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ESCUELA UNIVERSITARIA DE ENFERMERÍA DE ÁVILA (CENTRO ADSCRITO)

BIOQUÍMICA

2016
Ciclo de los ácidos tricarboxílicos del
ácido cítrico. Reacciones anapleróticas.
Regulación.

REBECA CARMEN ROMERO AMADO


PROFESOR: JOSÉ MARÍA VALLE SOBERÓN
30-11-2016
ÍNDICE

1.- INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................ 2

2.- LUGAR DONDE SE PRODUCE EL CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS ............................ 2

3.- FORMACIÓN DE ACETIL CoA PREVIO AL CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS ................ 3

4.- ETAPAS DEL CICLO DE KREBS ................................................................................................... 3

4.1.- PASO 1 ............................................................................................................................... 4


4.2.- PASO 2 ............................................................................................................................... 5
4.3.- PASO 3 ............................................................................................................................... 5
4.4.- PASO 4 ............................................................................................................................... 6
4.5.- PASO 5 ............................................................................................................................... 7
4.6.- PASO 6 ............................................................................................................................... 8
4.7.- PASO 7 ............................................................................................................................... 9
5.- BALANCE ................................................................................................................................ 10

6.- REGULACIÓN .......................................................................................................................... 10

7.- REACCIONES ANAPLERÓTICAS .............................................................................................. 11

BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................................. 13

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1.- INTRODUCCIÓN
El ciclo de Krebs toma su nombre en honor del científico anglo-alemán Hans
Adolf Krebs, que propuso en 1937 los elementos clave de la ruta metabólica.
Por este descubrimiento recibió en 1953 el Premio Nobel de Medicina.

El ciclo de Krebs también conocido como ciclo de los ácidos tricarboxílicos o


ciclo del ácido cítrico, es un ciclo metabólico de importancia fundamental en
todas las células que utilizan oxígeno durante el proceso de respiración celular.
En estos organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es el anillo de conjunción de
las rutas metabólicas responsables de la degradación y desasimilación de los
carbohidratos, las grasas y las proteínas en anhídrido carbónico y agua, con la
formación de energía química.

El ciclo de Krebs es una ruta metabólica anfibólica, ya que participa tanto en


procesos catabólicos como anabólicos. Este ciclo proporciona muchos
precursores para la producción de algunos aminoácidos, como por ejemplo el
cetoglutarato y el oxalacetato, así como otras moléculas fundamentales para la
célula.

El ciclo del ácido cítrico es un ciclo porque termina restaurando las moléculas
con las cuales se inició.

2.- LUGAR DONDE SE PRODUCE EL CICLO DE LOS ÁCIDOS


TRICARBOXÍLICOS
Aunque algunas de las enzimas del ciclo se encuentran en el citosol, la
localización primaria de las enzimas del ciclo de los ácidos tricarboxílicos es en
la mitocondria. Este tipo de distribución es apropiada ya que el complejo
multienzimático de la piruvato deshidrogenasa y la secuencia de la β-oxidación
de los ácidos grasos, las fuentes principales para la generación de acetil CoA,
están localizadas en el compartimento mitocondrial.

Además, una de las funciones principales del ciclo de los ácidos tricarboxílicos
es generar equivalentes de reducción, los cuales se utilizan para generar
energía, es decir ATP, en la secuencia de transporte electrónico-fosforilación
oxidativa, otro proceso contenido exclusivamente en las mitocondrias.

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3.- FORMACIÓN DE ACETIL CoA PREVIO AL CICLO DE LOS
ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS
Los precursores para la formación de acetil CoA pueden provenir de la rotura
metabólica de glúcidos ingeridos o almacenados mediante la vía glucolítica, de
ácidos grasos de cadena larga producidos por lipolisis de triacilgliceridos en la
secuencia de β-oxidación o de ciertos aminoácidos obtenidos por proteólisis y
después de transaminación o desaminación y posterior oxidación.

La principal fuente acetil CoA es el piruvato que se produce en la glucolisis


aeróbica.

El piruvato se convierte en acetil Co A mediante el complejo multienzimático de


la piruvato deshidrogenasa. Este enzima está localizado exclusivamente en el
compartimento mitocondrial y se encuentra presente en altas concentraciones
en tejidos como el musculo cardiaco y el riñón.

4.- ETAPAS DEL CICLO DE KREBS


El destino principal del acetil CoA producido en las diversas vías catabólicas
generadoras de energía es su oxidación completa en una serie de reacciones
oxidativas denominada ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

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Seguidamente vamos a analizar cada una de las etapas del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos

4.1.- PASO 1: La etapa inicial del ciclo de los ácidos tricarboxílicos esta
catalizada por la el enzima citrato sintasa. Esta es una reacción altamente
exergónica que dirige los grupos acetilo hacia la formación de citrato, es decir,
oxidación en el ciclo de Krebs.

La reacción del citrato sintasa implica la condensación del acetilo con la función
α-ceto del ácido tricarboxílico oxalacetico. El citrato sintasa es un enzima de
peso molecular 100.000 que se encuentra en la matríz mitocondrial.
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El equilibrio de esta reacción se encuentra desplazado hacia la formación del
citrato. El intermedio de esta reacción, citroil-SCoA, no se libera del enzima
durante la reacción y se cree que permanece ligado al centro catalítico de la
citrato sintasa.

4.2.- PASO 2: El citrato se convierte en isocitrato en la reacción de la


aconitasa. Esta reacción supone la generación de un intermedio ligado al
enzima, el cis-aconitato. En el equilibrio hay un 90% de citrato, 3% de cis-
aconitato y 7% de isocitrato, por lo que el equilibrio de la aconitasa se
encuentra desplazado hacia la formación de citrato. Aunque la reacción de la
aconitasa no requiere cofactores, requiere ion ferroso (Fe2+) en su mecanismo
catalítico.

4.3.- PASO 3: La isocitrato deshidrogenasa cataliza la primera reacción tipo


deshidrogenasa en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. El isocitrato se
convierte en α-cetoglutarato en una reacción de descarboxilación oxidativa. En
esta etapa del ciclo se produce el primer CO2 y el primer NADH +H+. La
isocitrato deshidrogenasa implicada en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos en

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la mitocondria de tejidos de mamíferos requiere NAD+ como aceptador
oxidativo de los equivalentes de reducción.

El equilibrio de esta reacción está fuertemente desplazado hacia la formación


de α-cetoglutarato. La isocitrato deshidrogenasa ligada al NAD+ tiene un peso
molecular de 38.000 y consta de ocho subunidades idénticas. La reacción
requiere un catión metálico divalente (por ej. Mn2+ o Mg2+) en la
descarboxilación en la posición β del oxalsuccinato

4.4.- PASO 4: La conversión de α-cetoglutaratoen succinil CoA esta catalizada


por el complejo multienzimático de la α-cetoglutaráto deshidrogenasa. Este
complejo enzimático es idéntico al de la piruvato deshidrogenasa en términos
de las reacciones catalizadas y de algunas de sus características estructurales.
Aquí también la tiamina tirofosfato, ácido lipoico, Co ASH, FAD y NAD+
participan en el mecanismo catalítico. El complejo multienzimatico consta de la
α-cetoglutaráto deshidrogenasa, la dihidrolipoil transsuccinilasa y de la
dihidrolipoil deshidrogenasa que constituyen las tres subunidades catalíticas. El
equilibrio de la α-cetoglutaráto deshidrogenasa está fuertemente desplazado
hacia la formación de succinil CoA. En esta reacción se producen la segunda
molecula de CO2 y el segundo NADH + H+ del ciclo de los ácidos
tricarboxilicos. El succinil CoA es un ejemplo de compuesto tioester de alta
energía similar al acetil CoA.

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Es a nivel del α-cetoglutarato donde pueden abandonar la ruta oxidativa
diversos intermediarios para ser aminados reductoramente en la reacción de la
glutamato deshidrogenasa. Esta enzima mitocondrial convierte el α-
cetoglutarato en presencia de NADH o NADPH y amoniaco.

4.5.- PASO 5: El carácter de alto contenido energético del enlace tioester del
succnil CoA se conserva en una reacción de fosforilación a nivel de sustrato en
el paso siguiente del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. La reacción de la
succinil CoA sintetasa o succinato tioquinasa convierte el succinil CoA en
succinato y conlleva en los tejidos de mamíferos la fosforilación de GDP que
pasa a GTP. Esta reacción es fácilmente reversible y el mecanismo catalítico
implica un intermedio enzima-succinil fosfato.

El enzima se fosforila en la posición 3 de un resto de histidina durante la


reacción de la succinil CoA sitetasa. De ahí que en este paso del ciclo se
conserve un enlace de alta energía en forma de GTP debido a la presencia de
la nucleosido difosfoquinasa, este GTP se puede convertir en ATP.

El succinil CoA presenta un punto de ramificación metabólica puesto que en


este punto diversos intermediarios pueden entrar en el ciclo o abandonarlo. El
succinil CoA puede formarse a partir de α-cetoglutarato en el ciclo de los ácidos
tricarboxilicos o a partir del metilmalonil CoA en los pasos finales de la
degradación de los ácidos grasos de longitud de cadena impar o de los

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aminoácidos de cadena ramificada valina e isoleucina. Los destinos
metabólicos del succinil Co A incluye su conversión en succinato en la reacción
de la succinil Co A sintetasa del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y su
condensación con glicina para formar δ-aminolevulinato sintetasa, la cual, es la
reacción inicial de la biosíntesis de porfirinas.

4.6.- PASO 6: El succinato se oxida a fumarato en la reacción de la succinato


deshidrogenasa del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. La succinato
deshidrogenasa se haya estrechamente unida a la membrana interna
mitocondrial y está compuesta por dos subunidades de peso molecular 70.000
y 30.000. La subunidad de peso molecular 70.000 contiene el centro de fijación
del sustrato, el FAD unido de forma covalente, 4 átomos de hierro no hémico y
4 átomos de azufre acido-lábiles, mientras que la subunidad de peso molecular
30.000 contiene 4 hierros no hémicos y 4 átomos de azufre acido-lábiles.

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En la siguiente etapa del ciclo de los ácidos tricarboxílicos el fumarato se
hidrata formando L-malato mediante el enzima fumarasa. La fumarasa es un
tetrámero con un peso molecular de 200.000 y es estereoespecífica para la
forma trans del sustrato y el producto de la reacción de la fumarasa es solo el
L-malato. En condiciones fisiológicas la reacción de la fumarasa es fácilmente
reversible.

4.7.- PASO 7: La reacción final del ciclo de los ácidos tricarboxílicos es la


reacción de la malato deshidrogenasa en la que se extrae el equivalente de
reducción final en forma de NADH + H+ a partir de los intermediarios del ciclo.

El equilibrio de la reacción de la malato deshidrogenasa está muy desplazado


hacia la formación de L-malato. De este modo la reacción de la malato
deshidrogenasa es una reacción endotérmica cuando se considera en la
dirección de avance del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Sin embargo, la
reacción del citrato sintasa y otras reacciones del ciclo tiran del malato
deshidrogenasa hacia la formación de oxalacetato al eliminar este compuesto.

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5.- BALANCE
Al término del ciclo mismo, los dos átomos de carbono introducidos por el
acetil-CoA serán oxidados en dos moléculas de CO2, regenerando de nuevo
oxalacetato capaz de condensar con acetil-CoA. La producción relevante desde
el punto de vista energético, sin embargo, se produce a partir de una molécula
de GTP (utilizada inmediatamente para regenerar una molécula de ATP), de
tres moléculas de NADH y una de FADH2.
Los cofactores reducidos, NADH y FADH2, se comportan como intermediarios
óxido/reductores. Cuando están reducidos, son capaces de transportar
electrones a energía relativamente alta (por ejemplo sustraída a los sustratos
oxidados en la glucolisis o en el mismo ciclo de Krebs), hasta la cadena
respiratoria mitocondrial. Cerca de tal cadena se reoxidan a NAD+ y a FAD, y
ceden los electrones a la cadena misma, que será así capaz de regenerar
moléculas de ADP y ATP.

La reacción neta es la siguiente:

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + ADP + Pi => CoA-SH + 3 NADH + H+ + FADH2 +


ATP + 2 CO2

6.- REGULACIÓN
En la regulación de la actividad del ciclo de los ácidos tricarboxílicos están
implicados diversos factores.

El suministro de unidades de acetilo, tanto si provienen del piruvato (es decir,


de glúcidos), como de ácidos grasos, es un factor crucial para determinar la
velocidad del ciclo.

Por otro lado, cualquier agente inhibidor o condición metabólica que pueda
interrumpir el suministro de oxígeno, el aporte continuo de ADP o la fuente de
equivalentes de reducción, interrumpirán la actividad del ciclo.

Además, existen interacciones dentro del ciclo de los ácidos tricarboxílicos a


nivel de los enzimas isocitrato deshidrogenasa, succinato deshidrogenasa y α-
cetoglutarato deshidrogenasa, que pueden regular su velocidad.

La isocitrato deshidrogenasa ligada al NAD+ es estimulada por ADP y en


algunos casos AMP, y es inhibida por ATP y NADH. De ahí que en condiciones
altamente energéticas (es decir, altas proporciones de ATP/ADP y
NADH/NAD+) la isocitrato deshidrogenasa ligada al NAD+ del ciclo de los
ácidos tricarboxílicos esta inhibida. Por otro lado, durante periodos de baja
energía la actividad de este enzima esta estimulada con el fin de acelerar la
generación de energía en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

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La succinato deshidrogenasa es fuertemente inhibida por el malonato y el
oxalacetato y es activada por el ATP, fosfato inorgánico y succinato. El
malonato inhibe a la succinato dehidrogenasa en forma competitiva con
respecto al succinato. Esta característica inhibitoria del malonato se debe a su
gran parecido estructural con el sustrato succinato. El malonato se utiliza
experimentalmente como inhibidor muy efectivo del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos en sistemas metabólicos complejos. De hecho, la capacidad del
malonato para inhibir el ciclo fue utilizada por Krebs como prueba de la
naturaleza cíclica de esta vía metabólica.

La α-cetoglutarato deshidrogenasa es inhibida por el succinil-CoA y el NADH,


es decir, los productos de la reacción que cataliza. La α-cetoglutarato
deshidrogenasa puede ser también inhibida genéricamente por un alto nivel
energético presente en la célula. Esto significa que, en presencia de altos
niveles de ATP, la célula es capaz de reducir la eficiencia del proceso de
producción de energía.

7.- REACCIONES ANAPLERÓTICAS


Las reacciones anapleróticas son aquellas que proporcionan intermediarios del
ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Hay cuatro reacciones clasificadas como

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anapleróticas, aunque la producción de oxalacetato a partir de piruvato es
probablemente la más importante fisiológicamente.

El oxalacetato puede ser sintetizado mediante una reacción irreversible llevada


a cabo por la enzima piruvato carboxilasa, la cual toma como sustrato piruvato,
HCO3- (bicarbonato) y ATP. Dicha enzima es alostérica, y tiene como regulador
positivo el acetil-CoA y como cofactor requiere biotina. Al unirse dicha molécula
la enzima incrementa su actividad y por lo tanto la producción de oxalacetato. La
concentración de piruvato carboxilasa es alta en algunos tejidos (por ejemplo, en
el hígado se encuentran entre 10-12 unidades/gramo). La piruvato carboxilasa
se encuentra en dos sitios celulares, citosol y mitocondria.

Piruvato + HCO3- + ATP —> Oxalacetato + ADP

Aunque menos importantes, otras reacciones anapleróticas son la formación de


oxalacetato a partir de aspartato en una reacción de transaminacion via
aspartato amino transferasa, la formación de α-cetoglutarato a partir de
glutamato catalizado por el enzima glutamato deshidrogenasa y la formación de
succinil CoA a partir de la β-oxidacion de ácidos grasos, donde la enzima final
es la metil malonil-CoA mutasa.

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BIBLIOGRAFÍA

 Thomas M. Devlin. (1991) Bioquímica, Libro de texto con aplicaciones clínicas,

segunda edición. Editorial Reverté, s.a.

 Thomas M. Devlin. (1970) Bioquímica, Libro de texto con aplicaciones clínicas,

primera edición. Editorial Reverté, s.a.

 Jeffrey, J.W. Baker, Garland E. Allen, Jaime F. George C, Ina Sheila Figueroa de

Uphoff. (1970) Bilogía e investigación científica, sexta edición. Fondo educativo

interamericano, s.a.

 http://www.ciclodekrebs.com/

 https://es.wikipedia.org

 https://bioquimicadental.wordpress.com/2015/12/25/reacciones-

anapleroticas/

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