REACTANTES DE FASE AGUDA

Cecilia Catacora T.

PROCALCITONINA
La PCT corresponde a un grupo de proteínas relacionadas con el gen de la calcitonina
(CGRP) I y II, que son catalogados como precursores de calcitonina; es una proteína de
116 aminoácidos, con peso molecular de 13 kDa. Después de la transcripción del gen
CALC-1, el RNA mensajero codifica una proteína de 16 kDa y 141 aminoácidos llamada
preprocalcitonina, la cual comprende una secuencia de señalización que al ser separada
de la molécula en el retículo endoplásmico da origen a la PCT. La PCT es precursor de tres
moléculas distintas: calcitonina (32 aminoácidos), katacalcina (segmento carboxi-terminal
de PCT, 21 aminoácidos), y aminoprocalcitonina (aminoterminal, 57 aminoácidos). Estas
moléculas son resultado de un proceso proteolítico intracelular, llevado a cabo por la enzima
prohormona convertasa en las células C de la tiroides en condiciones metabólicas
normales. Además, estas moléculas se encuentran en las células neuroendocrinas de
pulmón y páncreas. En individuos sanos los niveles de procalcitonina son indetectables.

La PCT se degrada por proteasas específicas y tiene una vida media de 25 a 30 horas. No
se ha establecido una vía específica de eliminación de PCT. Se sabe que su concentración
se encuentra alterada en pacientes con insuficiencia renal. El principal estímulo para la
liberación de PCT dentro de la circulación sistémica en procesos infecciosos es la presencia
de endotoxinas, exotoxinas y citocinas.
Los niveles de PCT se incrementan a las 3-4 horas, alcanzan un pico cerca de las 6 horas
y una meseta después de 24 horas. Este tipo de respuesta a un estímulo bacteriano hace
de la PCT un potencial marcador temprano de sepsis.
Es probable que las infecciones bacterianas, al ser un fenómeno inflamatorio, estimulen la
producción de PCT. Sin embargo, a diferencia de otros fenómenos de inflamación, la
presencia de endotoxinas inhibe la proteólisis al activar procesos de fosforilación, que son
a su vez responsables de la incapacidad de la prohormona convertasa para llevar a cabo
la proteólisis de la PCT. Así se explicaría la presencia de la molécula íntegra en la sangre
en casos de infección. En estos casos, las células C de la tiroides no son consideradas la
fuente de liberación de la misma. Otras células, incluyendo macrófagos y células
monocíticas de varios órganos, como el hígado, son consideradas las responsables de la
síntesis y liberación de la PCT como respuesta a infecciones bacterianas.
La determinación de PCT puede realizarse en plasma o suero.

Los niveles de PCT se incrementan ligeramente en respuesta a infecciones virales,

infección bacteriana localizada, neoplasias y padecimientos autoinmunes. También se han
reportado incrementos ligeros en pacientes críticos o postquirúrgicos sin evidencia de
infección. Niveles muy elevados de PCT indican infección bacteriana, aunque también
pueden encontrarse en pacientes con malaria o con infecciones fúngicas sistémicas.
Cuando la sepsis no es de origen bacteriano, los niveles se mantienen en el rango inferior
(< 1ng/ml), lo que resulta muy útil en un diagnóstico diferencial de infecciones virales,
estados alérgicos, enfermedades autoinmunes y rechazos de órganos trasplantados.
Cuando se tienen niveles entre 0.5 y 2 ng/ml, no puede ser excluida la sepsis y se
recomienda otra determinación dentro de las 6-24 horas, observando los signos y síntomas
clínicos. Es conveniente repetir la prueba cada 24 horas en pacientes con riesgo de
desarrollar sepsis para su monitoreo.
La elevación de los niveles séricos de PCT correlaciona con complicaciones asociadas a
infección, tales como disfunción orgánica o trastornos metabólicos y es útil para detectar
sepsis grave o choque séptico.

PROTEÍNA C REACTIVA
La proteína C Reactiva (PCR) forma parte de la subfamilia de pentraxinas cortas y es un
integrante característico de las proteínas de “fase aguda”, cuya síntesis aumenta
extraordinariamente en los procesos inflamatorios.
La PCR está codificada en el cromosoma 1 y se sintetiza fundamentalmente en los
hepatocitos como un reactante de fase aguda y en respuesta al estímulo de la IL-6
favorecido por la IL1. No obstante, existen datos acerca de que su síntesis pudiera no ser
exclusiva del hígado, ya que el RNAm de esta proteína ha podido ser detectado en otras
células, como las células musculares lisas de las lesiones arterioscleróticas, macrófagos,
riñón, neuronas y células endoteliales. Por otra parte, la PCR está sometida a diversos
cambios postranscripcionales, la velocidad de secreción está enormemente acelerada en
situaciones de fase aguda, la PCR se sintetiza a una velocidad lenta, se forma el pentámero
y es retenida en el retículo endoplásmico, pero en situaciones de fase aguda pierde su
afinidad por el anclaje citoplasmático y es liberada rápidamente. Las concentraciones
plasmáticas de esta proteína pueden aumentar hasta 100 o 1000 veces sus
concentraciones normales en respuesta a diversas formas de agresión tisular.
El ligando más característico de la PCR es la fosfocolina, interacción que es característica
de la unión de esta proteína a múltiples microorganismos y que juega un importante papel
en nuestra defensa frente a los mismos. No obstante, esta interacción no es única, sino que
la PCR también puede interaccionar con la fosfocolina de células dañadas. Las células
normales no presentan fosfocolina en la superficie externa de sus membranas, pero tras
sufrir algún tipo de daño (complemento, fosfolipasas, isquemia, etc.), se rompe la
distribución normal de fosfolípidos y puede aparecer fosfocolina en la cara externa de la
membrana (probablemente por la acción de fosfolipasa A sérica), permitiendo su interacción
con la PCR. En el caso de células apoptóticas o necróticas, este mecanismo permite su
“opsonización” y fagocitosis por los macrófagos, promueve una respuesta antiinflamatoria.
La PCR juega un papel fundamentalmente defensivo, tanto por lo que respecta a su
interacción con microorganismos, como por lo que respecta a su interacción con células
apoptóticas o necróticas, favoreciendo su eliminación. Por este motivo, la PCR ejerce un
papel doble: defensivo o perjudicial, dependiendo de la situación de nuestros tejidos.
Se presenta en por lo menos dos formas conformacionalmente distintas: la pPCR, en forma
pentamérica y la mPCR en forma monomérica, y esta última también la podemos encontrar
en dos formas, la mPCRm (unida a membranas) o la mPCRs (en forma soluble en el
plasma).
A diferencia de la velocidad de sedimentación globular, la PCR se eleva más rápidamente
en respuesta a los estímulos y sus concentraciones séricas disminuyen velozmente cuando
éstos cesan. No presenta diferencias por sexos ni sus valores se ven afectados por otras
condiciones como anemia, policitemia o morfología eritrocitaria.
La PCR, como muchas proteínas de fase aguda, se encuentra normalmente en
concentraciones séricas < 0,1-0,2 mg/dl. Sin embargo, puede elevarse a valores entre 0,2
y 1 mg/dl debido a ciertas condiciones clínicas que cursan con un grado leve de inflamación,
como osteoartritis, obesidad, tabaquismo, fallo renal, hipertensión arterial, enfermedad
coronaria y/o enfermedad periodóntica.
Frente al estímulo inflamatorio los valores de PCR aumentan en las primeras 4 a 6 h y
alcanzan un pico máximo a las 48 h para descender rápidamente, con una vida media de
eliminación que oscila entre 4 y 9 h. Esto hace que pueda ser útil también como marcador
evolutivo en las enfermedades inflamatorias crónicas. La determinación del pronóstico en
pacientes críticos puede ser fundamental para la adecuada implementación de recursos
terapéuticos de manera oportuna y proporcionada al riesgo.

VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR

La medición de la velocidad de sedimentación globular (VSG) es una prueba para evaluar
la respuesta inflamatoria durante la fase aguda de diversos padecimientos infecciosos y no
infecciosos.
El fenómeno se debe a la tendencia de los eritrocitos de agregarse en forma de columnas
de monedas (fenómeno de Rouleaux) como resultado de un proceso electroquímico
reversible. En la sangre normal, los eritrocitos tienen una carga negativa (potencial zeta) en
su superficie, que hace que se “repelan” entre sí, lo cual da por resultado una velocidad de
sedimentación de menos de 10 milímetros (mm) por hora. Por el contrario, todas las
condiciones asociadas con procesos inflamatorios que cambian el potencial zeta favorecen
el fenómeno de Rouleaux e incrementan la VSG.
La proteína que más contribuye al aumento de la VSG es el fibrinógeno (en un 55%),
seguido de la alfa-2 macroglobulina, inmunoglobulinas y albúmina.
La VSG se incrementa en infecciones agudas y crónicas, necrosis tisular, lesiones
malignas, enfermedades de la colágena y reumáticas, niveles séricos anormales de
proteínas y embarazo, así como en pacientes con falla renal crónica en hemodiálisis y
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras y disminuye en las alteraciones
eritrocitarias congénitas, policitemias e insuficiencia cardiaca.
Para medir la VSG hay diversos procedimientos, en 1974, Wintrobe describió el método
que es aún la regla de oro y requiere 1 ml de sangre venosa anticoagulada con EDTA. La
sangre se coloca en el tubo de Wintrobe (tubo de vidrio con un diámetro de 3 mm y graduado
en mm en una escala de 0 a 10 cm) y se deja reposar a temperatura ambiente durante una
hora en un soporte para mantener la posición vertical; al término, se cuantifica la
sedimentación en milímetros desde el borde superior del plasma hasta la base de las
células .Otra técnica es la de Westergreen, ésta consiste en extraer sangre venosa y
mezclarla con citrato trisódico al 3.8% como anticoagulante en un tubo de 200 mm de
longitud y 2,5-3 mm de diámetro interno. Al cabo de una hora se calcula la distancia en
milímetros de la zona libre de hematíes, lo que expresa la velocidad con que éstos han
descendido. Sólo debe realizarse la medición de la VSG en la primera hora.
Sin embargo, otros métodos sin estandarización ni valores de referencia son empleados
con mucha frecuencia en el laboratorio clínico, entre ellos se encuentra el denominado
micrométodo (Mmétodo), ya que para su realización se utilizan capilares para
microhematocrito. El Mmétodo es usado con mucha frecuencia debido a que para su
realización se utiliza un volumen de sangre muy inferior al utilizado por los otros métodos,
además de ser un procedimiento sencillo y útil en el diagnóstico, para llevarla a cabo se
toma una muestra de sangre y se colecta en un capilar con heparina para microhematocrito
de 75 mm de longitud y 1.1 mm de diámetro interno, luego se coloca en posición vertical
durante una hora y su resultado se reporta en milímetros por hora (mm/h).
Aunque los métodos de Wintrobe y Westergreen están validados y tienen un alto grado de
confiabilidad, en ocasiones presentan algunas desventajas:
1) Requieren la toma de un poco más de un mililitro de sangre del paciente, lo cual
es un problema en algunos recién nacidos pretérmino.
2) Se requieren tubos diseñados específicamente para tal propósito (se carece de
ellos en muchos países en vías de desarrollo) y el resultado con frecuencia
demora varias horas.
3) Es una prueba no disponible las 24 horas del día en muchos hospitales de
países en vías de desarrollo.
La determinación de la VSG mediante capilares con heparina es un método simple,
económico y rápido que puede realizarse en la cabecera del paciente pediátrico a cualquier
hora. Sin embargo, se necesita la punción del paciente sólo para ese propósito, se utiliza
un anticoagulante distinto (heparina) al de la técnica de Wintrobe (EDTA).
El rango de referencia de la VSG es muy variable en función del género, edad del paciente
y del laboratorio de referencia, que será el que determine su rango para la prueba. Ésta se
incrementa ligeramente con la edad, pudiéndose considerar normales valores de hasta 25-
30 mm en individuos mayores de 50 años.

La VSG es un importante criterio diagnóstico para dos enfermedades: polimialgia reumática

y arteritis de la temporal.
La VSG se encuentra elevada en prácticamente todos los procesos que cursan con
inflamación (enfermedades inflamatorias reumáticas o no, infecciones) y en algunas
neoplasias, por lo que es totalmente inespecífica. Se eleva a las 24 h de iniciado el estímulo
inflamatorio y no suele normalizarse hasta al cabo de cinco a diez días de su resolución.
Existen también diversas situaciones que cursan sin inflamación que pueden elevarla.
En general se puede afirmar que cualquier situación que aumente el fibrinógeno puede
elevar la velocidad de sedimentación (p. ej., el embarazo, la diabetes, la insuficiencia renal
en su fase terminal, la insuficiencia coronaria, las anemias macrocíticas y por supuesto las
enfermedades del colágeno y las neoplasias).

INTERLEUCINA 6
Es una citoquina proinflamatoria producida por monocitos, macrófagos, entre otros, además
de linfocitos B y T. Es un marcador de inflamación sistémica y se libera por el estímulo del
TNF, IL-1 y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, gracias a esto se libera antes
que la PCR y PCT, sus valores en sangre aumentan rápidamente después de la exposición
a las bacterias en el inicio de una infección temprana.
La IL-6 es la principal estimuladora de la producción de la mayoría de las proteínas de fase
aguda, como, por ejemplo: proteína C-reactiva, amiloide sérico A, ceruloplasmina,
haptoglobina, hemopexina, ferritina, algunas proteínas del sistema del complemento,
diferentes proteínas de la cascada de la coagulación y del sistema fibrinolítico, etc. Su vida
media es corta, su sensibilidad disminuye después de 12 a 24 horas de la infección dando
como resultados falsos negativos.
Se recomienda realizar, si se dispone IL6, en las primeras 4-8 horas de vida y no volver a
repetir la prueba en el curso de la enfermedad, no obstante, no se recomienda solicitar IL6
en pacientes con sospecha clínica de infección de inicio tardío como examen de rutina por
su elevado costo y vida media corta baja.
A diferencia de la IL-1 y el TNF-α , que poseen acciones proinflamatorias, los efectos de la
IL-6 en la inmunidad dependen del contexto y de su concentración local, así como de la
presencia o ausencia de otras proteínas reguladoras que actúan en la vía de transducción
de señales, o de la concentración de su receptor soluble.
En condiciones normales, la IL-6 se mantiene en niveles bajos en el torrente sanguíneo.
Varios estudios han puesto de manifiesto que los niveles séricos de IL-6 en el torrente
sanguíneo de personas sanas oscilan entre 1 pg/ml y 16 pg/ml.
Sin embargo, ya que la IL-6 es uno de los coordinadores centrales de la respuesta
inmunitaria, sus niveles aumentan enormemente al responder ante una infección o
traumatismo. Esto contribuye al aumento de la supervivencia y proliferación de células
inmunitarias, a la producción de anticuerpos por los linfocitos B y al cambio de la función
metabólica al alterar el uso de glucosa y de lípidos. Una vez resuelta la infección o el
traumatismo, los niveles de IL-6 en el torrente sanguíneo vuelven a los niveles basales.
Los niveles séricos de IL-6 pueden alcanzar los 10.000 pg/ml como respuesta a infecciones
severas y presentar aumentos significativos, aunque menos drásticos, en otras
enfermedades inflamatorias e infecciosas.
En los pacientes con artritis reumatoide (AR), los registros que dan datos de niveles séricos
de IL-6 varían, oscilando entre 5 pg/ml y 200 pg/ml, con unos niveles entre 100 y 1000
veces más altos en el líquido sinovial.
La IL-6 es una de las citocinas más abundantes en el suero y líquido sinovial de las
articulaciones inflamadas de pacientes con AR y se asocia a la actividad de la enfermedad
y destrucción articular.
La IL-6 es, junto con IL-1, TNF-α e interferón gamma, un regulador importante de la
termogénesis corporal, la IL-6 secretada en el tallo cerebral es indispensable para la
producción de las etapas finales que conducen a la fiebre. La IL-6 juega un papel importante
en la patogénesis de la anemia de las enfermedades crónicas al inducir la producción
hepática de hepcidina, que inhibe la absorción intestinal de hierro. Además, induce la
expresión de ferritina, que promueve el almacenamiento y retención del hierro dentro de los
macrófagos. La IL-6 coestimula el crecimiento de diferentes colonias de precursores
hematopoyéticos; promueve el crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos e
interviene en la proliferación y maduración de la serie megacariocítica.
En el sistema nervioso, la IL-6 es importante en la fisiología de la nocicepción y en la
fisiopatología del dolor porque parece ser uno de los estimulantes más poderosos del eje
hipotalámico-hipofisiariosuprarrenal de los seres humanos.
En el sistema inmune, la IL-6 promueve la diferenciación y maduración de los linfocitos T y
B, estimula la producción de inmunoglobulinas por parte de las células B, inhibe la secreción
de citocinas proinflamatorias como el TNF-α y la IL-1.
En los huesos la IL-6 promueve la diferenciación de monocitos/macrófagos en osteoclastos,
potencia la actividad de la agrecanasa lo cual incrementa el rompimiento de los
proteoglicanos; por consiguiente, favorece el desarrollo de osteoporosis yuxtarticular y el
daño erosivo observado en la AR.
En las células del endotelio vascular, la IL-6 promueve la activación mediante el aumento
en la expresión de selectina-E, moléculas de adhesión intercelular, moléculas de adhesión
de las células vasculares y promueve la liberación de otros mediadores proinflamatorios por
parte de dichas células.
La IL-6 se encuentra también involucrada en la patogénesis de ciertos fenómenos
asociados con sepsis grave y otras enfermedades críticas, como, por ejemplo, alteración
del estado mental y fatiga, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disfunción miocárdica,
atrofia muscular esquelética, anorexia y caquexia del cáncer. En pacientes sépticos, la
concentración circulante elevada de IL-6 se correlaciona significativamente con un
incremento en el riesgo de muerte.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es miembro de un grupo de otras citocinas que
estimulan la fase aguda de la reacción inflamatoria. Es
una hormona glucopeptídica formada por 185 aminoácidos, que procede de un
propéptido formado por 212 aminoácidos. Algunas células sintetizan isoformas más cortas
de la molécula. El gen de TNF está ubicado en el cromosoma 6, región 6p21.
Si bien las células B y T producen cantidades significativas de citocina, ésta es
primordialmente producida por monocitos/macrófagos, siendo los macrófagos activados la
principal fuente celular. La cantidad de TNF producido depende del estado de activación de
la célula y del tipo de estímulo que la induce. La estimulación de macrófagos por LPS,
resulta en una fuerte inducción de la citocina. Los valores normales de los biomarcadores
como el TNF α esde 21.4 a 42,9 pg/ml. Otras células conocidas por expresar TNF incluyen
linfocitos B, células citocidas naturales (NK), mastocitos, células de Paneth, células de
mesénquima intestinal, queratinocitos, células de la microglia, astrocitos, células de
músculo liso y ciertas líneas de células tumorales.
El TNF induce su propia transcripción a través de la activación del factor nuclear-κB, pero
también induce elementos reguladores negativos específicos que proveen un control
estricto en su propia producción. De igual forma, induce la producción de citocinas
reguladoras como la interleucina (IL)-10, la cual suprime la liberación del TNF en respuesta
a la endotoxina.
El TNFα está relacionado con los glóbulos blancos de la sangre, el endotelio y otros tejidos
en el transcurso de distintas agresiones celulares, como por ejemplo las infecciones. Su
estimulación está relacionada con otros mediadores celulares como la interleucina 1 y
endotoxinas bacterianas. El TNF ejerce distintas funciones en diferentes órganos, como la
activación de la producción de otros mediadores como las interleucinas 1 a la 6.
En el hipotálamo actúa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, estimulando la
liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH, del inglés corticotropin releasing
hormone).
Suprime el apetito; por eso se la llama caquexina, porque la caquexia es una pérdida
importante de peso en las enfermedades graves como el cáncer.
En el hígado estimula la reacción inflamatoria aguda, activando la síntesis de proteína C
reactiva y otros mediadores celulares.
En otros órganos aumenta la resistencia a la insulina.
La liberación de TNF-α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido
nítrico con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, que conduce al
reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la
activación de los linfocitos T y B. También aumenta la activación y adhesión plaquetarias,
y probablemente la oclusión vascular sea la causa de la necrosis tumoral, de donde
proviene su nombre. Las funciones del TNF se deben a su unión a 2 receptores celulares
diferentes, TNFR1 y TNFR2,2 que se localizan en diferentes células como neutrófilos,
células endoteliales y fibroblastos. Además, estos receptores se encuentran en forma
soluble en el suero y en el líquido sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF-α son
beneficiosos, cuando el TNF actúa por todo el organismo tales efectos son desastrosos,
provocando síndromes como el shock séptico y la coagulación intravascular diseminada.
Es una potente citocina con una amplia variedad de actividades proinflamatorias y
autoinmunes, en donde pudiera participar de manera indirecta. Por otro lado, al gen
precursor se le ha propuesto como candidato para el desarrollo de la obesidad debido a los
niveles elevados de la citocina en tejido adiposo.
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