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TRASPLANTE

Elaboración: MPSS Antonioni de Jesús Ortega Luis.

El trasplante es usado para sustituir órganos y tejidos que ya no funcionan por órganos o tejidos sanos. Un injerto
son las células, tejidos y órganos trasplantados. Un injerto trasplantado de un sujeto a sí mismo se llama autógeno.
El injerto trasplantado entre dos sujetos con una composición génica idéntica se llama singénico. Un injerto
trasplantado entre dos sujetos de la misma especie con una composición génica distinta se llama alógeno. El injerto
trasplantado entre dos sujetos de distinta especie se llama xenógeno.

RESPUESTA INMUNE A LOS ALOINJERTOS.

En el trasplante humano, la principal estrategia para reducir la inmunogenicidad del injerto ha sido minimizar las
diferencias aloantigénicas entre el donante y el receptor. Habitualmente se realizan pruebas de laboratorio clínicas
para reducir el riesgo de rechazo. Entre ellas se encuentran tipificación del grupo sanguíneo ABO, determinación de
alelos HLA presentes en donante y receptor, y detección de anticuerpos preformados en el receptor contra
antígenos de leucocitos del donante.

El reconocimiento de los antígenos del injerto


alógeno está determinado por las moléculas del
MHC. Recordamos entonces, que las moléculas del
MHC son polimórficas y su expresión es
codominante. La presentación de los antígenos del
injerto alógeno puede ser por dos vías: presentación
directa, que implica el reconocimiento de una
molécula del MHC intacta ofrecida por una célula
presentadora de antígeno del donante existente en
el injerto. El reconocimiento directo de las moléculas
del MHC extrañas es una reacción cruzada entre un
TCR normal, previamente seleccionado para
reconocer una molécula del MHC propio más un
péptido extraño.
La segunda vía, la presentación indirecta, se debe al
procesamiento de las moléculas del MHC del donante por parte de una célula presentadora de antígeno del
receptor, y a su vez, son presentadas por moléculas del MHC del receptor. La respuesta del linfocito T a un órgano
injertado puede iniciarse en los ganglios linfáticos que drenan el injerto. El reconocimiento por los linfocitos del
aloantígeno, necesita de la coestimulación por las moléculas CD80 y CD86 para activar a los linfocitos T
alorreactivos. Los linfocitos CTL que se generan por el reconocimiento directo del MHC alógeno matan a las células
del injerto, por el contrario, cualquier CTL CD8+ o CD4+ generado por la vía indirecta, rechazará células del injerto
mediante la inflamación producida por citocinas de ambos grupos de linfocitos alorreactivos.

PATRONES Y MECANISMOS DE RECHAZO DEL ALOINJERTO

El rechazo hiperagudo se caracteriza por una oclusión trombótica de los vasos del injerto que comienza minutos a
horas tras la anastomosis de los vasos sanguíneos del injerto con los del anfitrión. Los anticuerpos de clase IgM
(anticuerpo natural) y posteriormente de la clase IgG, se unen al endotelio y activan el sistema de complemento
que dañan el endotelio, provocan agregación plaquetaria y tras la pérdida de heparán sulfato de las células
endoteliales, se promueve la coagulación al no interactuar con la antitrombina III. Hay un gran infiltrado de
neutrófilos. Todo esto provoca una isquemia irreversible.
El rechazo agudo comienza días o semanas después del
trasplante, se caracteriza por un gran infiltrado de
linfocitos que invaden y destruyen los componentes del
injerto. Los linfocitos CTL CD8+ generados por el
reconocimiento directo del MHC alógeno matan a las
células del injerto, y cualquier CTL CD8+ o CD4+ generado
por la vía indirecta, rechazará células del injerto mediante
la inflamación producida por citocinas de ambos grupos de
linfocitos alorreactivos. En los injertos vascularizados, las
células endoteliales son las principales dianas del rechazo
agudo. Los aloanticuerpos producen un rechazo agudo al
unirse a moléculas del MHC situada en células del
endotelio vascular, provocando activación del
complemento vía clásica y una trombosis intravascular. La
principal característica histológica es la necrosis
transparietal de las paredes vasculares con inflamación
aguda.

El rechazo crónico aparece de forma insidiosa meses o


años después del trasplante. Una lesión que prevalece en el
rechazo crónico en los injertos vascularizados es la oclusión
arterial debida a proliferación de células musculares lisas
de la íntima y los injertos son rechazados por la isquemia que se produce. Los cambios arteriales se llaman
vasculopatía del injerto o arterioesclerosis acelerada del injerto, y los mecanismos del rechazo serían la activación
de linfocitos T alorreactivos y la secreción de citocinas que estimulan la proliferación de las células vasculares
endoteliales y de las células musculares lisas, la reparación con fibrosis y la isquemia final del parénquima.

INMUNOSUPRESIÓN PARA EVITAR RECHAZO DE ALOINJERTO

Inhibidores de la trasmisión de señales del linfocito T.

Recordemos que para que un linfocito T se active, es


necesaria la unión del TCR con el péptido, y a su vez, la
coestimulación mediada por CD80 y CD86. En el correceptor
de un linfocito, se encuentra anclada una cinasa llamada Lck.
Lck es activada por la fosfatasa CD45, y una vez activada, Lck
fosforila los ITAM de CD3 y de la cadena Z (CD247). En los
ITAM de la cadena Z se ancla ZAP 70, y ZAP 70 necesita ser
fosforilada por Lck para que adquiera actividad cinasa. ZAP
70 activada fosforila a su vez, algunas proteínas adaptadoras
de la membrana como LAT. A partir de aquí, se inician
distintas vías de señalización que culminan en la síntesis y
activación de factores de transcripción. En la vía de la
fosfolipasa, una vez fosforilada LAT por ZAP-70, la fosfolipasa
Cγ1 (PLCγ1) se une a las tirosinas fosforiladas de LAT.
ZAP 70 fosforila a la fosfolipasa Cγ1 (PLCγ1). PLCγ1 fosforilada
adquiere actividad fosfolipasa e hidroliza al fosfolípido
fosfatidil inositol bifosfato (PIP-2) presente en la cara interna
de la membrana de un linfocito, generando así 2 productos
de su hidrólisis: el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol
(DAG).
*El inositol trifosfato (IP3) viaja al retículo endoplásmico y libera el calcio. El calcio liberado se une a calmodulina y
ambas moléculas (calcio/calmodulina) activan a la fosfatasa calcineurina, que a su vez activa al factor de
transcripción NF-AT, con lo cual se terminan transcribiendo los genes de citocinas, como IL-2.

*El Diacilglicerol (DAG) activa a la enzima proteína cinasa C (PKC), la cual a su vez termina activando al factor de
transcripción nuclear NF-κB, con lo cual se terminan transcribiendo los genes de citocinas, como IL-2.
El NF-κB se encuentra en el citoplasma unido al inhibidor de κB (IκB). Las señales del TCR llevan a la fosforilación de
IκB y después a su ubicuitinación y degradación en el proteasoma. Una vez liberado IκB, el NF-κB migra al núcleo y
se une a promotores de genes con lo cual inicia el proceso de transcripción.

Es importante conocer la vía de activación de un linfocito para poder entender el mecanismo de acción de los
fármacos inmunosupresores:

Ciclosporina: Es un péptido producido por el hongo


Tolypocladium inflatum que se une con afinidad alta
a la ciclofilina, y el complejo ciclosporina-ciclofilina se
une a la fosfatasa calcineurina impidiendo la
transcripción de NF-AT y no se sintetiza IL-2,
bloqueando la proliferación de linfocitos T.

FK506 o Tacrolimús: Macrólido del tipo lactona


producido por la bacteria Streptomyces tsukubaensis
que se une con afinidad alta a su proteína ligadora de
FK506, y el complejo FK506-FKBP se une a la
calcineurina impidiendo la transcripción de NF-AT y
no se sintetiza IL-2, bloqueando la proliferación de
linfocitos T.

Micofenolato de Mofetilo: El micofenolato de


mofetilo se metaboliza a ácido micofenólico, el cual
bloquea una isoforma específica en los linfocitos de
la enzima monofosfato de inosina deshidrogenasa,
enzima requerida para la síntesis de nucleótidos con
guanina, ya que es un factor limitante en la
conversión de inosina monofosfato a guanosina monofosfato.

Ripamicina o sirolimús: La ripamicina es producido por la bacteria Streptomyces hygroscopicus, y se une a la


proteína de unión de FK (FKBP), pero en lugar de inhibir a la calcineurina, inhiben la vía del complejo mTORC1,
implicada en las vías de trasmisión de señales del receptor del factor de crecimiento, es decir, el sirolimús inhibe la
respuesta a la IL-2, lo que lleva al bloqueo de la traducción de proteínas necesarias para el progreso del ciclo
celular.

Timoglobulina: La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos es un inmunosupresor selectivo (actúa sobre


los linfocitos T). El mecanismo de acción de las inmunoglobulinas de conejo antitimocitos humanos es el siguiente:
La depleción Iinfocitaria constituye probablemente el mecanismo principal de la inmunosupresión inducida por la
inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos. Reconoce la mayoría de las moléculas involucradas en la
cascada de activación de los linfocitos T durante el rechazo del injerto, como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, HLA-A, B y
C o HLA-DP, DQ o DR. Los linfocitos T son eliminados de la circulación mediante lisis dependiente del complemento
y más aún por un mecanismo de opsonización Fc-dependiente.

Muromonab u OKT-3: Es un anticuerpo monoclonal de origen murino del tipo IgG2 que fue creado mediante la
tecnología del empleo de hibridomas. Reconoce a CD3 que se encuentra en la superficie de los linfocitos T.
TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA

Las transfusiones sanguíneas se realizan para


reponer sangre perdida por hemorragia o
para prevenir defectos causados por una
producción inadecuada de células
sanguíneas. La barrera a las transfusiones son
antígenos presentes en los eritrocitos
donantes que no están presentes en los
receptores. El sistema de aloantígenos más
importante es el ABO. Todos sintetizamos un
glucano central común, llamado antígeno O
unido a la membrana. Al antígeno O se le
transfiere una fucosa gracias a la
fucosiltransferasa para formar el antígeno H.
En los sujetos en los que se transfiere una N-
acetilgalactosamina terminal tendrán
antígeno A, y a los que se le transfiere
galactosa terminal, tendrán el antígeno B. Los
sujetos que expresan un antígeno ABO
particular toleran ese antígeno, pero los
sujetos que no expresan ese antígeno
producen anticuerpos naturales IgM que
reconocen el antígeno glucocídico. En la
transfusión clínica, la elección de los donantes de sangre para un receptor particular se basa en la expresión de
antígenos del grupo sanguíneo y de las respuestas de anticuerpos a ese antígeno. La incompatibilidad puede
generar una hipersensibilidad de tipo II, con hemólisis provocada por la destrucción de las células sanguíneas
mediada por la opsonización y la fagocitosis Fc-dependiente.

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED.

La enfermedad de injerto contra huésped es una complicación que se presenta en los trasplantes alogénicos,
asociado principalmente al trasplante de médula ósea o en ocasiones a transfusiones sanguíneas. Esta
complicación se debe en gran parte a que las células del sistema inmune presentes en el injerto, reconocen al
receptor del trasplante como extraño.
Tras el trasplante de médula ósea, los linfocitos T presentes en el injerto atacan los tejidos del receptor al
reconocerlos como extraños. Estos linfocitos T se sensibilizan y a su vez producen citocinas proinflamatorias con lo
que se inicia el proceso inflamatorio. Los desencadenantes suelen ser antígenos presentes en el receptor, así como
antígenos leucocitarios humanos del receptor (HLA). La forma aguda y fulminante de la enfermedad se observa
durante los primeros 100 días tras el trasplante alogénico de células madres hematopoyéticas, y la forma crónica se
presenta 100 días posterior al trasplante.
Las manifestaciones clínicas incluyen afecciones al tracto gastrointestinal como desprendimiento de la mucosa,
diarrea, sangrado de tubo digestivo, o bien, afecciones dérmicas como exantema maculopapular difuso, o también
se afecta hígado con una hepatitis fulminante.
El tratamiento involucra la administración de glucocorticoides intravenosos como la prednisona, ciclosporina A,
tacrolimús o Micofenolato de Mofetilo.

BIBLIOGRAFÍA.

Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012.

IMÁGENES: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012.