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Encapsulamiento celular

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La tecnología de microencapsulamiento celular implica la inmovilización de una célula entera


dentro de una membrana semipermeable polímerica, que permita la difusión bidireccional de
moléculas, tales como la afluencia de oxígeno, nutrientes, factores de crecimiento, etc, los
cuales son esenciales para el metabolismo celular, así como la salida de desechos y proteínas
terapéuticas. Al mismo tiempo, la naturaleza semipermeable de la membrana previene que las
células del sistema inmunitario y anticuerpos destruyan a la célula encapsulada al considerarla
un elemento ajeno al cuerpo.

El principal motivo de la tecnología de "encapsulación celular" es sobrepasar el problema


existente del rechazo de injertos en las aplicaciones de la ingeniería de tejidos y así reducir la
necesidad del uso prolongado de inmunosupresores después de un trasplante de órgano para
controlar los efectos secundarios.

Historia

En 1933 Vincenzo Bisceglie hizo el primer intento para encapsular células en una membrana
polimérica. Él demostró que una célula en una estructura polimérica tumoral trasplantada a la
cavidad abdominal de un cerdo permanecía viable por un periodo extendido sin ser rechazada
por el sistema inmune.1

Treinta y un años después, en 1964, la idea de encapsular células dentro de microcápsulas de


membranas poliméricas ultra delgadas para proveer de inmunoprotección a células, fue
propuesta por Thomas Chang, quien acuñó el término de "célula artificial" para definir el
concepto de bioencapsulación.2 Él sugirió que las células artificiales producidas por un método
de goteo, no solo protegían a las células encapsuladas sino que también daban una relación de
superficie a volumen lo bastante grande para una buena transferencia de oxígeno y
nutrientes.2 Veintidós años después, esta aproximación fue exitosamente puesta en práctica
en modelos con animales pequeños, cuando microcápsulas de algín-polilisina-algín (APA)
fueron desarrollados para inmovilizar xenoinjertos de células de islotes pancreáticos.3 Este
estudio demostró que los islotes microencapsulados e implantados en ratas diabéticas se
mantuvieron viables y controlaron los niveles de glucosa por varias semanas. Las pruebas en
humanos utilizando células encapsuladas fueron conducidas en 1998.456 Células encapsuladas
expresando la enzima citocromo P450 para activar localmente un profármaco antitumoral,
fueron utilizadas en cáncer pancreático. Aproximadamente se dobló el tiempo de
supervivencia comparado con controles históricos.
La microencapsulación celular como herramienta en ingeniería de tejidos y medicina
regenerativa

Muchas preguntas podrían surgir del porqué son requeridas las técnicas de encapsulamiento
celular si existen productos terapéuticos que pueden ser injertados en el sitio. Una razón
importante es que las células encapsuladas podrían liberar de manera continua y por mayor
tiempo productos terapéuticos en el mismo sitio de la implantación. Otra ventaja de las
técnicas de microencapsulación es que permiten cargar células no humanas y genéticamente
modificadas dentro de la matriz polimérica, esto cuando la disponibilidad de células de
donadores es limitada.7 La microencapsulación es una valiosa técnica local, regional y oral
para proporcionar productos terapéuticos, ya que puede ser implantada en múltiples tejidos y
órganos. Para tratamientos prolongados de transporte de fármacos a los sitios de tratamiento,
la implantación de estos, en células artificiales es en cuanto a costos más eficiente en
comparación a la administración directa. Por otra parte, la posibilidad de implantar células
artificiales con composiciones químicas similares a múltiples pacientes desconsiderando su
antígeno leucocitario permitiría de igual manera la reducción de costos.7

Parámetros clave de la tecnología de microencapsulación

El potencial que tiene el uso de células microencapsuladas para aplicaciones exitosas en la


clínica solo se puede realizar si se optimizan varios requerimientos en el desarrollo del
proceso, como el uso adecuado de polímeros biocompatibles para la formación de una matriz
semipermeable químicamente y mecánicamente estable, la producción de microcápsulas
uniformes en tamaño, uso apropiado de policationes inmunocompatibles reticulados al
polímero de encapsulación para la estabilización de las cápsulas y la selección de un tipo de
célula adecuado dependiendo de la situación.

Biomateriales

El uso del mejor biomaterial, dependiendo de la aplicación, es crucial en el desarrollo de un


sistema de administración de fármacos en ingeniería de tejidos. El polímero alginato es el de
uso más común gracias a su temprano descubrimiento, fácil adquisición y a un bajo costo. Sin
embargo, otros materiales como el sulfato de celulosa, colágeno, quitosano y agarosa también
se han empleado.

Alginato

Muchos grupos han estudiado de manera extensiva los polímeros sintéticos y naturales con el
propósito de desarrollar los biomateriales más adecuados para la microencapsulación celular.8
9 Trabajos extensivos han sido desarrollados con el uso de alginato como el biomaterial más
adecuado para el encapsulamiento celular gracias a su abundancia, su excelente
bicompatibilidad y propiedades biodegradables. El alginato es un polímero natural que puede
ser extraído de algas y bacterias10 con numerosas composiciones sobre la base de de dónde se
obtenga.10

El alginato no está exento de críticas. Muchos investigadores creen que el alginato con alto
contenido en -M, puede producir una respuesta inflamatoria.1112 y un crecimiento celular
anormal.13 Mientras otros han establecido que el alginato con altos contenidos -G provoca un
crecimiento excesivo de células1415 y reacciones inflamatorias in vivo comparado con
alginatos con niveles -G intermedios.1617Incluso alginatos ultra puros pueden contener
endotoxinas y polifenoles que pueden comprometer la biocompatibilidad de la microcápsula
resultante.151819Se ha demostrado que incluso con procesos de purificación que reduzcan los
niveles de endotoxinas y polifenoles en el aliginato, es muy difícil reducir el contenido
proteico.18 y también el proceso podría producir cambios en el biomaterial.19 En
consecuencia es esencial que se elaboren procesos efectivos de purificación para así remover
todos los contaminantes contenidos en el alginato, antes de utilizarse en aplicaciones clínicas.

Modificaciones y funcionamiento del alginato

Investigadores han sido capaces de desarrollar microcápsulas de alginato con formas alternas
de este, con biocompatibilidad mejorada y mayor resistencia a hinchazón osmótica.2021 Otro
enfoque para mejorar la biocompatibilidad del material de la membrana es a través de la
modificación superficial de la cápsula con el uso de péptidos y moléculas proteicas que
contolan la proliferación y el cambio de diferenciación de la célula encapsulada. Un grupo que
ha trabajado excesivamente en la unión de la secuencia de amino ácidos Arg-Gly-Asp (RGD) a
hidrogeles de aliginato hizo evidente que el comportamiento celular puede ser controlado por
la densidad del RGD unido al gel de aliginato. La diferenciación y el crecimiento de las células
cargadas puede ser controlado por micropartículas de alginato cargadas con mioblastos y RGD
funcionalizados.2223 Otro factor vital que controla el uso de microcápsulas celulares en
aplicaciones clínicas es el desarrollo de policationes convenientes, inmunocompatibles, que
cubran las perlas altamente porosas de alginato y así estabilizar y proteger a las cápsulas del
sistema inmune.24 La poli-L-lisina (PLL) es el policatión de mayor uso, pero su poca
biocompatibilidad restringe su uso clínico, ya que atrae células inflamatorias, provocando
necrosis en las células cargadas.25 Estudios han revelado que las cápsulas de alginato-PLL-
alginato (APA) tienen poca estabilidad mecánica y por ello poco tiempo de durabilidad. Por
ende, se han buscado alternativas al PLL que han demostrado resultados prometedores con
poli-L-ornitina26 y poli(metileno-co-guanidina) clorohidrato27 al fabricar microcápsulas
duraderas con alta y controlable fuerza mecánica para el encapsulamiento celular.

Muchos grupos también han investigado el uso de quitosano que es un policatión de origen
natural y puede ser un reemplazo potencial del PLL para producir microcápsulas de alginato-
quitosano (AC, por sus siglas en inglés) para aplicaciones de distribución celular2829 No
obstante, otros estudios muestran a la membrana de AC con una estabilidad, nuevamente,
limitada3031 y un grupo demostró que las modificaciones de las microcápsulas de alginato-
quitosano con genipina, un glucósido iridoide encontrado en frutas de gardenia para formar
microcápsulas de genipina reticulado alginato-quitosano (GCAC) puede aumentar su
estabilidad.30

Colágeno

El colágeno es un componente proteico que brinda soporte a tejidos como la piel, los
cartílagos, huesos, vasos sanguíneos y ligamentos, y por lo tanto es considerado una
plataforma de modelo o una matriz para la ingeniería de cultivo, debido a sus propiedades
biocompatibles, biodegradables y su habilidad para promover la unión de células.32 Esta
habilidad permite que el quitosano controle la distribución de células hacía el interior de un
sistema polimérico. En consecuencia, el colágeno de tipo I, obtenido de tejidos animales es
comercializado de forma exitosa como un biomaterial de la ingeniería tisular con múltiples
aplicaciones.33 El colágeno también ha sido utilizado en la reparación de nervios34 e
ingeniería vesicular.27 La inmunogenicidad ha limitado su uso. La gelatina fue considerada
para sustituirle por tal razón.35

Gelatina

La gelatina es elaborada por la desnaturalización del colágeno, sus propiedades de ser


biodegradable, biocompatible, sin inmunogenicidad en ambientes fisiológicos y ser fácilmente
procesable hacen de este polímero una buena opción para aplicaciones de ingeniería de
tejidos.36 En este ámbito es usada para la piel, huesos y cartílagos y, comercialmente, para
reemplazos de piel.37

Quitosano

El quitosano es un polisacárido compuesto con uniones β-(1-4) de D-glucosamina (unidad


deacetiliada) y N-acetil-D-glucosamina (unidad acetilada) distribuidas de forma aleatoria.
Proviene de la N-deacetilación de la quitina y ha sido utilizada para diversas aplicaciones, por
ejemplo, la administración de fármacos,38 implantes de relleno39 y para cobertura de
heridas.40 Sin embargo, un inconveniente de este polímero es sus débiles propiedades
mecánicas, por ello es combinado con otros polímeros como el colágeno, que presenta mayor
fuerza mecánica para aplicaciones de encapsulación celular.41

Agarosa

La agarosa es un polisacárido derivado de algas marinas usado para nanoencapsulación de


células y la suspensión célula/agarosa,42 puede ser modificada para formar microperlas al
reducir la temperatura en el momento de preparación.43 No obstante, un inconveniente surge
al existir la probabilidad de protusión celular a través de la pared polimérica matricial, después
de la formación de las cápsulas.

Sulfato de celulosa

El sulfato de celulosa proviene del algodón, después de ser procesada de manera apropiada,
puede ser utilizada como una base biocompatible en donde suspender células. Cuando el
sulfato de celulosa polianiónica es depositada en una segunda solución policatiónica (por
ejemplo pDADMAC), una membrana semipermeable se forma alrededor de las células
suspendidas, siendo resultado de la gelación de los dos poliiones. Las líneas celulares de
mamíferos y bacterias permanecen siendo viables y continúan su replicación dentro de las
cápsulas, para así llenarla. A diferencia de otros materiales de encapsulación, pueden ser
usado para el crecimiento de células y actuar como un bioreactor de proporciones minúsculas.
La naturaleza biocompatible del material se resaltó mediante la observación durante estudios
usando las propias cápsulas rellenas para implantación y también para aislar material de la
cápsula.44 Las cápsulas formadas por sulfato de celulosa han sido usadas exitosamente,
demostrando su seguridad y eficacia, en ensayos clínicos y preclínicos tanto en humanos,
como en animales, principalmente como un tratamiento contra el cáncer, pero también para
explorar su posible uso en terapia de genes o de anticuerpos.445464748 Usando el sulfato de
celulosa se ha podido diseñar encapsulamiento celular como producto farmacéutico a gran
escala y cumplir con estándares de buenas prácticas de fabricación (sGMP, por sus siglas en
inglés). Esto lo logró la compañía Austrianova en 2007.49

Biocompatibilidad

El uso de un biomaterial ideal de alta calidad, dentro de sus propiedades biocompatibles


intrínsicas, es el factor crucial que impera en la eficiencia a largo plazo de esta tecnología. Un
biomaterial ideal para la encapsulación celular debe de ser totalmente biocompatible, no debe
de activar una respuesta inmune en el huésped y no debe de interferir en la homeostasis de la
célula, de tal manera que se asegure la alta viabilidad de las células.50 Sin embargo, una de las
mayores limitantes, ha sido la falta de habilidad de reproducir los diferentes biomateriales y
los requerimientos para obtener un mejor entendimiento de la química y biofuncionalidad de
los biomateriales y los sistemas de microencapsulación.42Muchos estudios demuestran que
modificaciones en la superficie de estas células, que contienen micropartículas ayuda al
control y diferenciación celular4251 de las células encapsuladas.52

Un estudio propone el uso del potencial zeta, el cual mide la carga eléctrica de una
microcápsula, como un medio para predecir la reacción de interferencia entre la microcápsula
y el tejido circundante y a su vez la biocompatibilidad del sistema de suministro.53
Permeabilidad de la microcápsula

Un criterio fundamental que debe establecerse cuando se está desarrollando cualquier


dispositivo con un membrana semipermeables, es el de ajustar la permeabilidad en los
parámetros de entrada y salida de moléculas.5455 Es indispensable que la microcápsula
celular sea diseñada con un grosor uniforme y que se pueda tener control sobre la proporción
en la que entra una molécula necesaria para la viabilidad celular y la proporción de los
productos terapéuticos y deshechos que salen de la membrana. En mente hay que considerar
también que la inmunoprotección de la célula cargadas es un factor clave cuando se está
trabajando con la permeabilidad de la membrana de encapsulación, ya que no solo a las
células del sistema inmune se les debe impedir la entrada a la microcápsula, sino también a
anticuerpos y a citocinas, esto depende del tamaño del poro de la biomembrana.55

Se ha demostrado que como diferentes tipos de células tienen diferentes requerimientos


metabólicos, la permeabilidad de la membrana debe de ser optimizada conforme al tipo de
célula que se encuentra encapsulada.56 Muchos grupos se han dedicado al estudio de la
permeabilidad de la membrana de la microcápsula celular,5152 y aunque el rol de la
permeabilidad de ciertos elementos esenciales como el oxígeno se ha demostrado,57 aún se
tiene que establecer los requerimientos de cada tipo celular conforme a la permeabilidad.

Fuerza mecánica y durabilidad

Es esencial que las microcápsulas tengan una fuerza de membrana adecuada (estabilidad
mecánica) para poder soportar tanto el estrés físico y el osmótico, por ejemplo, cuando hay
intercambio de nutrientes o productos de deshecho celular. Las microcápsulas deben tener la
fuerza suficiente y no romperse durante la implantación, porque podrían provocar que el
sistema inmune las rechace.55 Por ejemplo, en caso de un xenotrasplante, se necesitaría una
membrana más estable y gruesa en comparación con un alotrasplante. También, cuando se
estaba investigando el potencial del uso de microcápsulas APA cargadas con un cepa
sobreactiva de hidrolasa de sales biliares (BSH, por sus siglas en inglés) de Lactobacillus
plantarum con 80 células, en estimulación con el modelo del tracto gastrointestinal humano
para aplicarlas de forma oral, se evaluó la forma y la integridad mecánica del las
microcápsulas. Como resultado las microcáspulas APA podrían potencialmente usadas para
este método de transporte de células bacterianas vivas.58 No obstante, investigaciones
posteriores evidenciaron que las microcápsulas GCAC tenían mayor estabilidad mecánica que
las APA para ser suministradas de forma oral.59 Martoni et al. estuvieron experimentando con
cápsulas llenas de bacterias suministradas oralmente, que podrían ayudar a reducir el nivel de
colesterol sérico. Las cápsulas fueron bombeadas a través de vesículas que simulaban el tracto
gastrointesitinal humano, para determinar que tan bien podrían sobrevivir en el cuerpo. La
investigación sobre las propiedades mecánicas de los biomateriales que puedrían ser utilizados
para la microencapsulación celular es necesaria, para así poder determinar la durabilidad de
estas durante su producción y especialmente para aplicaciones in vivo, donde la constante
liberación de productos es necesaria por un periodo largo de tiempo.
Tamaño de la microcápsula

El diámetro de las microcápsulas es un importante factor que influye tanto en como el sistema
inmune responde a la microcápsula celular como también con la masa de transporte a través
de la membrana de la cápsula. Algunos estudios demuestran que la respuesta celular es mucho
menor con cápsulas pequeñas que con las de mayor tamaño60 y en general el diámetro de las
células cargadas en las microcápsulas debe de estar entre 300-400 µm para así permitir la
efectiva difusión a través de la membrana semipermeable.6162

Elección de la célula

La elección del tipo de célula para esta técnica depende de la aplicación deseada de la
microcápsula celular. Las células pueden provenir del mismo paciente (autotrasplante, células
autógenas), de otro donador (células alogénicas) o de otra especie (células xenogénicas).63 El
uso de células autógenas en la terapia de microencapsulación es limitado por la disponibilidad
de las células y, aunque las células xenogénicas son fáciles de adquirir, conllevan mayor peligro
de contraer virus, especialmente contagiar de retrovirus endógenos porcinos al paciente, por
lo cual su uso en aplicaciones clínicas es restringido,64 y después de debatirlo, muchos grupos
concordaron que los estudios deberían incluir el uso de células alogénicas en vez de las
xenogénicas.65 Dependiendo de la aplicación, estas células podrían ser modificadas
genéticamente para expresar cualquier proteína necesitada.66 Sin embargo, suficiente
experimentación se debe llevar a cabo para validar la estabilidad y seguridad en la expresión
génica, antes de hacer uso de este tipo de células. Esta tecnología no ha sido probada en
ensayos clínicos debido a la alta inmunogenicidad de las células contenidas en la cápsula. Estas
secretan citocinas y producen reacciones de inflamación en el lugar de implantación,
provocando el decrecimiento en la viabilidad de las células encapsuladas.1567 Un
acercamiento prometedor que está siendo estudiado, es el de administrar fármacos
antiinflamatorios, para así reducir el riesgo de una respuesta inmune contra las
microcápsulas.6869 Otro aproximación se enfoca en la investigación extensiva en el uso de
células madre como células madre mesenquimales para una microencapsualación de larga
duración y aplicaciones en terapia celular, con la esperanza de reducir la respuesta inmune
sobre el paciente después de la implantación.70 Otro problema que involucra la larga
viabilidad de las células microencapsuladas, es el uso de líneas celulares de rápida
proliferación, que eventualmente llenan todo el sistema y encaminan a la poca eficiencia en la
difusión a través de la membrana semipermeable de las cápsulas.66 Una solución sería el uso
de tipos de células como los mioblastos, que no proliferan después del procedimiento de
encapsulación.

Aplicaciones no terapéuticas

Los probióticos están siendo ampliamente utilizados en productos lácteos, como en helados,
leche en polvo, yogures, postres congelados y quesos, esto debido a que aportan beneficios a
la salud. Pero la baja viabilidad de las bacterias probióticas en los alimentos sigue siendo un
obstáculo. El pH, el contenido de oxígeno disuelto, la acidez titulable, la temperatura de
almacenaje, especies y cepas de organismos asociadas a la fermentación de productos lácteos
y la concentración de ácido láctico y acético son factores que afectan en mayor escala a la
viabilidad del probiótico en el producto.717273 Como fue estipulado por la Organización de las
Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO, por sus siglas en inglés) y por la
Organización Mundial de la Salud (OMS), el estándar para considerar un alimento con adición
de probióticos, el producto debe de contener por gramo por lo menos 106-107 unidades
formadoras de colonias de bacteria probiótica.74 Es necesario que las células bacterianas
permanezcan estables y saludables en el producto manufacturado y suficientemente viables
durante el proceso digestivo, para cuando alcancen el intestino de su nuevo huésped.75

La tecnología de microencapsulación ha sido aplicada a la industria alimentaria de manera


exitosa, en cuanto a la encapsulación de células bacterianas vivas e incrementar su viabilidad
durante el procesamiento de los productos lácteos y para su administración dirigida al tracto
gastrointestinal.76

A parte de los productos lácteos, los probióticos microencapsulados también han sido
utilizados en productos no lácteos como TheresweetTM que es un sustituto del azúcar. Puede
se utilizado como un vehículo conveniente para transportar "Lactobacillus" al intestino, sin ser
un producto lácteo.

Aplicaciones terapéuticas

Diabetes

El potencial de usar páncreas bioartificiall, para el tratamiento de la diabetes mellitus, basado


en la encapsulación de células de islotes pancreáticos dentro de una membrana
semipermeable, está siendo investigada de manera rigurosa por científicos. Estos dispositivos
podrían eliminar la necesidad de tomar inmunosupresores, a parte de solucionar el problema
que conlleva los pocos donadores de órganos. El uso de la microencapsulación protegería a las
células de los islotes del rechazo inmune, así como el uso de animales o células genéticamente
modificadas productoras de insulina.77Se tiene esperanza que el desarrollo de los islotes
dentro de microcápsulas pueda prevenir la necesidad de inyecciones de insulina administradas
múltiples veces al día por pacientes con diabetes tipo I.63 El Protocolo Edmonton incluye la
implantación de islotes humanos extraídos por cadáveres donadores y ha demostrado mejoras
para los paciente en el tratamiento de la diabetes tipo I, quienes son propensos a la
hipoglucemia.78 Sin embargo, los dos mayores obstáculos que se encuentran en esta técnica
es la limitada disponibilidad de donantes de órganos y la necesidad de tomar
inmunosupresores para prevenir una respuesta inmune en el cuerpo del paciente.
Muchos estudios se han dedicados al desarrollo de páncreas bioartificiales involucrados en la
inmovilización de los islotes de Langerhans dentro de cápsulas poliméricas. El primer intento
con esta perspectiva fue demostrada en 1980 por Lim et al. donde el islote celular como
xenoinjerto fue encapsulado dentro de microcápsulas de alginato de polilisina y demostró
resultados significantes in vivo por varias semanas.3 Se prevé que la implantación de estas
células encapsuladas ayudaría a disminuir el uso de inmunosupresores y también permitir el
uso de xenoinjertos y así superar el problema de la escasez de órganos donados.

El polímero usado para microencapsulamiento de islotes es el alginato,79quitosano,80


polietilenglicol (PEG),81 agarosa,82 sulfato de celulosa de sodio y poliacrilatos insolubles en
agua con alginato comúnmente usados como polímeros. Con estudios exitosos in vivo, donde
se utiliza esta técnica, se están llevando a cabo ensayos clínicos significantes usando islotes
humanos microencapsulados. En 2003, el uso de microcápsulas de alginato/PLO que contienen
células de islotes para fases clínicas I piloto fue aprobado, para ser llevado en la Universidad de
Perugia por el Ministerio de Salud Italiano.54 En otro estudio, el potencial en aplicaciones
clínicas de la PEGilación y bajas dosis del inmunosupresor ciclosporina A fue evaluado. El
ensayo empezó en 2005 por Novocell, ahora está en fase I/II de ensayos clínicos, para
implantes de aloinjertos de islotes de forma subcutánea.83 Sin embargo, ha habido estudios
con mucha controversia, involucrando ensayos clínicos en humanos, donde la tecnología de
células vivas (Ltd) demuestra la supervivencia de células xenogénicas trasplantadas, sin el uso
de inmunosupresores por 9.5 años.84 No obstante, este ensayo fue catalogado por la
Asociación Internacional de Xenotransplantes como riesgosa y prematura.85 Sin embargo,
aunque hay ensayos clínicos en marcha, se deben sobreponer a problemas de carácter mayor
como la biocompatibilidad y inmunoprotección.86

Alternativas potenciales para aislar islotes (ya sean de origen alo-o xenogénico) han sido
exploradas. Usando la tecnología de Austrianova Singapur en sulfato de celulosa de sodio,
líneas celulares de islotes fueron encapsuladas y se demostró que las células seguían siendo
viables y liberaban insulina al estímulo de glucosa.87 En estudios preclínicos, las células
encapsuladas e implantadas pudieron restablecer el nivel de glucosa en ratas diabéticas por un
periodo de 6 meses.88

Cáncer

El uso de células encapsuladas en microcápsulas para el tratamiento de diferentes formas de


cáncer ha demostrado tener gran potencial. Una aproximación tomada por investigadores es
por la implantación de microcápsulas, cuyo contenido son células genéticamente modificadas
que secretan citocinas. Un ejemplo de esto se observó con Cirone et al., cuando mioblastos
genéticamente modificados para secretar Interleucina-2, una citocina, fueron implantados de
forma autóloga a ratones con tumores, los cuales tuvieron un retraso en su crecimiento y por
ello un incremento en la tasa de supervivencia de los animales.89Sin embargo, la eficiencia de
este tratamiento fue de corto plazo, debido a una respuesta inmune contra las microcápsulas
implantadas. Otra aproximación para la supresión del cáncer es mediante el uso de inhibidores
de angiogénesis para prevenir la liberación de factores de crecimiento, que permiten el
esparcimiento tumoral. El efecto de la implantación de microcápsulas cargadas de células
xenogénicas genéticamente modificadas para secretar endostatina, un fármaco inhibidor de
angiogénesis, que causa apoptosis a las células tumorales y está siendo ampliamente
investigado.9091 Sin embargo, este método de administración directa no fue factible en el
tratamiento de pacientes con múltiples tumores o que presentaban casos de metástasis y por
ello se llevó a cabo un estudio que involucrase una implantación a nivel sistémico de
microcápsulas.9293

En 1998, un modelo murino de cáncer pancreático fue utilizado para estudiar el efecto de la
implantación de células epiteliales de felinos, genéticamente modificadas para expresar
citocromo P450, encapsuladas en sulfato de celulosa para el tratamiento de tumores
sólidos.94 Esta aproximación demostró por primera vez la aplicación de células que expresan
enzimas para activar agentes chemoterapéuticos. Sobre la base de estos resultados, un
producto terapéutico de encapsulamiento celular, NovaCaps, fue probado en fases I/II de
ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer pancreático en pacientes9596 y ha sido
asignado a la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) como una droga huérfana en Europa.
La siguiente fase I/II de ensayos clínicos usando el mismo producto, confirmó los resultados del
primer ensayo, demostrando que los pacientes con cáncer pancreático en fase IV tenían un
tiempo de supervivencia de casi el doble del tiempo.97 En todos estos ensayos se usó sulfato
de celulosa, en adición a los claros efectos antitumorales, las cápsulas fueron bien toleradas y
no hubo reacciones adversas, tales como respuestas inmunes a las cápsulas, demostrando la
naturaleza biocompatible del sulfato de celulosa. En un paciente las cápsulas estuvieron sin
ningún efecto secundario, por casi dos años.

Estos estudios demostraron prometedoras aplicaciones de las microcápsulas para


tratamientos de cáncer.42 Sin embargo, soluciones a problemas como la respuesta inmune,
provocando inflamación del tejido circundante, debe de ser investigada a detalle, antes de que
más ensayos clínicos sean posibles.

Enfermedades cardíacas

Numerosos estudios se han dedicado al desarrollo de métodos efectivos para permitir la


regeneración de tejido cardíaco en pacientes, después de sufrir la enfermedad del corazón
isquemia. Una aproximación emergente para resolver la problemática surgida del tejido
isquémico, es a través de la terapia basada en células madre.98Sin embargo, el mecanismo
actual sobre el cual esta terapia pueda tener una efectiva propiedad generativa sobre la
función cardíaca, está todavía en investigación. Incluso aunque hay múltiples métodos para la
administración celular, la eficiencia del número de células que permanecen en el latiente
corazón, después de la implantación es demasiado bajo. Una aproximación prometedora es el
de sobreponerse a este problema mediante la terapia de microencapsulación celular, que ha
demostrado permitir una mayor retención celular en comparación con la inyección de células
madre libres al corazón.99

Otra estrategia es la de mejorar el impacto de las técnicas de encapsulación celular contra las
aplicaciones cardíacas regenerativas, esto mediante el uso de células madre genéticamente
modificadas capaces de secretar factores angiogénicos como factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), el cual estimula la neovascularización y restaurar la
perfusión miocárdica en el dañado corazón isquémico.100101 Un ejemplo de esto se muestra
en el estudio de Zang et al. donde células CHO xenogénicas fueron genéticamente modificadas
para expresar VEGF y encapsuladas en alginato-polilisina-alginato (PLP) e implantadas en el
miocardio de ratas.102 Se pudo observar, que la encapsulación protegió a las células de
respuesta inmune por tres semanas y también hubo un mejoramiento en el tejido cardíaco
postinfarto, esto debido a angiogénesis.

Terapia de anticuerpos monoclonales

El uso de anticuerpos monoclonales de forma terapéutica está esparcida para tratamiento de


cánceres y enfermedades inflamatorias. Usando la tecnología de sulfato de celulosa, científicos
han encapsulado de manera exitosa células productoras de hibridomas y demostrado de
manera subsecuente la liberación de anticuerpos terapéuticos provenientes de las cápsulas.45
46 Las cápsulas que contenían a los hibridomas fueron usadas en ensayos preclínicos para
abastecer anticuerpos neutralizantes contra el retrovirus de ratón FrCasE y así previnieron la
enfermedad.

Otras condiciones

Hay muchas condiciones médicas donde utilizar las terapias de encapsulación, especialmente
aquellas referentes a una deficiencia biológica de alguna proteína. Una de las terapias de
mayor éxito es un dispositivo externo, similar a una máquina de diálisis, solo que con una
reserva de hepatocitos de cerdo, rodeando la porción semipermeable de la tubería de infusión
de sangre.103 Este aparato puede remover toxinas de la sangre de pacientes con severodaño
hepático . Otras aplicaciones que siguen en desarrollo incluyen células productoras del factor
neurotrófico ciliar para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en
inglés) y la enfermedad de Huntington, también factor neurotrófico derivado de la glía para
Parkinson, eritropoyetina para la anemia y hormona del crecimiento para el enanismo.104 De
igual manera enfermedades monogénicas como hemofilia, la enfermedad de Gaucher y
algunos desórdenes de mucopolisacaridosis pueden ser potencialmente blancos de las células
encapsuladas que expresan la proteína en deficiencia.

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