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4/20/2014

Neurociencias Desarrollo cerebral: un largo y abierto camino

Desarrollo del Cerebro Fase embrionaria

Primeras células nerviosas


Plasticidad Sináptica

¿Cómo se construye un órgano tan


Camilo Gouet (camilogouet@gmail.com) intrincado y complejo a partir de un grupo
de células?
Daniel Opazo (eldomanic@gmail.com)

Contenidos de la clase Fase embrionaria

• Desarrollo del cerebro:


- Formación del plan general del SN en el feto.
- Generación de neuronas. Proliferación, migración y
formación de circuitos primarios.
- Desarrollo postnatal. Mielinización de axones y poda
sináptica.

• Plasticidad Sináptica: Cambios estructurales y funcionales.


- Formación de circuitos neurales: LTP y LTD como modelos celulares base del
aprendizaje y la memoria.

Fase embrionaria: desarrollo de los precursores del sistema nervioso Fase embrionaria: desarrollo del tubo neural y las primeras divisiones del SN

El período embrionario se considera hasta las 8 primeras El tubo neural es la estructura que
semanas de gestación (SG). A las dos semanas, el embrión dará origen al SNC.
consta de dos capas de células, el epiblasto y el hipoblasto. Se forma entre E19 - E29
(días de gestación), a partir del
plegamiento de la capa más dorsal
del embrión (ectodermo)
(ver siguiente diapo).

Resumen
Entre la segunda y la tercera semana se produce un proceso llamado
de las etapas
gastrulación. En esta etapa, el epiblasto se diferencia en tres capas de células
en la formación
madre, que darán origen a todas las estructuras del feto. El hipoblasto dará
del tubo neural.
origen a la placenta y otras estructuras accesorias (para alimentación y
soporte del feto).
El grupo de células madre ubicado en la región más dorsal del embrión
(región coloreada en rojo en la figura), originará todas las células del
sistema nervioso. Se conocen como células progenitoras neurales.
(Fig 6; Stiles & Jernigan, 2010)

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Fase embrionaria: desarrollo del tubo neural y las primeras divisiones del SN Fase embrionaria: especificación del “neural pattering”
El “neural pattering” consiste en la especificación de los distintos tipos neuronales y
su distribución en las regiones del SN. Este proceso comienza en la fase embrionaria,
y para el fin de esta etapa (Semana 8), se han delimitado las regiones senso-motoras
de la corteza; diferenciado las principales estructuras del diencéfalo y el mesencéfalo; y
se ha establecido la segmentación en el tronco encefálico y la médula espinal.

Como se muestra en la figura,


en esta etapa temprana del
desarrollo, este proceso está
principalmente controlado por
la expresión de un conjunto de
genes.

Figura 7 (Stiles & Jernigan, 2010).


Al cerrarse el tubo, se produce una expansión de las zonas anteriores, formándose las tres
Efectos de diferentes concentraciones
vesículas primarias: Prosencéfalo, Mesencéfalo y Rombencéfalo.
de las proteínas Emx2 y Pax6, en
el desarrollo de las zonas sensomotrices.
Hacia E49 ya se distinguen las 5 vesículas principales que configuran la organización general
Mutaciones (cruz) de cualquiera, afecta
del SNC.
el patrón de distribución. M1: motor,
S1: somato-sensorial, V1: corteza visual.
(Fig 6; Stiles & Jernigan, 2010)
OJO: no importan los nombres, sino la idea.

Fase fetal Formación de neuronas y primeras capas neuronales.


Eventos principales:

1. Formación de los principales surcos cerebrales, entre ellos la división longitudinal Corteza en
que separa los dos hemisferios (entre SG8 y SG35). formación

2. Formación de neuronas y primeras capas cerebrales:

Comienza en E49 (fase embrionaria) y termina alrededor de E108.

La zona ventricular contiene una capa de células madre que “mira” hacia adentro del tubo
neural y desde ella se producen las neuronas. Las neuronas migran en forma radial
(“hacia afuera”), guiadas por señales moleculares secretadas por otras células .

Dos modos principales de migración neuronal: A) directo: la neurona proyecta


una estructura que contacta directamente con la capa pial (más superficial).
B) Guiada por glía radial: Una glía proyecta una estructura que contacta con la
capa pial, y las neuronas migran sobre esta estructura.

A medida que las neuronas se van asentando, van formando las distintas capas de la corteza:
Primero las más profundas (V y VI) y luego las más superficiales. (Fig 8 y 9; Stiles & Jernigan, 2010)

Formación de neuronas y primeras capas neuronales. Desarrollo postnatal

En esta fase, que abarca desde el nacimiento hasta la adultez, ocurren tres eventos
• Al asentarse, las neuronas comienzan a desarrollar las claves en el desarrollo del cerebro:
arborizaciones dendríticas y proyecciones axonales, que
contactarán con otras neuronas a través de las sinapsis, 1. Proliferación y migración de glias y neuronas.
formándose las primeras vías neurales. 2. Mielinización
3. Poda sináptica
• Dos de las vías neurales más importantes son la vía tálamo-cortical
y la cortico-talámica. Ambas se desarrollan entre el final del
segundo semestre de gestación y la semana 26. La primera
transmite información sensorial desde el tálamo hacia la corteza
cerebral y la segunda envía información desde la corteza hacia el
tálamo. El tálamo es el centro de relevo sensorial más importante
del cerebro.

• Como parte del proceso de formación del cerebro, se produce una


pérdida del 50% de las neuronas, en un proceso conocido como
apoptosis (muerte celular programada).

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I ) Proliferación y migración de glías y neuronas.


2 ) Mielinización
• En las glías estos procesos comienzan en la fase prenatal, pero es durante
el período postnatal donde cobran mayor preponderancia. Los • La vaina de mielina es una glía modificada (célula de schwann) que recubre al axón,
progenitores de glías persisten durante toda en el cerebro y en caso de en el proceso llamado mielinización. Este es uno de los eventos más importantes en el
desarrollo postnatal del cerebro.
algún daño cerebral la producción de glías aumenta en la zona dañada.
• Entre las repercusiones funciones más relevantes distinguimos: aumento de la
velocidad de conducción del impulso nervioso, por medio de la conducción saltatoria
• La proliferación neuronal es mucho más restringida, concentrándose en (entre otras cosas, importante para el desarrollo de habilidades cognitivas tempranas
ciertas zonas particulares del cerebro (hipocampo y bulbo olfatorio). en lenguaje y matemáticas); soporte nutricional y estructural de los axones
(integridad del axón); y señalización neuronal.

Etapas en la mielinización

3 ) Formación y poda sináptica Curso temporal de la formación de sinapsis y su vínculo con el desarrollo
de algunas funciones cognitivas.
• Dos niveles: 1) Macro: abarcando regiones cerebrales y extendiéndose por
meses y años; 2) Micro: dimensiones más pequeñas (sinapsis) y en escalas de
segundos (lo veremos en la próxima sección).
• Durante los primeros meses de desarrollo postnatal, se observa un aumento en
la cantidad de sinapsis, que alcanza un máximo entorno a los dos años (aunque
varía por regiones), para dar paso a una progresiva eliminación o poda.
• La poda sináptica contribuye a la formación de circuitos más finos. La
competencia por recursos tróficos por parte de las neuronas influye en este
proceso.

(Fig 10; Stiles & Jernigan, 2010) (Shonkoff & Phillips, 2000)

Ideas centrales:
Plasticidad sináptica: bases celulares de la
memoria y el aprendizaje • Plasticidad Sináptica: capacidad de las neuronas de
aumentar o disminuir la fuerza de las conexiones
sinápticas, en respuesta a la actividad neuronal.

• Estas modificaciones pueden durar desde algunos pocos


minutos a varias horas dependiendo del tipo de sinapsis
y las configuraciones de actividad neuronal involucrada.

• Se piensa que forman parte de la base celular de los


procesos de memoria y aprendizaje.

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Henry Molayson (“HM”): el hombre que sin quererlo Sentando las bases teóricas
revolucionó el estudio de la neurociencia de la memoria.
Donald Olding Hebb (1904-1985) fue una figura
extraordinariamente influyente para la
psicología. Desarrolló una perspectiva
fisiológica en el intento de comprender la
conducta.

“Cuando un axón de la neurona A está lo


suficientemente cerca de excitar a una neurona
B y repetida o persistentemente toma parte en
gatillar su activación, se produce algún proceso
de crecimiento o de cambio metabólico en una
o en ambas células de manera que la eficiencia
de A como una de las células que activan B se
A mediados de los años 50 HM fue sometido a una cirugía para tratar una epilepsia incrementa”.
crónica, donde se le extrajo gran parte del lóbulo temporal, incluyendo el hipocampo.
Luego de la operación perdió de la capacidad de generar nuevas memorias, pero
conservó los recuerdos de largo plazo. Esta fue la primera evidencia neuropsicológica
que implicaba al hipocampo en la formación de memorias.

El hipocampo es una estructura que presenta una organización regular


y ordenada, lo cual facilita los estudios neurofisiológicos. LTP y LTD: los modelos celulares de memoria más estudiados

• A comienzos de los años 70s se describió la potenciación de largo plazo (LTP,


por sus siglas en inglés), que corresponde a un aumento sostenido en la
eficacia sináptica (o fuerza sináptica). Este proceso se genera por dos vías:

1. Estimulación de alta frecuencia de una vía (100 estímulos por segundo).


2. Cuando la activación simultánea de los componentes pre y postsinápticos, es
precedida por la activación pre-sináptica.

• La depresión de largo plazo (LTD) es el proceso funcionalmente inverso de la LTP,


Hipocampo de rata y corresponde a una disminución mantenida de la fuerza sináptica, que se
genera por: 1) estimulación de baja frecuencia (1 estímulo por segundo) o 2)
Actividad no correlativa (la activación postináptica precede a la presináptica)

Hipocampo humano

Veamos el esquema resumen en la siguiente diapo

Configuración experimental típica

Esquema y resumen de la LTP y LTD


Modelo del condicionamiento, en base a la LTP

-Alta frecuencia -Baja frecuencia


- Sincronía precedida - Sincronía precedida
por pre-sináptico. por pre-sináptico.

Aumento en el Disminución en
Número de el número de
receptores receptores

Aumento en la fuerza Reducción de la fuerza


sináptica sináptica

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LTP: Cambios a nivel estructural

Además de los cambios a nivel funcional (aumento de la fuerza sináptica), la


LTP induce cambios a nivel estructural en las neuronas. En la fotografía de la
derecha vemos como las estructuras donde ocurren ciertas sinapsis (espina
dendríticas) aumentan su tamaño con la LTP.

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