorio sobre las diferencias relacionadas con el sexo en la percepción del dolor deben realizarse
en voluntarios sanos de varias edades y en pacientes con patologías dolorosas (resultados primarios y
secundarios definidos de antemano, tamaño de muestra estimado en función de la importancia
clínica). La aplicación de herramientas validadas de evaluación del dolor en la clínica sigue siendo
limitada (solo restringida a ensayos clínicos) y se deben adoptar procedimientos de prueba
estandarizados y más uniformes. El uso de técnicas prometedoras de neuroimagen todavía es muy
limitado. Todos estos puntos pueden representar la base y sugerencias para futuros estudios.

3. Hormonas y DED volver al principio


El sistema endocrino desempeña un papel importante en la regulación y las diferencias relacionadas
con el sexo en la superficie ocular y los anexos. Las hormonas de este sistema también están
implicadas en el desarrollo y / o tratamiento de la DED evaporativa y deficiente en agua. Estas
hormonas incluyen andrógenos, estrógenos, progestinas, hormonas hipotalámicas-hipofisarias,
glucocorticoides, insulina, factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y hormonas
tiroideas. Esta sección revisa las acciones relevantes de estas hormonas y su participación en la DED.
3.1 Regulación androgénica de la superficie ocular y anexos

Los andrógenos son extremadamente importantes en la regulación de la superficie ocular y anexos


[20,348-350]. También parecen mediar muchas de las diferencias relacionadas con el sexo en estos
tejidos [83,90,351-353]. Por el contrario, la deficiencia de andrógenos se asocia con DED tanto por
deficiencia acuosa como por evaporación [20,316,348–350,354–356]. De hecho, como se muestra en
un extenso estudio de metabolómica de 390 metabolitos plasmáticos diferentes en 1622 mujeres con
DED, los metabolitos andrógenos inusuales (p. Ej., Epiandrosterona, una hormona con actividad
androgénica débil) son biomarcadores clave para la DED [357]. El impacto de los andrógenos en la
superficie ocular y los tejidos anexos se resume a continuación.
3.1.1 Regulación androgénica de la glándula lagrimal

3.1.1.1 Influencia androgénica y mecanismo de acción

La glándula lagrimal es un órgano diana de andrógenos. Los andrógenos ejercen un impacto


considerable en la estructura y función de este tejido, incluida su arquitectura celular, expresión
génica, síntesis de proteínas, actividad inmune y secreción de líquidos y proteínas
[11,65,66,74,78,79,84,86, 88,91,96,104,105,204,358–390]. La deficiencia de andrógenos, a su vez, se
ha relacionado con la disfunción de la glándula lagrimal y la correspondiente deficiencia de lágrima
acuosa [35,348-350,356,369,391-393].

Se puede obtener una idea de la magnitud y el alcance de la influencia de los andrógenos en el tejido
lagrimal al revisar los efectos de la orquiectomía y / o la terapia de reemplazo de andrógenos en esta
glándula. Como se muestra en la Tabla 5 [11–13,35,66,74,77–79,84,86–88,91,93,94,96,100,102–
105,199,204,358–373,375–413], los investigadores han informado que la castración o la exposición a
Los antagonistas de los receptores de andrógenos afectan significativamente la anatomía y la
fisiología de la glándula lagrimal. Las alteraciones incluyen cambios degenerativos, como la reducción
del crecimiento y la actividad, la pérdida de elementos glandulares, una atenuación en el tamaño de
las células acinares, una disminución en el volumen nuclear y el polimorfismo, la proliferación de tejido
conectivo, alteraciones en los niveles de proteínas, cambios en la actividad enzimática, alteraciones
en el líquido y secreción de proteínas, y una transformación de la glándula ' s aspecto morfológico en
un tipo neutral o 'femenino'. Por el contrario, los investigadores también informaron que la terapia de
reemplazo de andrógenos revierte el impacto de la castración y puede conducir a cambios profundos
en la estructura del tejido, la actividad celular y la secreción glandular. Estas alteraciones pueden
incluir hiperactividad de las células epiteliales acinares, la aparición de abundantes células secretoras
de glucoproteínas, un agrandamiento de las vesículas glandulares, la generación de moco y
carbohidratos altamente polimerizados, la supresión de la inflamación, una evolución de la estructura
acino-serosa glandular en una "vesícula mucosidad "y un cambio en la secreción de proteínas y
fluidos lagrimales (Tabla 5). actividad celular y secreción glandular. Estas alteraciones pueden incluir
hiperactividad de las células epiteliales acinares, la aparición de abundantes células secretoras de
glucoproteínas, un agrandamiento de las vesículas glandulares, la generación de moco y
carbohidratos altamente polimerizados, la supresión de la inflamación, una evolución de la estructura
acino-serosa glandular en una "vesícula mucosidad "y un cambio en la secreción de proteínas y
fluidos lagrimales (Tabla 5). actividad celular y secreción glandular. Estas alteraciones pueden incluir
hiperactividad de las células epiteliales acinares, la aparición de abundantes células secretoras de
glucoproteínas, un agrandamiento de las vesículas glandulares, la generación de moco y
carbohidratos altamente polimerizados, la supresión de la inflamación, una evolución de la estructura
acino-serosa glandular en una "vesícula mucosidad "y un cambio en la secreción de proteínas y
fluidos lagrimales (Tabla 5).

Muchos de estos efectos inducidos por andrógenos tienen una base biológica molecular. Como se
muestra en estudios con ratones, los andrógenos modulan la expresión de miles de genes de la
glándula lagrimal involucrados en procesos biológicos, funciones moleculares y componentes
celulares [90,351]. Las ontologías genéticas más afectadas por la testosterona incluyen aquellas
asociadas con el crecimiento celular, la proliferación y el metabolismo, la comunicación y el transporte
celular, la unión a ácidos nucleicos, la transducción de señales y las actividades de los receptores
[90,351]. De hecho, algunas de las acciones androgénicas más significativas se dirigen hacia la
estimulación de los ciclos mitóticos, los procesos metabólicos del ADN y los componentes
cromosómicos, y estas respuestas pueden subyacer a la capacidad de los andrógenos para promover
la proliferación de células epiteliales como se observa en el conejo [414,415], y un aumento en peso
del tejido como se ve en el ratón [358,384].

[f] compuestos androgénicos con características estructurales inusuales (es decir, oxandrolona y 5α-
androstan-17β-ol-3-oxima, que contiene una sustitución de derivados de nitrógeno para la función 3-
cetona en dihidrotestosterona); [g] andrógenos corticales suprarrenales (es decir,
dehidroepiandrosterona, un precursor de andrógenos, además de expresar acción androgénica).

Los efectos de los andrógenos en la glándula lagrimal pueden ser potenciados o atenuados por una
variedad de neurotransmisores, citocinas, secretagogos, autocoides, hormonas, factores y virus. Los
factores moduladores incluyen péptido intestinal vasoactivo, agonistas β-adrenérgicos (por ejemplo,
isoproterenol), agonistas colinérgicos (por ejemplo, carbacol), IL-1α, IL-1β, factor de necrosis tumoral-
α, análogos de AMP cíclicos (por ejemplo, 8-bromoadenosina 3 ': 5' (monofosfato cíclico), inductores
de AMP cíclicos (p. ej., toxina del cólera y prostaglandina E2), inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej.,
3-isobutil-1-metilxantina), toxina pertussis, insulina, glucocorticoides, acetato de ciproterona, ácido
retinoico, prolactina, calcio extracelular, calcio alto lipoproteína de densidad, factor de crecimiento
epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos, putrescina, virus de la sialodacrioadenitis,
citomegalovirus y factores de la hipófisis,

El mecanismo primario por el cual los andrógenos actúan sobre la glándula lagrimal parece implicar la
unión a receptores saturables, de alta afinidad y específicos de esteroides en células epiteliales
acinares y ductales. Estos receptores de andrógenos "clásicos" son miembros de la superfamilia de
receptores nucleares de factores de transcripción inducibles por ligando y parecen mediar en la
mayoría de las acciones "clásicas" de los andrógenos [418,419]. La ubicación de la proteína del
receptor de andrógenos es generalmente intranuclear, debido a la presencia de una señal de dirección
nuclear, similar a la del antígeno T grande SV 40, que ocurre en la región de la bisagra del receptor
inmediatamente después del dominio de unión al ADN [420]. Después de la unión de andrógenos al
receptor de andrógenos, el complejo monomérico activado de hormona-receptor se asocia con
elementos de respuesta a andrógenos en la región reguladora de genes diana específicos y,
En apoyo de este mecanismo de acción están las observaciones de que: (a) el ARNm del receptor de
andrógenos se expresa en glándulas lagrimales de ratones, ratas, hámsters, cobayas, conejos y
humanos [352,389,414,425,426]; (b) la proteína del receptor de andrógenos está presente
predominantemente dentro de los núcleos de células epiteliales de los tejidos lagrimales de ratones,
ratas, hámsteres y humanos [97,372,385,389,427,428]; (c) las glándulas lagrimales presentan una
única clase de sitios de unión a andrógenos específicos de esteroides, de alta afinidad y saturables,
que tienen una constante de disociación y una selectividad estereoquímica similar a la que se
encuentra en muchas células y tejidos en todo el cuerpo [425,429]; (d) complejos de receptores de
andrógenos-andrógenos en el tejido lagrimal asociados con el ADN [429]; (e) los efectos androgénicos
en las glándulas lagrimales o en las células epiteliales acinares aisladas pueden ser frenados por
antagonistas o mutaciones en el interior, receptores de andrógenos, así como también por inhibidores
de la transcripción y traducción [88,102,199,367,414]; (f) los andrógenos, como se señaló
anteriormente, ejercen una influencia significativa sobre la expresión génica y la síntesis de proteínas
en las glándulas lagrimales [11,13,74,77,79,86–
88,91,97,100,102,104,105,352,353,359,363,364,366,371–373,378,381–383,386,388,389]. Los
andrógenos también modulan la expresión de sus propios receptores de andrógenos en la glándula
lagrimal aumentando el contenido de proteína del receptor de andrógenos y disminuyendo el nivel de
ARNm del receptor de andrógenos [97,372,389,430]. Esta forma de autorregulación también se
produce en otros órganos diana de andrógenos, pero no en todos [431–435]. 74,77,79,86–
88,91,97,100,102,104,105,352,353,359,363,364,366,371–373,378,381–383,386,388,389]. Los
andrógenos también modulan la expresión de sus propios receptores de andrógenos en la glándula
lagrimal aumentando el contenido de proteína del receptor de andrógenos y disminuyendo el nivel de
ARNm del receptor de andrógenos [97,372,389,430]. Esta forma de autorregulación también se
produce en otros órganos diana de andrógenos, pero no en todos [431–435]. 74,77,79,86–
88,91,97,100,102,104,105,352,353,359,363,364,366,371–373,378,381–383,386,388,389]. Los
andrógenos también modulan la expresión de sus propios receptores de andrógenos en la glándula
lagrimal aumentando el contenido de proteína del receptor de andrógenos y disminuyendo el nivel de
ARNm del receptor de andrógenos [97,372,389,430]. Esta forma de autorregulación también se
produce en otros órganos diana de andrógenos, pero no en todos [431–435].

Además de los receptores de andrógenos nucleares, los andrógenos posiblemente actúen sobre la
glándula lagrimal a través de vías no clásicas. Estas vías, que generalmente ocurren en segundos a
minutos, implican la interacción hormonal con receptores de membrana plasmática estereoespecíficos
y conducen a cambios rápidos en la fluidez de la membrana, la actividad de los receptores de
neurotransmisores y / o el control de los factores de transcripción [424,436-442]. Sin embargo, aún no
se ha obtenido evidencia de tales receptores de membrana lagrimal. También se han identificado
proteínas de unión a andrógenos en glándulas lagrimales y lágrimas de ratones machos y hembras,
pero aún no se han examinado en humanos [443–445]. Se desconoce el papel de las proteínas de
unión a andrógenos.

La fuente de andrógenos que actúan sobre la glándula lagrimal humana puede ser principalmente de
síntesis local e intracrina (Fig. 1). Como se demostró en el campo de la intracrinología, la gran
mayoría de los andrógenos en las mujeres (es decir, la mayoría antes y después de la menopausia), y
un porcentaje significativo en los hombres (por ejemplo, 40-50%), se sintetizan en los tejidos
periféricos de los precursores de esteroides sexuales suprarrenales ( es decir, DHEA, sulfato de
DHEA [DHEA-S] y androstenediona) [446–458]. De hecho, los humanos y los primates son únicos en
poseer glándulas suprarrenales que secretan grandes cantidades de DHEA y DHEA-S, que luego se
convierten en andrógenos (por ejemplo, testosterona, DHT) y estrógenos mediante enzimas
esteroidogénicas en sitios periféricos y permiten que los tejidos objetivo ajusten formación y
metabolismo de los esteroides sexuales según los requisitos locales
Fig. 1 Principales vías metabólicas de andrógenos y estrógenos en humanos. Las direcciones de las reacciones
enzimáticas se muestran con flechas. Las abreviaturas son 17β-HSD 1, 17β-HSD 3 = 17β-hidroxiesteroide
deshidrogenasas tipos 1 o 3; Sulfatasa = esteroide sulfatasa; 3β-HSD 1 = 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
(HSD) -Δ-5Δ4-isomerasa tipo 1; ST = sulfotransferasa; Sulf.Met = metabolitos sulfatados; HSD =
hidroxiesteroide deshidrogenasa; DHEA = dehidroepiandrosterona; DHEA-S = sulfato de DHEA; Estrona S =
sulfato de estrona; DHT = dihidrotestosterona; 5-diol = 5-androsteno-3β, 17β-diol; ADT-G = androsterona-
glucurónido; 3α-diol-G = androstano-3α, 17β-diol-glucurónido. Modificado y reimpreso con permiso de Wolters
Kluwer Health, Inc [459].

La presencia de aromatasa en la glándula lagrimal plantea la cuestión de si muchas de las


acciones de andrógenos en la glándula lagrimal podrían estar mediadas por su aromatización a
estrógenos. La aromatasa es una enzima que cataliza la transformación de testosterona y
androstenediona en 17β-estradiol y estrona, respectivamente. La respuesta es no. Menos del 2% de
los genes regulados positivamente por la testosterona en los tejidos lagrimales de ratones
orquiectomizados y ovariectomizados también aumentan en 17β-estradiol [90]. Además, de esos
genes influenciados por la testosterona y el 17β-estradiol en las glándulas lagrimales de ratones
hembra castrados, más del 60% de los efectos de los esteroides sexuales están en la dirección
opuesta [90]. Por lo tanto, la acción de los andrógenos en la glándula lagrimal no está mediada
principalmente por una conversión a estrógenos.
Los efectos de los andrógenos sobre la estructura de la glándula lagrimal no son los mismos en todas
las especies [204]. Por ejemplo, la administración de andrógenos aumenta el área de células
epiteliales acinares y la proporción de peso de la glándula lagrimal / peso corporal (LGW / BW) en
ratones hembra intactos [358,374,376,384], pero rara vez altera estas variables en las glándulas
lagrimales de ratas o conejos castrados machos o hembras, y incluso puede reducir la relación LGW /
BW en cobayas [204]. Además, los andrógenos promueven la proliferación de células epiteliales
acinares de conejo in vitro [414,415] pero no inducen tal efecto sobre las células de la glándula
lagrimal de rata en cultivo [364]. En consecuencia, aunque la acción androgénica sobre la estructura
de la glándula lagrimal es considerable, a diferencia de la próstata ventral,

El impacto de los andrógenos en la secreción de la glándula lagrimal tampoco es el mismo en todas


las especies. Aunque los andrógenos regulan la producción de la glándula lagrimal de ciertas
proteínas [13,98,100,102,103,105,377,412,413], estas hormonas no provocan una acción constante,
independiente de la especie, en la secreción total de líquidos o proteínas [204]. En cambio, los
andrógenos inducen efectos dependientes del tiempo, la cepa y la especie, lo que lleva a un aumento
no uniforme, disminución o ningún impacto en el volumen y el nivel de proteína total de las lágrimas en
ratones, ratas, conejillos de Indias, conejos y humanos
[12,204,361,369,376,377,384,387,393,396,397,408,461– 464]. De particular interés es la observación
de que los andrógenos aumentan la expresión de proteínas relacionadas con la cistatina en la
glándula lagrimal de rata [88,105]. Cistatina 4 (también llamada cistatina S), a su vez,
3.1.1.2 Relevancia clínica de la influencia de andrógenos en la glándula lagrimal

3.1.1.2.1 Síndrome de Sjögren

La deficiencia de andrógenos parece ser un factor de riesgo, pero no una causa, del desarrollo de
inflamación de la glándula lagrimal y DED acuosa deficiente en mujeres con síndrome de Sjögren. Las
mujeres con síndrome de Sjögren tienen deficiencia de andrógenos [391,467–472]. Los niveles
séricos de DHEA, 5-androstene-3β, 17β-diol, DHT, androsterone-glucuronide (ADT-G) y androstane-
3α, 17β-diol -glucuronide (3α-diol-G) se reducen significativamente en mujeres con este trastorno
autoinmune [391]. La disminución en las concentraciones de ADT-G y 3α-diol-G es notable, porque
estos metabolitos de DHT glucuronidados reflejan la producción intracrina total y el metabolismo de
los andrógenos en los tejidos periféricos y parecen ser las medidas más válidas y confiables del
conjunto total de andrógenos en humanos. [447,451,452].

Puede existir una deficiencia de andrógenos aún mayor en los tejidos lagrimales de los pacientes con
síndrome de Sjögren. La razón es que los niveles de citocinas proinflamatorias, como IL-1, TNF-α e IL-
6, están elevados en los tejidos exocrinos en el síndrome de Sjögren [85,373,430,473-479]. Estas
citocinas pueden alterar la actividad normal de las enzimas esteroidogénicas y promover la
aromatización de la testosterona a 17β-estradiol [480–484]. Estas citocinas también pueden atenuar la
expresión del ARNm del receptor de andrógenos [485], interferir con ciertas acciones de andrógenos
[486] y estimular la corticosteroidogénesis, lo que potencia la aromatización de los andrógenos, lo que
resulta en una disminución de la testosterona y un aumento de los niveles de estrógenos [487]. Esta
disminución de la testosterona aumentaría la inflamación, dado que los andrógenos normalmente
suprimen la expresión de TNF-α, IL-1β e IL-6 y potencian los niveles de la citocina antiinflamatoria IL-
10 [464,488-490]. En contraste, el aumento en el estrógeno también podría aumentar la inflamación,
porque esta hormona puede estimular la producción de TNF-α, IL-1β e IL-6, sinergizar con IL-1β y
atenuar las cantidades de IL-10 [488,491,492]. Esta deficiencia de andrógenos comprometería la
influencia reguladora positiva de los andrógenos en los tejidos lagrimales de los pacientes con
síndrome de Sjögren y predispone al desarrollo de disfunción glandular, inflamación, secreción
lagrimal reducida y DED acuosa deficiente. Por el contrario, corregir este déficit de andrógenos en el
síndrome de Sjögren puede tener un efecto terapéutico en la glándula lagrimal. Producción de IL-1β e
IL-6, sinergizar con IL-1β, y atenuar las cantidades de IL-10 [488,491,492]. Esta deficiencia de
andrógenos comprometería la influencia reguladora positiva de los andrógenos en los tejidos
lagrimales de los pacientes con síndrome de Sjögren y predispone al desarrollo de disfunción
glandular, inflamación, secreción lagrimal reducida y DED acuosa deficiente. Por el contrario, corregir
este déficit de andrógenos en el síndrome de Sjögren puede tener un efecto terapéutico en la glándula
lagrimal. Producción de IL-1β e IL-6, sinergizar con IL-1β, y atenuar las cantidades de IL-10
[488,491,492]. Esta deficiencia de andrógenos comprometería la influencia reguladora positiva de los
andrógenos en los tejidos lagrimales de los pacientes con síndrome de Sjögren y predispone al
desarrollo de disfunción glandular, inflamación, secreción lagrimal reducida y DED acuosa
deficiente. Por el contrario, corregir este déficit de andrógenos en el síndrome de Sjögren puede tener
un efecto terapéutico en la glándula lagrimal.

En apoyo de estas deducciones se encuentran las siguientes observaciones. El tratamiento con


testosterona de modelos de ratones hembra del síndrome de Sjögren (es decir, MRL / Mp-lpr / lpr
[MRL / lpr] y NZB / NZW F1 [F1]) provoca una supresión dramática de la inflamación y un aumento
significativo en la función de, la glándula lagrimal [348,358,374–377,384]. Esta acción hormonal puede
duplicarse mediante la administración de varios análogos de andrógenos "anabólicos" o
"androgénicos", pero no por exposición al estradiol, danazol, ciclosporina A (CsA), dexametasona o
esteroides experimentales no androgénicos [13,374]. Además, este efecto antiinflamatorio parece ser
específico del sitio: los andrógenos disminuyen la acumulación de linfocitos en las glándulas
lagrimales y salivales, pero no disminuyen el grado de inflamación en los tejidos linfáticos y esplénicos
[376], o disminuir ciertas discrasias inmunes sistémicas [493–495]. La administración de 19-
nortestosterona a la superficie ocular resuelve por completo la inflamación en las glándulas lagrimales
nictitantes de los perros con DED [496,497]. La administración tópica o sistémica de andrógenos
disminuye significativamente los signos y síntomas de la DED y estimula el flujo lagrimal en pacientes
con síndrome de Sjögren [394,396,397,461]. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la
deficiencia de andrógenos es un factor de riesgo significativo en la patogénesis de la disfunción de la
glándula lagrimal, la inflamación y la DED acuosa deficiente en el síndrome de Sjögren. en pacientes
con síndrome de Sjögren [394,396,397,461]. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la
deficiencia de andrógenos es un factor de riesgo significativo en la patogénesis de la disfunción de la
glándula lagrimal, la inflamación y la DED acuosa deficiente en el síndrome de Sjögren. en pacientes
con síndrome de Sjögren [394,396,397,461]. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la
deficiencia de andrógenos es un factor de riesgo significativo en la patogénesis de la disfunción de la
glándula lagrimal, la inflamación y la DED acuosa deficiente en el síndrome de Sjögren.

Que tal interrelación andrógeno-autoinmune pueda existir no es sorprendente. Los investigadores han
demostrado que la insuficiencia de andrógenos puede contribuir no solo a la prevalencia del síndrome
de Sjögren, sino también a la expresión específica del sexo de otras enfermedades autoinmunes. Esta
dicotomía sexual, a su vez, se ha relacionado con las acciones diferenciales de las hormonas
esteroides sexuales en el sistema inmunitario [487,498,499]. Los estrógenos a menudo mejoran,
mientras que los andrógenos con frecuencia atenúan la progresión de las secuelas autoinmunes
[348,379,394,498–508]. En efecto, la deficiencia de andrógenos parece promover el desarrollo de
ciertos estados autoinmunes. Esto puede explicar por qué la terapia con andrógenos ha tenido éxito
en el alivio de diversos signos y síntomas en modelos animales de lupus eritematoso sistémico,
tiroiditis, poliartritis, anemia hemolítica autoinmune y miastenia gravis,

El mecanismo (s) por el cual los andrógenos suprimen la inflamación de la glándula lagrimal en el
síndrome de Sjögren aún no se ha aclarado. Sin embargo, un proceso probablemente implica una
disminución inducida por hormonas en la actividad inflamatoria de los genes. Por ejemplo, los
andrógenos suprimen los niveles de ARNm de la glándula lagrimal de la caspasa 1 [351], que se sabe
que activa las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18, así como promueve la expresión eficiente de IL-
1α [509]. Los andrógenos también reducen la expresión de la glándula lagrimal de los genes de
procesamiento de antígeno MHC Clase II, así como la de ASGPR 1, que se ha implicado en el
desarrollo de inflamación de la glándula exocrina [207,208,211]. En ratones MRL / lpr autoinmunes, se
ha demostrado que la testosterona disminuye significativamente la expresión de genes relacionados
con respuestas inflamatorias, quimiotaxis de células inmunes y presentación de antígeno [510]. Estas
acciones de andrógenos parecen iniciarse mediante la unión de andrógenos a receptores de
andrógenos no defectuosos en las células epiteliales de la glándula lagrimal [372,511]. A su vez, se
cree que las células epiteliales acinares y / o ductales son las células primarias involucradas en el
inicio y la perpetuación de la reactividad autoinmune en el síndrome de Sjögren [512]. Esta interacción
de células andrógeno-epiteliales puede inducir la actividad alterada de genes y proteínas específicos
en el tejido lagrimal (por ejemplo, citocinas, protooncogenes y factores apoptóticos), lo que lleva a la
reducción de las lesiones inmunopatológicas y a una mejora en la función glandular
[348,358,374,375,377,384]. se cree que son las células primarias involucradas en el inicio y la
perpetuación de la reactividad autoinmune en el síndrome de Sjögren [512]. Esta interacción de
células andrógeno-epiteliales puede inducir la actividad alterada de genes y proteínas específicos en
el tejido lagrimal (por ejemplo, citocinas, protooncogenes y factores apoptóticos), lo que lleva a la
reducción de las lesiones inmunopatológicas y a una mejora en la función glandular
[348,358,374,375,377,384]. se cree que son las células primarias involucradas en el inicio y la
perpetuación de la reactividad autoinmune en el síndrome de Sjögren [512]. Esta interacción de
células andrógeno-epiteliales puede inducir la actividad alterada de genes y proteínas específicos en
el tejido lagrimal (por ejemplo, citocinas, protooncogenes y factores apoptóticos), lo que lleva a la
reducción de las lesiones inmunopatológicas y a una mejora en la función glandular
[348,358,374,375,377,384].
En contraste con lo anterior, algunos investigadores han propuesto que la insuficiencia de andrógenos
provoca un proceso autoinmune en la glándula lagrimal, que conduce a inflamación, una patología
similar al síndrome de Sjögren y deficiencia de lágrima acuosa [361,362,513,514]. En apoyo de esta
hipótesis, los investigadores han informado que la abstinencia de andrógenos desencadena atrofia
glandular, que implica un tamaño acinar reducido, necrosis de células acinares y regiones extensas de
degeneración de células acinares [361,362,513]. Estas alteraciones se proponen para estimular la
generación de autoantígenos, el desarrollo de la enfermedad autoinmune de la glándula lagrimal y la
inducción de una insuficiencia lagrimal acuosa similar al síndrome de Sjögren [361,362,514]. La
administración de andrógenos, a su vez, puede prevenir la regresión de la glándula lagrimal
[361,362,387],

Sin embargo, estas hipótesis no son compatibles con otros estudios. Las glándulas lagrimales de
ratones testiculares feminizados jóvenes y viejos (Tfm) no muestran ninguna evidencia histológica de
inflamación debido a la deficiencia de andrógenos [353]. Estos ratones Tfm, que a menudo se usan
para evaluar fenómenos dependientes de andrógenos, poseen receptores de andrógenos
disfuncionales y son resistentes a la influencia de andrógenos [515]. Además, la síntesis de
andrógenos en ratones Tfm se reduce severamente [516]. Esta insuficiencia, cuando se combina con
el defecto del receptor de andrógenos, serviría para prevenir los efectos clásicos y no clásicos de los
andrógenos. En consecuencia, si la deficiencia de andrógenos causa inflamación de la glándula
lagrimal, uno podría anticipar que este efecto debería ser evidente en ratones Tfm. Tal inflamación, sin
embargo, no está presente [353]. Similar, Los investigadores han descubierto que la deficiencia de
andrógenos causada por la castración y / o la interrupción del eje hipotálamo-hipofisario no induce
ninguna acumulación de linfocitos o regresión de las glándulas lagrimales en ratas machos y hembras,
cobayas y / o conejos [204,353]. Los investigadores también han demostrado que la disfunción del
receptor de andrógenos (p. Ej., Ratones Tfm) y la insuficiencia de andrógenos (p. Ej., Hombres que
toman medicamentos antiandrógenos) no causan deficiencia de lágrima acuosa [353]. Por último, la
ausencia total de receptores de andrógenos induce una falla ovárica prematura [517,518], una
condición en humanos que causa una DED no deficiente en agua [519]. En general, parece que la
deficiencia de andrógenos promueve, pero no causa, la inflamación de la glándula lagrimal en el
síndrome de Sjögren. Además, la deficiencia de andrógenos puede afectar la función de la glándula
lagrimal,

Por último, debe tenerse en cuenta que los andrógenos inducen la acumulación de linfocitos en las
glándulas lagrimales de los ratones NOD [264,520]. Estos ratones NOD se han propuesto como
modelos del síndrome de Sjögren y desarrollan inmunopatología de la glándula lagrimal [521–
523]. Sin embargo, en contraste con la situación en humanos, así como en ratones MRL / lpr y F1, son
los ratones NOD machos, y no las hembras, los que presentan una enfermedad autoinmune extensa
en su glándula lagrimal [64,65,263]. Este efecto anómalo está mediado por el microambiente lagrimal
[64] y factores específicos de los hombres que causan la disfunción reguladora de células T
reguladoras CD4 (+) CD25 (+) Foxp3 (+) [264], y contrasta con la supresión de la inflamación inducida
por andrógenos en NOD tejidos salivales y pancreáticos [64,524,525].
3.1.1.2.2 Enfermedad no autoinmune

Los investigadores han informado que las bajas concentraciones séricas de testosterona también son
más frecuentes en mujeres con DED y se correlacionan con la gravedad subjetiva de los síntomas
oculares [526]. Sin embargo, la razón de esta asociación no está clara, dado que los niveles séricos
de testosterona reflejan solo una fracción muy pequeña del conjunto total de andrógenos en las
mujeres [446-458]. De hecho, los investigadores han propuesto que la medición de la testosterona
sérica en las mujeres puede tener poco o ningún valor, excepto como un índice de actividad ovárica
[447,449,451]. La síntesis intracrina en los tejidos periféricos, y no en el ovario, es la fuente principal
de andrógenos (o estrógenos) en las mujeres humanas [447,449,451,453,455–457].

Los investigadores también han sugerido que la disminución en los niveles de andrógenos en suero
que ocurre durante la menopausia, el embarazo, la lactancia o el uso de anticonceptivos orales que
contienen estrógenos puede desencadenar el desarrollo de un tipo no inmunitario de DED,
denominado deficiencia primaria de la glándula lagrimal. [387] Otros han informado que la
ovariectomía, con [527] o sin [528] tratamiento con inhibidor de la 5α-reductasa tipo II (es decir,
finasterida), causará deficiencia de lágrima acuosa, aparentemente debido a una pérdida de
andrógenos. Si estas sugerencias y / o informes son correctos, entonces pueden representar una
respuesta que es específica del sexo (es decir, mujeres, no hombres). La razón es que la exposición
prolongada (p. Ej., Años) a la terapia antiandrógena para la enfermedad prostática no tiene ningún
efecto sobre la producción de lágrimas acuosas (es decir, la prueba de Schirmer), en comparación con
la de los controles no tratados de la misma edad [353].
3.1.1.2.3 Inmunidad secretora

En animales experimentales, se ha demostrado que los andrógenos estimulan el sistema inmunitario


secretor de la glándula lagrimal, lo que ayuda a proteger la superficie anterior del ojo contra la
infección microbiana y el desafío tóxico [529–532]. Esta función inmune está mediada principalmente
a través de la IgA secretora (sIgA), que se origina en las células plasmáticas en la glándula lagrimal
[533,534], es transportada a través de las células epiteliales hacia las lágrimas por el receptor
polimérico de Ig (es decir, el componente secretor [SC]) [13] y actúa para prevenir la invasión viral,
inhibir la colonización bacteriana, interferir con la infestación parasitaria y suprimir el daño inducido por
antígenos en la superficie ocular [529–532]. En ratas, los andrógenos inducen la síntesis y secreción
de SC por las células epiteliales acinares de la glándula lagrimal, aumentar la concentración de IgA en
el tejido lagrimal y promover la transferencia y acumulación de SC e IgA en las lágrimas [535]. Los
andrógenos también estimulan la salida de la glándula lagrimal de IgA, presumiblemente a través de la
regulación SC, en lágrimas de ratones [377]. Considerando que la región promotora del gen SC
humano contiene varios supuestos sitios de unión al receptor de andrógenos [536], puede ser que los
andrógenos también mejoren la producción de SC en la glándula lagrimal humana. Tal aumento
inducido por andrógenos de la síntesis de SC se demostró en células epiteliales de la glándula
lagrimal humana [537]. Por lo tanto, los andrógenos pueden estimular el transporte de sIgA hacia las
lágrimas humanas y, por lo tanto, promover el mantenimiento de la integridad corneal y conjuntival y la
preservación de la agudeza visual. Además, la deficiencia de andrógenos podría ser un factor en la
disminución de los niveles de IgA en las lágrimas de los pacientes con DED [538],
3.1.2 Regulación de andrógenos de la glándula meibomiana

3.1.2.1 Influencia androgénica y mecanismo de acción

La glándula meibomiana, una glándula sebácea grande, es un órgano diana de andrógenos. Los
andrógenos estimulan la función de este tejido y parecen suprimir su queratinización [2,10,462,540–
544]. La deficiencia de andrógenos, a su vez, es un factor de riesgo para la disfunción de la glándula
de Meibomio y una DED evaporativa correspondiente [2,10,35,391,392,540–542].

Se sabe que los andrógenos modulan el desarrollo, la diferenciación y la lipogénesis de las glándulas
sebáceas [545–549]. La actividad y la secreción de las glándulas sebáceas, a su vez, pueden ser
antagonizadas por la orquiectomía o el tratamiento antiandrópico tópico [550-554]. Las acciones de
andrógenos en la glándula meibomia parecen estar mediadas, al menos en parte, a través de la unión
a receptores nucleares clásicos. Las glándulas meibomianas de ratas machos y hembras, conejos y
humanos contienen ARNm de receptor de andrógenos y proteína del receptor de andrógenos dentro
de los núcleos de las células epiteliales acinares [426,427,543]. Además, los andrógenos regulan la
expresión de numerosos genes en las glándulas meibomianas de ratón, conejo y humano [547,555-
560]. Estos efectos parecen depender de la presencia de receptores de andrógenos funcionales
[556,557]. Sin embargo, queda por aclarar si todos los efectos andrógenos en la glándula meibomia
están mediados por receptores clásicos. Es posible que la acción de los andrógenos también implique
la unión a los receptores de membrana, la activación de las cascadas de transducción de señales y
los cambios asociados en la transcripción génica [561,562].

La actividad androgénica en la glándula meibomiana humana puede ocurrir principalmente después


de la síntesis local de precursores suprarrenales. Las glándulas meibomianas humanas contienen los
ARNm de toda la maquinaria enzimática necesaria para la síntesis intracrina y el metabolismo de los
andrógenos, incluida la esteroide sulfatasa, 3β-HSD) -Δ-5Δ4-isomerasa tipo 1,17β-HSD tipos 1 y 3,
tipos 1 y 2 5α-reductasa, aromatasa, glucuronosil-transferasa y sulfotransferasa [427,459]. Además,
3α-HSD, 3β-HSD y 17β-HSD, al menos, se traducen en células epiteliales de la glándula meibomiana
humana [563].

Los andrógenos ejercen un impacto significativo en la expresión génica en la glándula meibomiana


humana. Por ejemplo, DHT regula la expresión de casi 3000 genes en células epiteliales de la
glándula meibomiana humana inmortalizadas (IHMGEC) [560]. Lo más llamativo son los efectos de la
DHT sobre los genes relacionados con lípidos y queratina. Los andrógenos estimulan 25 ontologías
diferentes (con ≥5 genes) relacionadas con la biosíntesis de lípidos, la homeostasis, el transporte y la
unión, así como con la dinámica del colesterol, los ácidos grasos, los fosfolípidos y los esteroides
[110]. Esta respuesta hormonal es similar a la influencia de andrógenos en las glándulas meibomianas
de ratón in vivo [90,547,558,559] en donde la testosterona regula al alza muchos genes vinculados a
las vías metabólicas de los lípidos. La administración de DHT también condujo a una disminución de
40 veces en el nivel de ARNm de la pequeña proteína rica en prolina 2A (SPPR2A) en IHMGEC. La
expresión de este gen SPPR2A está significativamente aumentada en la MGD humana [110], y
codifica una proteína que promueve la queratinización [564]. La queratinización, a su vez, es una
causa principal de MGD y, por lo tanto, puede contribuir a la hiperosmolaridad de la película lagrimal y
la DED evaporativa [20]. El gen SPPR2A, al igual que otros genes relacionados con la queratinización,
también está significativamente disminuido por la testosterona en las glándulas meibomianas de
ratones machos y hembras [90,547]. Estos efectos androgénicos combinados, que aumentan la
lipogénesis y suprimen la queratinización, pueden comenzar a explicar cómo los andrógenos tópicos
aumentan la síntesis y secreción de los lípidos de la glándula meibomiana, prolongan el tiempo de
ruptura de la película lagrimal y alivian la DED por evaporación en humanos (ver más abajo)
[462,544]. Además, estos efectos de DHT en IHMGEC pueden explicar por qué la deficiencia de
andrógenos (por ejemplo, durante el tratamiento antiandrogénico,

El tratamiento con andrógenos también causa un cambio significativo en la expresión de muchos otros
genes en IHMGEC, como los asociados con esteroidogénesis, protección microbiana, desarrollo de
tejidos, estrés oxidativo, mTOR (objetivo mecánico de rapamicina) y señalización PPAR (receptor
activado por proliferador de peroxisoma) , ciclo celular, inmunidad innata y angiogénesis. DHT regula
los niveles de ARNm de defensina β1, un péptido antimicrobiano implicado en la resistencia de la
superficie epitelial a la colonización microbiana [565], así como el esteroide-5α-reductasa, polipéptido
α 1, que cataliza la conversión de testosterona en el andrógeno más potente, DHT [565] Este efecto
esteroide parece ser una forma de control de avance ejercido por DHT en su propia biosíntesis
[566]. DHT aumenta la expresión génica del receptor de leptina, involucrado en la regulación del
metabolismo de las grasas, homeostasis de glucosa, cicatrización de heridas y sistema inmunitario
[565], así como FOXO1 (proteína O1 de caja de horquilla), un factor de transcripción que media las
respuestas celulares al estrés oxidativo [565] y se sabe que interactúa con los receptores de
andrógenos [567], y estearoil-CoA desaturasa, una enzima que contiene hierro que cataliza la síntesis
de ácidos grasos insaturados. Del mismo modo, la testosterona aumenta los niveles de ARNm de
estearoil-CoA desaturasa en las glándulas meibomianas de ratón macho y hembra [90,547], y la
interrupción dirigida de esta enzima limitante de la tasa produce atrofia de la glándula meibomiana
[568]. La DHT también estimula ontologías y vías en IHMGEC relacionadas con los peroxisomas, que
son orgánulos implicados en el metabolismo de los ácidos grasos y otros metabolitos [565]. DHT
estimula PPAR, que puede promover la diferenciación de tejidos [569,570] y mTOR, una proteína
quinasa de serina / treonina que puede regular el crecimiento celular, la proliferación celular, la
motilidad celular, la supervivencia celular, la síntesis y transcripción de proteínas [565,571,572], que
también es activada por los andrógenos en la próstata [573]. DHT regula a la baja los genes en
IHMGEC asociados con la regulación del ciclo celular, la inmunidad innata y la angiogénesis. La
exposición a los andrógenos también suprime la expresión del gen IHMGEC para la metalopeptidasa
matriz 9, una enzima elevada en la película lagrimal en DED y conocida por promover la inflamación
corneal [574], así como la secreción inducida por lipopolisacárido (LPS) de leucotrieno B4 (LTB4), un
mediador proinflamatorio [575]. DHT regula a la baja los genes en IHMGEC asociados con la
regulación del ciclo celular, la inmunidad innata y la angiogénesis. La exposición a los andrógenos
también suprime la expresión del gen IHMGEC para la metalopeptidasa matriz 9, una enzima elevada
en la película lagrimal en DED y conocida por promover la inflamación corneal [574], así como la
secreción inducida por lipopolisacárido (LPS) de leucotrieno B4 (LTB4), un mediador proinflamatorio
[575]. DHT regula a la baja los genes en IHMGEC asociados con la regulación del ciclo celular, la
inmunidad innata y la angiogénesis. La exposición a los andrógenos también suprime la expresión del
gen IHMGEC para la metalopeptidasa matriz 9, una enzima elevada en la película lagrimal en DED y
conocida por promover la inflamación corneal [574], así como la secreción inducida por
lipopolisacárido (LPS) de leucotrieno B4 (LTB4), un mediador proinflamatorio [575].

En estudios con animales, se ha demostrado que la testosterona regula la expresión de más de 1000
genes en las glándulas meibomianas de ratones machos y hembras [90,547,555,557-559]. Muchos de
los genes regulados por aumento están asociados con el metabolismo de los lípidos (p. Ej., Proteína
de unión al elemento regulador de esteroles), transporte de lípidos (p. Ej., Lipocalina 3), biosíntesis de
esteroles (p. Ej., 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA-reductasa) y metabolismo de los ácidos grasos (p. Ej.
sintasa), así como con el transporte intracelular de proteínas, actividad oxidorreductasa, peroxisomas,
mitocondrias y endosomas tempranos [90,547,555,557-559]. La testosterona también aumenta la
actividad de una serie de genes que pueden ser muy importantes en el control endocrino de la
glándula meibomiana [547]. La testosterona estimula la actividad de 17β-HSD 7, una enzima que
cataliza la interconversión de 17-cetosteroides con sus correspondientes 17β-hidroxiesteroides
[576]. Esta enzima es crítica para el metabolismo de todos los andrógenos y estrógenos activos [576]
y puede mediar la síntesis local e intracrina de andrógenos a partir de precursores suprarrenales en la
glándula meibomiana. La testosterona estimula el factor de crecimiento similar a la insulina 1, una
proteína pleiotrópica que estimula la proliferación, diferenciación y señalización de los sebocitos [577],
receptor de estrógeno (ER) β, un receptor que es regulado por andrógenos en la próstata [578] y
puede antagonizar la actividad de ERα [579] es estimulada por la testosterona, al igual que 11β-HSD
1, una enzima que convierte el cortisol en el metabolito inactivo, la cortisona. Esta enzima es crítica
para el metabolismo de todos los andrógenos y estrógenos activos [576] y puede mediar la síntesis
local e intracrina de andrógenos a partir de precursores suprarrenales en la glándula meibomiana. La
testosterona estimula el factor de crecimiento similar a la insulina 1, una proteína pleiotrópica que
estimula la proliferación, diferenciación y señalización de los sebocitos [577], receptor de estrógeno
(ER) β, un receptor que es regulado por andrógenos en la próstata [578] y puede antagonizar la
actividad de ERα [579] es estimulada por la testosterona, al igual que 11β-HSD 1, una enzima que
convierte el cortisol en el metabolito inactivo, la cortisona. Esta enzima es crítica para el metabolismo
de todos los andrógenos y estrógenos activos [576] y puede mediar la síntesis local e intracrina de
andrógenos a partir de precursores suprarrenales en la glándula meibomiana. La testosterona
estimula el factor de crecimiento similar a la insulina 1, una proteína pleiotrópica que estimula la
proliferación, diferenciación y señalización de los sebocitos [577], receptor de estrógeno (ER) β, un
receptor que es regulado por andrógenos en la próstata [578] y puede antagonizar la actividad de ERα
[579] es estimulada por la testosterona, al igual que 11β-HSD 1, una enzima que convierte el cortisol
en el metabolito inactivo, la cortisona.

Los andrógenos también influyen en la composición de lípidos, y posiblemente proteínas, dentro de la


glándula meibomiana. La orquiectomía causa una alteración marcada en el perfil lipídico de las
glándulas meibomianas de conejo, mientras que la administración tópica o sistémica de 19-
nortestosterona, pero no compuestos de placebo, durante 2 semanas comienza a restaurar el patrón
lipídico hacia el encontrado en animales intactos [543]. Además, los investigadores han especulado
que la maquinaria de señalización de andrógenos regula la expresión de secretoglobina en las células
epiteliales de la glándula meibomiana humana [580]. Esta proteína se puede liberar y posee una
función similar a la lipocalina en la película lagrimal [466,580].
3.1.2.2 Relevancia clínica de la influencia de andrógenos en la glándula meibomiana

La deficiencia de andrógenos es un factor de riesgo para el desarrollo de MGD [2,20]. Dicha


insuficiencia hormonal ocurre típicamente durante la menopausia (disminución en la secreción de
'andrógenos' ováricos y suprarrenales) [355,447,581], envejecimiento en ambos sexos (disminución
en el conjunto total de andrógenos) [446,447], el uso de medicamentos antiandrógenos (por ejemplo,
para la hipertrofia prostática). o cáncer) [582], CAIS (mujeres con receptores de andrógenos
disfuncionales) [583,584] y enfermedad autoinmune (por ejemplo, síndrome de Sjögren, lupus
eritematoso sistémico, artritis reumatoide) [391,430,585].

Como ejemplo, los investigadores han descubierto que los pacientes que toman terapia
antiandrogénica, en comparación con los controles, tienen alteraciones significativas en sus glándulas
meibomianas, incluida la metaplasia del orificio (es decir, una condición definida como un crecimiento
anormal y queratinización del epitelio del conducto) [586], un disminución de la calidad de las
secreciones, un cambio marcado en el perfil de lípidos neutros del meibum y una apariencia
morfológica compatible con enfermedad grave [540,541]. Muchas de las alteraciones de los lípidos
son "todas" o "ninguna", lo mismo en ambos ojos y presentan cambios característicos en los patrones
de ácidos grasos [541]. Además, los pacientes tienen una frecuencia significativamente mayor de
película lagrimal (es decir, restos, meniscos anormales, inestabilidad), conjuntival (es decir, inyección
tarsal, tinción inferior), corneal (tinción) y párpado (es decir, márgenes irregulares del párpado
posterior, mangas, collaretes), así como un aumento de los síntomas de la superficie ocular (es decir,
sensibilidad a la luz, ojos dolorosos, visión borrosa) [540]. Estas observaciones amplían las de otro
informe, que relacionó el tratamiento con acetato de leuprolida (es decir, para reducir los niveles de
testosterona) con problemas oftálmicos y visión borrosa en algunos pacientes [587]. Además, estos
resultados pueden explicar por qué existe una asociación significativa entre el uso de medicamentos
para tratar la hiperplasia prostática benigna y la DED [35].

Los investigadores también han descubierto que la disfunción del receptor de andrógenos en
individuos con CAIS se asocia con un aumento significativo en los signos y síntomas de DED
[542]. Estos incluyen un menisco lagrimal significativamente reducido, un grado significativamente
mayor de eritema del párpado, telangiectasia y queratinización, una frecuencia significativamente
mayor de metaplasia del orificio de la glándula meibomiana y márgenes irregulares del párpado
posterior, así como una calidad reducida del meibum. Estos individuos CAIS también tienen cambios
notables en los patrones de lípidos neutros y polares de sus secreciones de la glándula meibomiana,
en comparación con los controles normales de hombres y mujeres [10]. Además, el envejecimiento en
hombres y mujeres se asocia con una disminución significativa en la calidad del meibum y un aumento
significativo en la frecuencia de metaplasia de los orificios de la glándula meibomiana [112,588]. El
envejecimiento también se acompaña de alteraciones marcadas en los perfiles de lípidos polares y
neutros de las secreciones de la glándula meibomiana [112,588]. Estas observaciones se realizaron
comparando personas de 37 y 70 años, y este período de tiempo entre las décadas 4 y 8 coincide con
una disminución dramática en los niveles de andrógenos en ambos sexos [447]. A modo de
comparación, la función de las glándulas sebáceas disminuye con la edad [589]. Esta disfunción
asociada con la edad se ha correlacionado con una atrofia de las células epiteliales acinares y una
reducción en los niveles de andrógenos séricos [589]. De hecho, la contracción celular relacionada
con la edad en ciertas glándulas sebáceas se ha correlacionado directamente con la atenuación de los
niveles de andrógenos en la piel circundante [589]. Estas observaciones se realizaron comparando
personas de 37 y 70 años, y este período de tiempo entre las décadas 4 y 8 coincide con una
disminución dramática en los niveles de andrógenos en ambos sexos [447]. A modo de comparación,
la función de las glándulas sebáceas disminuye con la edad [589]. Esta disfunción asociada con la
edad se ha correlacionado con una atrofia de las células epiteliales acinares y una reducción en los
niveles de andrógenos séricos [589]. De hecho, la contracción celular relacionada con la edad en
ciertas glándulas sebáceas se ha correlacionado directamente con la atenuación de los niveles de
andrógenos en la piel circundante [589]. Estas observaciones se realizaron comparando personas de
37 y 70 años, y este período de tiempo entre las décadas 4 y 8 coincide con una disminución
dramática en los niveles de andrógenos en ambos sexos [447]. A modo de comparación, la función de
las glándulas sebáceas disminuye con la edad [589]. Esta disfunción asociada con la edad se ha
correlacionado con una atrofia de las células epiteliales acinares y una reducción en los niveles de
andrógenos séricos [589]. De hecho, la contracción celular relacionada con la edad en ciertas
glándulas sebáceas se ha correlacionado directamente con la atenuación de los niveles de
andrógenos en la piel circundante [589]. Esta disfunción asociada con la edad se ha correlacionado
con una atrofia de las células epiteliales acinares y una reducción en los niveles de andrógenos
séricos [589]. De hecho, la contracción celular relacionada con la edad en ciertas glándulas sebáceas
se ha correlacionado directamente con la atenuación de los niveles de andrógenos en la piel
circundante [589]. Esta disfunción asociada con la edad se ha correlacionado con una atrofia de las
células epiteliales acinares y una reducción en los niveles de andrógenos séricos [589]. De hecho, la
contracción celular relacionada con la edad en ciertas glándulas sebáceas se ha correlacionado
directamente con la atenuación de los niveles de andrógenos en la piel circundante [589].

Estudios adicionales han relacionado la deficiencia de andrógenos con MGD y DED evaporativa. Los
investigadores han descubierto que los pacientes con DED no autoinmunes con MGD son deficientes
en andrógenos [590], y otros han descubierto que la aplicación tópica de DHEA a un humano, así
como a conejos y perros, estimula la elaboración y liberación de lípidos de las glándulas meibomianas.
y prolonga el tiempo de ruptura de la película lagrimal [544]. Además, los investigadores informaron
que la disminución de las concentraciones séricas de testosterona son más frecuentes en mujeres con
DED y se correlacionan con la gravedad subjetiva de los síntomas oculares [526], y que las
concentraciones séricas de testosterona se correlacionan positivamente con el volumen de secreción
de la glándula meibomiana y el diámetro del orificio en pre y mujeres posmenopáusicas,
respectivamente [591,592]. Esta última correlación es de interés,

En resumen, estos hallazgos indican que la glándula de Meibomio es un órgano diana de andrógenos,
que los andrógenos promueven la lipogénesis y suprimen la queratinización dentro de este tejido, y
que la deficiencia de andrógenos puede conducir a MGD y DED evaporativa. Esta interrelación entre
la deficiencia de andrógenos, la disfunción de la glándula de Meibomio y la DED evaporativa puede
ayudar a explicar por qué se ha informado que la administración tópica o sistémica de andrógenos
alivia los signos y síntomas de DED en mujeres y hombres
[394,396,397,410,411,461,462,544]. Consistentes con estos datos son los resultados de los ensayos
clínicos de Fase 2, que muestran que el tratamiento de la MGD con testosterona tópica mejora la
calidad de las secreciones de las glándulas meibomianas y reduce el malestar ocular [593].
3.1.3 Regulación androgénica de la córnea y la conjuntiva.

3.1.3.1 Influencia androgénica y mecanismo de acción

Se ha informado que los andrógenos estimulan la proliferación, la dinámica y / o la respuesta inmune


de la córnea y la conjuntiva [155,594-599]. Por el contrario, la deficiencia de andrógenos se ha
relacionado con el desarrollo de epiteliopatías corneales y conjuntivales [369,393].

El mecanismo de acción androgénica en la córnea y la conjuntiva parece implicar la síntesis local e


intracrina de andrógenos a partir de precursores suprarrenales (p. Ej., DHEA), la unión a receptores
saturables, de alta afinidad y específicos de andrógenos, el control de la transcripción génica y, en
última instancia, la modulación de Traducción. Las células epiteliales corneales y conjuntivales
humanas contienen todos los ARNm de enzimas esteroidogénicos necesarios para la síntesis
intracrina y el metabolismo de los andrógenos [427,459,600,601]. Además, el ARNm y la proteína del
receptor de andrógenos están presentes en los núcleos de las células epiteliales de la córnea y la
conjuntiva [389,427,602-605], y se sabe que DHT modula la expresión de casi 1500 genes en las
células epiteliales corneales humanas primarias [606], así como más de 3000 genes en células
epiteliales conjuntivales humanas inmortalizadas [560].
En las células epiteliales corneales humanas primarias, la DHT regula los genes que codifican la
sinteína (por ejemplo, regula el tráfico de receptores transmembrana, metástasis de células tumorales,
función de sinapsis neuronal y vías de activación de NF-kappaB), decorina (por ejemplo, inhibe la
angiogénesis) y vimentina (por ejemplo, ayuda a mantener la integridad celular ) y suprime los genes
que producen tubulinas (p. ej., promueven la angiogénesis) y la metalopeptidasa de matriz 9 (p. ej.,
degrada los colágenos) [606]. El tratamiento con DHT también ejerce un impacto significativo en
muchas ontologías, incluida la fosforilación oxidativa, el transporte de iones transmembrana y la
localización celular [606]. Por el contrario, el tratamiento con DHT de células epiteliales conjuntivales
humanas inmortalizadas mejora la expresión de genes implicados en el desarrollo epitelial, la
regeneración, la curación de heridas y la migración celular (por ejemplo, metalopeptidasa de matriz),
3.1.3.2 Relevancia clínica de la influencia de andrógenos en la córnea y la conjuntiva

Se ha demostrado que el tratamiento con andrógenos estimula la mitosis, repara defectos y facilita la
cicatrización de heridas, y suprime la angiogénesis y las distrofias en la córnea [155,594-
598]. Además, se ha demostrado que los andrógenos alteran la progresión de la conjuntivitis alérgica
[599] y suprimen la secreción de LTB4 inducida por LPS en las células epiteliales corneales y
conjuntivales humanas [575].

En contraste, la deficiencia de andrógenos se asocia con daño corneal y conjuntival. Los pacientes en
terapia antiandrógena tienen una disminución significativa en el tiempo de ruptura de la película
lagrimal (TBUT), así como un aumento significativo en los grados de fluoresceína corneal y tinción con
rosa de bengala y tinción conjuntival bulbar inferior con rosa de bengala [540]. Además, los individuos
con CAIS han aumentado el eritema del párpado, la telangiectasia y la queratinización [542], una
mayor frecuencia de márgenes posteriores irregulares, eritema conjuntival e inyección bulbar y tarsal
[542], y una disminución de la expresión de MUC1 [607]. Este impacto de la deficiencia de andrógenos
en la superficie ocular también se ha observado en animales. Los investigadores descubrieron TBUT
reducido, aumento de la tinción de fluoresceína corneal, microvellosidades epiteliales corneales más
cortas y aplanadas, y desmosomas intercelulares sueltos en ratones después de la orquiectomía
[393]. Estas alteraciones se resolvieron en gran medida después del tratamiento con DHT [393]. A
modo de comparación, la ausencia completa de receptores de andrógenos en ratones conduce a
insuficiencia ovárica prematura, una condición en humanos que está relacionada con un mayor daño
en la superficie ocular, una tinción de fluoresceína corneal elevada, una mayor tinción verde
conjuntival de lisamina y síntomas de DED [519]. También se encontraron cambios conjuntivales, pero
no corneales, en conejos después de la orquiectomía, incluyendo un aumento en la tinción de rosa de
bengala y una disminución en el número de células caliciformes [369]. una condición en humanos que
está relacionada con un mayor daño en la superficie ocular, caracterizada por una elevada tinción de
fluoresceína en la córnea, una mayor tinción conjuntival de verde de lisamina y síntomas de DED
[519]. También se encontraron cambios conjuntivales, pero no corneales, en conejos después de la
orquiectomía, incluyendo un aumento en la tinción de rosa de bengala y una disminución en el número
de células caliciformes [369]. una condición en humanos que está relacionada con un mayor daño en
la superficie ocular, caracterizada por una elevada tinción de fluoresceína en la córnea, una mayor
tinción conjuntival de verde de lisamina y síntomas de DED [519]. También se encontraron cambios
conjuntivales, pero no corneales, en conejos después de la orquiectomía, incluyendo un aumento en
la tinción de rosa de bengala y una disminución en el número de células caliciformes [369].

Los andrógenos también se han relacionado con el desarrollo de queratocono en ratones [443], y el
hiperandrogenismo a un "ojo seco con picazón" en mujeres con síndrome de ovario poliquístico
[608,609]. Los pacientes con síndrome de ovario poliquístico tenían una TBUT reducida, hiperemia
conjuntival y una mayor densidad de células caliciformes [608]. Sin embargo, la medida en que los
hallazgos oculares en el síndrome de ovario poliquístico se relacionan con niveles excesivos de
andrógenos no está clara. Los pacientes con síndrome de ovario poliquístico también tienen
resistencia a la insulina, lo que conduce a diabetes tipo II, que a su vez conduce a DED [610-612].
3.1.4 Papel de los andrógenos en las diferencias relacionadas con el sexo de la superficie ocular y
anexos

La influencia de los andrógenos parece explicar muchas de las diferencias relacionadas con el sexo
en la anatomía, biología molecular, fisiología, inmunología y susceptibilidad a enfermedades de la
glándula lagrimal en una variedad de especies, incluidos ratones, ratas, hámsters, conejillos de indias,
conejos y humanos [ 12,14,82,87,100,102,103,105,195,199,202,205,249,351,379,390,395,400–
405,407,409,412,417,613–617]. Por ejemplo, de los cientos de genes más altamente expresados en
las glándulas lagrimales de los machos, en comparación con las hembras, los ratones, más del 80%
de esos genes también están regulados por la testosterona [351]. Del mismo modo, de los cientos de
genes que se expresan significativamente menos en las glándulas de ratones machos, en
comparación con las hembras, más del 65% de esos genes también estaban regulados
negativamente por la testosterona. Además, los 10 a 14 procesos biológicos principales, La función
molecular y las ontologías de los componentes celulares reguladas por la testosterona en las
glándulas lagrimales de los ratones son idénticas a las que se encuentran influenciadas por el sexo
[83,351]. En contraste, el estrógeno (15%) y la progesterona (2%) influyen solo en un pequeño
porcentaje de los genes de las glándulas lagrimales [352] que varían significativamente entre ratones
machos y hembras [83].

También se sabe que los andrógenos ejercen acciones específicas por sexo en la glándula lagrimal
[90]. Los investigadores han informado que las acciones de esteroides sexuales en la transcripción de
ciertos genes, la traducción de las proteínas correspondientes y el desarrollo de inflamación
paradójica en la glándula lagrimal están sesgadas por el sexo [11,64,86,90,105,480,618]. Tal
especificidad sexual de la acción hormonal no es inusual. Los esteroides sexuales inducen efectos
específicos del sexo en muchas células (por ejemplo, neutrófilos, células presentadoras de antígenos
y preadipocitos) y tejidos (por ejemplo, músculo, hígado, hipocampo, médula espinal y vasculatura)
[618–625]. Los esteroides sexuales también pueden provocar influencias opuestas [626–630] e
incluso antagonistas [631], como la actividad de las glándulas sebáceas. Los andrógenos y los
estrógenos a menudo pueden inducir respuestas opuestas en la glándula lagrimal [90]. Estas
respuestas pueden contribuir al estrógeno '

La acción diferencial de los esteroides sexuales, como en otras glándulas sebáceas [548,552,632-
634], también puede desempeñar un papel en el dimorfismo sexual en la apariencia morfológica, la
expresión génica, los perfiles de lípidos neutros y polares y la secreción de la glándula meibomiana [6
–8,18,19,35,112,113,188,543,588,635]. Los andrógenos median casi el 30% de las diferencias
relacionadas con el sexo en la expresión génica de la glándula meibomiana de ratón [8]. Además, los
andrógenos pueden contribuir a las diferencias significativas relacionadas con el sexo que se
encuentran en los perfiles lipídicos de las secreciones de la glándula meibomiana humana
[112]. Existen diferencias análogas relacionadas con el sexo en las relaciones masa / carga de
algunos lípidos neutros, pero especialmente los polares en el meibum humano, y estos se han
relacionado con la presencia de receptores de andrógenos funcionales [543].

Al igual que en la glándula lagrimal, los andrógenos también tienen efectos específicos del sexo en la
glándula meibomiana. Por ejemplo, varios genes están regulados hacia arriba o hacia abajo por la
testosterona en la glándula meibomiana de ratón hembra, pero no en el macho [90]. Además, varios
genes regulados por andrógenos en las glándulas femeninas están alterados en la dirección opuesta
por 17β-estradiol y / o progesterona [90]. Estos genes podrían estar involucrados en la maduración
celular, la migración y la secreción holocrina en la glándula meibomiana. Si es así, esto sería
consistente con una acción pro-sebácea de los andrógenos y un efecto antisebáceo de los
estrógenos.
En el epitelio corneal humano, los hombres, en comparación con las mujeres, tienen una expresión
significativamente mayor de genes asociados con la replicación del ADN y la migración celular
[9]. Estas diferencias relacionadas con el sexo pueden deberse a la influencia de los andrógenos,
dado que se sabe que estas hormonas estimulan la mitosis en el epitelio corneal [155].
3.2 Regulación de estrógenos y progesterona de la superficie ocular y anexos

A diferencia del andrógeno, el papel del estrógeno en la superficie ocular está menos definido, con
efectos que parecen ser específicos del tejido, el sexo y la dosis.
3.2.1 Presencia de estrógenos y progesterona en la superficie ocular

Aún no se ha realizado el análisis de los niveles de estrógeno o progesterona intra-tejido en el tejido


ocular. Tanto el estrógeno como la progesterona se han detectado en lágrimas humanas, y se informa
que están correlacionados con los niveles en suero de mujeres premenopáusicas [636]. Un estudio de
progesterona y DHEA descubrió que los niveles de lágrimas eran sustancialmente más bajos que los
del suero, sin diferencias entre hombres y mujeres [637]. Además de estos dos resúmenes de
conferencias, no se ha publicado ninguna investigación sobre las hormonas sexuales en las lágrimas,
lo que refleja las dificultades para detectar compuestos de baja concentración, como las hormonas
sexuales, en pequeños volúmenes de lágrimas.

Como es el caso de la testosterona, existe evidencia sustancial de biosíntesis y metabolismo del


estrógeno en la superficie ocular, lo que implica que aquí ejerce una influencia biológica. Se han
identificado ARNm de aromatasa, sulfatasa esteroide e hidroxiesteroide deshidrogenasas (17β HSD-1
y 3; 3α y β HSD) en tejido de glándulas meibomianas y lagrimales humanas y en líneas celulares
epiteliales corneales y conjuntivales inmortalizadas [459]. Si estos ARNm se traducen, esto significa
que los tejidos de la superficie ocular humana poseen las enzimas necesarias para la conversión del
precursor DHEA-S en estrógeno en el proceso de intracrinología (Fig. 1). La síntesis intracelular y el
metabolismo de las hormonas sexuales es un proceso exclusivo de los primates, y como tal sugiere
precaución para la extrapolación de estudios de roedores con estrógenos a humanos.

Las fuentes intracrinas representan toda la síntesis de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas,
la mayoría de los estrógenos en los hombres y hasta el 75% de la síntesis de estrógenos en las
mujeres antes de la menopausia [449,638]. En las mujeres después de la menopausia, el metabolismo
intracrino es una medida evolutiva que limita la exposición de otros tejidos (específicamente el
endometrio) al estrógeno, mientras que proporciona estrógeno a los tejidos donde continúa teniendo
una función importante a lo largo de la vida, incluidos los huesos, el cerebro, el tejido vascular y
presumiblemente La superficie ocular. Por lo tanto, en mujeres posmenopáusicas y en hombres, se
esperaría que los niveles de estrógenos locales en lugar de sistémicos dirijan la acción del estrógeno
en el tejido periférico, incluida la superficie ocular [639]. Los niveles circulantes de estrógenos en
mujeres posmenopáusicas son la suma de pequeñas cantidades de 'fuga' de varias fuentes de tejido
periférico y, como tal, no son una buena medida de la influencia del estrógeno en la superficie
ocular. Los niveles séricos de estrógenos pueden ser más relevantes para la superficie ocular de las
mujeres antes de la menopausia.

La síntesis intracrina de estrógenos depende de los niveles circulantes de precursores,


específicamente DHEA, pero también de testosterona. Los niveles de testosterona sérica son un
orden de magnitud mayor que los niveles de estrógenos circulantes en mujeres posmenopáusicas y,
por lo tanto, probablemente una fuente importante de estrógenos en los tejidos periféricos [639]. Por lo
tanto, además de su acción androgénica directa discutida en la sección anterior, la testosterona tiene
una influencia importante en la acción del estrógeno a través de su aromatización al estrógeno en los
tejidos objetivo, incluida la superficie ocular. En los hombres, los niveles séricos de testosterona son
otro orden de magnitud más altos que los de las mujeres posmenopáusicas [639] y, por lo tanto,
pueden ser una fuente aún más importante de estrógeno en la superficie ocular. La progesterona, en
cambio, se forma principalmente a partir del colesterol dentro de las glándulas suprarrenales y los
ovarios,
3.2.2 Receptores de estrógeno y progesterona en la superficie ocular

La presencia de ARNm de receptor de estrógeno y progesterona y proteínas receptoras es una


prueba más de que los tejidos de la superficie ocular son sitios objetivo para estas hormonas. En
humanos, se ha identificado ARNm para receptores de estrógenos (RE) en las glándulas de Meibomio
[426], la glándula lagrimal [426,640], la córnea [426], la conjuntiva bulbar [426,640,641] y en la placa
tarsal [640]. Se ha confirmado que estos ARNm se traducen en proteínas. Los RE están presentes en
la glándula meibomiana humana, con un aumento relacionado con la edad en el número de células
que expresan RE y sin diferencias de distribución relacionadas con el sexo [642,643] (Fig. 2). Se ha
informado un aumento similar con la edad de los receptores de estrógeno y progesterona (PR) en las
células de la glándula lagrimal, donde pueden ser más frecuentes en las mujeres [644] (Fig. 3). ER y
PR también se han identificado en epiteliales corneales, células estromales y endoteliales [604] y en el
epitelio conjuntival bulbar [641]. Las células conjuntivales que expresan ER o PR aún no se han
investigado en hombres o mujeres posmenopáusicas. En la glándula meibomiana humana y las
células corneales, la mayoría de las ER parecen ser del tipo ERα [604,643], mientras que tanto ERα
como ERβ se expresan en el epitelio conjuntival [641]. En otros tejidos, ERα y ERβ median diferentes
funciones de los estrógenos y, por lo tanto, una caracterización más completa de la distribución
relativa de estos tipos de receptores en la superficie ocular puede proporcionar pistas importantes
para comprender el papel de los estrógenos en el ojo seco. Se han identificado receptores de
membrana para las hormonas sexuales en las células epiteliales de la glándula córnea y meibomiana
humana, y estas también pueden desempeñar un papel [645]. Las células conjuntivales que expresan
ER o PR aún no se han investigado en hombres o mujeres posmenopáusicas.
En la glándula meibomiana humana y las células corneales, la mayoría de las ER parecen ser del tipo
ERα [604,643], mientras que tanto ERα como ERβ se expresan en el epitelio conjuntival [641]. En
otros tejidos, ERα y ERβ median diferentes funciones de los estrógenos y, por lo tanto, una
caracterización más completa de la distribución relativa de estos tipos de receptores en la superficie
ocular puede proporcionar pistas importantes para comprender el papel de los estrógenos en el ojo
seco. Se han identificado receptores de membrana para las hormonas sexuales en las células
epiteliales de la glándula córnea y meibomiana humana, y estas también pueden desempeñar un
papel [645]. Las células conjuntivales que expresan ER o PR aún no se han investigado en hombres o
mujeres posmenopáusicas. En la glándula meibomiana humana y las células corneales, la mayoría de
las ER parecen ser del tipo ERα [604,643], mientras que tanto ERα como ERβ se expresan en el
epitelio conjuntival [641].
En otros tejidos, ERα y ERβ median diferentes funciones de los estrógenos y, por lo tanto, una
caracterización más completa de la distribución relativa de estos tipos de receptores en la superficie
ocular puede proporcionar pistas importantes para comprender el papel de los estrógenos en el ojo
seco. Se han identificado receptores de membrana para las hormonas sexuales en las células
epiteliales de la glándula córnea y meibomiana humana, y estas también pueden desempeñar un
papel [645]. la mayoría de ER parece ser del tipo ERα [604,643], mientras que tanto ERα como ERβ
se expresan en el epitelio conjuntival [641].
En otros tejidos, ERα y ERβ median diferentes funciones de los estrógenos y, por lo tanto, una
caracterización más completa de la distribución relativa de estos tipos de receptores en la superficie
ocular puede proporcionar pistas importantes para comprender el papel de los estrógenos en el ojo
seco. Se han identificado receptores de membrana para las hormonas sexuales en las células
epiteliales de la glándula córnea y meibomiana humana, y estas también pueden desempeñar un
papel [645]. la mayoría de ER parece ser del tipo ERα [604,643], mientras que tanto ERα como ERβ
se expresan en el epitelio conjuntival [641].
En otros tejidos, ERα y ERβ median diferentes funciones de los estrógenos y, por lo tanto, una
caracterización más completa de la distribución relativa de estos tipos de receptores en la superficie
ocular puede proporcionar pistas importantes para comprender el papel de los estrógenos en el ojo
seco. Se han identificado receptores de membrana para las hormonas sexuales en las células
epiteliales de la glándula córnea y meibomiana humana, y estas también pueden desempeñar un
papel [645]. ERα y ERβ median diferentes funciones de los estrógenos y, por lo tanto, una
caracterización más completa de la distribución relativa de estos tipos de receptores en la superficie
ocular puede proporcionar pistas importantes para comprender el papel de los estrógenos en el ojo
seco. Se han identificado receptores de membrana para las hormonas sexuales en las células
epiteliales de la glándula córnea y meibomiana humana, y estas también pueden desempeñar un
papel [645]. ERα y ERβ median diferentes funciones de los estrógenos y, por lo tanto, una
caracterización más completa de la distribución relativa de estos tipos de receptores en la superficie
ocular puede proporcionar pistas importantes para comprender el papel de los estrógenos en el ojo
seco. Se han identificado receptores de membrana para las hormonas sexuales en las células
epiteliales de la glándula córnea y meibomiana humana, y estas también pueden desempeñar un
papel [645].
Fig. 2 Corte transversal a través de las glándulas meibomianas humanas normales en el párpado superior. La
tinción inmunohistoquímica muestra positividad nuclear para receptores de estrógenos en células basales y
parabasales de acinos (flecha) .642 Reimpreso de Oftalmología 107, Esmaeli B, Harvey JT, Hewlett B,
Evidencia inmunohistoquímica para receptores de estrógeno en glándulas de Meibomio, páginas No. 180-184,
Copyright 2000, con permiso de Elsevier.

Fig. 3 Receptores de estrógeno (A) y progesterona (B) en las células acinares de la glándula
lagrimal. Intensidad variable de expresión [644]. Reimpreso de Archives Biological Science 63, Gligorijevi? J,
Krsti? M, Babi? G, Detección inmunohistoquímica de receptores de estrógenos y progesterona en la glándula
lagrimal humana, páginas No. 319–324, artículo de acceso abierto distribuido bajo una licencia internacional
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International.

3.2.3 Mecanismo de acción del estrógeno y la progesterona en la superficie ocular

3.2.3.1 Acción del receptor clásico: regulación de la expresión génica

El estrógeno y la progesterona parecen actuar directamente sobre sus respectivos receptores para
modular la expresión de genes que alteran los procesos biológicos, las funciones moleculares y los
componentes celulares en la glándula lagrimal, la glándula meibomiana y el epitelio corneal en ratones
[117,352,646]. Sin embargo, todavía no se han realizado estudios para determinar si el estrógeno y la
progesterona actúan a través de dichos receptores clásicos en el tejido de la superficie ocular
humana.
3.2.3.2 Acción no genómica

El estrógeno y la progesterona también pueden actuar sobre el tejido de la superficie ocular de


manera indirecta, a través de vías de señalización no nucleares o mediante el control de otras
hormonas hipofisarias [647]. Los sistemas de señalización no nuclear son importantes cuando se
requieren respuestas inmediatas para mantener la homeostasis de la película lagrimal y la superficie
ocular. Mientras que los mecanismos genómicos clásicos tardan horas o días en efectuar la acción,
las vías de señalización no genómicas en la membrana o en el citoplasma pueden dar lugar a
respuestas que ocurren mucho más rápidamente, en el orden de segundos o minutos [648-650]. Se
han identificado receptores de estrógenos unidos a la membrana en células humanas en tejidos no
oculares [648,649], y también pueden estar implicados receptores distintos de ERα, ERβ y PR o sus
isoformas [650-653].
3.2.3.3 Inmunidad e inflamación.

El estrógeno tiene efectos bien conocidos sobre el sistema inmune. Estas acciones a menudo
dependen de la dosis y del tejido y pueden ser completamente diferentes dependiendo de la
concentración de estrógenos. Estos efectos diferenciales pueden ser la base de algunos de los
resultados contradictorios encontrados en los estudios que evalúan el estrógeno para el tratamiento
de la enfermedad del ojo seco [655,656].

Muchos tipos de células inmunes, incluidos los linfocitos T y B, las células dendríticas, los macrófagos,
los neutrófilos y las células asesinas naturales expresan receptores de estrógeno, progesterona y
testosterona y, por lo tanto, pueden responder a estas hormonas [225,226,657]. En general, el
estrógeno mejora las respuestas inmunes y promueve la producción de células B y anticuerpos,
subconjuntos de células T, células dendríticas, macrófagos M2 y citocinas reguladoras, mientras que
la progesterona y los andrógenos tienden a disminuir la inmunidad [34,658]. Los estrógenos son las
hormonas sexuales más estudiadas en términos de efectos sobre la inmunidad [225,237,245].

Por ejemplo, los estrógenos inhiben la diferenciación de las células Th17 en ratones probablemente
mediante la regulación negativa de los factores de transcripción, incluido RORγT [659,660]. Esta es
una observación interesante dado el papel de las células Th17 en la patogénesis del ojo seco [661] y
una mayor prevalencia de la afección en mujeres posmenopáusicas. En particular, el estrógeno, que
actúa a través de ERα, inhibe la diferenciación Th1 y Th17 y es protector en un modelo de
encefalomielitis autoinmune experimental [662].
3.2.4 Influencia del estrógeno y la progesterona en la estructura y función de la glándula lagrimal

El estrógeno y la progesterona afectan la anatomía y la fisiología de la glándula lagrimal, aunque


existen pruebas contradictorias sobre la naturaleza y el alcance de esta influencia. Un estudio de
matriz genética de glándulas lagrimales en ratones identificó cientos de genes que están regulados
por 17βestradiol y progesterona [352]. Se descubrió que los efectos de 17βestradiol, progesterona y
17βestradiol más progesterona en la expresión génica son principalmente únicos para cada
tratamiento específico. Un estudio de ratones knockout de aromatasa mostró que la ausencia de
estrógenos también afecta la expresión de numerosos genes en la glándula lagrimal [89].
Los genes influenciados por el tratamiento con estrógenos y / o progesterona en ratones incluyeron
genes involucrados en la regulación transcripcional, crecimiento celular, división y / o mantenimiento,
comunicación celular, transducción de señales, catálisis enzimática, ácido nucleico, metabolismo de
proteínas y lípidos, neurogénesis y una amplia gama de genes relacionados con el sistema inmunitario
[352]. Los genes estimulados por el 17βestradiol incluyeron acciones en vías de señalización,
transporte de iones, actividades enzimáticas y aspectos de la membrana, mientras que los genes
suprimidos por el estrógeno estuvieron involucrados en la organización celular y la biogénesis, la
actividad de las citocinas, la unión al receptor, las mitocondrias y los componentes intracelulares
[352]. La administración de progesterona aumentó la expresión de genes relacionados con la
transducción de señales y la comunicación celular y atenuó la expresión de genes relacionados con el
crecimiento celular, el mantenimiento, el metabolismo y la unión a iones [352]. Curiosamente, el
tratamiento combinado de 17βestradiol y progesterona aumentó la expresión de los genes de muerte
celular y disminuyó la de los genes relacionados con la unión al receptor, la transducción de señales,
el transporte de proteínas, la actividad de las citocinas y el desarrollo [352]. Se descubrió que el
17βestradiol y la progesterona solo modulan una pequeña proporción de genes regulados por
andrógenos, sin embargo, estos efectos a menudo fueron en una dirección opuesta a la del
andrógeno [663]. Aunque se recomienda precaución al aplicar los hallazgos de ratones a humanos
[664,665], estos resultados apoyan un papel importante del estrógeno y la progesterona en la glándula
lagrimal, que está más allá de la modulación de la inflamación. Además, estos datos genéticos
representan niveles de ARNm, y la traducción a proteínas aún no se ha determinado. Sin embargo, si
se produce la traducción,

Se ha propuesto que el estrógeno y la progesterona pueden tener una influencia antiinflamatoria en la


glándula lagrimal, y se ha informado que la deficiencia de estrógenos de la ovariectomía o el
tratamiento antiandrogénico en animales tiene un impacto negativo en la glándula lagrimal. En
modelos de conejo y ratón del síndrome de Sjögren, se informa que la ausencia de influencia
estrogénica conduce a cambios regresivos e inflamatorios en el tejido de la glándula lagrimal, mientras
que la administración de estrógenos previene y / o revierte estos cambios y promueve la secreción
lagrimal [513,666,667]. El hallazgo de que el estrógeno con o sin tratamiento con progesterona influye
en la expresión de genes proinflamatorios en la glándula lagrimal de ratón puede respaldar esta tesis
[352]. Sin embargo, un estudio más reciente de ratones knockout de aromatasa (ArKO), demostró que
aunque la ausencia de estrógenos ejercía un impacto sustancial en la expresión de miles de genes en
la glándula lagrimal, no inducía significativamente la regulación positiva de los genes relacionados con
las vías inflamatorias [89]. En el mismo estudio, no se observó evidencia histológica de inflamación de
la glándula lagrimal, y el volumen lagrimal no se redujo en ratones ArKO. Esta falta de efecto sobre el
volumen lagrimal es diferente a la encontrada después del tratamiento con inhibidores de la
aromatasa en mujeres posmenopáusicas en las que se informó el desarrollo de ojo seco [668-
670]. Puede ser que el aumento de los niveles circulantes de andrógenos y otras hormonas en los
sueros de ratones ArKO contribuyan a la diferencia encontrada con los estudios en humanos [89]. no
se observó evidencia histológica de inflamación de la glándula lagrimal, y el volumen lagrimal no se
redujo en ratones ArKO. Esta falta de efecto sobre el volumen lagrimal es diferente a la encontrada
después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas en las que se
informó el desarrollo de ojo seco [668-670]. Puede ser que el aumento de los niveles circulantes de
andrógenos y otras hormonas en los sueros de ratones ArKO contribuyan a la diferencia encontrada
con los estudios en humanos [89]. no se observó evidencia histológica de inflamación de la glándula
lagrimal, y el volumen lagrimal no se redujo en ratones ArKO. Esta falta de efecto sobre el volumen
lagrimal es diferente a la encontrada después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa en
mujeres posmenopáusicas en las que se informó el desarrollo de ojo seco [668-670]. Puede ser que el
aumento de los niveles circulantes de andrógenos y otras hormonas en los sueros de ratones ArKO
contribuyan a la diferencia encontrada con los estudios en humanos [89].

En contraste, varios estudios en humanos y animales muestran que el estrógeno y / o la progesterona


tienen una influencia negativa en la glándula lagrimal. La acción del estrógeno sobre la glándula
lagrimal promueve la inflamación y la enfermedad autoinmune en algunas condiciones [376]. El
tratamiento con estrógenos de conejos y ratones aumentó la actividad, el nivel y la expresión de MMP-
2 y -9 en la glándula lagrimal [464,671]. Este efecto no fue aparente en ratones tratados tópicamente
[464]. Otros estudios no encontraron ningún efecto del tratamiento con estrógenos sobre la estructura
de la glándula lagrimal o la secreción de proteínas en humanos o ratas [12,14,412,672,673].

Los resultados de numerosas investigaciones, en roedores y en humanos, sobre la influencia del


estrógeno en la estructura y función de la glándula lagrimal se resumen en la Tabla 6
[19,60,89,350,352,355,464,513,519,647,666,668–671,674–683]. Las contradicciones aparentes en
estos hallazgos pueden explicarse hasta cierto punto por las diferencias en el diseño del estudio, la
dosis de tratamiento, la cohorte de pacientes o los modelos animales (incluida la diferencia de sexo,
Sección 2.4). Los resultados contradictorios también pueden deberse a la influencia de otras
hormonas (consulte las Secciones 3.1., 3.3–3.6) y a las vías aún no identificadas que influyen en la
función de la glándula lagrimal.
3.2.5 Influencia del estrógeno y la progesterona en la estructura y función de la glándula meibomiana

La naturaleza de la influencia del estrógeno y la progesterona en la función de la glándula meibomiana


aún no se comprende por completo. Los estudios de matriz genética en ratones sugieren que el
estrógeno y la progesterona tienen múltiples efectos sobre la función de la glándula meibomiana y
posiblemente pueden disminuir la síntesis de lípidos. La evidencia en humanos de estudios clínicos y
de población puede respaldar esta afirmación (ver Sección 3.2.7). También se ha informado que el
estrógeno y la progesterona alteran la morfología de las glándulas meibomianas de ratón, lo que
implica cambios en el área y / o el número de células epiteliales acinares [6].
La glándula meibomiana es una glándula sebácea grande, y existe evidencia sustancial que respalda
el impacto negativo del estrógeno en la estructura y función de las glándulas sebáceas en otros tejidos
y en varias especies [20,213,631,632,684-686]. El uso de estrógenos o un tratamiento combinado de
estrógenos y progesterona para reducir la producción de sebo en el acné vulgar es un ejemplo bien
conocido [687,688]. Cabe destacar que el impacto del estrógeno y la progesterona en las glándulas
sebáceas es específico de tejido, sexo y especie [213].

En la glándula meibomiana, el estrógeno y la progesterona modulan la expresión de genes que


influyen en los procesos biológicos, la función molecular y los componentes celulares en ratones
[117,646]. Es importante destacar que el estrógeno se opone a algunas acciones de andrógenos en la
glándula meibomiana. El estrógeno suprime los genes asociados con el soporte de la producción de
lípidos y regula los genes que tienen los efectos opuestos [646,663]. En ratones tratados con
17βestradiol, progesterona o una combinación, un estudio de microarrays de genes mostró que ambas
hormonas modificaron la expresión de casi 200 genes en la glándula meibomiana [646]. En general, el
estrógeno podría tener una influencia negativa en la generación y secreción de lípidos de la glándula
de Meibomia debido a su regulación negativa de los genes involucrados en la biosíntesis de lípidos, la
maduración de las células acinares, la migración y la secreción holocrina, y su regulación positiva de
genes involucrados en el metabolismo de lípidos y ácidos grasos [646]. Además, se demostró que el
estrógeno modula, aunque en menor número, genes asociados con la promoción de la producción de
lípidos, factores inmunes, tirosina quinasas y esteroidogénesis [646]. Mientras que el 17βestradiol
aumentó y disminuyó la cantidad igual de genes, el impacto del tratamiento con progesterona en la
glándula meibomiana de ratón fue de menor magnitud y principalmente a través de la regulación
negativa de la expresión génica [646]. La influencia más prominente de la progesterona fue la
supresión de genes que regulan la proteína, la biosíntesis de macromoléculas y la biogénesis de
ribosomas. El tratamiento combinado de 17βestradiol / progesterona reflejó principalmente los efectos
de cualquiera de las hormonas administradas solas, pero también influyó en ontologías genéticas
adicionales, y en algunos casos tuvo efectos opuestos sobre la expresión génica [646].

Un estudio posterior de microarrays de genes de ratones ArKO y de tipo salvaje mostró que la
presencia y ausencia de aromatasa (y, por extensión, estrógeno) influyó significativamente en la
expresión de más de 1000 genes en la glándula meibomiana, y que la naturaleza de estos efectos era
altamente dependiente del sexo [117] ] Es de destacar que la deficiencia de aromatasa en ratones
hembras resultó en una expresión significativamente mayor de genes que codifican una variedad de
funciones inmunes, mientras que las ontologías mitóticas aumentaron en ratones machos [117]. Las
variaciones relacionadas con el sexo fueron similares en los ratones ArKO y WT, lo que indica que la
aromatasa y el estrógeno no juegan un papel principal en las diferencias relacionadas con el sexo en
la glándula meibomiana [117]. Curiosamente, la mayoría de los genes influenciados significativamente
por la ausencia de estrógenos en la glándula meibomiana fueron diferentes a los identificados en las
glándulas lagrimales [89],
La deficiencia de aromatasa (y, por lo tanto, de estrógenos) no tuvo un efecto sobre la histología de
las glándulas de meibomio en ratones machos y hembras, y no se evidenciaron signos de inflamación
[117]. Por el contrario, un estudio anterior reportó cambios en la morfología de la glándula
meibomiana, que involucra cambios en el área y / o el número de células epiteliales acinares, en
ratones tratados con estrógenos [6]. La diferencia puede estar relacionada con el aumento de los
niveles séricos de andrógenos y otras hormonas en los ratones ArKO [89].
Al igual que en la glándula lagrimal, los resultados en ratones pueden no ser directamente
transferibles a los humanos [664,665], y los hallazgos discutidos requieren confirmación en ensayos
en humanos. La evidencia de supresión de estrógenos de la señalización de AMPc y la proliferación
de células epiteliales de la glándula meibomiana humana inmortalizada respaldan los hallazgos de la
matriz genética en ratones [654]. Además, varios estudios clínicos informan las relaciones entre los
niveles más altos de estrógenos y la reducción de la estabilidad de las lágrimas y la secreción de la
glándula meibomiana [313,355,689]. Sin embargo, en contraste, se ha informado una mejor
estabilidad de las lágrimas en estudios de mujeres sometidas a terapia de reemplazo hormonal (TRH)
y administración de estrógenos tópicos (Tabla 7) y estos se analizan a continuación (ver Sección
3.2.7).
3.2.6 Influencia del estrógeno en la estructura y función corneal y conjuntival

Además de las glándulas lagrimales y meibomianas, es probable que el estrógeno tenga una
influencia directa en las células epiteliales de la córnea y la conjuntiva. Aunque el peso de la evidencia
está en el impacto del estrógeno en el tejido conjuntival, la dificultad inherente de obtener células
corneales de humanos vivos ha limitado los estudios in vivo que examinan el efecto del estrógeno en
la córnea humana.
3.2.6.1 Córnea

En el cultivo de células epiteliales corneales humanas, el tratamiento con estrógenos de las células
primarias da como resultado la reducción de los niveles de ARNm de IL-6 e IL-8 y no tiene ningún
efecto sobre la expresión del gen IL-1β, metaloproteinasa de matriz (MMP) -2 o MMP-9 [690] . Por el
contrario, en las células inmortalizadas (SV40), se ha demostrado que el tratamiento con estrógenos
aumenta la expresión de una variedad de genes de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-8, GM-
CSF) y MMP-2, -7 y -9 genes [690,691]. El aumento de la expresión de ARNm de MMP-2 y MMP-9 no
estuvo acompañado por un aumento en la traducción de proteínas y la consiguiente
secreción. Curiosamente en otro estudio, cuando las células epiteliales corneales inmortalizadas con
SV40 fueron expuestas a un medio hiperosmolar (450 mOsm / L) que simula las condiciones del ojo
seco, el pretratamiento de las células con estrógenos inhibió la expresión de ARNm y la producción de
las citocinas proinflamatorias IL- 6, IL-1, TNF-α [692]. Otro estudio de células epiteliales corneales
humanas inmortalizadas con SV40 mostró tasas más rápidas de migración celular en respuesta al
estrógeno, así como niveles más altos (dependientes de la dosis) del factor de crecimiento epidérmico
y una mayor expresión génica de fibronectina [693]. Esto sugiere que el estrógeno podría tener un
efecto beneficioso sobre la cicatrización de heridas, aunque estos hallazgos aún no se han replicado
en las células primarias. La línea celular inmortalizada con SV40 no representa células corneales
normales con respecto a la regulación de estrógenos de las respuestas de citoquinas y MMP, tal vez
como resultado de diferencias en la expresión de ERα y ERβ [690]. así como niveles más altos
(dependientes de la dosis) del factor de crecimiento epidérmico y una mayor expresión génica de
fibronectina [693]. Esto sugiere que el estrógeno podría tener un efecto beneficioso sobre la
cicatrización de heridas, aunque estos hallazgos aún no se han replicado en las células primarias. La
línea celular inmortalizada con SV40 no representa células corneales normales con respecto a la
regulación de estrógenos de las respuestas de citoquinas y MMP, tal vez como resultado de
diferencias en la expresión de ERα y ERβ [690]. así como niveles más altos (dependientes de la
dosis) del factor de crecimiento epidérmico y una mayor expresión génica de fibronectina [693]. Esto
sugiere que el estrógeno podría tener un efecto beneficioso sobre la cicatrización de heridas, aunque
estos hallazgos aún no se han replicado en las células primarias. La línea celular inmortalizada con
SV40 no representa células corneales normales con respecto a la regulación de estrógenos de las
respuestas de citoquinas y MMP, tal vez como resultado de diferencias en la expresión de ERα y ERβ
[690].

Se han informado cambios en la sensibilidad corneal en relación con los niveles de estrógenos
alterados durante el ciclo menstrual, aunque estos también son contradictorios. Se ha informado que
la sensibilidad corneal reducida ocurre en el pico de estrógenos en la fase ovulatoria [220] y también
durante la fase menstrual durante la cual se informan los niveles más bajos de estrógenos [694]. No
se detectaron alteraciones en la sensibilidad corneal después del tratamiento con estrógenos
transdérmicos en un grupo de mujeres posmenopáusicas con ojo seco [689].
3.2.6.2 Conjuntiva

Utilizando frotis conjuntivales procesados con la técnica de Papanicolau ("Papanicolaou"), se examinó


la morfología de las células epiteliales en mujeres que menstrúan y posmenopáusicas [695] y también
después de la TRH [696]. Se demostraron cambios cíclicos en las células conjuntivales que eran
similares (aunque más suaves que) a las observadas en las células del epitelio vaginal, con un cambio
hacia células más maduras (es decir, intermedias / superficiales) durante el pico de estrógenos en la
ovulación. Durante la fase de la menstruación con los niveles más bajos de estrógenos circulantes, las
células parabasales dominaron, como lo hicieron en los frotis conjuntivales del grupo
posmenopáusico, que también refleja el patrón observado en las células vaginales. Un estudio
posterior demostró una mayor proporción de células maduras en mujeres posmenopáusicas después
del tratamiento con estrógenos y progesterona transdérmicos [696]. Variaciones cíclicas similares con
el ciclo menstrual se informaron en un estudio posterior [313]. También se ha informado un aumento
de la densidad de células caliciformes conjuntivales después de la TRH [697]. Un informe reciente no
encontró cambios de sensibilidad después del tratamiento con estrógenos transdérmicos en un grupo
de mujeres posmenopáusicas con ojo seco [689].
3.2.7 Relevancia clínica de la acción del estrógeno y la progesterona en la DED

La evidencia clínica sobre la influencia del estrógeno y la progesterona en el ojo seco es inconsistente,
y la evidencia epidemiológica sugiere un impacto negativo con la administración de hormonas
exógenas en mujeres, mientras que estudios de intervención más pequeños muestran una variedad
de efectos después del tratamiento, que pueden estar relacionados con la dosis y la menopausia.
estado o función ovárica. Los estudios de observación sugieren que los niveles circulantes de
estrógenos pueden tener diferentes efectos en mujeres pre y postmenopáusicas. Además de las
investigaciones epidemiológicas, los estudios sobre los efectos del estrógeno en el ojo seco se han
llevado a cabo exclusivamente en mujeres.
Aunque existe una suposición común en la literatura de que la menopausia está asociada con una
mayor incidencia de sequedad ocular, una inspección más cercana muestra que falta evidencia
definitiva. Como se discutió anteriormente (Sección 2.2), la prevalencia del ojo seco es mayor en las
mujeres que en los hombres a lo largo del ciclo de vida y la prevalencia del ojo seco aumenta
gradualmente con la edad tanto en hombres como en mujeres [18,35]. Tal aumento gradual en ambos
sexos es quizás más acorde con la disminución gradual de los niveles de andrógenos séricos que
ocurre con la edad en lugar de la disminución abrupta del estrógeno ovárico en la menopausia. Sin
embargo, se demostraron más síntomas de ojo seco en un estudio de mujeres de 17 a 43 años con
insuficiencia ovárica prematura, que en un grupo de control de la misma edad [519], aludiendo a un
papel positivo para el estrógeno ovárico.

Dos estudios observacionales de mujeres posmenopáusicas han demostrado que los niveles de
estrógenos séricos endógenos más altos se asocian con un aumento de la osmolaridad, reducción de
la secreción lagrimal (Schirmer I) y estabilidad, y con disfunción de la glándula meibomiana
[355,689]. De acuerdo con estos hallazgos, hay informes de una reducción de la estabilidad de las
lágrimas (medida con Schirmer I) [466] y una mayor maduración de las células epiteliales
conjuntivales durante la fase de ovulación del ciclo menstrual, cuando los niveles séricos de
estrógenos alcanzan su punto máximo [313]. Sin embargo, la reducción de la estabilidad de las
lágrimas no se confirmó en otro estudio [312], y ninguno de los estudios mostró cambios en la
secreción de lágrimas (Schirmer I). Ambos estudios informaron síntomas más altos de ojo seco
durante el pico de estrógenos en la ovulación y durante la fase lútea tardía cuando los niveles de
progesterona también son altos. También se han informado alteraciones en la sensibilidad corneal
durante el ciclo menstrual [220,694]. Otras investigaciones no han encontrado variaciones de la
molestia ocular o de las medidas de la función lagrimal, incluida la secreción lagrimal, la estabilidad, la
osmolaridad y la evaporación, en el transcurso de un ciclo menstrual [683,698-701].
Un gran estudio basado en la población de 25,665 mujeres posmenopáusicas de todo los EE. UU.
Mostró un mayor riesgo de ojo seco para las mujeres que usan la terapia de reemplazo hormonal
(TRH), particularmente con la terapia de estrógeno solo [60]. El uso de TRH también se identificó
como un factor de riesgo en un estudio australiano más pequeño [19]. Estos hallazgos
epidemiológicos están respaldados por estudios clínicos más pequeños que muestran que la
administración sistémica de estrógenos y progesterona durante la TRH tiene un efecto negativo sobre
los síntomas [689,702], la secreción lagrimal [674] y los signos de ojo seco [703] (Tabla 7). Sin
embargo, otra evidencia clínica sugiere que la suplementación con estrógenos con o sin progesterona
mejora los síntomas del ojo seco [675,679-681,704,705], la secreción lagrimal [675-681,706] y la
estabilidad lagrimal [676,677,681,697,706], y puede tener efectos positivos en la conjuntiva [696, 697]
y posiblemente en las glándulas meibomianas [707] (Tabla 7). Sin embargo, es importante destacar
que ninguno de los estudios que informaron una mejoría en los síntomas fue controlado con
placebo. De los tres estudios controlados con placebo, uno mostró un empeoramiento de los síntomas
con el tratamiento [689] y dos no informaron ningún cambio [676,708]. También es importante tener en
cuenta que los estudios de aplicación tópica de estrógenos a la superficie ocular o anexos oculares
mostraron una mejoría en la función lagrimal, aunque las dosis de estrógenos utilizadas en ambos
estudios fueron 2500 y 300,000 veces los niveles fisiológicos normales de estrógenos
[675,676,709]. Como consideración adicional, todos los pacientes en el estudio Sator fueron tratados
con estrógenos y progesterona sistémicos [675]. El grupo tópico de placebo, pero no el estrógeno
tópico, recibió gotas que contenían cloruro de benzalconio.
La suplementación con estrógenos en mujeres antes de la menopausia tampoco es concluyente. La
evidencia anecdótica y los informes de casos implican que el uso de anticonceptivos orales puede
estar asociado con un aumento de los síntomas del ojo seco y la intolerancia a los lentes de
contacto. Sin embargo, estas observaciones no han sido confirmadas por investigaciones formales,
que encontraron que el uso de anticonceptivos orales no afectaba los síntomas oculares, la
osmolaridad lagrimal, la secreción lagrimal, la estabilidad lagrimal u otros aspectos de la fisiología
lagrimal [698,699,710]. De posible relevancia es una serie de casos de dos instancias de ojo seco y
secreción lagrimal reducida en mujeres jóvenes, asociadas con el desarrollo del síndrome de Sjögren
después del tratamiento con altas dosis de estrógenos [711].

Algunas de estas contradicciones pueden explicarse por el estrógeno que induce acciones
diferenciales en un rango de concentraciones y en diferentes tejidos de la superficie ocular. Se ha
demostrado que el estrógeno tiene efectos diferenciales sobre la inflamación en varios tejidos a
diferentes niveles circulantes (ver Straub [656] y Lang [655] para una revisión), aunque esto aún no se
ha demostrado en el ojo. Los efectos del estrógeno en la superficie ocular deben considerarse en el
contexto de las acciones concurrentes de otras hormonas, incluida la progesterona y, en particular, los
andrógenos. El tratamiento combinado de estrógeno / progesterona tiene efectos diferenciales sobre
la expresión génica en las glándulas lagrimales y meibomianas en comparación con el estrógeno solo
(discutido anteriormente). Por lo tanto, las relaciones relativas de los niveles de estas hormonas
también deben tenerse en cuenta en las evaluaciones clínicas. Puede ser la reducción de la acción de
los andrógenos, en lugar del aumento de la acción del estrógeno per se, lo que es responsable de la
mayor prevalencia del ojo seco en las mujeres. Lo que es más importante, debido a la síntesis
intracrina de estrógenos, particularmente después de la menopausia, la evaluación de los niveles
locales de estrógenos en los tejidos, en lugar de los niveles séricos, es más apropiada y puede
producir relaciones clínicas más consistentes con los indicadores de ojo seco.

Un enfoque más consistente para el diseño del estudio permitirá sacar conclusiones más definidas. De
los estudios de tratamiento resumidos en la Tabla 7, solo dos son controlados con placebo, un
componente esencial al evaluar una afección en la que los síntomas informados subjetivamente son
una característica principal. Otros estudios clínicos tienen poco poder para examinar los índices de ojo
seco, incluidos los síntomas y la función lagrimal, que tienen una gran variabilidad. El uso de muestras
de conveniencia de mujeres sometidas a TRH ha dificultado el control de la dosis y la duración del
tratamiento o la cohorte de pacientes. Es importante destacar que pocos estudios informan medidas
de cumplimiento del tratamiento o biodisponibilidad, como los niveles de hormonas circulantes o
locales.
3.3 Regulación glucocorticoide de la superficie ocular y anexos

3.3.1 Glucocorticoides en fisiología e inflamación de la superficie ocular

Los glucocorticoides (GC) son importantes reguladores endógenos de la respuesta inflamatoria que
ejercen potentes efectos antiinflamatorios en el cuerpo a través de la activación del receptor de
glucocorticoides (GR), un receptor de hormona nuclear que modula la transcripción génica. El GR es
una proteína citoplasmática, que reside en un complejo "aporeceptor" junto con las proteínas de
choque térmico 70 y 90, inmunofilinas y p23 [715]. Cuando el GR está asociado con el ligando GC, el
aporeceptor se disocia parcialmente, permitiendo que el GR se transloque al núcleo, donde se une a
los elementos genómicos de respuesta a GC (GRE) y regula la transcripción de genes
asociados. Dependiendo del tipo de GRE activado, la actividad de GC puede ser activación o
represión de la transcripción génica. La actividad del GR depende de la presencia de cofactores
(coactivadores o corepresores), esencial para conducir la señal a la maquinaria de transducción y a la
cromatina, para obtener la remodelación de nucleosomas necesaria y la topología de ADN
alterada. Entre estos cofactores, los más estudiados son la familia de proteínas p160, incluida la
proteína 1 que interactúa con el receptor de glucocorticoides responsable de la activación del llamado
GRE de anclaje, que median los efectos inhibitorios de GC en la transcripción y, por lo tanto, su
actividad inmunosupresora / inmunomoduladora [716–721].

Como las principales hormonas fisiológicas antiinflamatorias e inmunosupresoras en mamíferos, la GC


puede interferir con múltiples pasos de las respuestas inmunes innatas y adaptativas [722]. También
los derivados sintéticos de estas hormonas se recetan ampliamente como agentes antiinflamatorios,
incluso para afecciones de la superficie ocular. Los GC tópicos se utilizan como terapia a corto plazo
para el tratamiento de la enfermedad moderada [723] y severa del ojo seco [724–726] y la inflamación
de la superficie ocular relacionada. Sin embargo, el uso a largo plazo de estas hormonas puede
aumentar el riesgo de desarrollar infección, glaucoma y cataratas.
En condiciones fisiológicas, la GC endógena puede ejercer un efecto autocrino en células como las
células epiteliales y los fibroblastos, lo que contribuye a la inmunoprotección de la mucosa de la
superficie ocular a través de la producción de cortisol [727]. Dos sistemas diferentes controlan la
producción de cortisol en el cuerpo: el eje hipotalámico-pituitario-adrenal para la producción sistémica
y las 11β-hidroxiesteroides deshidrogenasas (11β-HSD) para la producción local. Este último es el
sistema más importante para la regulación de la actividad inflamatoria / antiinflamatoria que tiene lugar
en los tejidos periféricos, como la superficie ocular. Se producen dos GC principales en las células:
cortisona y cortisol, siendo esta última la forma activa. La producción local de cortisol depende de la
actividad de las enzimas, como los 11β-HSD, que regulan la producción de cortisol a partir de
cortisona. una reacción dependiente de NADPH como cofactor [728], y viceversa. Se han descrito dos
isoformas de 11β-HSD: 11β-HSD1, que promueve la producción de cortisol y 11β-HSD2, que
convierte el cortisol en cortisona inactiva [729,730]. El equilibrio entre la producción de cortisona y
cortisol es un punto clave en el control de los eventos que conducen a la activación de respuestas
inmunes innatas y adaptativas y se ha demostrado que 11β-HSD1 juega un papel fundamental para
ayudar a equilibrar la maduración de monocitos y la función de las células inmunes con el control del
daño tisular consecuente con el proceso inflamatorio [731,732]. En la superficie ocular, se ha
encontrado 11β-HSD1 localizado en las células basales del epitelio corneal central, mientras que la
quinasa 1 regulada por suero y glucocorticoides (SGK1), un gen objetivo para el GR, se localizó en
células limbales proliferantes [716]. En la superficie ocular, en condiciones fisiológicas, la síntesis
autocrina de cortisol por el epitelio corneal contribuye a la inmunoprotección. Se ha demostrado que
los cultivos primarios de células epiteliales corneales humanas, fibroblastos y macrófagos alogénicos
(M1) son capaces de generar cortisol (fibroblastos más que las células epiteliales) [727].
3.3.2 Efectos de los glucocorticoides en la glándula lagrimal

La acción de GC sobre la superficie ocular y los tejidos anexos depende de la concentración. En


condiciones experimentales, las bajas cantidades de GC son esenciales para el mantenimiento in vitro
de células epiteliales acinares de la glándula lagrimal de rata [364], mientras que los niveles
fisiológicos de GC aumentan la síntesis de proteínas de células acinares, como el componente C3 de
la proteína de unión prostática, un potente agente inmunosupresor y proteínas relacionadas con la
cistatina [381,647], así como mejorar la producción inducida por andrógenos del componente secretor
[364]. Las concentraciones más altas de GC promueven la proteína C reactiva y el componente C3 de
la síntesis de la proteína de unión prostática [381,647], pero no tienen efecto sobre la salida del
componente secretor basal y suprimen la respuesta del componente secretor relacionado con el
andrógeno [364,378].
3.3.3 Glucocorticoides y dimorfismo sexual.

Dado que la inflamación es un componente central de una variedad de enfermedades con dimorfismo
sexual, como la autoinmunidad, se postuló que el GC ejerce sus efectos antiinflamatorios de forma
dimorfismo sexual y este puede ser el mecanismo subyacente por el cual los hombres y las mujeres
responden de manera diferente a la inflamación. [734] Los mecanismos a través de los cuales GC
ejerce sus acciones de una manera sexualmente dimórfica son complejos. Los receptores de GC y
estrógenos pueden interactuar y modular la señalización aguas abajo, por ejemplo, los estrógenos
antagonizan la inducción de GC del gen de la crema de leucina inducida por glucocorticoides (GILZ),
un mediador importante de las acciones antiinflamatorias de GC. Por lo tanto, el antagonismo de
estrógenos de la señalización del receptor GC podría ser responsable de la respuesta menos eficiente
de las mujeres a la terapia con corticosteroides [735]. Otra posibilidad es una expresión diferencial de
los coactivadores y factores de transcripción específicos del sexo. Por ejemplo, las mujeres y los
hombres expresan diferentes moléculas correguladoras: la prohibitina 2 y la subunidad compleja
mediadora 12 se expresan más en las mujeres, mientras que la proteína de unión a la caja TATA se
expresa más en los hombres [734–736].

En particular, parece que la GC ejerce sus efectos antiinflamatorios más potentemente en hombres
que en mujeres, lo que sugiere que la GC sintética podría no ser el paradigma de tratamiento más
eficaz para las enfermedades inflamatorias crónicas en las mujeres. Por lo tanto, es posible que se
deban considerar estrategias de tratamiento más personalizadas que tengan en cuenta el dimorfismo
sexual.
3.4 Regulación de la superficie ocular y anexos por hormonas del eje hipotalámico-hipofisario

El eje hipotalámico-pituitario es el regulador maestro del sistema endocrino. El hipotálamo procesa las
señales de los sistemas endocrino nervioso central y periférico, y traduce estas entradas en señales a
la glándula pituitaria anterior y posterior (hipófisis). La hipófisis luego libera hormonas que influyen en
múltiples tejidos, y la mayoría de los órganos endocrinos, en el cuerpo y las hormonas que median
estas funciones reguladoras incluyen el factor liberador de prolactina, la hormona liberadora de
tirotropina, la hormona liberadora de corticotropina, la hormona liberadora de hormona de crecimiento,
la gonadotropina. hormona liberadora, hormona estimulante de la tiroides, hormona del crecimiento,
hormona adrenocorticotrópica, hormona folículo estimulante y hormona luteinizante (Fig. 4).
Fig. 4 Hormonas del eje hipotalámico-hipofisario. Abreviaturas: PRF - factor liberador de prolactina; TRH
- hormona liberadora de tirotropina; CRH - hormona liberadora de corticotropina; GHRH: hormona
liberadora de la hormona del crecimiento; GnRH - hormona liberadora de gonadotropina; TSH - hormona
estimulante de la tiroides; GH - hormona del crecimiento; ACTH - hormona adrenocorticotrópica; FSH -
hormona folículo estimulante; LH: hormona luteinizante.

En lo que respecta al ojo, las hormonas hipofisarias ejercen una influencia significativa sobre la
superficie ocular y los anexos. Se sabe que modulan el crecimiento, la diferenciación y la función de la
glándula lagrimal [360,616,737–740], y que juegan un papel directo o indirecto (por ejemplo, la
regulación de los niveles de esteroides sexuales) en la promoción del dimorfismo sexual del tejido
lagrimal [91,616]. En esta sección se describen las acciones del eje hipotalámico-hipofisario en
general, y las hormonas hipofisarias específicas en particular, en la superficie ocular y los tejidos
anexiales en salud y enfermedad. Los efectos de la hormona del crecimiento se describen en la
Sección 3.5.
3.4.1 Impacto de la interrupción del eje hipotalámico-pituitario

La mayoría de la información sobre el impacto del eje hipotalámico-pituitario en la superficie ocular y


los anexos se relaciona principalmente con la glándula lagrimal y la película lagrimal. Estos datos se
obtuvieron en estudios en animales después de hipofisectomía, ablación selectiva de la hipófisis
anterior o interrupción de la conexión hipotalámica-hipofisaria, así como en ratones enanos con
función hipofisaria deficiente. Estas condiciones causan una castración funcional y, según los
informes, borran las diferencias relacionadas con el sexo en la glándula lagrimal e inducen
metamorfosis vacuolar citoplasmática, picnosis nuclear, contracción de células epiteliales acinares,
atrofia glandular, aumento de la captación de sulfato, proteína reducida del tejido, ARN total y ARNm,
disminución de líquidos y secreción de proteínas y un volumen de lágrimas reducido
[12,13,87,91,100,204,360,378,417,616,741–745]. La disminución en el peso de la glándula lagrimal en
animales hipofisectomizados (por ejemplo, ratas machos) parece ser la consecuencia de una
reducción general en el peso corporal, porque las relaciones LGW / BW en estos animales
generalmente no cambian [204]. Además, mientras que las células epiteliales acinares pueden
contraerse después de la alteración de la hipófisis anterior, la densidad de los complejos acinares
puede aumentar, pero los cambios pueden ser específicos de la especie [204]. La extensión de las
alteraciones de la glándula lagrimal después de la interrupción del eje hipotalámico-pituitario es a
menudo significativamente mayor en hombres que en mujeres [91,743]. Además, la influencia de la
disfunción pituitaria en el tejido lagrimal parece atribuirse a una pérdida de las hormonas del lóbulo
anterior, pero no posterior [408,410,411,616]. Es probable que la capacidad de los extractos
hipofisarios para aumentar la LGW en cobayas [746] se deba a las hormonas de la hipófisis
anterior. Dichos extractos también promueven la proliferación de células epiteliales de la glándula
meibomiana humana [747]. De hecho, los investigadores informaron que el tratamiento de pacientes
con un extracto de hipófisis anterior atenuó su DED [410,411]. En comparación, la administración de
hormonas hipofisarias posteriores a conejos no tuvo impacto en la secreción de la glándula lagrimal
[408].

De particular interés, muchos pero no todos los efectos [745] de andrógenos en la glándula lagrimal
dependen críticamente de un eje hipotalámico-pituitario intacto. Por ejemplo, la administración aguda
o crónica de testosterona no tiene una influencia constante sobre el volumen lagrimal o la
concentración de proteínas en animales orquiectomizados que se habían sometido a ablación de
hipófisis anterior, hipofisectomía o trasplante de hipófisis a la cápsula renal [12,204,412]. Del mismo
modo, los andrógenos no afectan el peso, la morfología, la relación LGW / BW o la secreción de
fluidos de las glándulas lagrimales en animales con deficiencia hipofisaria [12,204,412,417,616], y su
control del sistema inmune secretor lagrimal in vivo se inhibe casi por completo por la ablación previa
de la hipófisis anterior. o hipofisectomía [529]. El mecanismo (s) por el cual la extirpación de la
pituitaria interfiere con la acción de andrógenos en la glándula lagrimal puede ser complejo
[366,378]. Algunos de los factores subyacentes pueden ser la disminución significativa en la expresión
de la proteína del receptor de andrógenos en los núcleos de las células epiteliales acinares [97], así
como la reducción significativa en los eventos transcripcionales y postranscripcionales inducidos por
andrógenos en el tejido lagrimal, después de la hipofisectomía [91] .

Sin embargo, si la hipófisis se trasplanta a la cápsula renal, la terapia con andrógenos aumenta el
área del complejo acinar en las glándulas lagrimales de las ratas hipofisectomizadas y retrasa la
pérdida de LGW [204]. Además, el tratamiento de ratas hipofisectomizadas con testosterona e insulina
aumenta significativamente la relación LGW y LGW / BW [204]. Los mecanismos subyacentes a estas
acciones de andrógenos aún no se han determinado.

El deterioro de las respuestas de la glándula lagrimal a los andrógenos en animales con deficiencia de
la hipófisis no representa una falta generalizada de respuesta tisular en todo el cuerpo. La
administración de testosterona a ratas sin hipófisis anterior indujo un aumento de 20 veces tanto en el
peso de la vesícula seminal (SVW) como en la relación SVW / BW [204]. Por lo tanto, la influencia de
la interrupción del eje hipotalámico-pituitario en los órganos diana de andrógenos parece ser
específica del sitio.
3.4.2 Efectos de las hormonas hipotalámicas-hipofisarias

Las hormonas de la hipófisis anterior, directa o indirectamente (por ejemplo, mediante el control de
esteroides, tiroxina e insulina), modulan el crecimiento, la diferenciación y la secreción de la glándula
lagrimal [360,410,411,514,616,737–740,742,748–750], así como la función de la glándula meibomiana
[751]. Los efectos de la hormona del crecimiento se describen en la Sección 3.5.
3.4.2.1 Prolactina

Los investigadores han informado que la prolactina aumenta el diámetro de la célula acinar, el tamaño
nuclear y el peso de la glándula lagrimal de ratones enanos machos y hembras [616], promueve las
actividades de los receptores colinérgicos y Na +, K + -ATPasa en tejidos lagrimales de ratas hembras
hipofisectomizadas [360], y disminuye la secreción inducida por carbacol por las células epiteliales
acinares [749,752,753]. Además, se ha propuesto que la prolactina desempeña un papel menor en el
dimorfismo sexual de las glándulas lagrimales murinas [748]. Sin embargo, también se ha demostrado
que la prolactina no ejerce ningún efecto sobre la morfología (es decir, en ratones machos
hiperprolactinémicos) [748] y el peso (es decir, en ratas machos hipofisectomizadas) [204] del tejido
lagrimal, la síntesis y secreción de proteínas por la glándula lagrimal [366,752], y el volumen de las
lágrimas [204]. Además, la exposición al aumento de los niveles de prolactina,

El origen de la prolactina de la glándula lagrimal no es únicamente la pituitaria. La prolactina y su


receptor se transcriben y traducen en células epiteliales acinares de la glándula lagrimal
[750,752,753,755–761]. La prolactina también es secretada por la glándula lagrimal en lágrimas
[757,762]. Sin embargo, no está claro qué factores pueden modular la síntesis y secreción de
prolactina intralagrimal. El tratamiento con prolactina, antagonistas de prolactina (es decir,
bromocriptina) o estrógeno no tiene efecto sobre los niveles de prolactina de la glándula lagrimal [763],
y la administración de agonistas colinérgicos (es decir, pilocarpina) no altera la concentración de
prolactina secretada por el tejido lagrimal [762]. Es posible que la prolactina lagrimal pueda estar
regulada por andrógenos, dado que la síntesis de esta hormona y sus receptores están regulados por
andrógenos en otros sitios [764–767].
En resumen, se desconoce el papel independiente de la especie de la prolactina en el tejido lagrimal y
la dinámica de la película lagrimal. Los investigadores han encontrado una fuerte correlación negativa
entre los niveles de prolactina sérica y la función lagrimal [768]. Teniendo en cuenta las acciones
proinflamatorias de esta hormona [766,769] y su papel propuesto en la patogénesis del síndrome de
Sjögren [770,771], es muy posible que la síntesis lagrimal de prolactina actúe para promover la
enfermedad autoinmune en la glándula lagrimal. Por el contrario, la capacidad de la testosterona para
regular negativamente el gen del receptor de prolactina en la glándula lagrimal puede ser un
mecanismo por el cual los andrógenos suprimen la inflamación en este tejido en el síndrome de
Sjögren [351].

Con respecto a la glándula meibomiana, los investigadores han descubierto que las mujeres, pero no
los hombres, con MGD seborreica tienen niveles séricos de prolactina significativamente elevados
[772]. La razón de este enlace es desconocida. A su vez, se ha informado que los fragmentos de
prolactina inhiben la angiogénesis corneal [773].
3.4.2.2 Hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH)

Las melanocortinas α-MSH y ACTH están involucradas en el control de proteínas constitutivas por la
glándula lagrimal. Estas hormonas tienen receptores en las células epiteliales acinares de la glándula
lagrimal de rata [738,740,774-777] y pueden estimular la producción de AMPc y la liberación de
proteínas [737,738,740,778,779]. Sin embargo, α-MSH y ACTH no influyen en la producción de todas
las proteínas de la glándula lagrimal (por ejemplo, reguladas) [366].
Cuando se combina con andrógenos, la α-MSH puede aumentar el peso de la glándula lagrimal en
ratas orquiectomizadas [417]. El tratamiento con andrógenos también regula la expresión génica de la
glándula lagrimal para el receptor de melanocortina 3 [351], lo que puede mejorar la secreción de
proteínas inducida por α-MSH y ACTH [738,740]. Por el contrario, la α-MSH no tiene ningún efecto
sobre la relación relativa (es decir, relación LGW / BW) o LGW absoluta [204,417], las interacciones
entre las células epiteliales acinares lagrimales y los linfocitos [780], o el contenido de IgA [741] o el
volumen [204] de lágrimas. Además, la ACTH no tiene ningún efecto sobre las células acinares o los
diámetros nucleares en las glándulas lagrimales de ratones con deficiencia hipofisaria [616].

Los investigadores han descubierto que la aplicación tópica de α-MSH promovió el volumen y la
estabilidad de las lágrimas, mejoró la integridad corneal y suprimió la inflamación de la superficie
ocular en ratas con DED inducida por escopolamina. Estos efectos de α-MSH podrían prevenirse
bloqueando farmacológicamente las vías PKA-CREB o MEK-Erk [781].
De interés son tres estudios adicionales sobre ACTH. Primero, la ACTH puede sintetizarse o
acumularse dentro de las células mioepiteliales en la glándula lagrimal [755]. En segundo lugar, los
niveles circulantes de ACTH se han correlacionado positivamente con el grosor corneal central
[782]. Y tercero, se ha descrito un síndrome de insensibilidad a la ACTH (p. Ej., Allgrove), que se
caracteriza por insuficiencia suprarrenal, deficiencia de glucocorticoides y alacrima [783–789]. La
razón de la asociación ACTH-córnea puede estar relacionada con la capacidad de esta hormona
peptídica para influir en la regeneración corneal [790] y el índice mitótico del epitelio corneal [791]. Sin
embargo, la consecuencia de la síntesis de ACTH lagrimal, y la causa específica de la disminución de
la producción de lágrimas en el síndrome de Allgrove, aún no se ha determinado.
3.4.2.3 Hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona folículo estimulante (FSH), hormona
luteinizante (LH) y vasopresina

TSH, FSH y LH aumentan el peso y la diferenciación de las glándulas lagrimales en ratones enanos
pituitarios machos, pero no en hembras [616]. La razón de estas diferencias relacionadas con el sexo
en la acción hormonal aún no se ha aclarado. También se determinará si estos efectos de la hormona
pituitaria son directos (por ejemplo, a través de los receptores de las glándulas lagrimales) y / o están
mediados por la regulación de otras hormonas (por ejemplo, esteroides sexuales, tiroxina). Esta
pregunta es muy relevante para pacientes con hipogonadismo hipotalámico, que se encontró asociado
con MGD obstructiva en un paciente masculino de 35 años [792]. Esta afección se caracteriza por una
alteración de la secreción hipofisaria de FSH y LH, que conduce a hipogonadismo y falta de
producción de esteroides sexuales. Los autores de ese informe de caso propusieron que esta
condición del párpado se debía a la deficiencia de andrógenos [792].

Los receptores de TSH también se han identificado en la glándula lagrimal humana [793]. Se cree que
estos receptores son el objetivo de los autoanticuerpos en la oftalmopatía asociada a la tiroides y,
posiblemente a través de la transducción de señales aberrantes, contribuyen a la reducción de la
secreción acuosa de lágrimas y al daño de la superficie ocular en este trastorno [793]. Los niveles de
TSH en el suero de las mujeres, pero no de los hombres, también aumentan en la MGD seborreica
[772]. Se desconoce la base de esta correlación.

La vasopresina puede ser sintetizada o acumulada por las células epiteliales de la glándula lagrimal
[794], pero se desconoce el efecto local de esta hormona. Del mismo modo, los efectos potenciales de
otras hormonas hipotalámicas y pituitarias en la superficie ocular y anexos aún no se han identificado.
3.5 Hormona de crecimiento, factor de crecimiento similar a la insulina 1 y regulación de la insulina de la
superficie ocular y anexos

La hormona del crecimiento (GH), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), así como la
insulina, son promotores anabólicos responsables de la mitosis, el crecimiento tisular, la diferenciación
y la reparación. Estas acciones son cruciales para la salud y las funciones de la glándula lagrimal, la
glándula meibomiana y los tejidos de la superficie ocular como se detalla a continuación. La GH,
también llamada somatotropina, es una hormona pituitaria anterior con acciones mediadas por los
efectos de IGF-1 (también llamada somatomedina) a través de acciones endocrinas, paracrinas y / o
autocrinas. GH, IGF-1 y la insulina están involucradas en el metabolismo de la glucosa, aminoácidos,
ADN, lípidos y proteínas [795-797]. Estos eventos están regulados por sus respectivos receptores de
la superficie celular, que activan las moléculas de señalización en el citoplasma, lo que finalmente
conduce a una potente regulación de la expresión génica que favorece la supervivencia y la
proliferación celular [798].
3.5.1 Mecanismos de acción, interrelaciones e influencia de GH, IGF-1 e insulina en la superficie ocular y
anexos

La GH se une a los receptores de GH pre-dimerizados ubicados en las membranas plasmáticas de las


células, lo que lleva a la activación de la Janus-quinasa 2 intracelular (JAK2) [799], una quinasa que
se fosforila a sí misma y al receptor de GH [800]. JAK2 activa además los transductores de señal y los
activadores de transcripción (STAT), que, tras la fosforilación de tirosilo, se dimerizan y entran en el
núcleo para regular la transcripción de genes específicos de GH, incluido IGF-1 [801]. La GH induce a
las células a secretar IGF-1, que amplifica y complementa los efectos de la GH, extendiendo sus
acciones, potencialmente en todos los tipos de células. IGF-1 también tiene secreción paracrina. Tiene
similitud estructural y funcional con IGF-2 que, sin embargo, no está regulada por GH [802]. Se cree
que IGF-2 es principalmente un factor de crecimiento del feto, mientras que IGF-1 actúa en los tejidos
postnatales. El IGF-2 en relación con la cicatrización de heridas corneales se analiza brevemente en
la Sección 3.5.4. La señalización de IGF-1 se inicia con la unión al IGF-1R unido a la membrana, que
fosforila y activa el sustrato del receptor de insulina (IRS) -1, lo que lleva a la cascada de la activación
de la vía de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) / Akt [803,804], es decir Un importante regulador de la
progresión del ciclo celular y la supervivencia celular.

La insulina ejerce su acción mediante la unión al receptor de insulina (IR), lo que lleva a la activación
de las vías IRS / PI3K / Akt y MAPK [805]. El IGF-1 y la insulina tienen similitud molecular y pueden
activarse de forma cruzada entre sí, que también son estructuralmente similares, así como un IGF-1R
/ IR híbrido [796,806]. Sin embargo, la afinidad cruzada por el receptor es 100–1000 veces menor que
la de la molécula específica, dependiendo del tipo de célula [807–809]. A pesar de la reactividad
cruzada, IGF-1 e insulina exhiben diferentes acciones. En general, IGF-1 es más eficiente para inducir
la síntesis de ADN y la mitosis y la insulina es más eficiente para promover eventos metabólicos,
potencialmente debido a los efectos en diferentes células objetivo. Se han encontrado receptores de
GH, IGF-1 e insulina y sus respectivas vías de señalización en la glándula lagrimal y los tejidos de la
superficie ocular [364,810–815],
3.5.1.1 Córnea

Existe evidencia de que el grosor corneal central (TCC) disminuye en niños y adultos con deficiencia
de GH [782,816–818], y que el tratamiento con GH durante un año aumenta la TCC en niños con
deficiencia de GH [819]. Sin embargo, otros no encontraron diferencias significativas en CCT pero sí
aumentaron el factor de resistencia corneal (CRF) y la histéresis corneal (CH) [820]. También se
informa que el CCT aumenta en pacientes con acromegalia [816,821], pero otros no observaron
diferencias en el CCT o los parámetros biomecánicos corneales en pacientes con acromegalia en
comparación con los controles pareados por edad y sexo [822]. Alto IGF-1 se correlaciona con el
aumento del grosor de la córnea central en pacientes con síndrome de ovario poliquístico [823].

La insulina está presente en la película lagrimal humana y la insulina y los receptores IGF-1 se
encuentran en la superficie ocular humana [811]. Por otro lado, el aumento de la proteína 3 de unión a
IGF se encuentra en las lágrimas humanas, lo que puede atenuar la señalización de IGF-1R en la
córnea diabética [824]. Esto puede contribuir al compromiso epitelial y la patogénesis de las
complicaciones de la superficie ocular notificadas en la diabetes [824]. También se ha descubierto que
la insulina promueve la curación de la herida corneal y puede ser de beneficio terapéutico en el cierre
tardío de la herida corneal asociado con la diabetes (ver Sección 3.5.4).
3.5.1.2 Glándula de Meibomio

El eje GH / IGF-1 puede regular positivamente el crecimiento y la función de la glándula


meibomiana. Por ejemplo, el tamaño de la glándula meibomia del ratón se correlaciona positivamente
con los niveles de GH e IGF-1 en una serie de líneas de ratón transgénicas y noqueadas que
representan un espectro de exceso de GH / IGF-1, deficiencia de GH / IGF-1 y GH / IGF-1 ausencia
[118]. Además, la glándula de Meibomio muestra una morfología normal en ratones con exceso de GH
/ IGF-1, pero anormalidades aumentadas que incluyen conductos hiperqueratinizados y engrosados,
inserción de acini en las paredes del conducto y acini pobremente diferenciados en ratones con
deficiencia o ausentes de GH / IGF-1 [118]. A nivel celular, IGF-1 activa la vía AKT pero no ERK,
promueve la proliferación celular y la acumulación de lípidos intracelulares en células epiteliales de la
glándula meibomiana humana cultivada, mientras que la GH no tiene un efecto directo in vitro
[751,825].

La insulina, similar al IGF-1, activa la señalización de AKT a través del receptor IGF-1 y promueve la
proliferación celular y la acumulación de lípidos en células epiteliales de la glándula meibomiana
humana cultivadas [826]. La diabetes tipo II se ha asociado con MGD en algunos estudios
[116,827]. Es plausible que tal asociación pueda estar mediada por la toxicidad de la glucosa alta en
las células epiteliales de la glándula meibomiana, reduciendo los niveles del receptor de IGF-1, así
como otras moléculas de señalización de insulina e IGF-1 aguas abajo [826].
3.5.1.3 Glándula lagrimal

La insulina es secretada por las células acinares de la glándula lagrimal y se demostró en roedores
que esta hormona se produce localmente [828,829]. La insulina promueve el mantenimiento del tejido
y apoya la secreción constitutiva de elementos presentes en las lágrimas, como se revela en los
estudios de cultivo de glándulas lagrimales [364,774,830]. El aumento de la concentración de insulina,
transferrina y selenio en los medios de cultivo de las células acinares de la glándula lagrimal de rata,
induce la secreción del componente secretor, una proteína que se une y transporta IgA [364]. También
aumenta el efecto de secretagogo sinérgico de DHT [364]. En los modelos animales inducidos por
estreptozotocina de diabetes mellitus (DM), la pérdida de insulina produce glándulas lagrimales más
pequeñas con una morfología alterada de las vesículas secretoras y el tráfico intracelular de vesículas,
disminución de la inervación corneal y del volumen lagrimal. y concentraciones reducidas de
peroxidasa en lágrimas e IgA en la glándula lagrimal [13,831–834]. La ausencia de insulina también
aumenta la expresión de marcadores oxidativos como el malondialdehído, la peroxidasa y las
citocinas proinflamatorias [831,835,836].
3.5.2 Funciones de GH, IGF-1 e insulina en las diferencias relacionadas con el sexo

3.5.2.1 Efectos sistémicos relacionados con el sexo de GH, IGF-1 e insulina

Se sabe que la GH tiene un perfil de secreción diferente en hombres y mujeres, lo que resulta en
grandes diferencias en los patrones de expresión de genes hepáticos [837,838]. Los esteroides
sexuales modulan la GH directa e indirectamente a través de IGF-1 [839–841]. Se observa resistencia
a la insulina en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo de estrógenos y
progesterona combinada oral pero no transdérmica [842]. Una posible explicación sería la relación
inversa entre los sitios de unión a la insulina y los niveles de estradiol y progesterona durante el ciclo
menstrual de las mujeres jóvenes y también niveles más bajos de unión a la insulina al comparar esas
fases con los hombres jóvenes, lo que sugiere que las hormonas sexuales influyen en los niveles del
receptor de insulina en tejidos diana (por ejemplo, monocitos) [843]. Esto es relevante porque puede
vincular niveles más altos de hormonas sexuales con una menor acción de la insulina en la superficie
ocular y la glándula lagrimal. Este vínculo puede ayudar a explicar el estímulo para los síntomas de
DED durante los picos de las hormonas sexuales en la fase folicular y lútea del ciclo menstrual y en el
síndrome de ovario poliquístico [313,608,842,844,845]. En general, las hormonas sexuales juegan un
papel importante en la modulación de las actividades de GH, IGF-1 e insulina.
3.5.2.2 Efectos relacionados con el sexo de GH, IGF-1 e insulina en los anexos oculares

3.5.2.2.1 Glándula lagrimal

Ni el sexo ni la fase del ciclo estral cambian los niveles del receptor de insulina o los primeros pasos
de señalización en la glándula lagrimal de rata [73]. El número de células que contienen receptores de
andrógenos en la glándula lagrimal de ratas y ratones BALB / co C57BL / 6 fue mayor en los machos
que en las hembras [97]. La DM inducida por estreptozotocina no redujo el número de células que
contienen receptores de andrógenos en la glándula lagrimal de rata [97].
Los ratones diabéticos no obesos (NOD) se utilizan ampliamente en investigaciones relacionadas con
la DM tipo 1 y el síndrome de Sjögren [846]. Este modelo animal creado espontáneamente después
de la endogamia de hermanos hiperglucémicos durante varias generaciones, presenta una
distribución de manifestaciones sesgada por el sexo. NOD las mujeres son aproximadamente un 80%
más frecuentemente afectadas por DM y sialoadenitis y los hombres son más afectados por
dacryoadenitis [65,847]. Estas diferencias relacionadas con el sexo se atribuyen a las hormonas
sexuales [524,848].

Dado que los primeros pasos de la señalización de insulina son similares en las glándulas lagrimales
masculinas y femeninas, los cambios / señales de insulina, GH o IGF-1 impulsados por las hormonas
sexuales posiblemente se produzcan en etapas posteriores o en niveles transcripcionales de las redes
de señalización como se observa en el modulación de MAP quinasa o STAT por hormonas sexuales
en células cultivadas [849,850]. En apoyo de esta hipótesis, el tratamiento con testosterona de ratones
orquiectomizados alteró la expresión del receptor relacionado con el receptor de insulina y la proteína
de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 [351]. En cultivos celulares inmortalizados de la
glándula meibomiana, la exposición a DHT aumentó la expresión de genes relacionados con la
señalización de insulina [560]. Las diferencias en la expresión génica en ambos estudios incluyen
genes relacionados con el desarrollo, el crecimiento, el metabolismo, el transporte y otras acciones
comunes asociadas con la insulina,
3.5.2.2.2 Glándula de Meibomio

Los ratones hembra de tipo salvaje tienen glándulas meibomianas más grandes que los machos, pero
no hay diferencia de tamaño entre los ratones machos y las hembras que tienen deficiencia de GH
[118]. Es posible que el efecto de GH sexualmente dimórfico sea el responsable, sin embargo, no está
claro cómo esta interacción del sexo y la GH afecta la función de la glándula meibomiana o MGD. Los
ARNm de los receptores GH e IGF-1 se expresan en el ratón [547] y en la glándula meibomiana
humana [110,560], donde IGF-1 estimula directamente la proliferación de células epiteliales de la
glándula meibomiana humana y la acumulación de lípidos [751], y los ratones muestran una
correlación positiva en meibomia. tamaño de glándula con actividades GH / IGF-1 [118].
3.5.3 Relevancia clínica de GH, IGF-1 e insulina en DED

La acromegalia es una enfermedad con sobreexpresión de IGF-1 y, en consecuencia, también una


mayor secreción de IGF-1 con cambios en la estructura y los sistemas del cuerpo. Una evaluación de
59 pacientes con acromegalia en comparación con 62 controles de edad y sexo reveló un tiempo de
ruptura de la película lagrimal ligeramente menor (9,1 ± 3,6 frente a 10,7 ± 2,9, p = 0,009), pero no
hubo diferencias en la prueba de Schirmer o la osmolaridad de la película lagrimal. y sin diferencias
clínicas en los exámenes DED, a pesar de los niveles de GH e IGF-1 que fueron en promedio más del
doble [851]. No se ha informado que el enanismo, una condición clínica marcada por la baja estatura,
que a veces es secundaria a la deficiencia de GH, esté asociada con la DED. El gigantismo, que es
causado por la sobreproducción de GH, nunca se ha asociado con hallazgos clínicos de DED.
La deficiencia hipofisaria se ha asociado con el síndrome de Sjögren y sus manifestaciones clínicas,
incluida la DED [852]. La expresión del receptor de insulina aumentó mientras que el receptor de IGF-
1 disminuyó, en tejidos de glándulas salivales menores (MSG) de pacientes con síndrome de Sjögren
en comparación con los controles [853]. Curiosamente, se ha encontrado que el IGF-1 se localiza
conjuntamente con la infiltración de linfocitos en las glándulas salivales del síndrome de Sjögren, lo
que sugiere que el IGF-I puede ser un objetivo de autoinmunidad en el síndrome de Sjögren [854].

Varias condiciones clínicas están asociadas con resistencia a la insulina y síntomas de DED o
DE. Entre ellos se encuentran el síndrome de ovario poliquístico, el embarazo, la terapia
antiandrogénica y el síndrome de insensibilidad androgénica completa [10,540,608,855–
857]. Curiosamente, también se presentan con niveles cambiados o acción alterada de las hormonas
sexuales, de una manera compleja sin una relación clara de causa y efecto con la resistencia a la
insulina [858,859]. Además, la DED es el efecto secundario más común del figitumumab, un
medicamento contra el cáncer que bloquea el receptor IGF-1, en sujetos humanos sanos. [860] El
desarrollo de DED después del bloqueo del receptor de IGF-1 puede deberse a la alteración de la
función de la glándula meibomiana o la glándula lagrimal, y / o la inervación corneal.

La DED está asociada con el envejecimiento, y el envejecimiento se acompaña de niveles reducidos


de hormonas sexuales y aumento de la resistencia a la insulina [19,861]. El envejecimiento en ratas
resistentes a la insulina muestra un aumento del estrés oxidativo y un transporte vesicular deteriorado,
un flujo lagrimal reducido y niveles más altos de citocinas proinflamatorias y otros marcadores de
degeneración tisular en la glándula lagrimal, pero niveles normales de insulina en las lágrimas [862–
864] . Por otro lado, la restricción calórica, una estrategia conocida para retrasar el progreso del
envejecimiento y las enfermedades degenerativas en animales, redujo los fenotipos relacionados con
el síndrome de Sjögren en modelos animales, mediante la reducción de la secreción de insulina y la
acción [865–868]. Con respecto a la inervación corneal, el tratamiento con IGF-1 no solo acelera la
regeneración del nervio corneal, sino que también alivia la DED en conejos después de la cirugía
LASIK [869].
3.5.3.1 Diabetes and DED

3.5.3.1.1 Datos experimentales

Se sabe que la diabetes tipo I causa DED [870], que puede ser secundaria a la destrucción
autoinmune de la glándula lagrimal debido a la actividad cruzada de antígenos con el páncreas
[871]. La DED secundaria a la autoinmunidad tiene una distribución similar entre los sexos y es
controvertido si los factores metabólicos desempeñan un papel en la DED inducida por diabetes tipo
1. Varios estudios en animales han demostrado que la insulina puede restaurar la morfología de la
glándula lagrimal, argumentando un papel metabólico u hormonal de la disfunción de la glándula
lagrimal en la diabetes. En las ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina, la glándula lagrimal
muestra un número reducido y un tamaño agrandado de vesículas secretoras, y el tratamiento con
insulina restaura la densidad de estas vesículas [833]. Además, en este modelo de diabetes en ratas,
los cambios en la morfología, un mayor número de inclusiones similares a lipofuscina, Se observó una
mayor actividad de malonaldehído y peroxidasa total en la glándula lagrimal, y estas anormalidades se
eliminaron mediante tratamiento con insulina [836]. Además, la expresión de productos finales de
glicación avanzada y sus receptores, que están relacionados con la hiperglucemia, aumentan en las
glándulas lagrimales de las ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina [835]. Por lo tanto, incluso
en la diabetes tipo I, la disfunción de la glándula lagrimal tiene un importante componente hormonal y
metabólico, además de un posible componente autoinmune de reacción cruzada.

En contraste, la DE asociada a diabetes tipo II es muy probablemente de naturaleza hormonal o


metabólica. Esta enfermedad, iniciada por la acción defectuosa de la insulina y la hiperglucemia,
disminuye la integridad microvascular, neural y metabólica de la superficie ocular, la glándula lagrimal
y las glándulas meibomianas. Es posible que un efecto directo de la insulina a través del receptor IGF-
1 y los eventos de señalización adversos causados por niveles altos de glucosa, en las células
epiteliales de la glándula meibomiana [826], puedan estar involucrados en la MGD causada por la
diabetes.
3.5.3.1.2 Datos clínicos

Las manifestaciones clínicas de diabetes en la superficie ocular incluyen sensibilidad corneal más
baja, menor tiempo de ruptura de la película lagrimal y prueba de Schirmer, metaplasia epitelial y
cambios en las proteínas lagrimales, y se informa que empeoran con una mayor duración de la
enfermedad y un control glucémico deficiente [872–875]. La osmolaridad de la película lagrimal es
mayor en DM, en comparación con otras causas de DED, y eso puede relacionarse con una mayor
osmolaridad sanguínea que refleja un control glucémico deficiente [876]. Esta última conclusión está
respaldada por una observación en la que los individuos con mayor osmolaridad sanguínea eran más
propensos a los síntomas de DE [877].
3.5.4 GH, IGF-1 e IGF-2, e insulina en la curación de heridas corneales y queratitis neurotrófica

Se sabe que la GH promueve la curación de heridas epiteliales de la piel [878–882]. De hecho, a


menudo se usa fuera de etiqueta para promover la curación de la piel asociada con quemaduras y
cirugía [878]. Estas observaciones llevaron a los investigadores a plantear la hipótesis de que la GH
también puede desempeñar un papel en la cicatrización de la herida epitelial corneal y / o la
regeneración del nervio corneal [815,883]. Se ha demostrado que la GH promueve la migración de
células epiteliales corneales independiente del IGF-1 in vitro [815]. Es necesario realizar más estudios
para confirmar el efecto positivo de la GH en la cicatrización de heridas corneales y / o la regeneración
nerviosa in vivo. Si es cierto, esto puede ser beneficioso en el tratamiento de defectos epiteliales
corneales y / o queratitis neurotrófica asociada con DED severa.

IGF-1 se ha estudiado más ampliamente en términos de curación de heridas corneales, y se descubrió


que promueve la curación de heridas corneales a múltiples niveles. Primero, IGF-1 promueve la
proliferación y migración de células epiteliales corneales y fibroblastos [884-888], diferenciación de
células madre limbales [889,890] y la proliferación de células endoteliales corneales in vitro [891-
893]. En segundo lugar, IGF-1 acelera la migración del epitelio corneal y la cicatrización de heridas en
cultivo de órganos [894-896] y modelos animales [897-900]. En tercer lugar, IGF-1 también preserva
los nervios corneales en animales diabéticos [890] y animales sometidos a LASIK [869]. Por último, en
algunos estudios en humanos, se ha encontrado que IGF-1 previene la queratopatía punteada
superficial en pacientes diabéticos después de la cirugía de cataratas [901], y acelera la
reepitelización en pacientes con queratopatía neurotrófica [902-904]. En la Tabla 8 [869,884-913] se
proporciona un resumen de los hallazgos del papel del IGF-1 en la cicatrización de heridas
corneales. Se ha encontrado que la insulina duplica el IGF-1 en la promoción de la curación de
heridas corneales en cultivos celulares, cultivos de órganos y modelos animales diabéticos de
curación de heridas corneales. Estos hallazgos se resumen en la Tabla 9 [911,914–930].

El reemplazo sistémico y / o el uso del tratamiento tópico con insulina pueden revertir los signos de
DED y defectos de curación de heridas en modelos animales de DM [836,920,931,932]. El suero
autólogo, que también contiene insulina y factores de crecimiento, se ha utilizado para atenuar los
signos y síntomas de la DE grave y la cicatrización tardía de la herida no solo en la DM, sino también
en varias afecciones asociadas con la DE [933–935]. (Véase también Informe de gestión y terapia
TFOS DEWS II) [936]. Se han desarrollado diferentes fórmulas y sistemas de administración de
insulina y gotas para los ojos IGF-1 para el tratamiento de la DE y se ha propuesto un nuevo sistema
de administración para mejorar la estabilidad y la concentración de insulina en el tejido objetivo [937-
939].

Se ha demostrado que IGF-2 actúa a través de IGF-1R en células endoteliales corneales embrionarias
humanas y estimula su proliferación [940]. IGF-2 también está presente en el estroma corneal bovino
y estimula la proliferación de queratocitos cultivados [941]. Similar al IGF-1 y la insulina, el IGF-2
también activa la señalización de AKT y promueve la proliferación celular en células epiteliales
corneales humanas cultivadas [915]. IGF-2R puede desempeñar un papel activo en la cicatrización de
heridas corneales. Por ejemplo, la expresión de la proteína IGF2R aumenta durante la cicatrización de
la herida corneal en córneas de ratón y el IGF2R regula la diferenciación de fibroblastos corneales
humanos a miofibroblastos [942]. El IGF-2 también mostró una expresión elevada después de la
lesión corneal y puede facilitar la diferenciación de las células madre del limbo en la reparación de la
herida corneal en un modelo de ratón de lesión mecánica de la córnea [943].
3.6 Regulación de la hormona tiroidea de la superficie ocular y anexos

La glándula tiroides secreta dos hormonas, la triodotironina (T3) y la tiroxina (T4). Los tejidos oculares
y anexiales son objetivos de las hormonas tiroideas (TH), que tienen efectos anabólicos y promueven
la actividad de la glándula lagrimal y otras glándulas exocrinas [944–947]. Las enfermedades de la
glándula tiroides o el desequilibrio de la hormona tiroidea (TH) tienen efectos negativos sobre la
glándula lagrimal, la película lagrimal y la superficie ocular [948,949]. Las causas pueden ser entradas
hormonales más bajas a los tejidos oculares y anexos, enfermedad inflamatoria contigua o mayor
exposición de la superficie ocular debido a la apertura amplia del párpado [950-953]. Específicamente,
la oftalmopatía de Graves, en su fase inicial, se asocia 5 veces más con DED que los controles
sanos. Los hallazgos clínicos observados en este informe reciente fueron una prueba de Schirmer
más baja, una TBUT más baja con fluoresceína y una sensibilidad corneal más baja,
3.6.1 Influencia de la hormona tiroidea y mecanismo de acción

TH promueve la síntesis de lípidos y proteínas, el crecimiento y la diferenciación de tejidos [946]. La


glándula lagrimal y los epitelios de la superficie ocular tienen receptores nucleares para las hormonas
tiroideas y, por lo tanto, son órganos diana para esas hormonas. Disminuciones de T3 y T4 inducen
hipotrofia de la glándula lagrimal, metaplasia de epitelios de córnea y flujo lagrimal reducido
[399,944,955].
TH funciona principalmente a través de receptores nucleares, que promueven la expresión de genes
específicos. Las dos isoformas de los receptores de la hormona tiroidea, alfa y beta, se dividen en los
tipos 1 y 2. Se expresan de manera diferente en diferentes tejidos [956]. El receptor de la hormona
tiroidea beta-1 se expresa en la glándula lagrimal de rata y la reducción hormonal durante diez
semanas induce su regulación positiva en este tejido [944]. Los TH son bien conocidos por influir en la
lipólisis y la lipogénesis; su deficiencia causa hipercolesterolemia y reducción de la secreción de
lípidos por las glándulas sebáceas [946,957], lo que sugiere que la TH también puede ejercer
influencia en las glándulas meibomianas.
3.6.2 Papel de la hormona tiroidea en las diferencias relacionadas con el sexo

La frecuencia de las enfermedades tiroideas autoinmunes, la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad


de Graves son varias veces más altas en las mujeres que en los hombres [958]. Además, el síndrome
de Sjögren, una enfermedad diez veces más frecuente en las mujeres, se asocia comúnmente con
enfermedades asociadas a la tiroides [948,951]. Estos eventos tomados en conjunto indican que el
sexo femenino y / o las hormonas sexuales femeninas predisponen a eventos inflamatorios en la
glándula tiroides y los tejidos diana relacionados. Además, el desequilibrio de TH puede contribuir al
desarrollo de enfermedades autoinmunes.
3.6.3 Relevancia clínica de la acción de la hormona tiroidea en DED

Varias enfermedades relacionadas con la glándula tiroides y sus hormonas pueden afectar la
superficie ocular e inducir DED. Los tres mecanismos principales son mecánicos (proptosis asociada
con la enfermedad de Graves), autoinmunidad que se extiende a los tejidos oculares y anexiales; y
pérdida de TH en condiciones relacionadas con la escasez de yodo, radioterapia tiroidea, ablación de
la glándula tiroides y pobre reemplazo hormonal en diferentes enfermedades.
La oftalmopatía asociada a tiroides presenta manifestaciones de DED, que incluyen síntomas, baja
secreción lagrimal, baja TBUT, queratitis punteada, tinción de rosa de bengala, mayor osmolaridad
lagrimal y MGD [793,959]. Un aspecto desafiante es que ninguna prueba individual es capaz de
distinguir pacientes con DED debido a la oftalmopatía de Graves en un entorno de población [876]. Un
estudio reciente que utilizó proteómica para comparar el perfil de lágrimas de pacientes con
orbitopatía asociada a tiroides (TAO), pacientes con DED sin TAO y controles sanos reveló que un
perfil similar en TAO con o sin DED, en comparación con DED y grupos de control [466] . Aunque el
trabajo no definió claramente los criterios para etiquetar a los individuos con DED o las posibles
causas de DED en el grupo sin TAO, indicó una mayor expresión de proteínas proinflamatorias en
ambos grupos de TAO,

4. Género, salud y DED volver al principio


4.1 Sexo y género como características distintas interrelacionadas

Los estudios en animales revelan diferencias basadas en el sexo que tienen sus raíces en la biología
y parecen afectar el riesgo de DED y podrían arrojar luz sobre los mecanismos detrás de la
enfermedad y su presentación [89,98,263,265,527,671]. Por ejemplo, Zylberberg et al. [671]
encontraron niveles aumentados de pro-MMPs-2 y -9 en cultivos celulares obtenidos de glándulas
lagrimales de conejos hembras que fueron expuestos a estradiol pero no a DHT. Ambas MMP se
encuentran en concentraciones aumentadas en fluidos lagrimales de pacientes con DED, lo que
sugiere que estas MMP pueden estar implicadas en la patogénesis de esta enfermedad. Además,
Seamon et al. [98] demostraron niveles reducidos de lipocalina lagrimal en conejos ovariectomizados,

Al considerar la salud y la enfermedad y la provisión de atención médica, el género, las diferencias


socialmente construidas entre hombres y mujeres que dan lugar a concepciones de masculinidad y
feminidad, también debe tenerse en cuenta [961]. Varios factores relacionados con el sexo y el género
colocan a las mujeres en mayor riesgo de DED y las hacen vulnerables a las disparidades en la
atención y los resultados. La literatura abunda en ejemplos de disparidades de salud basadas en el
género en el acceso a la atención, el comportamiento de búsqueda de atención (particularmente en
mujeres en países desarrollados), la comunicación con los proveedores de atención médica, la
utilización de servicios y los resultados de salud en todo el mundo, y estos ejemplos también pueden
aplicar en el caso de DED. Los estudios, por ejemplo, han documentado disparidades en el cribado
del cáncer colorrectal [962,963], el acceso al cribado y el tratamiento de la infección por VIH [964,965],
Según Schiebinger y Stefanick [974], el género puede desglosarse en "identidad de género" (cómo los
individuos y los grupos se perciben y se presentan), "normas de género" (reglas no expresadas en la
cultura familiar, laboral, institucional o global que influyen en el individuo actitudes y comportamientos)
y "relaciones de género" (las relaciones de poder entre individuos de diferentes identidades de
género). Los muchos determinantes conocidos de las disparidades en la salud ocular de las mujeres
incluyen el acceso desigual a la atención y el tratamiento debido a factores
socioeconómicos; actitudes y comportamientos sobre la atención preventiva; diferencias de género en
los comportamientos de búsqueda de salud; edad [33]. Que la edad biológica es un factor de riesgo
clave para los problemas oculares y visuales, incluido el DED, contribuye a la noción de que las
mujeres, que viven en promedio más que los hombres, También sufren una discapacidad significativa
por condiciones crónicas de visión que predominan en las personas mayores [33]. Además, muchas
enfermedades autoinmunes son más frecuentes en mujeres que en hombres [33]. Ciertas de estas
enfermedades (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide) están asociadas con
DED (ver Sección 2.2.3.).
4.2 Los comportamientos de género pueden conducir a diferencias de género en las condiciones
oculares

El tracoma y la oncocercosis, la primera y segunda causa principal de ceguera infecciosa en el


mundo, son ejemplos clásicos de problemas de salud basados en el género. En el mundo en
desarrollo, donde el tracoma es común, las mujeres son tres veces más propensas que los hombres a
ser cegadas por el tracoma, debido a la influencia de los roles definidos por el género para las mujeres
[975]. Las mujeres tienen más contacto físico con las personas infectadas, lo que las pone en mayor
riesgo de exposición. Las mujeres también tienen menos probabilidades de buscar y recibir
tratamiento para el tracoma [33]. La oncocercosis, por el contrario, afecta desproporcionadamente a
los hombres en comparación con las mujeres. Este desequilibrio se debe también a la influencia de los
roles de género, ya que los hombres en áreas endémicas pasan más tiempo que las mujeres en
ambientes acuáticos, como ríos contaminados, donde la enfermedad parasitaria se propaga a través
de un insecto vector [33].

Los comportamientos de género también afectan el riesgo de DED de manera significativa, ya que las
mujeres pueden experimentar una mayor atención a su apariencia cosmética, incluido el uso de
anteojos. Por ejemplo, en ciertos países, más mujeres usan lentes de contacto que hombres, y el uso
de lentes de contacto está asociado con un mayor riesgo de DED derivado del uso de lentes
[976]. Nichols y Sinnott encontraron que las mujeres que usaban lentes de contacto tenían más
probabilidades de tener DED que los hombres, con el 40% de los hombres y el 62% de las mujeres en
el estudio clasificados como DED (P <0,0001) [977]. Las mujeres también tienen más probabilidades
de someterse a una cirugía refractiva con láser [978], que se asocia con un riesgo elevado de
desarrollar DED [979-982]. En otro estudio, la combinación del uso de píldoras anticonceptivas orales
y el uso de lentes de contacto pareció aumentar la gravedad de los síntomas de DED en mujeres
jóvenes [58,699,
4.3 La concordancia de género entre el paciente y el proveedor de atención agrega otra dimensión

Una gran cantidad de literatura aborda la influencia del género en las interacciones entre los pacientes
y sus proveedores de atención. Se ha postulado que la composición de género de la díada paciente-
clínico podría afectar la comunicación, la toma de decisiones compartidas y otros aspectos de la
atención médica, pero la respuesta aún no está clara. Por ejemplo, un metanálisis a nivel del paciente
realizado por Wyatt et al. [984] en 7 ensayos clínicos (775 encuentros clínicos) no se encontró
interacción estadísticamente significativa entre la combinación de género clínico-paciente y el conflicto
decisional, la satisfacción con el encuentro clínico o la participación del paciente. Se observó una
interacción significativa limítrofe solo para una mayor concordancia entre la decisión declarada y la
acción tomada, para encuentros que involucraron a médicos que eran mujeres y pacientes que eran
hombres (p = 0.05). Todas las demás díadas de género mostraron disminución de la concordancia
(6% menos encuentros concordantes para personas del mismo sexo, 16% menos encuentros
concordantes para médicos que eran hombres / pacientes que eran mujeres) [984]. Una revisión
sistemática de la literatura realizada por Deepmala et al. [985] encontraron que 10 de los 12 estudios
analizados proporcionaron evidencia de que las características del proveedor, incluyendo edad, sexo /
género, experiencia y especialidad, así como la interacción entre las características del proveedor y
del paciente son variables importantes en el manejo del dolor con analgésicos.
4.4 El sexo y el género influyen en la experiencia y el tratamiento del dolor.

El dolor es un sello distintivo de DED. Las encuestas de datos epidemiológicos y de laboratorio, así
como los registros médicos electrónicos, proporcionan pruebas sólidas de las diferencias clínicas y
experimentales de sexo y género en el dolor [986,987]. Muchos estudios muestran que los hombres
tienen umbrales de dolor más altos que las mujeres. Esta relación es válida incluso para niños y
adolescentes [988,989]. Se han dado varias explicaciones para este fenómeno, que van desde
diferencias de género experienciales y socioculturales en la experiencia del dolor entre hombres y
mujeres hasta diferencias sexuales y hormonales en la neuroquímica cerebral [986]. Tener umbrales y
tolerancias de dolor más bajos (es decir, una mayor sensibilidad al dolor) deja a las mujeres en un
riesgo particularmente alto de sufrir un tratamiento insuficiente para el dolor [990]. Los proveedores de
atención médica deben tener en cuenta el papel del género al evaluar a sus pacientes
Los estudios en animales pueden ayudar a distinguir las contribuciones relativas del sexo biológico y
el género al dolor y la atenuación del dolor. Muchos estudios en modelos animales han demostrado
diferencias específicas de sexo en las respuestas al dolor y la atenuación del dolor. En un estudio de
ratas, Liu et al. [993] encontraron una sorprendente interdependencia de sexo y tipo de dolor que
determina la manifestación de la antinocicepción (reducción de la sensibilidad al estímulo doloroso)
mediada por la proteína Dyn y su receptor opioide kappa asociado (KOR). Tanto el sexo como el tipo
de dolor son determinantes importantes de la antinocicepción Dyn / KOR; ninguna variable actúa
independientemente de la otra. Otro grupo informó diferencias específicas de sexo en la respuesta al
dolor por dopamina en el núcleo de la cama de la estría terminal en ratas [994,995]. Sin embargo, otro
estudio reveló una mayor sensibilidad al calor y una menor sensibilidad al frío para las ratas hembras,
pero no a los machos que se sometieron a inyecciones de ácido quisquálico en la materia gris torácica
u operaciones simuladas. Este efecto selectivo es indicativo de activación simpática alterada por las
inyecciones torácicas. El efecto de la cirugía simulada sugiere que las ratas hembras son vulnerables
a la lesión isquémica durante la exposición y la manipulación de la médula espinal [996]. Un estudio
que examinó el dolor crónico entre los ancianos descubrió que las mujeres tendían a adoptar más
enfoques psicológicos, como la aceptación e ignorar para aliviar el dolor, que los hombres [997]. En un
estudio de casi 800 hombres y mujeres con síndrome de fibromialgia, Racine et al. [991] descubrieron
que los hombres tenían más probabilidades de ver el dolor como evidencia de daño, y también eran
más propensas que las mujeres a evitar la actividad como una forma de hacer frente. La reducción de
la actividad como estrategia para afrontar el dolor parece ser perjudicial para la calidad de vida de los
hombres [998].

Además, no se puede ignorar el papel desempeñado por el género de los proveedores de atención en
el manejo del dolor. Un estudio que involucró a 310 médicos generales reveló que la evidencia de la
patología tuvo un efecto mayor en las derivaciones de pacientes con dolor lumbar a psicología /
psiquiatría por parte de médicos que eran hombres que mujeres. Además, el género del clínico
moderó los juicios sobre el dolor que explicaron el efecto de los hallazgos patológicos y los
comportamientos del dolor en los patrones de prescripción [999]. Por ejemplo, el género de los
médicos tuvo un impacto significativo en las decisiones de manejo del dolor en pacientes con dolor
lumbar, según una revisión de 186 registros médicos [1000].

Los proveedores de atención pueden ver las quejas subjetivas de manera diferente a las pruebas
objetivas. En los casos de DED, esto es problemático porque los síntomas no se correlacionan bien
con los hallazgos oculares. El manejo de los síntomas de DED es complejo, y los proveedores de
atención médica deben considerar la imagen holística del paciente, en lugar de simplemente tratar los
signos oculares. Por ejemplo, Vehof et al. [293] realizó un estudio transversal de 1622 gemelos
voluntarios, todos los cuales eran mujeres, con edades comprendidas entre 20 y 83. Un total de 438
(27,0%) se clasificaron como con DED. Las mujeres con la enfermedad tuvieron una sensibilidad al
dolor significativamente mayor, menor tolerancia al dolor y más síntomas de dolor que aquellas sin
DED, lo que fortaleció la evidencia de asociaciones entre la gravedad de la insuficiencia lagrimal, el
daño celular y los factores psicológicos.