INMUNODEFICIENCIAS

Elaboración: MPSS Antonioni de Jesús Ortega Luis / MPSS Miguel Enrique Cuéllar Mendoza.

Los defectos de uno o más componentes del sistema inmune pueden llevar a trastornos graves y a menudo
mortales, que se llaman en conjunto enfermedades por inmunodeficiencias. Las inmunodeficiencias
congénitas o primarias son defectos génicos que aumentan la propensión a las infecciones y que se
manifiestan en la lactancia y la infancia. Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas no son hereditarias,
sino que aparecen como consecuencia de malnutrición, el cáncer diseminado, quimioterapia inmunosupresora
o infección por el VIH. La deficiencia humoral da lugar a una mayor propensión a la infección por bacterias
encapsuladas y piógenas, mientras que los defectos en la inmunidad celular hacen proclives a los pacientes a
infecciones por virus y bacterias intracelulares.

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS.

Se llaman inmunodeficiencias secundarias a aquellas que se adquieren a lo largo de la vida del individuo. Estas
suelen adquirirse por un proceso patológico de base o por el tratamiento para una enfermedad. Entre las
enfermedades que provocan una inmunodeficiencia secundaria podemos mencionar las neoplasias, la
malnutrición y las infecciones, siendo la infección por el VIH la más destacada dentro de este último rubro. La
desnutrición causa alteraciones en la inmunidad celular y humoral, con predisposición a la infección, el
probable mecanismo que provoca la inmunodeficiencia serán alteraciones en el desarrollo y maduración de los
linfocitos. En los pacientes con cáncer con infiltrado propio en medula ósea se encuentran con problemas en el
crecimiento y desarrollo de linfocitos.
Una infección retroviral que puede causar inmunosupresión y cáncer es la producida por el virus linfotrópico
de células T humano (HTLV-1), el cual presenta tropismo por células T CD4+. Las infecciones crónicas por
Mycobacterium y por hongos pueden causar anergia frente a una gran cantidad de antígenos. La infección
crónica con Plasmodium es causa frecuente de inmunosupresión en el mundo.
Se llama inmunosupresión yatrógena a aquella en la cual los medicamentos que son administrados para una
enfermedad inhabilitan o matan a los linfocitos. Ejemplos de este tipo de medicamentos son los
corticoesteroides como prednisona y la ciclosporina A, Tacrolimús, Micofenolato de mofetilo, los
antineoplásicos como cisplatino también son causa de este tipo de inmunosupresión. En los países
desarrollados las neoplasias que infiltran medula ósea (Leucemia Linfoblástica Aguda) y las causas yatrógenas
son los principales productores de inmunosupresión secundaria.
Los pacientes con ausencia de bazo tienen una susceptibilidad aumentada a infecciones por bacterias
capsuladas como Streptoccoccus pneumoniae; esto se debe en parte a la falta de eliminación de
microorganismos opsonizados y en otra a la falta de linfocitos B de la zona marginal productores de
anticuerpos naturales (IgM).
En el mundo la desnutrición es la causa más frecuente de inmunodeficiencias. Cuando un paciente desnutrido
sufre de una infección, hay un efecto de sinergismo en la depresión del sistema inmune con el consecuente
aumento de la morbilidad y mortalidad. Las infecciones pueden aumentar el estado de malnutrición al
aumentar las demandas metabólicas, al disminuir el apetito y el ingreso de nutrientes y en caso de infecciones
gastrointestinales disminuir la absorción de nutrientes. En un nivel poblacional esto puede llevar a disminución
en la producción, disminuyendo los recursos económicos y la cantidad de comida promoviendo este tipo de
inmunodeficiencias. Los factores de riesgo para la desnutrición incluyen la pobreza, la falta de alimentos y vivir
en zonas marginadas, como en el caso de la Sierra Mazateca en Oaxaca.
La desnutrición proteico-calórica se ha asociado a disminución en los mecanismos de defensas en especial la
respuesta de la inmunidad mediada por células. La reducción en peso y talla causan una timectomia
nutricional, el incremento de la apoptosis y la disminución en la proliferación nos lleva a esta involución timica.
Hay un decremento importante en las células circulantes, con las células CD4+ afectadas
desproporcionadamente dando lugar a un radio CD4/CD8 bajo.
En los sujetos desnutridos hay una mayor cantidad de bacterias que se adhieren a las células epiteliales, la
reparación de heridas está deteriorada, la producción de IL-2 y TNF-α esta disminuida, hay una reducción de
componentes del complemento y con esto una disminución de la opsonización y de la destrucción de los
microorganismos.
Las drogas usadas para evitar el rechazo en los trasplantes dañan la función de las células T al interferir con la
señalización y activación, con la secreción de citocinas, con las funciones citolíticas, con la proliferación de
células T y con el control de mediadores inflamatorios. Ciclosporina A y el Tacrolimús se unen a inmunofilinas y
forman un complejo que inhibe a la fosfatasa calcineurina, esto inhibe la translocación de NF-AT decreciendo
la síntesis de IL-2 y el IFN-γ. El Sirolimús inhibe la proliferación y la activación de las poblaciones linfocitarias,
también es capaz de unirse a inmunofilinas. La Azatioprina y el Micofenolato de Mofetilo previenen la
proliferación de las células B y T afectando la síntesis de DNA.

Infección por VIH.

El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) es responsable de una enfermedad conocida como Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en la cual se presenta inmunosupresión, emaciación, degeneración del
sistema nervioso y tumores malignos asociados. El VIH infecta a células que cuenten con el correceptor CD4+
(linfocitos, macrófagos y células dendríticas). Está infección es un problema mundial ya que actualmente ha
infectado de 50 a 60 millones de personas, matando a 25 millones de éstas, con grandes gastos por parte del
gobierno. La infección se da frecuentemente en adultos jóvenes.
El virus pertenece a la familia de los lentivirus de los retrovirus, los cuales son capaces de infectar a células de
forma latente y provocar efectos citopáticos a corto plazo. Se han identificado dos subtipos principales, el
VIH-1 y el VIH-2, siendo el VIH-1 la forma de presentación más frecuente. El VIH-2 cursa con una progresión
más lenta de la enfermedad.
El VIH es una partícula infecciosa de dos cadenas de ARN rodeada de una bicapa fosfolipídica derivada de las
células del anfitrión. Las repeticiones terminales largas en cada extremo del genoma regulan la expresión de
los genes víricos, la integración al genoma del anfitrión y la replicación vírica. El complejo Env está conformado
por las glucoproteínas gp120 que es una subunidad externa y gp41 que es transmembranaria. Estas se forman
por la escisión de gp160. El complejo será trimérico conformado por tres parejas gp120/gp41. Primeramente
el gp120 se unirá al correceptor CD4+ lo que ocasionará un cambio conformacional que permitirá la unión a los
receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR5. Este cambio conformacional permitirá que gp41 exponga el péptido
de fusión que permitirá la fusión entre las membranas vírica y del huésped y la entrada del virus. Estas
proteínas son capaces de expresarse en la membrana de células infectadas, permitiendo la infección
transcelular del VIH.
Habrá algunas cepas víricas que tengan un tropismo a los macrófagos las cuales expresan un gp120 que se une
preferentemente a CCR5, mientras que las cepas que presentan tropismo a los linfocitos T se unen
preferentemente a CXCR4. Los cambios de tropismo se pueden dar a lo largo de la enfermedad. A este tipo de
variantes se les han denominado X4 (por su unión a CXCR4), R5 (por su unión a CCR5) y X4R5 a la que se une a
ambos. Las cepas T trópicas suelen ser más virulentas. La importancia de CCR5 se debe a que individuos con
eliminaciones de 32bp en el gen que la codifica son resistentes a la infección por VIH.
En la célula dendrítica, el receptor Toll tipo 7 y receptores de tipo RIG reconocen el ARN mc del VIH. La
transcriptasa inversa es la responsable de que el genoma se transcriba de ARN a ADN de doble cadena, la
integrasa es la responsable de la integración del ADN viral al material genético del anfitrión. A este ADN
integrado se le llama provirus, el cual puede estar en estado latente.
La infección aguda cursa con una pérdida marcada de linfocitos T CD4+ de memoria que se encuentran
principalmente en mucosas, esto sucede en aproximadamente 2 semanas. Las células dendríticas del epitelio
en las zonas de entrada capturan el virus y lo llevan a ganglios. Estas células dendríticas expresan una proteína
con dominio lectina fijadora de manosa denominada DC-SIGN (CD209) que resulta importante en la unión de
la cubierta del VIH y en su posterior transporte. En los ganglios las células dendríticas infectan a los linfocitos
por contacto celular directo durante la presentación del antígeno, posteriormente hay una replicación en los
ganglios y una viremia que cursa con signos y síntomas inespecíficos. Esta viremia permite la infección de las
células en tejidos linfáticos periféricos. La viremia se reduce a valores mínimos a las 12 semanas de la
infección. En la fase crónica, el bazo y los ganglios linfáticos son los lugares donde se reproduce el virus y
ocurre una destrucción celular continua; la infección se mantiene asintomática (latencia clínica). El 90% de los
linfocitos se encuentran en ganglios linfáticos, sitio donde pueden ser infectados por el virus. El número de
linfocitos circulantes que están infectados en cualquier momento puede ser menor a 0,1% del total de CD4+.
Finalmente el ciclo de infección, muerte y nueva infección depleta a la población de linfocitos.
El aumento en la destrucción de los linfocitos CD4+ se debe a un aumento en la permeabilidad de la
membrana posterior al efecto de gemación del virus, lo que permite la entrada de calcio que induce apoptosis
o lisis osmótica; interferencia con la síntesis de proteínas celulares y la formación de células gigantes
multinucleadas o sincicios debido a la unión de varias células por el correceptor CD4+ y la glucoproteína
gp120, la formación de este sincicio es mortal para los linfocitos.

La activación crónica de las células no infectadas por el VIH debido a las infecciones crónicas concomitantes
puede predisponerlas para la apoptosis. También se encuentran linfocitos citotóxicos específicos al VIH que
destruirán las células infectadas por el virus, además los anticuerpos contra las proteínas de membrana
pueden ser los responsables de una citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. La unión del gp120 a CD4+
intracelular recién sintetizado interfiere con el procesamiento de moléculas del retículo endoplásmico y
bloquea la expresión celular de CD4+.
Los pacientes con infección por VIH poseen un número elevado de células reguladoras CD4+CD25+FoxP3. Los
macrófagos son relativamente resistentes a los efectos citopáticos del VIH. Aparte de la infección por
gp120/gp41 los macrófagos son capaces de infectarse por fagocitosis de otras células o endocitosis de virus
cubiertos por anticuerpos. La cantidad de VIH asociado a macrófago supera a los virus asociados a células T en
la mayoría de los tejidos.
Las células dendríticas también pueden infectarse por el VIH. Estas son capaces de infectar al linfocito T al
presentarles antígenos durante su maduración.
Las células dendríticas foliculares forman un reservorio para VIH y es capaz de infectar a los macrófagos y
linfocitos T CD4+ en ganglios linfáticos. Las respuestas de estas células se ven alteradas y pueden ser
destruidas por el virus.
Dentro de la cinética del virus, el 90% de las cantidades de viriones plasmáticos los producen las células de
vida media corta, probablemente linfocitos T CD4+, principal reservorio y fuente del virus. Aproximadamente
5% se encuentra en macrófagos de una vida media más larga (2 semanas) y 1% se encuentra en células T de
memoria.
La transmisión del VIH puede ser por contacto sexual, la cual es la forma más frecuente, transmisión de la
madre al niño, la inoculación por sangre o hemoderivados.
Clínicamente se observa:

a) Una fase aguda, la cual aparece de 3 a 6 semanas tras la infección, hasta en el 70% de los adultos infectados.
Se presentan síntomas inespecíficos de la enfermedad como malestar general, fatiga, astenia, adinamia, rash,
escurrimiento nasal, fiebre, linfadenopatías. Hay una cifra máxima del virus en la sangre y una moderada
reducción de T CD4+.

b) Fase crónica de latencia clínica. El virus queda contenido dentro de los tejidos linfáticos y la pérdida de
linfocitos CD4 se corrige reponiendo progenitores. Los pacientes son asintomáticos o sufren infecciones leves.
A medida que avanza el tiempo los pacientes se hacen susceptibles a otras infecciones, estas pueden estimular
la producción de VIH y aumentar la progresión de la enfermedad y la destrucción de los tejidos linfáticos.

c) La infección por VIH progresa hasta la fase final llamada SIDA cuando las cifras de linfocitos CD4+
disminuyen por debajo de los 200/mm3. Estos pacientes sufren la combinación de infecciones oportunistas,
neoplasias, caquexia debida a la acción de citocinas inflamatorias como TNF-α, insuficiencia renal y
degeneración del SNC por la acción de proteínas como Tat y gp120 así como citocinas elaboradas por células
microgliales infectadas. Los tumores de pacientes con VIH están relacionados a infecciones virales.

Las respuestas inmunitarias pueden ser perjudiciales al anfitrión, al estimular la captación de virus opsonizados
por células no infectadas mediante endocitosis mediada por receptores para Fc o por erradicación por
linfocitos T CD4+ que expresan antígenos víricos por la acción de los CTL CD8+. Los anticuerpos contra el virus
son marcadores diagnósticos y el diseño de vacunas contra el VIH requerirá el conocimiento de las respuestas
que sean más eficaces contra el virus.
La respuesta inmunitaria adaptativa inicial es una expansión clonal de linfocitos T CD8 específicos. Hasta el
10% de todos los linfocitos circulantes pueden ser específicos. Estos son eficaces en la fase aguda pero son
ineficaces al surgir mutaciones.

Se ha demostrado que los linfocitos T CD4 son necesarios para el control del virus para la generación de células
T CD8 de memoria, también que los linfocitos CD4 llevan a cabo respuestas citolíticas contra células infectadas
quizás usando el Fas-L (CD178).
Los anticuerpos son detectables a las 6-9 semanas de infección, siendo blanco las proteínas de la cubierta viral
como gp120 y gp41. Los anticuerpos neutralizadores contra la gp120 aparecen a los 2-3 meses pero no pueden
enfrentarse a la alta tasa de mutaciones. Nef inhibe la expresión de moléculas de la clase I del MHC. Otros
mecanismo de defensa viral son la inhibición del perfil Th1, activación de linfocitos T reguladores y supresión
de funciones de células dendríticas. El VIH inhibe el sistema de complemento y la formación del complejo de
ataque a la membrana mediante CD59 -protectina- tomada de la célula infectada.

El tratamiento se basa en 3 fármacos antivirales usados en combinación. Los primeros en usarse eran análogos
nucleósidos inhibidores de la actividad de la transcriptasa reversa como el AZT. Hay otros que son inhibidores
de la transcriptasa reversa no nucleósidos. Se han obtenido inhibidores de proteasa que bloquean producción
de proteínas de cápside y núcleo, estos se utilizan con 2 inhibidores de la transcriptasa para formar el llamado
HAART (tratamiento retrovírico muy activo). También se utiliza como tratamiento los inhibidores de la
integrasa e inhibidores de entrada (Maraviroc bloquea al CCR5, enfuvirtida inhibe a gp41).
La elaboración de una vacuna se ha complicado por la capacidad del virus para mutar, y la seguridad de la
vacuna.

BIBLIOGRAFÍA.

Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012.
Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007.
Male D,Brostoff J, Roth D, et al.Immunology. Eight ed, China: Elsevier. 2013. Pp 277-288