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Med Clin (Barc).

2014;143(Supl 3):3-6

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica


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Volumen 143 – Extraordinario 3 – Diciembre 2014

Esclerosis múltiple
Editor invitado: Alfredo Rodríguez Antigüedad

Introducción Tratamientos orales en esclerosis múltiple


A. Rodríguez Antigüedad 1 J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo 23

Descripción actual de la esclerosis múltiple Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la


J. Río y X. Montalbán 3 esclerosis múltiple
V. Galán Sánchez-Seco, I. Casanova Peño y R. Arroyo González 30
Esclerosis múltiple: impacto socioeconómico y en la
calidad de vida de los pacientes Situaciones especiales en la esclerosis múltiple

www.elsevier.es/medicinaclinica
G. Izquierdo Ayuso 7 M. Mendibe Bilbao 35

Comorbilidad en esclerosis múltiple y su abordaje Tratamiento sintomático y del brote de esclerosis


asistencial múltiple
B. Casanova Estruch 13 J.M. Prieto González 39

Tratamiento actual de la esclerosis múltiple Retos futuros de la esclerosis múltiple


J.A. García Merino 19 O. Fernández 44

Descripción actual de la esclerosis múltiple


Jordi Río* y Xavier Montalbán
Servei de Neurologia-Neuroimmunologia, Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-Cat), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

RESUMEN

Palabras clave:
Esclerosis múltiple La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante multifocal, que presenta una progresiva neuro-
Resonancia magnética degeneración causada por una respuesta autoinmune en sujetos genéticamente predispuestos.
Genética En los últimos años se han producido una serie de hallazgos que han revolucionado el conocimiento y tra-
Inmunología tamiento de esta enfermedad.
Virus En el presente capítulo se revisarán aspectos patológicos, donde la implicación creciente de la afectación
cortical en la esclerosis múltiple es un hecho relevante, aspectos relacionados con mecanismos patogénicos
novedosos, como la implicación de la microbiota en la génesis de la enfermedad, así como recientes aporta-
ciones en el campo de la epidemiología y la genética.
Por otro lado se revisarán los últimos criterios diagnósticos que permiten hoy en día poder realizar un diag-
nóstico mucho más precozmente con las implicaciones terapéuticas que esto conlleva.
© 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Current description of multiple sclerosis


ABSTRACT

Keywords:
Multiple sclerosis Multiple sclerosis is a multifocal demyelinating disease leading to progressive neurodegeneration caused
Magnetic resonance imaging by an autoimmune response in genetically predisposed individuals.
Genetics In the last few years, the knowledge and management of this disease has been revolutionized by a series of
Immunology findings.
Virus The present article reviews pathological features of the disease, in which cortical involvement is
increasingly implicated, and aspects related to novel pathogenic mechanisms, such as the role of the
microbiota in the genesis of multiple sclerosis, as well as recent contributions from the fields of
epidemiology and genetics.
Also reviewed are the latest diagnostic criteria, which currently allow a much earlier diagnosis, with clear
therapeutic implications.
© 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción atípicas. Las exploraciones complementarias mediante imagen de


resonancia magnética (RM), potenciales evocados y examen de líqui-
La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria des- do cefalorraquídeo son de gran ayuda para confirmar el diagnóstico
mielinizante autoinmune más común del sistema nervioso central, y y excluir otras posibilidades.
es la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes en nuestro El tratamiento de la enfermedad se realiza con fármacos inmuno-
medio. Esta enfermedad es más frecuente en mujeres y existe una moduladores. En el mercado hay diferentes fármacos registrados. Sus
mayor prevalencia en latitudes más alejadas del ecuador. Desde el indicaciones están más allá de los objetivos del presente capítulo y
punto de vista anatomopatológico se caracteriza por áreas multifoca- serán revisadas en otros capítulos de este mismo número.
les de desmielinización con pérdida de oligodendrocitos y esclerosis En el presente artículo se realizará una revisión del estado actual
astroglial. La lesión axonal es, asimismo, un hecho relevante y precoz de la enfermedad en diferentes aspectos y se centrará en las últimas
en la EM. novedades.
Hay ciertas características clínicas que son típicas de la EM, aun-
que la enfermedad es heterogénea, con un curso variable y formas Anatomía patológica

*Autor para correspondencia. El concepto de que la EM es una enfermedad de la sustancia blan-


Correo electrónico: jrio@cem-cat.org (J. Río). ca es hoy en día obsoleto. Existe una extensa desmielinización corti-

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cal con afección de la sustancia gris cerebral. Estudios iniciales ya también es apoyado por algunos estudios de personas que emigran
demostraron folículos de células B en las leptomeninges en pacientes de zonas de menor a mayor riesgo de EM.
con formas secundariamente progresivas de EM1. Estudios posterio- Varias investigaciones sugieren que la incidencia de la EM está
res refuerzan estos hallazgos observándose una relación entre la pre- aumentando en varias regiones del mundo, especialmente en las
sencia de dichos folículos y la inflamación leptomeníngea que, a su mujeres7,8. Esta observación puede proporcionar información sobre
vez, correlaciona con el grado de activación microglial y la desmieli- el papel de los factores ambientales en el desarrollo de la EM, pero
nización cortical2. En este sentido, Lucchinetti et al demuestran que no descarta alguna participación genética.
hay desmielinización cortical en el 38% de los pacientes a los que se
les realiza una biopsia cerebral por lesiones en sustancia blanca3. En Virus y susceptibilidad a esclerosis múltiple
el 82% de estos pacientes se observa infiltración de células T CD3+ y
en el 41% desmielinización asociada a macrófagos. También se en- Entre los posibles agentes infecciosos sugeridos para desempeñar
contró una asociación topográfica entre la desmielinización cortical un papel en la patogénesis de la EM, el virus de Epstein-Barr (VEB)
y la inflamación meníngea. Sobre la base de estos hallazgos, los au- ha sido descrito de forma constante asociándose a un aumento de
tores postulan que este podría ser un mecanismo asociado a la pro- 2-3 veces en el riesgo de EM6. Varios estudios realizados en niños,
gresión de la enfermedad. Recientemente, Chang et al apuntan a la también han descrito una asociación con el VEB; sin embargo, al me-
remielinización cortical como una de las dianas terapéuticas futuras nos el 10% de los casos de EM fueron seronegativos para el virus, lo
en la EM4. que plantea la cuestión de la heterogeneidad de los factores de ries-
go. Mientras que algunos estudios han descrito la presencia de VEB
Genética en las meninges de los pacientes con EM, otros no han reproducido
los resultados cuestionando el papel directo de VEB en la aparición
El papel de los factores de riesgo genético para determinar sus- de la EM. Más recientemente, la infección remota por citomegalovi-
ceptibilidad a la EM se evidencia por la agregación familiar de la en- rus (CMV) se ha asociado con un menor riesgo de EM pediátrica,
fermedad, así como por la alta prevalencia en algunas poblaciones mientras que la infección remota por el virus del herpes simple-1 a
étnicas (en particular los de ascendencia del norte de Europa), en distancia tuvo un efecto más complejo sugiriendo una fuerte interac-
comparación con otras poblaciones. Hasta un 20% de los pacientes ción entre genes y medio ambiente9 . La observación de CMV se ha
con EM puede tener otro miembro de su familia afectado por la en- reproducido tanto en cohortes de adultos como pediátricas. Se está
fermedad. El riesgo de desarrollar EM es 20-40 veces mayor en los evaluando el papel de otros virus de la familia herpes. No está claro
hermanos de las personas afectadas que en la población general, si las asociaciones reflejan un papel directo de estos virus en el inicio
pero sigue siendo relativamente bajo durante el período de vida. Los de la EM o simplemente reflejan una asociación indirecta con otros
estudios de gemelos de diferentes poblaciones indican consistente- factores de riesgo aún por determinar. Se han descrito otras infeccio-
mente concordancia por pares (20-30% en pares de gemelos idénti- nes que podrían jugar un papel en la susceptibilidad a EM, pero la
cos en comparación con el 2-5% de los gemelos dicigóticos y otros mayoría no ha sido confirmada en estudios posteriores6.
hermanos), proporcionando evidencia adicional para la EM5.
La asociación genética en la EM viene derivada de las múltiples Vitamina D, exposición al sol y esclerosis múltiple
interacciones entre genes polimórficos, cada una ejerciendo un pe-
queño o, como máximo, moderado efecto en el riesgo general5. El gen Se ha propuesto que la exposición al sol podría subyacer parcial-
HLA-DRB1, situado dentro del complejo mayor de histocompatibili- mente en la distribución geográfica de la EM. Además, varios estu-
dad en el superlocus del cromosoma 6p21, es el factor genético más dios han puesto de relieve la relación entre los valores de vitamina D
fuerte identificado en la susceptibilidad a la EM. Los mecanismos y el riesgo de EM (riesgo aumentado aproximadamente 2 veces)6.
exactos por los que el gen DRB1 influye en la susceptibilidad a la EM Investigaciones recientes han puesto de relieve los efectos inmuno-
permanecen sin definir. moduladores potentes de la vitamina D. Un estudio de gemelos de
Varios estudios han identificado la contribución de más de 50 ge- Estados Unidos encontró que las tasas de concordancia entre pares
nes no HLA de susceptibilidad a la EM5. Muchos de estos genes codi- monocigóticos nacidos en el norte de Estados Unidos fue 2 veces ma-
fican para proteínas implicadas en la respuesta inmune. Los trabajos yor que entre los nacidos en otro lugar, y que la edad promedio de
en curso también están tratando de mejorar nuestra comprensión de diagnóstico para los gemelos de latitud norte fue independiente de
las interacciones entre estos genes. la descendencia, pero más temprana que en los gemelos de latitud
Además de las asociaciones entre los polimorfismos genéticos y el sur10. Es de destacar que algunos estudios han informado que la obe-
riesgo de EM, varios estudios sugieren que los genes pueden influir sidad está asociada con un incremento de 2 veces en el riesgo de EM.
en el curso de la enfermedad. Solo unos pocos genes han sido iden- No está claro si esta asociación es independiente de la asociación con
tificados como modificadores potenciales de enfermedades tales el estado de la vitamina D, ya que la obesidad está asociada con va-
como haplotipos DRB1*1501, IL-1R, TNF, TGFB, APOE, CTLA4 y CCR5, lores bajos de vitamina D.
entre otros, esperando su confirmación. De hecho, los estudios publi-
cados a menudo han carecido de poder estadístico para confirmar el Otras exposiciones ambientales no infecciosas
papel de los polimorfismos genéticos específicos en el curso de la
enfermedad, lo que posiblemente explique, en parte, la falta de con- Aunque se ha investigado un gran número de exposiciones am-
senso. bientales, la mayoría nunca ha sido confirmada6, a excepción del con-
sumo de cigarrillos. En varios estudios se ha demostrado un incre-
Epidemiología mento del 50 al 60% en la tasa de incidencia de EM en los fumadores
en comparación con no fumadores.
Recientes estudios de cohortes han evaluado el riesgo de desarro- Los factores ambientales también pueden contribuir a la evolu-
llar una EM analizado los posibles factores etiológicos asociados con ción de la enfermedad. Dos estudios han demostrado que por cada
la enfermedad. Además, los estudios sobre migración dan a entender incremento de 10 ng/ml del valor de vitamina D se produjo un des-
que el riesgo de EM se dictamina en edades tempranas (alrededor de censo del 34% en la tasa de recaída posterior11,12. Estas observaciones
la pubertad o antes) y que cualquier factor ambiental que influya en han dado como resultado el desarrollo de ensayos clínicos aleatori-
el desarrollo de la enfermedad es probable que actúe en la infancia6. zados con la administración de suplementos de vitamina D. Estudios
El efecto aparente de la exposición antes de finales de la adolescencia adicionales han sugerido que la exposición al consumo de cigarrillos
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se asocia con una progresión de la enfermedad más rápida13. Aún no cia con un peor pronóstico19,20, y se ha descrito asociada con una con-
se ha confirmado si otros factores ambientales, como infecciones vi- versión temprana a EM clínicamente definida, y a corto plazo con
rales o dieta, contribuyen a la modificación del curso de la enferme- una mayor discapacidad.
dad. En la detección de posibles biomarcadores con valor pronóstico
en la neurodegeneracion, se ha utilizado la determinación de las pro-
Mecanismos patogénicos teínas que se liberan de la destrucción de la neurona o del oligoden-
drocito, y cuyos valores estarían directamente relacionados con el
Además de los mecanismos patogénicos ya conocidos, estudios daño real de los axones. En este sentido, estudios recientes conclu-
recientes han demostrado que los componentes de la dieta y la mi- yen que los neurofilamentos son un marcador de destrucción axonal
crobiota intestinal pueden afectar los valores de células T efectoras en la EM21.
en el intestino; uno de esos factores de la dieta bien podría ser la sal.
Existe una clara evidencia que apoya el impacto del tejido linfoide Diagnóstico y pronóstico
intestinal en el desequilibrio inmunológico causado por la microbio-
ta comensal en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). El diagnóstico de la EM precisa de la demostración de disemina-
Se ha demostrado que la modificación de la microbiota intestinal co- ción en espacio (DIS) y en tiempo (DIT) del proceso inflamatorio. Si
mensal puede alterar los resultados clínicos de la EAE14. Un estudio bien el diagnóstico de la EM tiene que realizarse en el contexto clíni-
muy reciente muestra que ciertas bacterias comensales no patógenas co adecuado, la RM juega un papel fundamental en el proceso diag-
presentes de forma natural en el intestino pueden inducir EAE es- nóstico. Los recientes criterios diagnósticos (criterios de McDonald
pontánea en un modelo de ratón15. De hecho, los ratones libres de 2010) incluyen la utilización de la RM para demostrar la DIS y la DIT22
gérmenes tenían protección de por vida frente a la EAE, mientras que (tablas 1 y 2). El cumplimiento de DIS en el momento de una presen-
la colonización con patógenos específicos en comensales libres de tación clínica típica incrementa el riesgo de desarrollar una EM clíni-
patógenos en el nacimiento o incluso en adultos libres de gérmenes camente definida. La DIT se ha ido simplificando en las sucesivas
fue suficiente para inducir respuestas TH17 en la lámina propia y la revisiones de los criterios diagnósticos, de forma que la aparición de
EAE. Estos hallazgos nos hacen pensar en la influencia de la micro- una lesión nueva en T2 o la demostración simultánea de lesiones que
biota en el desarrollo de la EM. se realzan con gadolinio y lesiones que no captan es suficiente para
En 2013, 2 grupos independientes llegaron a la misma conclusión, la demostración en tiempo.
que el aumento de las concentraciones de cloruro de sodio puede
promover enfermedades autoinmunes mediante la estimulación de Tabla 1
la inducción de células productoras de IL-17 a partir de células T Criterios de resonancia magnética para establecer diseminación en espacio
CD4+. Wu et al demostraron que el aumento de las concentraciones
≥ 1 lesión en T2 en al menos 2 de las siguientes 4 áreas del SNC:
de sal in vitro o en ratones (a través de una dieta alta en sal) indujo
• Periventricular
la expresión en suero de glucocorticoid cinasa 1 (SGK1) en las células
T y el aumento de la diferenciación a TH1716. Kleinewietfeld et al de- • Juxtacortical
mostraron que los aumentos modestos en la concentración de cloru- • Intratentorial
ro de sodio podrían estimular una inducción casi logarítmica de la • Medular*
IL-17 en células naïve CD4 in vitro mediada a través de p38/MAPK,
NFAT5 y SGK1.2 De acuerdo con esto, la adición de sal a la dieta de SNC: sistema nervioso central.
*Si el paciente tiene un síndrome de tronco o medular, la lesión sintomática se
ratones con EAE produce un empeoramiento de los síntomas, ade-
excluye y no contribuye al recuento de lesiones.
más de un incremento de TH1717. Estos 2 estudios indican que un alto Basada en referencia 23.
consumo de sal podría desencadenar inflamación tisular y procesos
autoinmunes. Sin embargo, aún no se ha demostrado si el consumo
Tabla 2
de sal está causalmente relacionado con el desarrollo de enfermeda- Criterios de resonancia magnética (RM) para establecer diseminación en tiempo:
des autoinmunes en los seres humanos. 2010 McDonald (Polman et al, 2011)
Recientemente se ha descrito el canal de potasio KIR4.1 como dia-
Dos formas de demostrar diseminación en tiempo:
na inmune en la EM18. Se han descrito títulos altos de anticuerpos
frente a esta estructura en pacientes con EM. Se ha propuesto que la 1. Una lesión nueva en T2 o que se realce con gadolinio con respecto a la RM basal

expresión de KIR4.1 desempeña un papel en el mantenimiento del 2. Presencia simultánea de lesiones que se realzan con gadolinio y lesiones que no
gradiente electroquímico a través de la membrana celular de los as- se realzan
trocitos presinápticos, que es crítico para el transporte de potasio y Basada en referencia 24.
la captación de glutamato. Los anticuerpos anti-KIR4.1 son capaces
de eliminar KIR4.1 de las células gliales e interferir con su función en
el transporte de potasio. También pueden inducir citotoxicidad me- Los nuevos criterios diagnósticos sacrifican en parte su especifici-
diada por anticuerpos produciendo una lesión en las células astro- dad, pero ganan sensibilidad de forma considerable.
gliales, que puede derivar en lesión tisular y falta de remielinización, Un concepto emergente y de considerable importancia es el sín-
aunque estos resultados podrían indicar que este nuevo biomarcador drome radiológico aislado, que se observa en personas en las que se
puede ser útil para identificar un nuevo mecanismo fisiopatológico realiza una RM sin sospecha de EM y se observa en ella lesiones su-
presente en un grupo de pacientes con EM; estos datos aún tienen gestivas de EM25. Un tercio de estas personas desarrollará síntomas
que ser validados por otros autores. clínicos de EM en los siguientes años26. La aparición de lesiones me-
dulares en este grupo aumenta considerablemente el riesgo de apa-
Biomarcadores rición de síntomas clínicos27. Hoy por hoy es todavía controvertido el
abordaje terapéutico de estas personas antes de la aparición de sín-
Las bandas oligoclonales (BOC) de IgG están presentes en más del tomas clínicos.
95% de los pacientes con EM. El análisis de BOC de IgG, como medida Recientes estudios de cohortes a largo plazo han demostrado que
cualitativa de la síntesis intratecal de IgG, tiene una sensibilidad de los brotes clínicos contribuyen mínimamente a la discapacidad irre-
diagnóstico para la EM del 93%, con una especificidad del 94%. Hay versible; de hecho, la tasa acumulada de discapacidad y la edad al
estudios que han demostrado que la síntesis intratecal de IgM se aso- alcanzarla son casi similares en las formas progresivas y recurren-
6 J. Río y X. Montalbán / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):3-6

tes28-30. Este aspecto sugiere que la presencia o ausencia de una fase 5. Gourraud PA, Harbo HF, Hauser SL, Baranzini SE. The genetics of multiple sclerosis:
an up-to-date review. Immunol Rev. 2012;248:87-103.
remitente recurrente anterior no es determinante para la discapaci-
6. Ascherio A, Munger KL, Lünemann JD. The initiation and prevention of multiple
dad, ni tampoco lo son los brotes superpuestos en las formas progre- sclerosis. Nat Rev Neurol. 2012;8:602-12.
sivas28. La discapacidad irreversible es, en gran medida, amnésica de 7. Granieri E, Casetta I, Govoni V, Tola MR, Marchi D, Murgia SB, et al. The increasing
incidence and prevalence of MS in a Sardinian province. Neurology. 2000;55:
la historia clínica previa. Se ha comprobado que hay una mediana de
842-8.
edad cronológica para alcanzar la discapacidad (44 años para una 8. Orton SM, Herrera B, Yee IM, Valdar W, Ramagopalan SV, Sadovnick AD, et al; for
escala de disfunción ampliada [EDSS] 4, 55 años para una EDSS 6 y the Canadian Collaborative Study Group. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada:
63 años para una EDSS 7), independientemente de un curso inicial en a longitudinal study. Lancet Neurol. 2006;5:932-6.
9. Waubant E, Mowry E, Krupp L, Chitnis T, Yeh EA, Kuntz N, et al; US Pediatric MS
brotes o progresivo30-32. Por otro lado, el riesgo de conversión hacia Network. Infections with CMV and, in those HLA-DRB1*15 positive, HSV-1, are
formas progresivas depende en mayor medida de la edad que de la associated with a lower risk of pediatric MS. Neurology. 2011;76:1989-95.
duración de la fase en brotes, con una edad crítica en torno a los 45 10. Islam T, Gauderman WJ, Cozen W, Hamilton AS, Burnett ME, Mack TM. Differential
twin concordance for multiple sclerosis by latitude of birthplace. Ann Neurol.
años. Los pacientes que inician la enfermedad con una mayor edad 2006;60:56-64.
podrían evolucionar mejor, ya que permanecen libres de enfermedad 11. Mowry E, Krupp L, Milazzo M, Chabas D, Strober J, Belman A, et al. Lower vitamin
durante más tiempo y alcanzan una discapacidad irreversible con D levels are associated with a higher risk of relapse in early pediatric-onset
multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67:618-24.
una edad más avanzada29. 12. Simpson S Jr, Taylor B, Blizzard L, Ponsonby AL, Pittas F, Tremlett H, et al. Higher
25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in multiple sclerosis.
Conclusiones Ann Neurol. 2010;68:193-203.
13. Wingerchuk DM. Smoking: effects on multiple sclerosis susceptibility and disease
progression. Ther Adv Neurol Disord. 2012;5:13-22.
En resumen, los últimos descubrimientos en el mundo de la EM 14. Ochoa-Repáraz J, Mielcarz DW, Begum-Haque S, Kasper LH. Gut, bugs, and brain:
han mejorado nuestro conocimiento de la enfermedad y, en conse- role of commensal bacteria in the control of central nervous system disease. Ann
Neurol. 2011;69:240-7
cuencia, nuestra capacidad de entender mecanismos patogénicos
15. Berer  K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. Commensal
que conduzcan a una optimización de las nuevas terapias. microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune
En la patogenia de la EM se producen fenómenos inflamatorios demyelination. Nature. 2011;26;479:538-41.
y de neurodegeneración que probablemente estén relacionados, de 16. Wu C, Yosef N, Thalhamer T, Zhu C, Xiao S, Kishi Y, et al. Induction of pathogenic
TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature. 2013;496:513-17.
manera compartida o como causa-efecto. Las células TH17 están 17. Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, Kvakan H, Yosef N, Linker RA, et al. Sodium
altamente implicadas en los procesos de inflamación que derivan a chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells.
neurodegeneración. La aparición de nuevos biomarcadores permite Nature. 2013;496:518-24.
18. Srivastava R, Aslam M, Kalluri SR, Aslam M, Kalluri SR, Schirmer L, et al. Potassiuym
conocer mejor la etiología y la patogenia de la EM, además de la channel KIR4.1 as an immune target in multiple sclerosis. N Engl J Med.
heterogeneidad clínica, patológica y de respuesta al tratamiento. 2012;367:115-23.
Los estudios genómicos, transcriptómicos y proteómicos permiti- 19. Villar LM, Masjuan J, Gonzalez-Porque P, Plaza J, Sadaba MC, Roldan E, et al.
Intrathecal IgM synthesis predicts the onset of new relapses and a worse disease
rán identificar nuevos marcadores que mejoren la situación actual. course in MS. Neurology 2002; 59: 555-9.
De hecho, hay estudios que ya han identificado genes asociados de 20. Villar LM, Masjuan J, González-Porque P, Plaza J, Sadaba MC, Roldan E, et al.
forma sólida con la enfermedad, genes de susceptibilidad para des- Intrathecal IgM synthesis is a prognostic factor in multiple sclerosis. Ann Neurol.
2003;53:222-6.
encadenar una respuesta inflamatoria y genes de respuesta al tra-
21. Gaiottino J, Norgren N, Dobson R, Topping J, Nissim A, Malaspina A, et al. Increased
tamiento. neurofilament light chain blood levels in neurodegenerative neurological diseases.
En los próximos años, los objetivos han de centrarse en frenar la PLoS One. 2013;8:e75091. 
22. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, et al. Diagnostic
progresión de la enfermedad y poder realizar una eficaz neuropro-
Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the “McDonald Criteria”. Ann
tección. El mejor conocimiento de factores epidemiológicos, genéti- Neurol. 2011;69:292-302.
cos e inmunológicos proporcionará las bases para conseguir estos 23. Swanton JK, Rovira A, Tintore M, Altmann DR, Barkhof F, Filippi M, et al. MRI
objetivos. criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated
syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol. 2007;6:677-86.
24. Montalban X, Tintoré M, Swanton J, Barkhof F, Fazekas F, Filippi M, et al. MRI
Conflicto de intereses criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes.
Neurology. 2010;74:427-34.
25. Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, Wiertlevski S, Brassat D, De Seze J, et al.
Los autores declaran no haber contado con el apoyo de ninguna Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically
compañía farmacéutica ni tener conflicto de intereses para la redac- isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and
ción de este artículo de revisión. visual evoked potential: follow-up of 70 patients. Arch Neurol. 2009;66:841-6.
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isolated syndrome. Neurology. 2009;72:800-5.
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