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MÉTODO

Para la elaboración del núcleo se utilizará el método de granulación húmeda


debido a la concentración de ingrediente activo que lleva la formulación, la
Indapamida al ser un principio activo estable a la exposición a la humedad y el
calor, también la hacen óptima para la producción por este método. A parte de
esto, a las múltiples ventajas que nos otorga esta tecnología, tales como:
● Mejora las propiedades de flujo del granulado
● Previene la segregación de los ingredientes de la mezcla.
● Mejora las características de los comprimidos (dureza,friabilidad, peso
promedio)

En la práctica anterior se expuso que para la producción formas farmacéuticas


sólidas, mediante compresión, es necesario que la mezcla fármaco-excipiente
posea ciertas características físicas, que comprenden el buen flujo, cohesividad y
compresibilidad. Debido a que la mayoría de los materiales no poseen todas estas
propiedades se han desarrollado tecnologías como la granulación para formular y
preparar tabletas que imparten estas características a la mezcla que se ha de
comprimir. La granulación es el proceso de incremento del tamaño de partícula.
En este proceso, partículas pequeñas se unen para formar partículas más grandes
(con diámetros de 0.1 a ~2 mm) y duras. Actualmente, la granulación húmeda es
la tecnología más usada en la industria farmacéutica (~70% de todos los procesos
de tabletería). Los tipos de granulación existentes son la seca, donde se produce
por la formación de enlaces de Van der Waals que son enlaces formados por
acción mecánica entre partículas. Esto produce una solidificación parcial del
material durante la compresión. El otro tipo de granulación es la húmeda donde la
formación y crecimiento de los aglomerados húmedos ocurre por la formación de
puentes de hidrógeno entre el polvo y la solución aglutinante pasando por
diferentes mecanismos de aglutinación (Rojas et al., 2014).

EQUIPOS
Tradicionalmente la granulación húmeda se ha realizado en mezcladores de
cintas, sigma, planetarios y de tornillo vertical. La mezcla de polvos se
coloca en el equipo y se adiciona el líquido aglutinante a ciertos intervalos
de tiempo. Luego la mezcla se pasa a un granulador oscilante (Fig. 8) donde
las barras del rotor forzan la masa húmeda a través de un tamiz. Los
gránulos formados se secan en una estufa de bandejas o de lecho fluidizado.
Este último produce un secado mucho más rápido y mantiene los gránulos
individuales separados disminuyendo los problemas de agregación y
migración intragranular del fármaco (Kristensen and Hansen, 2006).
Núcleo: Tradicionalmente la granulación húmeda se ha realizado en mezcladores
de cinta, sigma, planetarios y de tornillo vertical.

Mezclador de cinta SERIE MRB de VEYCO


(18)

La mezcla de polvos se coloca en el equipo y se adiciona el líquido aglutinante a


ciertos intervalos de tiempo. Luego la mezcla se pasa a un granulador oscilante
donde las barras del rotor forzan la masa húmeda a través de un tamiz. Los
gránulos formados se secan en una estufa de lecho fluidizado, la cual produce
un secado mucho más rápido y mantiene los gránulos individuales separados
disminuyendo los problemas de agregación y migración intragranular del fármaco

(11)

Granulador oscilante Serie YK de


PHARMACEUTICAL MACHIENRY CO., LTD.(19)
Lecho fluidizado.
El granulado será comprimido en una tableteadora PERFORMA™ que tiene un
máximo de producción de 374.000 tabletas por hora. Es automática, y con torretas
intercambiables:

(12)

Blisteadora
MÁQUINA BLISTERA AUTOMÁTICA MP
9300 (12)

Otros equipos:
Tamizadora Ro-Tap®

(13)
Balanza infrarroja.

(14)
Balanza analítica
(15).
Durómetro Automático

(16)

Friabilizador.

(17)

uniforme

SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO.


AGUA
● Sistema adecuado de agua desionizada para toda la planta.
● Las tuberías usadas para agua destilada o desionizada y cuando sea
necesario otras tuberías de agua deben ser desinfectadas de conformidad
con procedimientos escritos.
● Los equipos de producción de agua deben garantizar su calidad y la
conformidad del producto terminado. Deben tener mantenimiento y
sanitización periódicas
● Los materiales de las tuberías que conducen el agua deben ser elegidos de
tal manera que no afecten la calidad.
● Los tipos de agua de uso farmacéutico son:
• - Agua purificada - Purified Water (PW) • - Agua altamente purificada -
Highly Purified Water (HPW) • - Agua para inyección - Water for injection
(WFI). El tipo para el tipo de producto solidos no esteriles
corresponden a agua purificada

● Se emplea agua purificada para la manufactura de productos no estériles,


incluyendo el último enjuague de equipos, recipientes y envases.
● El proceso de purificación de agua, partiendo de agua potable implica
esquemáticamente, un pretratamiento, que tiene como principal objetivo, el
preservar el sistema de purificación, seguido de una o dos etapas de
purificación por alguno de los siguientes métodos: Ósmosis inversa,
desionización, ultrafiltración, destilación.
● Las etapas de pretratamiento son:
filtración primaria con el objetivo de eliminar partículas en suspensión para
maximizar la eficiencia de membranas.
El ablandamiento o remoción de cationes como calcio y magnesio para
reducir incrustaciones.
Remoción de cloro por filtro de carbón activado.
Control microbiológico por medio de luz UV u ozono.
● El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operación y
mantenimiento de las etapas de purificación. (26)

CIRCULACIÓN DE AGUA EN EL SISTEMA: Mediante una válvula se da apertura


a la entrada de agua de la ciudad, la cual pasa por un medidor de flujo y pasa por
un filtro de partículas de 5µm de tamaño de poro; seguidamente pasa al tanque de
carbón activado donde son eliminados los olores y materia orgánica.
Posteriormente pasa al tanque de lecho mixto #1 y #2 donde se desioniza el agua;
luego mediante una electrobomba se impulsa el agua hacia un filtro de bacterias
de 0.2µm de tamaño de poro. Una vez completado este paso, el agua pasa a
través de un sistema de desinfección por luz ultravioleta en el cual dos lámparas
actúan sobre el agua a una longitud de onda de 254nm. El agua continúa a un
tercer lecho mixto o polisher y pasa a un filtro de bacterias de 0.1µm de tamaño de
23 poro. Finalizado este proceso se encuentra un dispositivo electrónico que mide
la resistividad y la temperatura del agua. Finalmente se mide la cantidad de
galones por minuto del producto que queda circulando en el sistema, este debe
estar en un rango de 5 a 10gpm. El agua no utilizada continua recirculando
dinámicamente, pasando por todo el sistema una y otra vez. (27)

ARIES(HVAC)
Clasificación del aire de las áreas de la planta de sólidos no estériles: ISO 8=
Clase D
Componentes del sistema.
Humidificador: deben ser capaces de proporcionar Filtro HEPA.
un control de la humedad confiable y de bajo 95%, 99.97%, 99.99%, y
mantenimiento que coincida con la aplicación 99.999% de eficiencia en
específica, sin llegar a ser perjudicial para el partículas de micrones de
0.3.

operario. (20)
(22)

Unidad de enfriamiento y Difusores: Recomendados


Calentamiento.(21) de baja induccion.

Silenciador
(21)

Ducto de extracción: diseñado con suficiente velocidad


Manómetro que asegure la eliminación de la polución y no quede
en los ductos. El requerimiento de Velocidad debe ser
determinada: Esto depende de la densidad del polvo (
de 15 – 20 m/s es recomendado).(23)
Condiciones.
Humedad Relativa: Máximo 50 %, Federal estándar
Flujo de aire: Flujo unidireccional
Temperatura: 20-25 recambios.
Recambio de aire: 20-25 recambios hora.
Protección del medio ambiente
 Cuando el producto no es contaminante, el filtro final del sistema de
filtración podrá ser un F9(clasificación del área) EN 779 (según normativa
europea) :
● Filtro enmarcado en cartón, con manta plegada de fibra, alta capacidad
eficacia en779(24)

Controles del sistema de aire:

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