25to Aniversario | Cátedra de Hematología | 2005

Pautas de Diagnóstico y Tratamiento en

Hematología
CONSENSOS NACIONALES • PUBLICACIÓN OFICIAL

Prof. Dra. Martha Nese

Coordinadora General
Equipo docente

Dra. Martha Nese

PROFESORA DIRECTORA
Dra. Lilián Díaz
PROFESORA AGREGADA
Dr. Pablo Muxi
PROFESOR AGREGADO
Dr. Hugo Isaurralde
PROFESOR ADJUNTO
Dra. Silvia Pierri
PROFESORA ADJUNTA
Dra. Laura Topolansky
ASISTENTE
Dra. Gabriela de Gálvez
ASISTENTE
Dr. Gabriel Borelli
ASISTENTE
Dra. Mariana Stevenazzi
ASISTENTE

Dirección:
Hospital de Clínicas «Dr. Manuel Quintela»
8° piso. Avda. Italia s/n.
CP 11.400. Montevideo, Uruguay.
Teléfono: (598 2) 487 5842
Sitio web: http://www.dcmedicina.edu.uy

© CÁTEDRA DE HEMATOLOGÍA . Setiembre, 2006.

Montevideo, Uruguay.

Edición, diseño editorial: info@editorialarena.com | www.editorialarena.com

Impreso en Graphis. Montevideo, Uruguay [Printed in Montevideo, Uruguay]

Comisión del Papel

Depósito Legal: 337.836/06

Siempre se agradece la difusión del contenido de este libro y se permite su reproducción parcial cuando
lo autoricen por escrito el editor y los autores, no sea con fines de lucro o plagio y se envíe copia de
lo publicado a la editorial. También se estimula la lectura y el uso compartido del libro entre los estudiantes,
pero nunca su copia reprográfica ilegal ni mediante ningún otro medio no autorizado.

ISBN 9974–648–38–2
Presentación

Festejando el 25TO A NIVERSARIO DE LA CLÍNICA HEMATOLÓGICA, propusimos realizar un

curso de actualización de las principales hemopatías malignas. Se invitó a participar a
todos los docentes que integraron el Servicio de Hematología desde su fundación y es-
pecialistas de diferentes Servicios de la Facultad de Medicina

Basados en esta actualización y la experiencia de los participantes, se diseñó una

propuesta de Pautas de Diagnóstico y Tratamiento, que fueron discutidas por un pa-
nel de expertos al final de cada módulo. Los paneles de expertos estuvieron integra-
dos por representantes de la Sociedad de Hematología, especialidades afines, Jefes
de los Servicio de Hematología públicos y privados del país y de los principales equi-
pos de diagnóstico que colaboran habitualmente con la Cátedra de Hematología de la
Facultad de Medicina.

Contamos con la participación de distinguidos integrantes de las Cátedras de Ana-

tomía Patológica, Biología Molecular, Citogenética, Citometría de flujo, Imagenología,
Medicina Nuclear y del Laboratorio de Patología Clínica. Se contó también con la par-
ticipación activa de diferentes especialistas que intervinieron en la actualización de los
temas, nos trasmitieron sus experiencias y opiniones desde diferentes puntos de vista
y contribuyeron a la elaboración de los manuscritos pre consenso.

De este trabajo multidisciplinario surgieron las pautas que publicamos en este libro.
Se sugieren los principales estudios de valor diagnóstico. Se presentan las principales
opciones terapéutica y los trabajos internacionales más importantes que avalan esas
conductas. Para los niveles de evidencia se tuvieron en cuenta la categorización del
Instituto Nacional del Cáncer «US National Institute of Health» y las del National Com-
prehensive Cancer Network, NCCCN.

Se logró finalmente un CONSENSO NACIONAL que es el que publicamos. Su objeti-

vo es dar un lineamiento general que sirva de apoyo al Hematólogo en su práctica ha-
bitual. No pretende sustituir su opinión, pues es él quien debe definir en cada caso par-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

ticular la conducta más apropiada. El desafío futuro es mantener este estilo de trabajo
conjunto, superarlo y actualizarlo periódicamente.

Prof. Dra. Martha Nese

5
Contenido

11 Consenso Nacional de Mieloma y Discrasias Plasmocitarias

COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese. Directora de la Cátedra de Hematología,
Departamento Clínico de Medicina
ELABORACIÓN PRE CONSENSO
Dra. Lilian Díaz, Prof. Adj. Cátedra de Hematología. Dr. Raul Gabus, Subdirector del
Centro de Trasplantes del Hospital Maciel. Dra. Gabriela de Galvez, Asistente de la
Cátedra de Hematología. Dra. Beatriz Beñarán, Ex Prof. Adj de Medicina, Asistente de
Hematología. Dra. Ana García, Prof. Agdo de Laboratorio de Patología Clínica. Dr. Luis
Dibarbure, Prof. Agdo. del Dpto. Imagenología del Hospital de Clínicas. Dra. Daniela
Lens, Prof. Adj. del Dpto. Básico de Medicina. Dra. Graciela Lagos, Prof. Agdo. del Dpto.
de Medicina Nuclear. Dra. Cristina Touriño, Prof. Adj. del Dpto. Básico de Medicina. Dr.
Miguel Torres, Prof. de la Cátedra de Oncología Radioterápica del Hospital de Clínicas.
Dra. Luján Torre, Prof. Adj. de la Cátedra de Reumatología. Dr. Jorge Santos. Dr. Pablo
Castroman, Prof Adj. de la Cátedra de Anestesiología. Dra. Martha Nese, Prof. de
Clínica Hematológica

25 Consenso Nacional de LNH:

linfomas foliculares, linfomas difusos a grandes células, linfomas del manto,
linfomas extranodales
COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese. Directora de la Cátedra de Hematología,
Departamento Clínico de Medicina
ELABORACIÓN PRE CONSENSO
Dr. Pablo Muxí. Prof. Agdo. de Clínica Hematológica. Dra. Cecilia Guillermo. Ex Prof.
Adj. de Clínica Hematológica. Dr. Gabriel Borelli. Asistente de Clínica Hematológica.
Dr. Daniel Varela. Prof. Agdo. de Clínica Quirúrgica. Dra. Ana Mariño. Prof. Agda.
de Anatomía Patológica. Dra. Carina Di Matteo. Prof. Adj. de Anatomía Patológica.
Dr. Hugo Giordano. Esp. Laboratorio Clínico. Dra. Faride Uturbey. Asistente de
Citogenética. Dra. Margarita García Fontes. Prof. Agda. de Radiología. Dr. Álvaro
Luongo. Prof. de Radioterapia. Dra. Alicia Ceres. Ex Prof. Adj. Clínica Hematológica. Dr.
Lem Martínez. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Roberto De Bellis. Prof. de
Clínica Hematológica. Dra. Martha Nese. Prof. de Clínica Hematológica
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

37 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica

COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese. Directora de la Cátedra de Hematología,
Departamento Clínico de Medicina
ELABORACIÓN PRE CONSENSO
Dra. Silvia Pierri. Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dra. Laura Topolansky. Asistente
Clínica Hematológica. Dra. Cecilia Carrizo. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dra.
Rosana Bonomi. Hematóloga. Citogenetista. Dra. Rosario Uriarte. Ciencias Biológicas.
Investigadora PEDECIBA. Dra. Carina Di Matteo. Prof. Adj. Anatomía Patológica.
Dra. Ana Mariño. Prof. Agda. de Cátedra y Departamento de Anatomía Patológica. Dr.
Roberto Pintos Páez. Prof. de Patología. San Pablo, Brasil. Dra. Milka Bengochea.
Prof. Agda. Banco de Órganos y Tejidos. Dra. Alicia Cardozo. Prof. Agda. Clínica de
Infectología. Dra. Lina Foren. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Adriana
Cardeza. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Martha Nese. Prof. de Clínica
Hematológica

7
 51 Consenso Nacional de Leucemia linfoide crónica
COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese. Coordinadores: Hugo Isaurralde,
Mariana Stevenazzi. Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina
ELABORACIÓN PRE CONSENSO
Dr. Hugo Isaurralde. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Raúl Gabus.
Hematólogo Serv. Hematología Hospital Maciel. Dra. Mariana Stevenazzi. Asistente
de Clínica Hematológica. Dra. Inés Sevrini. Ex Asistente de Clínica Hematológica.
Dra. Elvira Gossio. Hematóloga Casa de Galicia, FEMI. Dr. Otto Pritsch. Prof. Adj.
Bioquímica Fac. de Medicina. Dr. Ana Luz Rojo. Ex Asistente de Clínica Hematológica.
Dra. Ana Galán. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Juan Zunino. Ex Asistente de
Clínica Hematológica. Dra. Martha Nese. Prof. de Clínica Hematológica

73 Consenso Nacional de Leucemia Aguda

COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese. Coordinadores: Dras. Lilián Díaz y
Laura Topolansky. Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina
ELABORACIÓN PRE CONSENSO
Dra. Lilian Díaz. Prof. Agda. de Clínica Hematológica. Dra. Laura Topolansky. Asistente
de Clínica Hematológica. Dr. Daniel Pieri. Ex Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dra.
Virginia Costa. Prof. Adj. Medicina, Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Pablo Muxi.
Prof. Agdo. de Clínica Hematológica. Dra. Cristina Touriño. Hematóloga Prof. Adj. del
Dpto. Básico de Medicina. Dra. Susana Perdomo. Jefe. Serv. Hemoterapia IMPASA. Dr.
Agustín Dabezies. Ex Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dra. Cecilia Canesa. Asistente
Laboratorio de Patología Clínica. Dra. Patricia Kollar. Serv Hemat. Hospital Maciel, Ex
Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Silvia Pierri. Prof. Adj. de Clínica Hematológica.
Dra. Martha Nese. Prof. de Clínica Hematológica

101 Consenso Nacional de Pautas de reposición de sangre desplasmatizada y

concentrados de plaquetas
Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina. Cátedra y Departamento de
Medicina Transfusional. COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese.
ELABORACIÓN PRE CONSENSO
Dr. Ismael Rodríguez, Prof. Agdo de Medicina Transfusional. Dra. Andrea Díaz,
Ex. Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Ernesto Novoa, Ex. Prof. Adj. de Clínica
Hematológica. Dr. Juan Insagaray, Prof. Adj. de Medicina Transfusional. Dr. Edgar Lima,
Prof. Adj. de Medicina Transfusional. Dr. Jorge López, Asistente de Medicina Transfusional.
Dra. Karen Rettig, Hematóloga. Dr. Alberto Vázquez, Hematólogo. Dr. Antonio Arago,
Prof. de Medicina Transfusional. Dra. Martha Nese, Prof. de Clínica Hematológica
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

8
CONSENSOS NACIONALES
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS

Consenso Nacional de Mieloma y

Discrasias Plasmocitarias
COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese
Directora de la Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina

ELABORACIÓN PRE CONSENSO

Dra. Lilián Díaz, Prof. Agda. de Clínica Hematológica. Dr. Raúl Gabus, Subdirector del Centro de Trasplantes del Hospital Maciel.
Dra. Gabriela de Galvez, Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Beatriz Beñarán, Ex Prof. Adj de Medicina, Asistente de Clínica
Hematológica. Dra. Ana García, Prof. Agdo de Laboratorio de Patología Clínica. Dr. Luis Dibarbure, Prof. Agdo. del Dpto. Imagenología
del Hospital de Clínicas. Dra. Daniela Lens, Prof. Adj. del Dpto. Básico de Medicina. Dra. Graciela Lagos, Prof. Agdo. del Dpto. de
Medicina Nuclear. Dra. Cristina Touriño, Prof. Adj. del Dpto. Básico de Medicina. Dr. Miguel Torres, Prof. de la Cátedra de Oncología
Radioterápica del Hospital de Clínicas. Dra. Luján Torre, Prof. Adj. de la Cátedra de Reumatología. Dr. Jorge Santos. Dr. Pablo
Castroman, Prof Adj. de la Cátedra de Anestesiología. Dra. Martha Nese, Prof. de Clínica Hematológica, Dpto. Clínico de Medicina

INTRODUCCIÓN • Hemograma completo con hemoglobina, leu-

El mieloma múltiple sigue considerándose una en-
fermedad en la que la cura aún no ha sido posible.
No obstante, hemos asistido a avances terapéuti-
cos en los últimos 20 años que han mejorado la ex-
pectativa de vida de estos pacientes. La incorpo-
ración de nuevas drogas con actividades biológi-
cas complementarias y los resultados de numero-
sos estudios clínicos internacionales en curso, ha-
rán necesaria la revisión periódica de las pautas
consensuadas.
Las células de mieloma pueden encontrarse
en la sangre de los pacientes en todos los estadios
de la enfermedad.1–3 Por esta razón, cuando se re-
cocitos, plaquetas y los conteos diferenciales.
• Evaluar la función renal con: azoemia, crea-
tinina sérica y clearance de creatinina. En la
mayoría de los pacientes con mieloma, los glo-
mérulos funcionan con normalidad, permitien-
do sólo a las cadenas ligeras filtrarse en la ori-
na. En los túbulos la concentración de proteí-
nas aumenta, esto lleva a la precipitación de
las proteínas y a la formación de cilindros, los
cuales pueden ocasionar daños a las células
tubulares. Con las lesiones tubulares, el patrón
típico de electroforesis muestra un máximo de
albúmina pequeño y un máximo de cadena li-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

comiende administrar tratamiento, se deberá con-
siderar el tratamiento sistémico para todos aque-
llos pacientes sintomáticos con neoplasias de cé-
lulas plasmáticas.1
Los pacientes con gammapatía monoclonal de
significado incierto (MGUS) o con mieloma indo-
lente asintomático no requieren tratamiento inme-
diato, pero se deben vigilar de cerca en busca de
signos que evidencien la evolución de la enferme-
dad.1
DIAGNÓSTICO INICIAL
• Historia y examen clínico, completos.
gera más grande en la región globulina. Este
patrón tubular es el que normalmente se en-
cuentra en los pacientes con mieloma.1
• Mielograma, para determinar el porcentaje de
células plasmáticas medulares. La distribución
de las células plasmáticas medulares puede
variar en diferentes sitios.
• BMO unilateral (según caso clínico).
• Aspirado y/ o biopsia de plasmocitoma (se-
gún caso clínico).
• Proteinograma electroforético (PEF), cuan-
tificación de inmunoglobulinas (Ig) en san-
gre y orina, inmunoelectroforesis (IEF).
Las determinaciones y el seguimiento de la

11
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
proteína M sérica mediante electroforesis del
suero, deben ser llevadas a cabo mediante el
mismo método.1,3 La cuantificación de Ig séri-
cas aporta los valores de base de las Ig para el
seguimiento y valora el estado inmunitario ge-
neral. Se debe identificar la cadena ligera de la
proteína M mediante electroforesis por inmu-
nofijación.
• Examen de proteínas en orina (precipita-
ción con ácido sulfosalicílico, no tirilla) detec-
ta presencia de albúmina, globulinas, proteí-
na de Bence Jones (PBJ). Si es (+): PEF en
orina, para determinar la naturaleza monoclo-
nal. Cuantificación de cadenas livianas en ori-
na si se trata de un mieloma de cadenas livia-
nas (sin componente M en sangre).
• Radiografías óseas: radiografías del cráneo,
costillas, vértebras, pelvis, cintura escapular y
huesos largos. Se realizará un examen de imá-
genes por resonancia magnética (RM) si se
detecta una masa paraespinal, o si los sínto-
mas indican que puede haber compresión de
la médula espinal o de la raíz de un nervio.
• Ionograma, calcemia, fosfatasa alcalina,
deshidrogenasa láctica (LDH).
• Albúmina sérica y la globulina beta–2
(β2M).5
• Estudio citogenético convencional y/o
FISH.
• Proteína C Reactiva (PCR).
Exámenes adicionales de significado
pronóstico opcionales
Citometria de flujo en médula ósea (MO).
Exámenes adicionales generalmente
útiles en determinadas circunstancias
RM (según caso clínico), TC sin contraste.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Inmunofenotipo en MO (según caso clíni-
co).
Biopsia de partes blandas (mieloma solita-
rio).
Viscosidad plasmática y crioglobulinas.
BMO con inmunohistoquímica.
PET scan.
Determinación de cadenas livianas.
Marcadores de resorción y formación ósea
(DPD, telopéptidos, osteocalcina).
Si existe sospecha de amiloidosis, aspira-
ción de grasa abdominal subcutánea4 y biop-
sia de médula ósea en busca de amiloide.
Índice de recambio plasmocítico.
12
Estos estudios iniciales que deben repetirse
en forma periódica, permiten evaluar si la enfer-
medad es estable o progresiva. Es fundamental in-
dividualizar los pacientes asintomáticos estables,
que no requieren tratamiento, de los pacientes con
mieloma progresivo sintomático, quienes requie-
ren tratamiento inmediato.6,7
Los pacientes con MGUS tienen una proteí-
na M en el suero, la orina o ambos y menos del
10% de células plasmáticas en la médula, pero
no muestran ninguna otra señal o síntoma de en-
fermedad. El 1% a 2% de los pacientes de MGUS
anualmente acaban desarrollando mieloma, ami-
loidosis, un linfoma o una leucemia linfocítica cró-
nica, por lo que estos pacientes deben ser obser-
vados muy cuidadosamente.1
Los mielomas indolentes presentan caracte-
rísticas similares, pero pueden tener más del 10%
de células plasmáticas medulares.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (SWOG)
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS MAYORES
1. Infiltración plasmocitaria en MO > 30%
2. Pico monoclonal Ig G > 35 g/L, Ig A >20 g/L o
PBJ > 1 g/L
3. Plasmocitoma demostrado por biopsia.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS MENORES
1. Infiltración plasmocitaria en MO 10-30%.
2. Pico monoclonal IgG < 35 g/L, Ig A < 20 g/L o
PBJ < 1 g/L.
3. Descenso de las otras Ig.
4. Presencia de lesiones osteolíticas.
• Diagnóstico: un criterio mayor y un criterio
menor o tres criterios menores que deben in-
cluir 1 y 2.
TRATAMIENTO
Las opciones de tratamiento para los pacientes
con mieloma sintomático varían desde dexameta-
sona con o sin talidomida, quimioterapia conven-
cional hasta alta dosis de quimioterapia y trasplan-
te autólogo o alogénico de médula ósea.
El tipo de tratamiento estará condicionado
fundamentalmente por la edad, las caracterís-
ticas clínico evolutivas del mieloma, la condi-
ción general del paciente, la calidad, expecta-
tiva de vida y su preferencia.
La quimioterapia convencional con el em-
pleo de agentes alquilantes prolonga la supervi-
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
vencia del paciente con mieloma sintomático a un
promedio de 40 a 46 meses en pacientes con en-
fermedad en estadio I, 35 a 40 meses en pacien-
tes en estadio II, y 24 a 30 meses en pacientes en
estadio III.6, 7, 8, 9
En la actualidad, el tratamiento de la mayoría
de los pacientes comienza con terapia no alquilan-
te para evitar la exposición de las células progeni-
toras y tumorales, a estos fármacos antes del tras-
plante autólogo o alogénico.
Los dos regímenes de inducción más comunes
son altas dosis de dexametasona en pulsos con ta-
lidomida o sin esta10,11,12 o VAD (vincristina + doxo-
rrubicina + dexametasona).13,14,15
En la actualidad, son cinco las estrategias acti-
vas para el mieloma múltiple:
1. Corticosteroides en alta dosis.
2. Fármacos antiangiogénicos como talidomida.
3. Quimioterapia convencional.
4. Trasplante autólogo o alogénico de progeni-
tores hematopoyéticos de sangre periféricas
(PHSP).
5. Inhibidores de proteosoma como bortezomib.
Los regímenes tradicionales incluyen [ver
ANEXO 1]:
1. VAD.13,14,15
2. Talidomida oral sola o en combinación con do-
sis alta de dexametasona.16,17,18,19
3. Dosis altas de dexametasona.10
4. Ciclofosfamida más prednisona.
5. Trasplante autólogo o alogénico de células
progenitoras hematopoyéticas. 21,22,23,24,25,26
6. Bortezomib. 28
7. Melfalán y prednisona. 29,30
8. VBMCP (el protocolo M2): vincristina + car-
mustina + melfalán + ciclofosfamida + predni-
sona.31,32
9. VMCP/VBAP: vincristina + melfalán + ciclofos-
famida + prednisona alternándose con vincris-
tina + carmustina + doxorrubicina + predniso-
na.33,34,35
MIELOMA MÚLTIPLE AVANZADO
ESTADIOS II, III
El tratamiento de inducción del mieloma se pue-
de dividir en:
1. Pacientes elegibles para trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas (TCPH).
2. Pacientes no elegibles para TCPH.
Pacientes elegibles para trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas
(TCPH)
Criterios de inclusión: edad < de 65 años, condi-
ción biológica adecuada, usar regímenes que no
sean tóxicos para la stem cell, evitar agentes alqui-
lantes, nitrosureas y radioterapia:
Planes pretrasplante propuestos
(Anexo 1)
VAD (vincristina, doxorrubicina, dexametasona) 2
A.
VAD36 con doxorrubicina forma liposomal 2B.
Talidomida-dexametasona v.o.37 valorando en ca-
da caso su aplicación dado los mayores riesgos
de complicaciones, con prevención de TVP (AAS
o HBPM) 2A.
Trasplante de Células Progenitoras
Hematopoyéticas (TCPH)
El TCPH ha contribuido a mejorar la calidad y so-
brevida de los pacientes con mieloma y se ha con-
vertido actualmente en una de las principales indi-
caciones de trasplante en los registros internacio-
nales, que recluta un mayor número de pacientes.
Cabe señalar que la biología de esta enferme-
dad y la dinámica de su tratamiento hace que el
TCPH no sea un objetivo definitivo en sí, sino que
constituya una herramienta más en un camino a
recorrer, donde la combinación de pautas terapéu-
ticas pre y post trasplante son y serán esenciales
para contribuir a lograr la cura de la enfermedad.
TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CPH
(TACPH)
Quimioterapia en alta dosis con infusión de proge-
nitores de médula ósea o sangre periférica autólo-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
ga. El fracaso de la quimioterapia convencional pa-
ra curar la enfermedad ha llevado al desarrollo de
otras alternativas terapéuticas como el trasplante
de células hematopoyéticas.
El Instituto Nacional del Cáncer (US NIH:
2005) del tratamiento de miles de pacientes, que
han sido evaluados por los registros internaciona-
les saca las siguientes conclusiones1:
1. El riesgo de muerte temprana debido a los
efectos secundarios relacionados con el trata-
miento se ha reducido a menos de 3% en po-
blaciones altamente seleccionadas.
2. La quimioterapia previa extensiva, especial-
mente con fármacos alquilantes, pone en peli-
13
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
gro la hemopoyesis medular y podría imposibi-
litar la cosecha de un número adecuado de cé-
lulas madre hemopoyéticas.
3. Los pacientes más jóvenes que gozan de bue-
na salud toleran las terapias de altas dosis me-
jor que aquellos pacientes con un rendimiento
precario.
4. El Grupo Francés de Mieloma en 220 pacien-
tes menores de 65 años de edad que no ha-
bían recibido tratamiento previo y los sometió
a tratamiento con cursos alternados de VMCP/
VBAP en comparación con la terapia de do-
sis altas (140 miligramos de melfalán/m2 e irra-
diación corporal total fraccionada), seguido de
rescate autólogo de médula ósea. La sobre-
vida y la sobrevida libre de enfermedad esti-
mada a 5 años fue del 52% comparado con el
12% y de 28% comparada con el 10%, respec-
tivamente, mejoraron significativamente en el
grupo de dosis alta. [Nivel de prueba: 1iiA] La
sobrevida libre de enfermedad es significativa-
mente mejor para el grupo de dosis altas (P=
0,01), pero no hay señales de disminución o de
un punto de estabilidad en la tasa de recaídas
que indique que alguno de estos paciente se
haya curado.21
Un ensayo prospectivo aleatorio de 401 pa-
cientes menores de 65 años de edad que
no habían recibido tratamiento anteriormen-
te comparó quimioterapia de combinación de
dosis convencional con terapia de alta dosis y
trasplante autólogo de células madre; la tera-
pia intensiva mejoró la sobrevida media de 42
meses a 54 meses (P=0,04).38 [Nivel de prue-
ba: 1iiA]
En otro ensayo prospectivo aleatorio, 193 pa-
cientes con mieloma múltiple recibieron tras-
plante autólogo periférico de células madre
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
después de quimioterapia con dosis altas con
selección de CD34 o sin esta. A pesar de que
la selección CD34 redujo la contaminación de
las células del mieloma en la cosecha de célu-
las madre, no se observó una diferencia entre
la sobrevida sin enfermedades y la sobrevida
total.22 [Nivel de prueba: 1iiA]
Otro ensayo aleatorio de 261 pacientes de 65
años de edad y menos sin tratamiento previo
comparó el régimen de VAD seguido por con-
solidación intensiva con alta dosis de melfa-
lán contra el mismo régimen seguido por tera-
pia mieloablativa y rescate autólogo de células
madre; no se observó diferencia en la sobrevi-
14
da general (50 contra 47 meses, P=0,41) con
un seguimiento medio de 33 meses.42 [Nivel de
prueba: 1iiA]
En resumen, los trasplantes dan como resul-
tado un beneficio significativo en cuanto a la
sobrevida, de 12 a 15 meses en pacientes me-
nores de 60 a 65 años, con enfermedad esta-
ble o que responde al tratamiento de quimiote-
rapia de inducción, con buen estado de funcio-
namiento inicial y con un funcionamiento renal
razonable.21,27,38 Los beneficios de trasplante
no resultan muy claros en pacientes de mayor
edad, pacientes con insuficiencia renal o pa-
cientes con enfermedad biológicamente agre-
siva.27
Recomendación:
El TACPH debe considerarse de primera
línea estándar luego del tratamiento de
inducción con quimioterapia, en pacientes
menores de 65 años, con condición bioló-
gica adecuada. A1.
Mieloma múltiple estadio II y III de Du-
rie–Salmon o con factores pronósticos
independientes de valor peyorativo.
Con respuesta completa (RC) o parcial
mayor (RPM), descenso del pico monoclo-
nal más del 50%, disminución de la infiltra-
ción medular > del 50% con el tratamiento
de 1ª línea de quimioterapia:
1. MM respondedores o estables RC,
RPM luego de 1era línea de trata-
miento A1 Criterio aceptado por
FNR.
2. MM respondedores o estables lue-
go de terapia de salvataje RC, RPM.
Criterio aceptado por FNR.
Es recomendable realizarlo precozmen-
te, luego del 3er o 4to ciclo de quimiotera-
pia para disminuir el daño de la stem cell.
(Se recomienda hacer la evaluación humo-
ral luego de cada ciclo de quimioterapia y
mielograma antes del TACPH; el estudio
inmunofenotipico es opcional y según dis-
ponibilidad del centro y caso clínico).
El TACHP no se recomienda en pacien-
tes en recaída con enfermedad progre-
siva o refractaria.
La obtención de la RC con la primera lí-
nea de tratamiento, incluido el trasplante,
es un elemento pronóstico significativo de
valor evolutivo.
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
CONDICIONAMIENTO
El tratamiento de condicionamiento del trasplante
se realizará de acuerdo a las pautas de cada Cen-
tro de Trasplante, considerando como la droga bá-
sica el melfalán, a dosis que podrán ir de 140 a
200 mg/m2.
Recomendación: melfalán 200 mg/m2
Se podrá asociar, de ser viable en nuestro
medio, irradiación corporal total (ICT).
DOBLE TRASPLANTE AUTÓLOGO EN
TANDEM
Uso de dos procedimientos secuenciales de tera-
pia de alta dosis con soporte de células madres,
trasplantes en tandem.
Instituto Nacional del Cáncer de (US NIH:
2005)1
En un ensayo con 399 pacientes no previa-
mente tratados menores de 60 años, los pa-
cientes fueron agrupados de forma aleatoria
para trasplante de células madre autólogas
en un solo o doble trasplante (tandem).43 Con
un seguimiento medio de más de seis años, el
grupo de doble trasplante mostró una sobre-
vida sin incidentes superior (20% vs. 10% a 7
años, P= 0,03) y sobrevida general (42% ver-
sus 21% a 7 años, P= 0,01).43 [Nivel de prue-
ba: 1iiA]
Los pacientes con reducción de paraproteína
de más de 90% después del primer trasplante
(los que mejor respondieron) mostraron el
menor incremento en cuanto a beneficios
del segundo trasplante (análisis de subgru-
po retrospectivo).43
En un ensayo aleatorio con 194 pacientes en-
tre los 50 y 70 años de edad, que no habían re-
cibido tratamiento previo, fueron asignados a
recibir o melfalán oral convencional y predni-
sona versus VAD (2 ciclos) seguidos de una
secuencia de 2 episodios de terapia de alta do-
sis (melfalán 100 mg/m2) con soporte de cé-
lulas madre.44 Con un seguimiento medio de
hasta más de >3 años, el grupo de trasplante
doble gozó de una supervivencia sin inciden-
tes superior (37% vs. 16% a 3 años, P< 0,001)
y supervivencia general (77% vs. 62%, P<
0,001).44 [Nivel de prueba: 1iiA]
Recomendaciones
La estrategia terapéutica de doble tras-
plante «Trasplante en tandem» ha dado
resultados favorables en estudios del in-
tergrupo Francés de Mieloma. No hay su-
ficiente seguimiento para considerarlo
estándar.
Es aconsejable en los pacientes de mal
pronóstico o con una respuesta parcial (<
90%) al primer trasplante autólogo.
Si hay un aumento de más del 10% del
pico monoclonal postrasplante inme-
diato.
Los pacientes que lograron una res-
puesta superior al 90% luego del pri-
mer trasplante no se beneficiarían con
un segundo trasplante en tandem.
El doble trasplante en «tandem» por pro-
tocolo se aconseja en los próximos 3 a 6
meses de realizado el primer trasplan-
te. En Uruguay, esta opción no está cu-
bierta por el Fondo Nacional de Recursos.
La duración y temperatura de la crio-
preservación de las células progenitoras
hasta el trasplante serán definidas por
cada Centro de Trasplantes en el manual
de procedimientos y protocolo en curso.
Decreto Nº 385/000 (En 01) P4.1
El traslado de las células progenitoras
a otro centro será acordado por conve-
nio entre ambos centros, previo a la ex-
tracción, para fijar las condiciones de crio-
preservación, temperatura y tiempo de la
misma, así como los controles de calidad.
Decreto Nº 385/000 (En 01) P4.1
CONDICIONAMIENTO DE 2º TRASPLANTE
El protocolo de condicionamiento para el segun-
do trasplante autólogo también será de acuerdo a
pautas de cada centro. Se aconseja repetir la qui-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
mioterapia con melfalán (140 a 200 mg/m2) al que
se le podrá asociar la ICT, en caso que no se haya
realizado en el primer trasplante.
Recomendación: melfalán 200 mg/m2.
FUENTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
La fuente de células progenitoras de elección es la
sangre periférica (PSP). Sin embargo, la elección
de la misma (sangre periférica, médula ósea o am-
bas) se guiará de acuerdo a los criterios de cada
Centro de Trasplante, condición del paciente y pre-
ferencia luego de ser informado del procedimiento.
15
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
Células progenitoras CD34+ de sangre periférica
(PSP) por técnica de aféresis, previa movilización
con factores de crecimiento (G-CSF) y o quimiote-
rapia (± ciclofosfamida).
Progenitores hematopoyéticos de médula ósea
(PHMO): cosecha de MO en block quirúrgico.
Recomendación: cosecha de PSP CD34+
por citaféresis previa movilización con fac-
tor de crecimiento granulocitario, con o sin
ciclofosfamida.
Cantidad de células progenitoras
hemopoyéticas
De acuerdo a la tecnología aplicada de cada cen-
tro para identificar las células progenitoras CD34
hemopoyéticas, se fijará la cantidad mínima nece-
saria requerida para asegurar la recuperación me-
dular postrasplante.
ALOTRASPLANTE DE CPH
Quimioterapia de alta dosis con trasplante alogé-
nico de progenitores de médula ósea o de sangre
periférica.
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: mar.2005)1:
En un registro de 162 pacientes que recibie-
ron trasplantes alogénicos de donantes frater-
nos compatibles, la tasa registrada de sobre-
vida general fue del 28% a 7 años.47 [Nivel de
prueba: 3iiiA] Las características favorables
de pronóstico incluyeron carga tumoral baja,
enfermedad que responde antes del trasplan-
te y aplicación del trasplante después de tera-
pia de primera línea. Muchos pacientes no son
lo suficientemente jóvenes o saludables como
para someterse a estas estrategias intensivas.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Se ha demostrado un efecto definido de injerto
contra mieloma, incluyendo una regresión en
las recaídas del mieloma después de una in-
fusión de linfocitos del donante.25,48,49 Los tras-
plantes alogénicos medulares tienen efectos
tóxicos significativos (mortalidad del orden del
15% al 40%), pero la posibilidad de una reac-
ción injerto contra mieloma potente y posible-
mente curativa hace que este procedimien-
to sea atractivo.25 Se requieren más investiga-
ciones para reducir el riesgo de los trasplan-
tes alogénicos y también, quizás para encon-
trar métodos que inicien una respuesta autoin-
mune a las células del mieloma.
16
Se está desarrollando el trasplante alogénico
de células madres no mieloablativo.50,51,52 Di-
chas estrategias apuntan a mantener la efica-
cia del «injerto contra tumor» mientras se re-
duce la mortalidad relacionada con el trasplan-
te. Informes iniciales indican que la enferme-
dad injerto contra huésped y la mortalidad re-
lacionada con el trasplante continúan siendo
un reto para este enfoque.26,51
Recomendaciones
Para los pacientes con estadios avanza-
dos de la enfermedad y factores iniciales
independientes de mal pronóstico es po-
sible la realización de un alotrasplante de
CPH en su carácter de condicionamiento
reducido (Mini alo), luego del autotrasplan-
te. (Tandem auto–Mini-alo).
Para la estrategia «en primera intención
terapéutica», es más recomendable reali-
zar el doble trasplante autólogo que la se-
cuencia autotrasplante seguida de un mini
alo trasplante
Criterios de inclusión. Dependerá de la
condición clínica del paciente. Estadios
avanzados de la enfermedad y factores
iniciales independientes de mal pro-
nóstico [citogenética desfavorable (del
13q) y beta 2 microglobulina alta] o en pa-
cientes jóvenes para la patología, por
debajo de 50 años que no tengan res-
puesta o presenten progresión luego
de la primera línea de tratamiento o
TACPH.
CONDICIONAMIENTO PARA TRASPLANTE
ALOGÉNICO
En estos casos el protocolo de condicionamiento
se hará de acuerdo a los criterios de cada Centro
de Trasplante.
Recomendación: un régimen de tipo no
mieloablativo, inmunosupresor, basado
en fludarabina, asociado con busulfán de
acuerdo al protocolo de cada centro. Flu-
darabina i.v. 25 mg/m2 x 5 días, busulfán
v.o. 4 mg/k/día por 2 días y ATG i.v. 10 mg/
k por día por 2 a 4 días.
No se aconseja el trasplante alogénico
convencional en la estrategia estanda-
rizada, por su elevada mortalidad.
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
Infusión de linfocitos de donante
Se aconseja la infusión de linfocito del donante pa-
ra la estimulación del efecto injerto vs. mieloma
(GVM), si no se obtiene la remisión completa post
mini–alo, no hay enfermedad injerto versus hués-
ped (GVHD) y ésta no aparece luego de la suspen-
sión del tratamiento inmunosupresor.
Tratamiento post TPH
Se aconsejan las estrategias terapéuticas de man-
tenimiento postrasplante, aisladas, en forma con-
junta o secuencial, que asocien drogas de accio-
nes biológicas complementarias. Estas serán pau-
tadas por cada equipo terapéutico en conjunto con
el Centro de Trasplante:
– Talidomida.
– Talidomida dexametasona.
– Interferón.
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: mar. 2005)1
La terapia de mantenimiento con interferón
mostró ser beneficiosa en cuanto a la super-
vivencia sin evolución del cáncer (46 versus
27 meses, P<0,025) y sobrevida general (75%
versus 50%, P<0,01) en un estudio aleatorio
con 84 pacientes, después de un trasplante
de médula ósea autólogo.45 [Nivel de prueba:
1iiA]. Un mayor ensayo aleatorio con 805 pa-
cientes, sin embargo, no mostró diferencia en
cuanto a sobrevida sin avance de la enferme-
dad o sobrevida en general con la aplicación
del interferón después del trasplante de célu-
las madre periféricas o quimioterapia conven-
cional.46
Recomendación: talidomida 100 a 200
mg v.o. día (máximo 400 mg según caso
clínico) asociada o secuencial con interfe-
rón y/o dexametasona.
PACIENTES CON ENFERMEDAD
PROGRESIVA EN RECAÍDA O
REFRACTARIOS
Planes de salvataje:
• Ciclofosfamida – VAD (C–VAD).
• Etopósido, dexametasona, citarabina, cis-
platino (EDAP).
• Altas dosis no mieloablativas de ciclofosfa-
mida.
• Talidomida.
• Bortezomib en pacientes que han recibido al
menos dos terapias previas y que han demos-
trado una progresión de la enfermedad duran-
te la última terapia.
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: 2005)1
Bortezomib muestra actividad en pacientes
con recaídas, con una tasa de respuesta del
35% y una duración media de la respuesta de
12 meses.28 Nivel de prueba: 3iiiDiii]
Los efectos secundarios incluyen:
• Náuseas.
• Toxicidad hematológica.
• Neuropatía periférica.
• Hipotensión ortostática.
• Fatiga.
Hay ensayos clínicos actualmente en curso pa-
ra pacientes que no han sido previamente so-
metidos a tratamiento en el que se combinan
bortezomib con corticosteroides, talidomida o
ambas a la vez o sus análogos inmunomodula-
torios.53
Algunos pacientes que responden a la terapia de
salvataje son candidatos a altas dosis de trata-
miento con trasplante alogénico (mini–alo) o au-
tólogo.
Pacientes no elegibles para TCPH
Por la condición biológica del paciente, edad ma-
yor de 65 años, mal estado general, patología co-
existente.
Entre los 65–70 años, si la edad es el único
criterio de exclusión valorar, la posibilidad del TA-
CPH).
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
TRATAMIENTO PRIMARIO CONVENCIONAL
Melfalán prednisona (MP) v.o. con o sin talido-
mida, valorando los riesgos y la prevención de la
TVP. MP se prefiere para minimizar los efectos ad-
versos, excepto cuando exista la necesidad de una
respuesta rápida (por ejemplo, pacientes con le-
siones líticas grandes y dolorosas y desmejora-
miento de la función renal).
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: 2005)1
No existen pruebas determinantes de que nin-
gún fármaco alquilante es superior a otro. To-
das las dosis y pautas estándares producen
17
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
resultados equivalentes.30 Los dos regímenes
más comunes tradicionalmente han sido MP
oral (melfalán + prednisona) y ciclofosfamida
más prednisona oral.21,29,30
Las combinaciones de fármacos alquilantes y
prednisona, dados de manera simultánea o al-
ternante, no han logrado mostrar ser superio-
res a la terapia con MP.33,34 [Nivel de prueba:
1iiA]
Un metaanálisis de estudios en los que se
compararon melfalán más prednisona con
combinaciones de fármacos concluyó que am-
bas formas de tratamiento poseían la misma
eficacia.30 ] [Nivel de prueba: 1iiA]
Los pacientes con recaídas después de la tera-
pia inicial con ciclofosfamida y prednisona, no
tienen diferencia en cuanto a la supervivencia
en general (un promedio de 17 meses) cuando
se les agrupa de manera aleatoria con VBMCP
o VAD.35
VAD
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: 2005)1
El régimen de VAD ha mostrado actividad en
pacientes tratados y en pacientes no tratados
anteriormente, con tasas de respuesta que os-
cilan entre 60% y 80%.13,15,36 [Nivel de prueba:
3iiiDiii] Ningún estudio aleatorio respalda el
uso generalizado de este régimen en pacien-
tes que no han recibido tratamiento.
Este régimen evita la exposición temprana a
los fármacos alquilantes y por tanto disminu-
ye los problema de cosecha de células madre
y riesgo futuro de mielodisplasia o leucemia
secundaria. Entre las desventajas tenemos
la logística para una infusión de 96 horas con
doxorubicina y una tasa de respuesta comple-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
ta baja. Una versión alternativa al VAD substi-
tuye la doxorrubicina por doxorubicina liposo-
mal, eliminando la necesidad de una infusión
continua (IC), con tasas de respuesta compa-
rables. Nivel de prueba: 3iiiDiii
Corticosteroides en alta dosis
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: 2005)1
Se administra una dosis de 40 mg de dexa-
metasona oralmente durante 4 días consecuti-
vos con la misma pauta que la utilizada para el
régimen de VAD.10 Las tasas de respuesta de
60% a 70% en pacientes que anteriormente no
18
recibieron tratamiento parecen tan altas como
aquellas en pacientes tratados con VAD en es-
te ensayo en etapa II.10 [Nivel de prueba: 3iii-
Diii]
Las ventajas de este régimen incluyen las si-
guientes:
• Administración fácil.
• Ausencia de toxicidad hematológica signi-
ficativa.
• Aplicable a los pacientes de edad y a aque-
llos con estado de desempeño deficiente.
• Evita la quimioterapia con fármacos al-
quilantes que podría aplicarse mejor más
adelante.
Talidomida – Dexametasona
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: 2005)1
Talidomida (fármaco antiangiogénesis). La
talidomida se administra oralmente a diario (en
general entre 50 mg y 200 mg) y ha demostra-
do actividad en pacientes tratados y no trata-
dos previamente.11,12,16,18 [Nivel de prueba: 3iii-
Diii]
No se conoce el mecanismo de acción, pe-
ro puede incluir antiangiogénesis, interferen-
cia con moléculas de adhesión y liberación
de citocinas. La talidomida se ha combinado
con dexametasona, con tasas de respuesta de
70% a 80% en pacientes que no habían recibi-
do tratamiento anteriormente; la durabilidad y
las consecuencias a largo plazo de esta tera-
pia primaria continúan sin conocerse.12,37 [Ni-
vel de prueba: 3iiiDiii]
Ningún estudio aleatorio respalda el uso gene-
ralizado de alta dosis de dexametasona con ta-
lidomida. Los efectos secundarios comunes de
la talidomida incluyen la sedación, el estreñi-
miento, la neuropatía periférica y la trombosis
venosa profunda (28% en un informe cuando
se combinó talidomida con dexametasona).
La anticoagulación profiláctica con warfarina o
heparina de peso molecular bajo se encuentra
bajo evaluación clínica; las recomendaciones
deberán esperar hasta que se lleven a cabo
más ensayos clínicos.12,37 La talidomida tiene
toxicidad hematológica mínima y es fácilmen-
te administrable. Ensayos clínicos evalúan las
sustancias análogas inmunomodulatorias de
la talidomida. Se analizan también combina-
ciones de talidomida, dexametasona y quimio-
terapia convencional.33,37
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
Corticoides.
Interferón.
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: 2005)1
Los pacientes con mieloma que responden al
tratamiento muestran un descenso progresivo
de la proteína M hasta alcanzar un punto esta-
ble; los tratamientos subsiguientes con dosis
convencionales no conllevan ninguna mejora.
Esto ha llevado a los investigadores a pregun-
tarse por cuánto tiempo debe de continuarse el
tratamiento.
Tres ensayos clínicos consideraron el pa-
pel que desempeñan las terapias de mante-
nimiento54,55,56; ninguna identificó mejoría no-
table en el tiempo de sobrevida. En un estu-
dio único,56 se observó que la terapia de man-
tenimiento con MP prolongó la duración de la
remisión inicial (31 meses) comparado con la
no administración de tratamiento de manteni-
miento (23 meses). Sin embargo, no se obser-
vó ningún efecto en la sobrevida general por-
que la mayoría de los pacientes que recayeron
en el grupo del estudio sin terapia de manteni-
miento respondieron de nuevo a MP, mientras
que los que se encontraban en mantenimiento
con MP no respondieron a tratamiento adicio-
nal.
La mayoría de los terapeutas recomiendan
continuar con la terapia de inducción durante
al menos 12 meses. El grupo canadiense56 in-
dica que se continúe con la quimioterapia de
inducción siempre que la proteína M continúe
decayendo; la terapia se puede interrumpir
después de que la proteína M alcance un pun-
to estable y permanezca estable durante 4 me-
ses.
Se ha informado en varios ensayos que la te-
rapia de mantenimiento con interferón alfa pro-
longa la duración de la remisión inicial.57,58,59,60
Aunque el impacto del mantenimiento con in-
terferón en la sobrevida sin enfermedad y ge-
neral ha variado de manera significativa entre
los ensayos clínicos, se llevó a cabo un metaa-
nálisis con 1.543 pacientes tratados en 12 es-
tudios y asignados de manera aleatoria para
recibir mantenimiento con interferón; se deter-
minó a través de la observación que el mante-
nimiento con interferón se relacionó con mejo-
ría en la sobrevida libre de recaída (27% con-
tra 19% a los 3 años, P<0,00001) y la sobrevi-
da general.61 En esta población, los efectos se-
cundarios pueden ser sustanciales y se deben
sopesar contra el beneficio potencial de la du-
ración de la respuesta.62
El ensayo de 125 pacientes que respondieron
a la inducción con VAD de primera línea asig-
nados de forma aleatoria a corticoesteroides
de mantenimiento de 10 miligramos o 50 mi-
ligramos en días alternos reveló mejoría en la
sobrevida libre de enfermedad (14 meses en
comparación con 5 meses, P= 0,003) y la su-
pervivencia general (de 36 meses en compa-
ración con 26 meses, P= 0,05) para las do-
sis más altas de corticoesteroides.63 [Nivel de
prueba: 1iiA]
Recomendación: talidomida 50 a 100 mg
v.o./día asociada o secuencial con interfe-
rón y/o dexametasona.
TRATAMIENTO DE SALVATAJE
MM refractarios. Menos de 50% de descenso en
la proteína M y/o progresión de lesiones ósea o hi-
percalcemia o menos del 50% en el descenso del
volumen de un plasmocitoma.
– Ciclofosfamida–VAD.
– EDAP (etopósido, dexametasona, citarabina,
cisplatino) en protocolos de investigación.
– Altas dosis de ciclofosfamida.
– Talidomida.
– Bortezomib.
– Talidomida–dexametasona.
– DT–PACE (dexametasona, talidomida, cispla-
tino, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido)
en protocolos de investigación.
– Trasplante alogénico semiablativo.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS
Bifosfonatos mensual: pamidronato.
Es el recomendado para los pacientes con MM
con enfermedad ósea incluyendo osteopenia A1.
El zoledronato es más potente; puede administrar-
se más rápidamente pero tiene beneficios equiva-
lentes.
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: 2005)1
Terapia con bisfosfonato. Un ensayo aleato-
rio doble ciego de pacientes con mieloma en
estadio III mostró que una dosis intravenosa
mensual de pamidronato reduce significativa-
mente las fracturas patológicas, el dolor en los
19
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
huesos, la compresión de la médula espinal y
la necesidad de irradiación ósea (se informó
que el grupo tratado presentó un 38% de pro-
blemas de tipo esquelético en comparación
con 51% del grupo con placebo después de 21
meses de terapia, P=0,015).64 [Nivel de prue-
ba: 1iDii]. Además, aumentó la supervivencia
(la supervivencia media fue de 21 meses en
comparación con 14 meses) para aquellos pa-
cientes que recibieron pamidronato y quimiote-
rapia de segunda línea o mayor.
Una comparación aleatoria de pamidronato
versus ácido zoledrónico en 518 pacientes con
mieloma múltiple, mostró una eficacia equiva-
lente en relación a las complicaciones relacio-
nadas con el esqueleto.65 [Nivel de prueba:
1iDii]
Las lesiones líticas de la espina deben ser irra-
diadas si están asociadas a un plasmacitoma
extramedular (paraespinal), si existe destruc-
ción dolorosa de un cuerpo vertebral, o si se
obtiene evidencia de compresión del cordón
espinal a través de una TC o RM.
El dolor de espalda causado por la osteoporo-
sis y por fracturas pequeñas por compresión
de las vértebras responde mejor a la quimiote-
rapia. La radiación extensiva a la columna ver-
tebral o a los huesos largos para la osteoporo-
sis difusa puede llevar a supresión prolongada
de la hemopoyesis, y por tanto se recomien-
da sólo en raras ocasiones.66 Los bisfosfona-
tos resultan útiles para retardar o revertir la os-
teopenia que es común en los pacientes con
mieloma.64
Hipercalcemia: hidratación con suero fisiológico,
furosemide, bifosfonatos, esteroides y/o calcitoni-
na.
Hiperviscosidad sintomática: plasmaféresis.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Anemia, especialmente aquellos con IR: eritropo-
yetina.
Para prevenir infecciones: inmunoglobulina i.v.,
vacuna antineumocócica y antigripal; la profilaxis
contra Pneumocistis carinii, herpes y la antifúngica
debe ser considerada en pacientes que reciben al-
tas dosis de dexametasona.
Anticoagulantes: considerar el uso de anticoagu-
lantes profilácticos en los tratamientos con talido-
mida.
Amiloidosis
Instituto Nacional del Cáncer
(US NIH: 2005)1
20
La amiloidosis primaria puede resultar en dis-
función orgánica severa, especialmente en
los riñones, el corazón o los nervios periféri-
cos. Dos ensayos aleatorios mostraron su-
pervivencia general prolongada con el uso de
quimioterapia o quimioterapia más colchicina
en comparación con colchicina sola.67,68 [Ni-
vel de prueba: 1iiA] Se ha propuesto un tras-
plante autólogo de células madre periféricas
para aquellos pacientes que reúnen las con-
diciones, donde las series no aleatorias infor-
man de remisiones hematológicas completas y
mejoras en los daños orgánicos inducidos por
la amiloide.69 En unas series retrospectivas en
las que se compararon 63 pacientes en cada
grupo entre el trasplante y la quimioterapia es-
tándar, las tasas de superviviencia en general
favorecieron al trasplante de la siguiente ma-
nera: 89% versus 71% en 1 año, 81% versus
55% en 2 años, y 71% versus 41% en 4 años.70
[Nivel de prueba: 3iiiA] La mortalidad de un
13% relacionada con el trasplante tanto en es-
ta serie como en otras, refleja las dificultades
envueltas con la quimioterapia de alta dosis en
los pacientes de mayor edad con disfunción or-
gánica.69,70 No se anticipa un estudio aleatorio
que confirme los beneficios del trasplante au-
tólogo.71 Al igual que sucede con todas las dis-
crasias de células plasmáticas, existen nuevas
terapias biológicas bajo evaluación clínica.71
Los índices elevados de sueros de las troponi-
nas cardíacas y los péptidos natriuréticos ce-
rebrales son factores de pronósticos preca-
rios. Una propuesta del sistema de estadifi-
cación para la amiloidosis sistémica primaria,
basada en estos índices séricos, requiere de
confirmación prospectiva independiente.72
MIELOMA SOLITARIO
ÓSEO O EXTRA-ÓSEO
Radioterapia focal. 2A.
Seguimiento:
– Cuantificación de Inmunoglobulinas, PEF cada
3 o 6 meses, o según síntomas.
– Hemograma.
– Radiografías óseas anuales o según sínto-
mas.
– BMO según síntomas.
– TC o RM cada 6 meses por 1 año y luego se-
gún síntomas.
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
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 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS
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tients with primary amyloidosis: a randomized trial of melpha-
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phalan and autologous stem-cell transplantation in patients
with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 2004;
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primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral
blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood
2004; 103 (10): 3960-3.
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amyloidosis: the end of the beginning? Blood 2004; 103 (10):
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ponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging
system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004;
22 (18): 3751-7.
Para los niveles de evidencia se siguieron los crite-
rios del Instituto Nacional del Cáncer, US National
Institute of Health (NCI) y del National Comprehen-
sive Cancer Network (NCCN).
 CONSENSO NACIONAL DE MIELOMAS Y DISCRASIAS PLASMOCITARIAS

ANEXO 1 Participantes

Dra. Bengochea Milka. Prof. Agdo. Banco Nacional de Ór-

VAD ganos y Tejidos. Dra. Beñarán Beatriz. Ex Prof, Adj. Medici-
na y Asistente de Hematología, CRAMI. Dr. Bodega Enrique.
Vincristina 0.4 mg/ m2 IC i.v. Días 1 al 4
Director Servicio, Hematología Hospital Maciel. Dra. Bono-
Doxorrubicina 9 mg/m2 IC i.v. Días 1 al 4 mi Rossana. Asos. Española. Dr. Borelli Gabriel. Asisten-
te Clínica Hematológica, Serv. Hematología Hospital Maciel.
Dexametasona 40 mg v.o. Días 1 al 4, 9 al 12*, Dra. Bruzone Margarita. Clínica Médica C. Dr. Camacho
17 al 20 Luis. Clínica Médica C. Dra. Caneiro Ada. Hospital Británi-
co. Dra. Canessa Cecilia. Asistente Lab. Central Hospital de
*Ciclo 1 únicamente IC infusión continua Clínicas. Dra. Cecilia Carrizo. Prof. Adj. Clínica Médica Hosp.
Maciel. Dr. Castroman Pablo. Prof. Adj. Anestesiología Hos-
Se repite cada 4-5 semanas pital de Clínicas. Dra. Costa Virginia. Prof. Adj. Clínica Me-
dica 2 Hospital Pasteur, Hospital Militar. Dr. Correa Fernan-
do. Prof. Adj. Clínica Médica. Dra. Chevalier Silvana. Clínica
Hematológica. Dr. Dau Carlos. INDO. Dr. De Bellis Rober-
Talidomida /Dexametasona to. Prof. de Hematología, Hospital Británico. Dra. de Galvez
Talidomida 50 mg - 200 mg / v.o. día Gabriela. Asistente, Clínica Hematológica. Dr. Desiervo An-
drés. Clínica Hematológica. Dra. Díaz Lilián. Prof. Adj. Clí-
Dexametasona 40 mg v.o. Días 1 al 4, 9 al 12*, nica Hematológica, CITMO, CASMU. Dr. Dilandro Jorge.
17 al 20 Hospital Británico, CASMU. Dra. Estévez Ana Laura. Hos-
pital de San José, AMSJ, FEMI. Dr. Estévez Francisco. Prof.
*Ciclo 1 únicamente Agdo. Cátedra de Farmacología. Dra. Fiamene Silvana. Clí-
nica Hematológica. Dra. Flores Karina. Dr. Gabus Raúl. Ser-
vicio Hematología Hospital Maciel, Hosp. Evangélico. Dr. Ga-
Altas dosis de Ciclofosfamida leano Sebastián. Servicio Hematología Hospital Maciel. Dra.
García Ana María. Prof. Agdo. Laboratorio de Patología Clí-
Ciclofosfamida 3.000 mg/m2 i.v. con G-CSF y nica Hospital Pereira Rossell CASMU. Dra. González Maria-
mesna nela. Hospital de Salto. Dra. Gossio Elvira. Casa de Galicia,
CUDAM, CAMEDUR, Durazno FEMI. Dra. Iglesias Teresa.
Lab. Central Hospital de Clínicas. Dr. Isaurralde Hugo. Prof.
VBMCP (M2) Adj. Dpto. Emergencia Hospital de Clínicas, CITMO. Dra. Jor-
Vincristina 1,2 mg/m2 (máx. 2 mg) i.v. d 1 dan Ximena. Clínica Hematológica. Dra. Kescherman Fran-
cis. Asistente Clínica Médica A. Dra. Kollar Patricia. Servi-
BCNU 20 mg/m2 i.v. d1 cio Hematología Hospital Maciel. Dra. Lagos Graciela. Prof.
Agdo. Medicina Nuclear. Dra. Lens Daniela. Prof. Adj. Dp-
Melfalán 8 mg/m2 v.o. d 1-4 to. Básico de Medicina. Dra. Lizarralde Adelina. CAMS So-
Ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. d1 riano, AMEDRIN Fray Bentos, FEMI. Dr. Lorenzelli Amilcar.
FEMI. Dra. Magariños Alicia. Presidente Soc. Hematología
Prednisona 40 mg/m2 v.o. d 1-7, 20 mg/m2 v.o. del Uruguay, Serv. Hematología Hospital Maciel, CASMU, Ca-
d 8-14 ciclos 1 y 3 sa de Galicia. Dr. Marchetti Nicolás. Maldonado. Dra. Martí-
nez Claudia. Clínica Hematológica, Casa de Galicia. Dr. Mar-
Cada 5 semanas tinez Lem. Director Serv. Hematología Hospital Militar, Asoc.
Española. Dra. Moirano Claudia. Hospital Rivera. Dra. Mon-
VMCP/ VBAP teserin Noela. Clínica Hematológica. Dra. Moro Isabel. Clí-
nica Hematológica. Dra. Motta Gabriela. CH Pereira Rossell,
Vincristina 1 mg/m2 (max 2 mg) i.v. d 1 MUCAM. Dra. Murieda Berta. INDO. Dr. Muxi Pablo. Hospi-
tal Británico, SEM. Dra. Nese Martha. Prof. de Hematología,
Melfalán 6 mg/m2 v.o. d 1-4 Directora de la Cátedra de Hematologia. Dra. Nieto Verónica.
Ciclofosfamida 125 mg/m2 vo d 1-4 BPS, IMPASA. Dr. Noble Marcelo. Hospital de Florida, FE-
MI. Dra. Novoa María de los Angeles. Hospital Militar, Aso-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

Prednisona 60 mg/m2 v.o. d 1-4 ciación Española. Dr. Novoa Ernesto. Hospital Policial, FE-
MI. Dra. Parodi Mónica. Clínica Hematológica, SMI, CUDAM.
Cada 3 semana alternando con VBAP Dra. Pierri Silvia. Prof. Adj. Clínica Hematológica, Hospital
Británico. Dra. Piriz Beatriz. Hospital Lavalleja – FEMI. Dr.
VBAP Pomoli Santiago. Hospital Militar, Serv. Hematología Hos-
pital Maciel. Dra. Rettig Karen. Clínica Hematológica. Dra.
Vincristina 1 mg/m2 (max 2 mg) i.v. d 1 Rocca Alejandra. Clínica Hematológica. Dra. Rojo Ana Luz.
Hospital Policial. Dra. San Martín Rosario. Lab. Central Hos-
BCNU 30 mg/m2 i.v. d 1 pital de Clínicas. Dr. Santos Jorge. CEDEFCO. Dr. Sclavi
Ciclofosfamida 30 mg/m2 i.v. d 1 Jorge. Hospital de Rivera. Dra. Sevrini Inés. Prof. Adj. Clí-
nica Médica A. Dra. Stevenazzi Mariana. Asistente Clínica
doxorrubicina Hematológica. Dra. Sundberg Florencia. CH Pereira Rosse-
Prednisona 20 mg/m2 v.o. d 1-4 ll, CRAMI. Dra. Tejeira Natalia. Clínica Hematológica. Dra.
Testa Graciela. Hospital Salto–FEMI. Dra. Topolansky Lau-
ra. Asistente Clínica Hematológica, CITMO. Dra. Torre Lu-
ján. Prof. Adj. Cátedra de Reumatología, IMPASA. Dra. Touri-
ño Cristina. Prof. Adj. Dpto. Básico de Medicina. Dr. Vázquez
Alberto. Serv. Hematología Hospital Maciel

23
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...

Consenso Nacional de LNH:

linfomas foliculares, linfomas
difusos a grandes células, linfomas
del manto, linfomas extranodales
COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese
Directora de la Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina

ELABORACIÓN PRE CONSENSO

Dr. Pablo Muxí. Prof. Agdo. de Clínica Hematológica. Dra. Cecilia Guillermo. Ex Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dr. Gabriel
Borelli. Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Daniel Varela. Prof. Agdo. de Clínica Quirúrgica. Dra. Ana Mariño. Prof. Agda. de
Anatomía Patológica. Dra. Carina Di Matteo. Prof. Adj. de Anatomía Patológica. Dr. Hugo Giordano. Esp. Laboratorio Clínico. Dra.
Faride Uturbey. Asistente de Citogenética. Dra. Margarita García Fontes. Prof. Agda. de Radiología. Dr. Álvaro Luongo. Prof. de
Radioterapia. Dra. Alicia Ceres. Ex Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dr. Lem Martínez. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dr.
Roberto De Bellis. Prof. de Clínica Hematológica. Dra. Martha Nese. Prof. de Clínica Hematológica.

INTRODUCCIÓN Biopsia de ganglio con

Los linfomas no Hodgkin (LNH) constituyen un gru-
po heterogéneo de cánceres que tienen diferentes
modelos de comportamiento y diversas respues-
tas al tratamiento.1,2 Se originan generalmente en
los tejidos linfoides y pueden diseminarse a otros
órganos.
El diagnóstico y tratamiento de los linfomas re-
quiere de equipos multidisciplinarios y revisiones
periódicas para acompasar los avances en el co-
nocimiento.
DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
inmunohistoquímica
Linfoma folicular CD20, CD 3, CD10, CD 79 a,
CD19, CD5, bcl–2, cyclina D1, CD 23.
Linfoma del manto: CD20, CD3, CD5, cyclina D1.
Linfoma a grandes células B: CD20, CD3, CD10,
bcl–6, bcl–2, MiB1 (Ki67), CD5.
Linfoma de Burkitt: CD45, CD20, CD3, CD10, Ki67,
bcl–2.
Biopsia de médula ósea con
inmunohistoquímica
Mielograma con inmunofenotipo, eventual cito-
genética.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

1. Historia y examen clínico completos. Imagenología

2. Estudios indispensables. Radiografía de tórax. TC de tórax, abdomen y pel-
Laboratorio vis. Ecografía de abdomen y pelvis, testículo se-
Hemograma con índices corpusculares y clasifica- gún caso clínico.
ción. Valoración cardiovascular
Funcional y enzimograma hepático (bilirrubina to- ECG. Ecocardiograma.
tal, directa, indirecta, gamma–glutamil–transpepti-
dasa, GOT, GPT, fosfatasa alcalina). 3. Estudios opcionales (según caso
LDH. VES. PEF. Azoemia, creatinina, ionograma. clínico)
Uricemia. Glicemia. Biopsia de ganglio con inmunofenotipo por ci-
Serología: VIH, hepatitis B y C, virus de Epstein tometría de flujo (esencial si no se cuenta con in-
Barr. munohistoquimica).
Examen de orina. Panel de marcadores propuesto por la «2da Con-
ferencia Latino Americana de Consenso para la In-

25
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
munotipificación por Citometria de Flujo de las He-
mopatías Malignas».
CD19, CD3, CD56, CD 4, CD 8 más el estudio de
Kappa y Lambda.
En los procesos de línea B se continua con
un segundo paso según los hallazgos con CD5,
CD22, CD23, FMC7, CD10, CD38 y Bcl–2. Si se
sospecha una tricoleucosis o un linfoma velloso de
zona marginal se agregan CD11c, CD103 y CD25.
Si se halló una proliferación de línea T se estu-
dia en segunda instancia CD7, TCRαβ y TCRδγ y
si no queda clara la clonalidad del proceso se pa-
sa a un tercer nivel que es el estudio de las regio-
nes variables del TCR.
Si el proceso es a células NK se estudian
CD16 y CD57.
Panel característico de linfoproliferativos
Linfoma folicular: CD19+, CD20+, CD5–, bcl 2++,
CD 23–/+, CD10+
Linfoma del manto: CD19+, CD20+, CD5+, CD23–
, CD10–, FMC7+
Linfoma a grandes células B: CD45+, CD3–, CD5–
, CD19+, CD10+/–, CD20+
Linfoma de Burkitt: CD45+, CD3–, CD5–, CD19+,
CD10–/+, TdT–, CD20+, CD4–, CD8–.
Referencias: + positivo.– negativo. –/+ variable –
>+. +/– variable +>–. ++ hiperexpresión
Citogenética/FISH
Linfoma folicular: t (14;18).
Linfoma del manto: t (11;14).
Estudios digestivos, FGC, FCC, tránsito de del-
gado, etc.
Consulta con ORL.
Punción lumbar (inmunofenotipo).
Beta 2 microglobulina.
Centellograma óseo.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
PET.
Galio 67.
RM (cráneo, ósea).
GANGLIO LINFÁTICO.
ALGORITMO DE ESTUDIO
Introducción
La resección con biopsia quirúrgica del ganglio lin-
fático y su fijación posterior son los elementos de-
terminantes de una correcta interpretación inmu-
nomorfológica, así como la posibilidad de estudios
de citometría de flujo e inmunogenética.
La buena obtención de las muestras por par-
26
te del cirujano con un método riguroso y manipu-
lación adecuada del ganglio linfático (GL), son ele-
mentos determinantes en el diagnóstico lesional.
El cirujano debe estar familiarizado con este tipo
de biopsia quirúrgica y los métodos de fijación co-
rrectos. Debe enviarse al patólogo una ficha clíni-
ca donde conste el sexo, la edad del paciente, la
topografía del ganglio o conglomerado selecciona-
do para biopsiar. Deben consignarse los datos clí-
nicos.
Manejo del ganglio linfático
Se debe planificar la biopsia con el cirujano. Se-
leccionar la topografía (evitar los ganglios inguina-
les por la presencia de procesos inflamatorios), no
pinzar el ganglio con pinzas traumáticas.
Se recomienda:
Resecar todo el ganglio con la cápsula in-
tacta y el tejido fibroadiposo pericapsular.
Seccionar el ganglio si supera los 20 mm y
fijarlo inmediatamente con formalina buffe-
rada cubriendo la totalidad de la pieza, co-
locar un trozo en suero fisiológico (SF) se-
gún caso clínico.
Realizar biopsia en cuña si la resección
completa no es posible por ser conglome-
rados o por estar muy cercanos a estruc-
turas vasculonerviosas.
Es aconsejable que el patólogo esté presen-
te en el acto quirúrgico. Realizará las técnicas po-
sibles en el momento. Seccionará el ganglio obte-
niendo muestras que se fijarán:
• En formalina buferada (FB) para estudio mor-
fológico e Inmunohistoquímica.
• En SF para realizar, según caso clínico:
– Citometría de flujo.
– Citogenética.
– FISH.
– Inmunología.
– PCR.
– Cultivo de tejido y microbiología.
– Bacteriología y virología.
Realizará improntas por aposición y raspado.
Es imprescindible la comunicación de todos
los integrantes del equipo diagnóstico, cirujano,
hematólogo, patólogo, oncólogo, bacteriólogo, vi-
rólogo y biólogo molecular.
Inmunohistoquimica (IHQ)
La pobre reproducibilidad de la IHQ es principal-
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
mente causada por una inadecuada fijación del te-
jido.
Los tejidos fijados durante 12 – 24 horas pre-
servan mejor los antígenos.
Las muestras deben ser congeladas para iden-
tificar los antígenos.
IHQ cuantitativa en los linfomas
• Tejidos congelados.
• Tejidos parafinados.
Métodos: utilizando software de análisis de imá-
genes.
a) Medición de la densidad óptica de las células
individuales.
b) Medición de la densidad óptica en secciones
de tejido.
c) Conteo de células blásticas.
Recomendación para la obtención,
conservación y traslado de muestras para
inmunofenotipo por citometría de flujo en
LNH
• Muestras de sangre y médula ósea: se reco-
gen en tubos conteniendo EDTA (tubo de he-
mograma). Opción: recoger en heparina evi-
tando su exceso. Plazos de conservación y
traslado: La muestra debe llegar al laboratorio
antes de 24 horas. (No refrigerar y evitar fuen-
tes de calor cercanas).
• Muestras de LCR: se recogerán en tubo esté-
ril, sin anticoagulantes en tubo con tapa rígida.
Otros líquidos biológicos, líquido pleural o de
ascitis en tubos con EDTA.
• Muestras biópsicas de ganglios. La mues-
tra se coloca Suero fisiológico estéril, si pue-
de procesarse antes de las 6 horas, de lo con-
trario, ponerla en una solución de RPMI y pro-
cesarla antes de 24 horas. Envío y conserva-
ción: es conveniente una refrigeración indirec-
ta (poner el frasco con la muestra dentro de
otro recipiente de plástico y por fuera de es-
te los refrigerantes). El medio debe cubrir por
completo la pieza.
Importante: si se sumerge la muestra en
los medios que se emplean para histología
con formol o ácido pícrico no se podrá rea-
lizar el inmunofenotipo.
• Muestra obtenida mediante punción aspi-
rativa con aguja fina (PAAF). Las células se
suspenden en un tubo pequeño con 0,5 mL de
suero fisiológico o RPMI expulsando el conte-
nido de la aguja y luego lavando por aspirado/
expulsión en el líquido contenido en el tubo. El
procesamiento debe realizarse antes de las 4
horas.
Clasificación recomendada para el
diagnóstico histológico
Clasificación de la OMS o clasificación REAL/
WHO.1
IMAGENOLOGÍA
La imagenología tiene un papel fundamental en
el diagnóstico, estadificación, pronóstico y control
evolutivo de los LNH. Basa su diagnóstico en el ta-
maño de las adenomegalias. El índice esplénico es
también un buen indicador de actividad de la enfer-
medad y de la respuesta al tratamiento.
La radiología general: radiografía de tórax
es de baja sensibilidad y especificidad en el diag-
nóstico.
La ecografía tiene buena sensibilidad en el
diagnóstico y es útil como control en enfermeda-
des abdominales y pelvianas, siendo útil funda-
mentalmente para evitar el exceso de irradiación
de los pacientes.
La TC es el estudio principal para el diagnósti-
co y evaluación del tratamiento por su amplia dis-
ponibilidad y su gran sensibilidad.
La RM está principalmente indicada en el
SNC, en la evaluación ósea y fundamentalmente
en la evaluación de la médula espinal.
El PET es capaz de demostrar enfermedad ac-
tiva en ganglios aumentados de tamaño y también
en ganglios de tamaño normal. Es importante co-
nocer el tamaño normal de los ganglios en cada
uno de los territorios.
GANGLIOS TORÁCICOS
Esternales: mamarios internos y parietales
anteriores: 6 mm.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Mediastinales anteriores: laterotraqueales
y de la ventana aorticopulmonar, 6 mm.
Subcarinales y precarinales: entre 8 y 10
mm.
GANGLIOS ABDOMINALES
Ganglios del ligamento gastro hepático: 8
mm.
Ganglios retrocrurales y porta hepáticos: 6
mm.
Ganglios retroperitoneales, celíacos, me-
sentéricos y pelvianos: entre 8 y 10 mm.
Para establecer un pronóstico, tener un es-
tudio de base y evaluar la respuesta al trata-
miento en el primer estudio, se deberá medir:
27
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
1. Adenomegalias
El eje mayor y su perpendicular: a nivel del con-
glomerado mayor que se visualiza y especificar a
que territorio corresponde. Si existen conglomera-
dos de tamaño muy distinto en diferentes territo-
rios se deberá realizar dichas medidas en más de
un territorio, especificando la localización de cada
uno de los territorios.
2. Índice esplénico
La medición del índice esplénico: también es un in-
dicador de la respuesta de la enfermedad al trata-
miento. El valor normal del mismo es de 480, sien-
do aceptado hasta 500 según algunas series.
LINFOMA DIFUSO A GRANDES CÉLULAS B
Factores pronósticos
El Índice Pronóstico Internacional (IPI) para el
LNH agresivo identifica cinco factores de riesgo:
1. Edad (≤ 60 o > 60 años).
2. Lactodeshidrogenasa sérica (LDH) normal o
elevada.
3. ECOG (0 – 1 o 2–4).
4. Estadio (I – II o III– IV).
5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0–1 o
2–4).
Para los pacientes más jóvenes con enferme-
dad localizada, se utilizan modificaciones de este
IPI ajustado a la edad y al estadio de la enferme-
dad. 2 Los perfiles moleculares de expresión géni-
ca que utilizan la técnica de micromatrices de ADN
permitirán en el futuro, estratificar pacientes, ajus-
tando los planes terapéuticos de acuerdo al riesgo
y predecir mejor la sobrevida.3,4
TRATAMIENTO
Linfoma no Hodgkin agresivo en estadio I
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
y II contiguos en adultos
La radioterapia es clásicamente el tratamiento pri-
mario para los pacientes con LNH agresivo en es-
tadio I y II contiguos.
Se puede lograr el control de la enfermedad
dentro del campo de radiación en 90% de los pa-
cientes. La dosis de radiación oscila entre 3,500
cGy a 5,000 cGy y requiere el uso de equipo de
megavoltaje. La sobrevida sin enfermedad es de
60% a 70% a los 5 años.5
Dos grandes ensayos, documentan mejores
resultados con una combinación de CHOP y radio-
terapia que con CHOP solamente.6,7
El SWOG aleatorizó en dos grupos a 401 pa-
28
cientes con LNH agresivos localizados (estadios I
o II): tres ciclos de CHOP y Rt del campo afectado
u ocho ciclos de CHOP. La SG general a los 5 años
favoreció la combinación de tratamientos (82%
contra 72%, P = 0,02).8 El ECOG aleatorizó en dos
grupos a 210 pacientes con estadio I con masas tu-
morales voluminosas y estadio II que habían logra-
do una remisión completa con los ocho ciclos
de CHOP entre: Rt o ningún otro tratamiento. Du-
rante un seguimiento medio de 6 años, la sobre-
vida libre de enfermedad fue mejor para el trata-
miento combinado (73% contra 56%, P = 0,05) sin
diferencia alguna en la sobrevida global.9,10
La AOCB sometió a tratamiento a 308 pacien-
tes con linfoma difuso a células grandes en esta-
dio temprano mediante la utilización de tres ciclos
de quimioterapia conteniendo doxorubicina segui-
do de Rt; con seguimiento medio de 7 años; las
tasas de sobrevida global y la de sobrevida libre
de enfermedad fueron de 80% y 63%, respectiva-
mente.11
Recomendación de tratamiento están-
dar
Estadios I, II
No Bulky con factores de riesgo (LDH ele-
vada, estadio II, Edad > 60 años, PE > 2).
• 6–8 CHOP ± Rituximab + Rt loco–re-
gional (categoría 2B para RT).
No Bulky sin factores de riesgo.
• 3–4 CHOP ± Rituximab + Rt loco re-
gional (categoría 1).
Bulky > 10 cm.
• 6–8 CHOP ± Rituximab + Rt loco–re-
gional (categoría 1).
Evaluación de la respuesta pre Rt
Remisión completa (RC): continuar con Rt.
Remisión parcial (RP): trasplante autólogo
(TPHSP).
Ausencia de respuesta o enfermedad progre-
siva: trasplante autólogo, alogénico o semiablativo,
Nuevas quimioterapia sin resistencia cruzada.
Linfoma no Hodgkin agresivo en estadios
II, III y IV no contiguos en adultos
El tratamiento de elección para los estadios avan-
zados del LNH agresivo es la quimioterapia, sola o
acompañada de Rt. local.12 La quimioterapia en ba-
se a doxorrubicina produce períodos de sobrevida
a largo plazo libre de enfermedad en 35% a 45%
de los pacientes.13,14,15
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
Instituto Nacional de Cáncer (NCI) 2005: La
combinación de rituximab y CHOP (R–CHOP) ha
mostrado mejoría en la sobrevida libre de enferme-
dad y la sobrevida global en comparación al tra-
tamiento con CHOP solo, administrado a 399 pa-
cientes mayores de 60 años con linfoma difuso a
grandes células B en estadio avanzado (SLE 57%,
contra 38%, P = 0,002 y SG 70% contra 57%, P =
0,0007, a los 2 años).16
También se mostró en 326 pacientes evalua-
bles menores de 61 años de edad que el régimen
R–CHOP mejora el intervalo de tiempo hasta el
fracaso del tratamiento (TFT) y la sobrevida global
(SG), en comparación con CHOP sólo (TFT 84%
contra 62%, P = 0,00003, y SG 95% contra 85%,
P = 0,0036 a los 15 meses).17
Estos dos estudios establecen al R–CHOP
como el régimen estándar para los pacientes
que debutan con linfoma difuso a grandes cé-
lulas B.
Se continúan investigando modificaciones de
CHOP y R–CHOP mediante el aumento de dosis,
reducción de los intervalos entre ciclos y la combi-
nación de nuevos fármacos.
Recomendaciones de tratamiento es-
tándar:
• 6 –8 CHOP + rituximab (R–CHOP)
(categoría 1).
• Quimioterapia en combinación sola-
mente: CHOP 14, m BACOD, CHOP–
E ± R (2B).
• Trasplante autólogo de médula ósea
en primera RC para pacientes con alto
riesgo de recaída, IPI > 2 y/o Bulky.
Linfoma no Hodgkin agresivo y recurrente
en adultos
El trasplante de progenitores hematopoyéticos
de médula ósea (TPHMO) y/o sangre periférica
(TPHSP) es el tratamiento de elección para los pa-
cientes en recaída.18,19,20
National Cancer Institute 06.2005: En el en-
sayo (PARMA), se les administró a 215 pacien-
tes en 1era o 2da recaída de linfoma agresivo < 60
años, sin compromiso de médula o SNC, dos ci-
clos de quimioterapia intensiva. Los 109 pacientes
que respondieron fueron divididos al azar para re-
cibir cuatro ciclos más de quimioterapia y RT de
los campos implicados o para recibir TMO autólo-
go seguido de RT de los campos implicados. Con
un seguimiento mediano de 5 años, la supervi-
vencia sin complicación mejoró considerablemen-
te con el trasplante (46% contra 12%). La super-
vivencia en general también mejoró considerable-
mente con el trasplante (53% contra 32%).21 (Nivel
de prueba: 1iiA).
Los pacientes que respondieron a la terapia
inicial y que han respondido a la terapia conven-
cional para recaída antes del TMO han tenido los
mejores resultados.22,23 El anticuerpo monoclonal
antiCD20, puede inducir a una respuesta a un ter-
cio de los pacientes con linfoma agresivo recidi-
vante de fenotipo apropiado (CD20 positivo).24 (Ni-
vel de prueba: 3iiiDiii).
Los pacientes que presentaron recaída tardía
(más de 12 meses del diagnóstico) tuvieron mejor
sobrevida que los pacientes que sufrieron una re-
caída temprana (la sobrevida a 8 años fue de 29%
versus 13%, P = 0,00001).25 [Nivel de prueba: 3ii-
iA] Aun aquellos pacientes que nunca tuvieron
una remisión total con la quimioterapia convencio-
nal podrían prolongar la sobrevida sin enfermedad
(31% a los 5 años) después del tratamiento con
dosis altas de quimioterapia y trasplante de célu-
las madre hematopoyéticas si mantienen quimio-
sensibilidad a la terapia de reinducción.26 [Nivel de
prueba: 3iiiDii].
Recomendaciones
1. Candidatos a altas dosis de quimiotera-
pia
Dos o tres ciclos de quimioterapia intensi-
va previa al trasplante. El plan de elección
dependerá del o los tratamientos previos y
la duración de la remisión.
RICE, RIME, ESHAP, ASHAP, m BACOD,
DHAP
Trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Fuente de progenitores
El trasplante de progenitores hematopo-
yéticos de sangre periférica (TPHSP) ha
proporcionado resultados equivalentes a
los del trasplante autólogo estándar. Se
pueden utilizar indistintamente progenito-
res de sangre periférica (TPHSP), médu-
la ósea (TPHMO) o ambos, según el ca-
so clínico.
Recomendaciones: TPHSP
Tratamiento condicionante. De acuerdo a
la experiencia y protocolo del centro. Se
recomienda en forma indistinta el uso del
condicionante tipo BEAC, BEAM.
29
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
Trasplante alogénico
En general, el re–tratamiento con agentes
estándares rara vez produce curación en
pacientes con linfomas recidivantes.
National Cancer Institute 06.2005: Algu-
nos pacientes que recidivan después de
un trasplante autólogo anterior pueden te-
ner remisiones duraderas luego de un tras-
plante alogénico, mieloablativo o no mie-
loablativo.27, 28 [Nivel de prueba: 3iiiDiii]
Los anticuerpos monoclonales radiomar-
cados con anti–CD20 como el tositumo-
mab de yodo–11 y ibritumomab itrium–90,
induce una tasa de respuesta de 60% a
80% en los linfomas de células B refrac-
tarios o de recaída.29,30,31 [Nivel de prueba:
3iiiDiii].
Recomendación:
Pacientes en recaída pos trasplante. Tras-
plante de médula ósea alogénico, conven-
cional o semiablativo, según caso clínico
para pacientes en recaída postrasplante,
pacientes resistentes o refractarios a la te-
rapia convencional.
2. Pacientes no elegibles para a altas do-
sis de quimioterapia
PQT de segunda línea:
RICE.
RIME.
ESHAP, ASHAP, m BACOD.
DHAP.
Mini BEAM.
Anticuerpos monoclonales radiomarca-
dos.
Linfomas T agresivos (T periféricos)
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Recomendación
En primera línea.
CHOP. m – BACOD
Consolidación con TMO autólogo.
Mantenimiento: interferón/ alemtuzumab
(Campath) según caso clínico.
Tratamiento de las formas resistentes, o
recaídas: anti CD 52 alemtuzumab.
Linfomas no Hodgkin agresivo
Profilaxis y tratamiento del compromiso del
SNC
Los pacientes con LNH agresivo con riesgo de
compromiso o recaída en SNC, especialmente
30
aquellos con complicación testicular o de los senos
paranasales, pueden recibir profilaxis con puncio-
nes i.t. de Mtx 10–12 mg/m2 más dexame¬tasona
4 mg (total 4–6). Se puede también utilizar citara-
bina 50 mg/m2 asociada al Mtx o sola con dexame-
tasona. El tratamiento intratecal se realiza dos ve-
ces por semana hasta negativizar el LCR. Luego
se continúa con una semanal por uno o dos me-
ses. Si hay signos focales se recomienda asociar
Rt holocraneana.
Se están empleando altas dosis de metotrexa-
te intravenoso (casi siempre 4 dosis) como alter-
nativa a la terapia intratecal porque mejora la ad-
ministración del fármaco y disminuye la morbilidad
del paciente.3, 4
LINFOMAS FOLICULARES
Los LNH foliculares (LF) de acuerdo al porcentaje
de centroblastos, tienen tres variantes.
1. Gº I (1–5 centroblastos).
2. Gº II (6–15 centroblastos)
Los G º I y II están dentro del grupo de LNH
indolentes de la clasificación de la OMS..
3. Gº III (> 15 centroblastos), se subdivide en IIIa
(con centrocitos) y IIIb (sin centrocitos) y per-
tenece al grupo de LNH agresivos.32
Factores pronósticos
Para valorar el pronóstico de los pacientes con LF
se diseñó el Follicular Lymphoma International
Prognostic Index (FLIPI), que se basa en el nú-
mero de factores adversos que presenta el pacien-
te.33
Factores adversos
• Edad > 60 años.
• Hemoglobina < 12 g/dL.
• LDH elevada.
• Ann–Arbor: III–IV.
• Más de 4 sitios ganglionares comprometidos.
De acuerdo al FLIPI en el grupo de alto ries-
go > de 3 factores, la sobrevida estimada a 5 y 10
años es del 53% y 36% y en el de riesgo bajo 0–1
factores, es del 91% y 71%, respectivamente.
SPS: Survival predictable score. El SPS deter-
mina la sobrevida en forma independiente del pro-
nóstico clínico.34 Se basa en trabajos que demos-
traron diferentes curvas de sobrevida de acuerdo
a los genes expresados. Se identificaron genes de
buen y mal pronóstico. Se agruparon 191 pacien-
tes en 4 grupos. En el grupo 1 de buen pronóstico
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
la sobrevida media fue de 13,6 años, en el 2 de 11,1
años, en el 3 de 10,8 años y en el 4 de 3,9 años.
Analizando las características clínicas del pa-
ciente y los factores pronósticos, se deben tomar
las decisiones terapéuticas.
Tratamiento
Los LF grados I y II se deben tratar como linfomas
indolentes, mientras que los LF Gº III deben ser
tratados como LNH agresivos.
Linfoma folicular indolente estadios I–II
El 15–30% de los LF se presentan en este esta-
dio, en este grupo el tratamiento puede tener in-
tención curativa.
National Cancer Institute 06.2005: La Uni-
versidad de Stanford 5, realizó una evaluación de
177 pacientes con estadio I (n=74) y II (n=104)
con LNH indolentes tratados con radioterapia
(Rt). La sobrevida actuarial a 5, 10, 15 y 20 años
fue de 82%, 64%, 44% y 35%. La sobrevida me-
dia fue de 13,8 años. La sobrevida libre de enfer-
medad a 5, 10, 15, y 20 años fue de 55%, 44%,
40%, 37%. Se observaron pocas recaídas luego
de los 10 años.35
Un estudio similar se realizó en el Princess
Margaret de Toronto, 699 pacientes con LF esta-
díos I y II fueron tratados con Rt de campo com-
prometido. La sobrevida global a 5 y 10 años fue
de 79% y 62%, y la sobrevida libre de enferme-
dad de 56% y 41%.36
En un intento por mejorar los resultados ob-
tenidos con Rt, el M.D. Anderson realizó un estu-
dio en 102 pacientes estadios I y II con LNH indo-
lente. Los pacientes recibieron 10 ciclos de PQT
COP–Bleo o CHOP–Bleo más Rt en campo com-
prometido. La RC fue del 99%, la sobrevida glo-
bal a 10 años para los pacientes con LF fue de
80% con 72% libre de progresión.37
Hasta ahora el tratamiento estándar de los pa-
cientes con LF grados histológicos I/II en estadios
clínicos I y II es la radioterapia del campo compro-
metido. Estudios fase II asociando PQT con Rt,
muestran resultados alentadores con respecto a
controles históricos.
Recomendación
Radioterapia del campo comprometido +/–
PQT.
Linfoma Folicular indolente estadios
avanzados (III/IV) asintomáticos
La conducta de «watch and wait» es una alterna-
tiva aceptada para estadios avanzados asintomá-
ticos, fundamentalmente en pacientes añosos con
estados co–mórbidos y con enfermedad avanzada
asintomática.38 De tratarlos, hacerlo como en los
estadios avanzados sintomáticos.
Linfoma Folicular indolente estadios
avanzados (III/IV) sintomáticos
Son similares los resultados terapéuticos con los
diferentes esquemas de PQT: ciclofosfamida, CVP,
CHOP, CHOP–Bleo, m–BACOD, etc. Hay contro-
versias sobre la asociación de Rt a los planes de
PQT clásicos. En el M.D. A.C.C. se realizó un es-
tudio fase II asociando CHOP–Bleo a Rt para LF
III obteniéndose 75% de sobrevida global y 52%
de sobrevida libre de enfermedad a 5 años.39 Estu-
dios del NCI y de Stanford no demostraron benefi-
cio con la asociación de Rt a los planes de PQT.40
Los análogos de las purinas, la fludarabina y
el claribidine, propician un nuevo grupo de traba-
jos con distintas combinaciones de PQT. Flinn et
al. en LF previamente no tratados utilizaron cilo-
fosfamida 600 mg/m2 por un día y fludarabina 20
mg/m2 por 5 días. Se obtuvo 60% de RC y 32%
de RP.41
En 2003, el M.D. Anderson publicó una serie
de 78 pacientes no tratados con LNH indolentes
en estadios avanzados. Recibieron mitoxantrona
10 mg/m2 por un día y fludarabina 25 mg/m2 por 3
días cada 28 días. Se obtuvo 44% de RC y 53%
de RP. La media de progresión libre de enferme-
dad fue de 32 meses con 38% de progresión libre
de enfermedad a 4 años.42
Las combinaciones con fludarabina obtuvieron
mayor tasa de respuesta, sin lograr una estabiliza-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
ción de la curva de sobrevida global.
En los linfomas indolentes CD20 (+) en recaí-
da, luego de los estudios iniciales fase II que de-
muestran la viabilidad de la asociación de los anti-
cuerpos monoclonales a la PQT, surgen varios tra-
bajos fase III.
El Grupo de Estudio Alemán de Linfomas de
Bajo Grado (GLSG) compararó CHOP (n= 272)
contra R–CHOP (n=284) en primera línea en LF
en estadio avanzado. El rango de respuesta fue de
90% para CHOP y 97% para R–CHOP (p=0.011).
La media de tiempo al fracaso del tratamiento
(TFT) fue de 31 meses para CHOP y aún no se lo-
gró para R–CHOP (p< 0.0001).43
31
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
Marcus R et al. demostraron la ventaja de R–
CVP (n=159) comparado con CVP (n=162) en pa-
cientes con LF avanzado; la tasa de respuesta fue
de 80% contra 57% (p< 0.0001) y la media del TFT
27 meses contra 7 meses (p<0.0001).44
Herold et al. comparan MCP (mitoxantrona
clorambucil prednisona) + R (n=105) contra MCP
(n=96). La tasa de respuesta total fue 92% contra
75% (p< 0.001), el TFT no se ha alcanzado en el
grupo que asoció rituximab, fue de 19 meses en el
otro grupo.45
El GELA comparó CHVP + Interferón con
(n=184) o sin (n=175) rituximab en LF avanzados.
Se obtuvo una diferencia significativa de tasa de
respuesta 94% contra 85% (p =0,001). La suma
de remisión completa y remisión completa no con-
firmada es del 76%. No se alcanzó en ninguno de
los dos grupos el TFT.46
Estos cuatro estudios prospectivos dejan es-
tablecida la utilidad de adicionar rituximab en la
primera línea de tratamiento de los LF en estadio
avanzado. No se ha determinado cuál es el me-
jor plan de PQT. Zinzani et al. del Grupo Coopera-
tivo Italiano de Linfomas, evaluaron FM–R contra
CHOP–R. Se obtuvo diferencias en lo que se refie-
re a la negativización del rearreglo bcl–2/IgH, 71%
contra 44%.46
Distintos estudios indicarían que esta negativi-
zación tiene implicancia en la evolución de los LF,
con o sin trasplante autólogo de progenitores he-
matopoyéticos (TAPH).47,48 Debe valorarse la even-
tual mayor toxicidad de los regímenes con fludara-
bina y la eventual mejoría en la evolución de estos
mismos planes de PQT.
Mantenimiento
Se ha estudiado el uso de rituximab como manteni-
miento luego de la respuesta a la primera línea de
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
tratamiento. El Grupo Suizo de Investigación Clíni-
ca en Cáncer evaluó mantenimiento con rituximab
contra observación en pacientes con LF luego de
la inducción con la misma droga. En pacientes tra-
tados en primera línea se obtuvo una evolución li-
bre de eventos de 36 meses en el grupo con man-
tenimiento, contra 19 meses (p =0,009) en el gru-
po sin mantenimiento.49
El Eastern Oncology Coorporative Group eva-
luó mantenimiento con rituximab en LF luego de
CVP contra observación. Se obtuvo una media de
progresión libre de enfermedad de 4,2 años en el
grupo con rituximab contra 1,5 años en el grupo
control en observación (p=0.00003). No se logra-
32
ron diferencias de sobrevida global a 2 años.50
Quedó demostrada la mayor duración de la
respuesta en los pacientes que recibieron rituxi-
mab como mantenimiento; no se logró aún deter-
minar beneficios de sobrevida global ni cuál es el
mejor plan de mantenimiento. Se ha utilizado tam-
bién el interferón alfa en inducción y mantenimien-
to: se ha demosrado mayor duración de la progre-
sión libre de enfermedad y es controversial si esto
se acompaña de un aumento de la sobrevida glo-
bal.51
TAPH en primera remisión
Los estudios aleatorizados fase III muestran dife-
rencias significativas en la sobrevida libre de even-
tos (SLE). Lenz et al. del GLSG comparan tras-
plante autólogo con quimioterapia: la SLE es del
67% contra 33% (p< 0.001), Deconinck et al., en
el estudio multicéntrico del GOELAMS, encuentra
una SLE del 60% comparada con 40% con quimio-
terapia (p<0,005), Sebban et al. GEL94, una SLE
del 45% con SG del 86% comparado con 36% y
74%, respectivamente.52–55
Recomendación
PQT + Rituximab
CVP + R
FCM+ R
FM + R
FC + R
CHOP + R
CHVP–Inf + R
En pacientes de mal pronóstico según
edad y condición física: TPH autólogo.
Mantenimiento
Según caso clínico y protocolo del centro hospi-
talario.
No tratamiento.
Rituximab ± Interferón alfa.
Interferón.
Linfoma Folicular indolente en recaída o
respuesta parcial o resistencia
Múltiples estudios han demostrado ventaja del
trasplante autólogo de progenitores hematopoye-
ticos (TAPH) en sobrevida global y sobrevida libre
de enfermedad para LF en primera remisión par-
cial (RP), en recaída o resistencia.56,57 Schouten
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
et al., en un estudio aleatorizado con 140 pacientes
demostró que el trasplante autólogo de progenito-
res periféricos es superior a la PQT convencional
en términos de SLE y de SG. En el LF en recaída
no demostró ventaja de la purga in vitro.58
Los trabajos ya mencionados sobre resultados
de negativización molecular del rearreglo bcl–
2 con planes de PQT con rituximab y los traba-
jos de Gribben sobre la importancia de esta nega-
tivización en la evolución del TAPH48, sugieren que
una PQT con rituximab sería la aproximación ideal
para el trasplante autólogo de progenitores peri-
féricos. Se podría asociar la purga in vivo con an-
ti CD20 en la estimulación previa a la movilización
de progenitores.
Los trasplantes no mieloablativos han sur-
gido como efectivos en controlar enfermedades
de baja evolutividad. Son una opción válida en pa-
cientes portadores de LF en quienes los trasplan-
tes alogénicos ablativos tienen una mortalidad su-
perior al 30%.
Khouri et al., utilizaron en 20 pacientes (me-
dia 51 años) con linfomas indolentes luego de re-
caída, fludarabina 25 mg/m2 / 5 días o 30 mg/m2 /3
días con ciclofosfamida 1 g/m2 /2 días o 750 mg/
m2 /3 días, 7/20 asociaron rituximab. 9/20 estaban
en RC preTPH, 20/20 están en RC con un segui-
miento medio de 21 meses.59
Los anticuerpos monoclonales radiocon-
jugados han generado una nueva expectativa. El
Zevalin, anticuerpo monoclonal anti CD–20 conju-
gado con Ytrium–90, y el Bexxar, anticuerpo mo-
noclonal anti CD–20 conjugado con Yodo–131,
han demostrado su efectividad en distintos síndro-
mes linfoproliferativos B. Ambos han sido utiliza-
dos en asociación a PQT no mieloablativa, o mie-
loablativa con un plan de infusión de células ma-
dres autólogas.60, 61
Recomendación
Trasplante autólogo de progenitores peri-
féricos precedido de PQT+R.
Trasplantes no mieloablativos en pacien-
tes con LF resistentes o recaída pos TPH
autólogo.
Anticuerpos monoclonales radioconjuga-
dos en pacientes no elegibles para TPH.
LINFOMA DEL MANTO
– Hiper CVAD ± Rituximab.
– FCM ± Rituximab.
– Consolidación con TPH autólogo en primera
RC o RP.
– TPH alogénico ablativo o semiablativo en pa-
ciente con compromiso de MO o resistentes.
– R + m– BACOD (si la características del pa-
ciente no permiten realizar planes más agresi-
vos).
LINFOMAS EXTRANODALES
SNC
Dexametasona + Mtx a altas dosis 3–5 g /m2.
En menores de 60 años se pueden asociar: Mtx +
Rt holocraneana.
Recaída:
– Altas dosis de ARA – C.
Gástrico
Erradicación de HP con triple plan ATB.
– Formas indolentes.
Localizados: Rt.
Diseminado: PQT + Rt.
– Formas agresivas: igual a LDGCB.
ANEXO 1
R–CHOP cada 21 días x 6 series.
Rituximab 375 mg/m2/día i.v., día 1.
Ciclofosfamida 750 mg /m2/día i.v., día 1.
Doxorrubicina 50 mg/m2/día i.v., día 1.
Vincristina 1,4 mg/m2/día i.v. (máx. 2 mg), día 1.
Prednisona 100 mg v.o., día 1–5.
R– CVP cada 21 días x 6 series.
Rituximab 375 mg/m2/día i.v., día 1.
Ciclofosfamida 750 mg /m2/día i.v., día 1.
Vincristina 1,4 mg/m2/día i.v. (máx. 2 mg), día 1.
Prednisona 100 mg día 1–5.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
R–FCM cada 28 días.
Rituximab 375 mg/m2/día i.v., día 1.
Fludarabina 25 mg/m2/día i.v., días 1–3.
Ciclofosfamida 200 mg /m2/día i.v., día 1–3.
Mitoxantrone 6 mg/m2/día i.v., día 1.
R–FM cada 28 días.
Rituximab 375 mg/m2/día i.v., día 1.
Fludarabina 25 mg/m2/día i.v., días 1–3.
Mitoxantrone 12 mg/m2/día i.v., día 1.
R–FC cada 28 días.
Rituximab 375 mg/m2/día i.v., día 1.
33
 CONSENSO NACIONAL DE LNH: LINFOMAS FOLICULARES, LINFOMAS DIFUSOS A GRANDES CÉLULAS...
Fludarabina 25 mg/m2/día i.v., días 1–3.
Ciclofosfamida 250 mg /m2/día i.v., día 1–3.
ESHAP
Etopósido 60 mg/ m2 i.v. en 1 hora días 1–4.
Metilprednisolona 500 mg/m2 i.v., días 1–4.
Citarabina 2 g/m2 en 2 h, inf. i.v. día 5.
Cisplatino 25 mg/m2 días 1–4 inf. cont.
ASHAP
Doxorrubicina 10 mg/m2/día i.v. día 1–4 inf. cont.
Cisplatino 25 mg/m2 días 1–4 inf. cont.
Citarabina 1,5 g/m2 en 2 h, inf. i.v., día 5.
Metilprednisolona 500 mg/m2, i.v., días 1–5
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titute of Health (NCI) y del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Participantes
Dra. Acosta Giselle, Prof. de Anatomía Patológica. Dra. Ar-
bes Patricia, Patóloga. Dra. Bonomi Rossana, Hematóloga
Esp. en Genética Asoc. Española. Dra. Beñarán Beatriz, He-
matóloga, Ex Prof. Adj. Medicina y Asistente de Hematología,
CRAMI. Dr. Borelli Gabriel, Asistente Clínica Hematológica,
Serv. Hematología Hospital Maciel. Dra. Bruzzone Margari-
ta, Clínica Médica C. Dr. Camacho Luis, Clínica Médica C.
Dra. Caneiro Ada, Hematóloga Hospital Británico. Dra. Car-
nelli Alicia, Oncóloga COMEPA, Hospital Escuela del Lito-
ral Paysandú FEMI. Dr. Carnelli Américo, Oncología Clínica.
Dra. Carrizo Cecilia, Ex Asistente de Clínica Hematológica,
Prof. Adj. Clínica Médica Hosp. Maciel. Dra. Cawen Laura,
Oncología Clínica. Dra. Costa Virginia, Ex Asistente de Clí-
nica Hematológica. Prof. Adj. Clínica Médica 2, Hospital Pas-
teur, Hospital Militar. Dr. Correa Fernando, Ex Asistente de
Clínica Hematológica. Prof. Adj. Clínica Médica. Dr. Cuña Al-
genor, FEMI. Dra. Damiano Sandra, Hematóloga INDO. Dau
Carlos, Hematólogo del INDO. Dra. Delgado Lucia, Prof.
Agdo. Oncología Clínica. Dr. De Bellis Roberto, Prof. de He-
matología, Hospital Británico. Dra. Decola Adriana, Oncolo-
gía Clínica. Dra. De Galvez Gabriela, Asistente, Clínica He-
matológica. Dr. Desiervo Andrés. Clínica Hematológica. Dra.
Díaz Lilián, Prof. Agdo. Clínica Hematológica. Dra. Di Mat-
teo Carina, Prof. Adj. Anatomía Patológica. Dra. Estévez Ana
Laura. Hematóloga Hospital de San José, AMSJ, FEMI. Dr.
Gabus Raúl, Ex Asistente de Clínica Hematológica Servicio
Hematología Hospital Maciel, Hosp. Evangélico. Dr. Galeano
Sebastián, Hematólogo. Servicio Hematología Hospital Ma-
ciel. Dra. García Ana María, Ex Prof. Adj. Clínica Hemato-
lógica. Prof. Agdo. Laboratorio de Patología Clínica Hospital
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Pereira Rossell. Dra. González Marianela, Hematóloga Hos-
pital de Salto. Dra. Gossio Elvira, Hematóloga Casa de Ga-
licia, CUDAM, CAMEDUR, Durazno FEMI. Dr. Giordano Hu-
go, Esp. en Laboratorio Clínico. Asoc. Española. Dra. Gualco
Gabriela, Esp. Anatomía Patológica. Dra. Iglesias Teresa,
Lab. Central Hospital de Clínicas. Dr. Isaurralde Hugo, Ex
Asistente de Clínica Hematológica, Prof. Adj. Dpto. Emergen-
cia Hospital de Clínicas, CITMO. Dra. Jordan Ximena, Clíni-
ca Hematológica. Dra. Kescherman Francis, Asistente Clí-
nica Médica A. Dra. Kollar Patricia, Ex Asistente de Clínica
Hematológica, Servicio Hematología Hospital Maciel. Dra.
Lens Daniela, Hematóloga. Prof. Adj. Dpto. Básico de Medi-
36
59. Khouri IF, Saliba RM, Giralt SA, Lee MS, Okoroji GJ, Hage-
meister FB, Korbling M, Younes A, Ippoliti C, Gajewski JL,
Mc Laughlin P, Anderlini P, Donato ML, Cabanillas FF, Cham-
plin RE. Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation
as adoptive immunotherapy for indolent lymphoma: low inci-
dence of toxicity, acute graft–versus–host disease, and treat-
ment–related mortality. Blood 2001; 98(13): 3595–9.
60. Cheson BD. Radioimmunotherapy of non–Hodgkin’s lympho-
mas. Blood 2003; 101:391–8.
61. Witzig TE, White CA, Gordon LI, et al. Safety of Yttrium–90
Ibritumomab Tiuxetan Radioimmunotherapy for relapsed low–
grade, follicular or transformed non–Hodgkin’s lymphoma. J
Clin Oncol 2003; 21: 1263.
cina. Dra. Lizarralde Adelina, Hematóloga CAMS Soriano,
AMEDRIN Fray Bentos, FEMI. Dr. Lorenzelli Amilcar. FEMI.
Dra. Magariños Alicia, Ex Asistente de Clínica Hematológi-
ca, Presidente Soc. Hematología del Uruguay, Serv. Hemato-
logía Hospital Maciel, CASMU, Casa de Galicia. Dr. Marchet-
ti Nicolás, Hematólogo Maldonado. Dra. Martínez Claudia,
Clínica Hematológica, Casa de Galicia. Dr. Martinez Lem,
Ex Asistente de Clínica Hematológica, Director Serv. Hema-
tología Hospital Militar, Asoc. Española. Dr. Méndez Manuel,
Anatomía Patológica. Dra. Moirano Claudia, Hematóloga
Hospital Rivera. Dra. Monteserin Noela, Clínica Hematológi-
ca. Dra. Moro Isabel, Clínica Hematológica. Dra. Motta Ga-
briela, CH Pereira Rossell, MUCAM. Dra. Murieda Berta,
Hematóloga INDO. Dra. Musto Ma. Luisa, Anatomía Patoló-
gica. Dr. Muxi Pablo, Prof. Agdo. Clínica Hematológica, Hos-
pital Británico. Dra. Nese Martha, Prof. Clínica Hematológica.
Directora de la Cátedra de Hematología. Dr. Noble Marcelo,
Hospital de Florida, FEMI. Dra. Novoa María de los Ángeles,
Hematóloga Hospital Militar, Asociación Española. Dr. Novoa
Ernesto. Ex. Prof. Adj. Clínica Hematológica. Dir. Serv. He-
matología Hospital Policial, FEMI. Dra. Parodi Mónica, Clíni-
ca Hematológica, SMI, CUDAM. Dra. Pierri Silvia, Prof. Adj.
Clínica Hematológica, Hospital Británico. Dra. Piriz Beatriz,
Hematóloga Hospital Lavalleja, FEMI. Robinson Ma Isabel,
Residente Anatomía Patológica. Dr. Rodríguez Robinson.
Prof. Agdo. Oncología Clínica. Dr. Pomoli Santiago, Hema-
tólogo Hospital Militar, Serv. Hematología Hospital Maciel. Dr.
Porta Daniel. Dra. Rettig Karen, Clínica Hematológica. Dra.
Rocca Alejandra, Clínica Hematológica. Dra. Rojo Ana Luz,
Hematóloga Hospital Policial. Dr. Sclavi Jorge, Hospital de
Rivera. Dr. Fernando Sempol. Dra. Sevrini Inés, Ex Asisten-
te de Clínica Hematológica, Prof. Adj. Clínica Médica A. Dra.
Stevenazzi Mariana, Asistente Clínica Hematológica. Dra.
Suárez Liliana, Asistente Ontología Clínica. Dra. Sundberg
Florencia, CH Pereira Rossell, CRAMI. Dra. Tejeira Natalia,
Clínica Hematológica. Dra. Testa Graciela, Hematóloga Hos-
pital Salto-FEMI. Dra. Topolansky Laura, Asistente Clínica
Hematológica, CITMO. Dra. Touriño Cristina, Hematóloga.
Prof. Adj. Dpto. Básico de Medicina. Dra. Uriarte Rosario. Li-
cenciada en Ciencias Soc. Española. Dr. Varela Daniel. Prof.
Agdo. de Clínica Quirúrgica. Dr. Vázquez Alberto. Serv. He-
matología Hospital Maciel
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Consenso Nacional de
Leucemia mieloide crónica

COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese

Directora de la Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina

ELABORACIÓN PRE CONSENSO

Dra. Silvia Pierri. Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dra. Laura Topolansky. Asistente Clínica Hematológica. Dra. Cecilia Carrizo.
Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Rosana Bonomi. Hematóloga. Citogenetista. Dra. Rosario Uriarte. Ciencias Biológicas.
Investigadora PEDECIBA. Dra. Carina Di Matteo. Prof. Adj. de Anatomía Patológica. Dra. Ana Mariño. Prof. Agda. de Cátedra y
Departamento de Anatomía Patológica. Dr. Roberto Pintos Páez. Prof. de Patología. San Pablo, Brasil. Dra. Milka Bengochea. Prof.
Agda. Banco de Órganos y Tejidos. Dra. Alicia Cardozo. Prof. Agda. de Clínica de Enfermedades Infecciosas. Dra. Lina Foren. Ex
Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Adriana Cardeza. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Martha Nese. Prof. Directora
de Clínica Hematológica

INTRODUCCIÓN a 20% de los pacientes tienen una respuesta cito-

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una hemo-
patía clonal, caracterizada por presentar una ano-
malía citogenética en el 95% de los pacientes, el
cromosoma Philadelphia (Ph), que resulta de la
translocación recíproca entre los brazos largos del
cromosoma 9 y el 22. Esta traslocación produce
la transferencia del oncogén Abelson del cromoso-
ma 9 al 22 en la región donde se encuentra el gen
BCR.1,2 Esto resulta en un gen de fusión BCR–ABL
y en la producción de una proteína anormal con ac-
ción tirosin–quinasa aumentada.
Los pacientes con LMC Ph–negativos (Ph-
) tienen peor respuesta al tratamiento y sobrevi-
da más corta, los que presentan el gen BCR/ABL
genética completa y se logra mejorar la expectati-
va de vida.
El imatinib, inhibidor específico de la tirosin–
quinasa del BCR/ABL, produce una respuesta ci-
togenética completa en 80% de los pacientes en
primera línea, con muy pocos efectos secunda-
rios.10 No existen datos hasta el momento sobre la
durabilidad de esta respuesta ni de la eficacia del
interferón alfa o trasplante alogénico después del
fracaso del imatinib. La mayoría de los pacientes
que responden completamente presentan persis-
tencia del BCR/ABL, por RT—PCR.11,12,13
Con la hidroxiurea sólo se logran respuestas
hematológicas, pero se puede conseguir un rápido
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

tienen pronósticos equivalentes a los Ph–positivos
(Ph+).3,4,5
El tratamiento de primera línea de la LMC en
fase crónica es polémico y tema de investigación
activa. El único tratamiento curativo de la LMC pa-
ra más de la mitad de los pacientes es el trasplan-
te alogénico de médula ósea.6,7
Muchos pacientes no reúnen las condiciones
para este método, por la edad, el terreno o la au-
sencia de un donante. Por otra parte, la mortali-
dad relacionada con el tratamiento es del orden de
15% a 30%.
Con el interferón alfa8,9 aproximadamente 10%
descenso de la leucocitosis, se puede usar en si-
tuaciones de urgencia.14
No se recomienda el uso del busulfán como
tratamiento, reservándose únicamente para los re-
gimenes condicionantes en el alo–TPH.15
Las técnicas de aféresis pueden usarse como
medidas de soporte, para disminuir el riesgo del
síndrome de lisis tumoral.
PAUTAS DE DIAGNÓSTICO EN LMC
1. Historia clínica y examen completo.
2. Hemograma con lámina periférica: anemia

37
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
generalmente normocítica normocrómica, hi-
perleucocitosis con mielemia cuantificada por
lámina periférica. El porcentaje de blastos de-
fine la fase de la enfermedad. Plaquetas au-
mentadas, normales o disminuidas.
3. Mielograma: con cuantificación porcentual de
blastos y promielocitos. En general se obser-
va hiperplasia granulocítica. Relación G/E au-
mentada.
4. BMO. Se recomienda obtener un cilindro de
hueso esponjoso de 10 a 20 mm de longitud
de la espina iliaca postero–superior con un
trócar afilado para impedir la fragmentación y
desplazamiento del hueso trabecular y asegu-
rar que el parénquima hematopoyético perma-
nezca en las cavidades medulares. Fijación en
líquido de Bouin, fijador en base a ácido pícri-
co, que permite una buena fijación y una buena
decalcificación del material. Inclusión en para-
fina y obtención de cortes finos de 1 a 2 mi-
cras de espesor. Las técnicas de tinción están-
dar recomendadas son: Hematoxilina–Eosina,
Giemsa, Reticulina, Perls y PAS. Si se requie-
re, el material procesado de esta manera es
pasible también de estudio inmunohistoquími-
co.
La BMO es útil para:
Apoyar el diagnóstico de LMC y excluir
otros diagnósticos diferenciales.
Poner en evidencia acúmulos focales de
blastos.
Evaluar la fibrosis medular.
Aportar datos pronósticos en la clasifica-
ción de pacientes con LMC Ph+ fase cró-
nica.
Valorar los efectos del tratamiento.
4.1. Apoya el diagnóstico de LMC y excluye
otros diagnósticos diferenciales.
La BMO puede sugerir el diagnóstico de LMC
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
fase crónica cuando presenta las siguientes
características histomorfológicas:
• Médula ósea hipercelular (95% de los ca-
sos) sin representación prácticamente del
tejido adiposo con casi 100% de tejido he-
matopoyético.
• Hipercelularidad a expensas de hiperpla-
sia de la serie granulocítica.
• Aumento de las capas de células granulo-
cíticas inmaduras a nivel periosteal y pe-
rivascular (normalmente son 2 a 3 capas
de células inmaduras, mientras que en la
LMC llegan a ser 5 a 10 capas).
38
• Dicha serie granulocítica presenta madu-
ración conservada hacia el centro del es-
pacio medular.
• Puede acompañarse de aumento de la se-
rie megacariocítica. Los megacariocitos
son pequeños, hipolobulados, con tenden-
cia a agruparse en la región central inter-
trabecular cerca de los sinusoides medula-
res.
• El componente eritroide puede ser normal,
estar disminuido o más raramente aumen-
tado.
• Presenta fibrosis reticulinica en un porcen-
taje no despreciable al inicio de la enfer-
medad. Su valoración en el momento del
diagnóstico tiene significado pronóstico.
Estas características histomorfológicas de la
fase crónica de la enfermedad permiten hacer
diagnóstico diferencial con: reacciones leuce-
moides, LMC atípica, leucemia mielomonocíti-
ca crónica (LMMC), leucemia neutrofílica cró-
nica (LNC) y con otros síndromes mieloprolife-
rativos crónicos (PV, TE, MMA).
4.2. Pone en evidencia acúmulos focales de
blastos. Acúmulos focales de blastos pueden
pasar inadvertidos en el aspirado de médula
ósea. La fase blástica de la LMC puede ser fo-
cal y sólo puede reconocerse por la evaluación
de la BMO.
4.3. Evaluación de la fibrosis medular. La fre-
cuencia de mielofibrosis al diagnóstico de LMC
varía en la literatura de 15 a 65%. La mielofi-
brosis reticulinica manifiesta y la fibrosis cola-
génica presentan un pronóstico desfavorable,
sin embargo por estudios de morfometría se
demostró que ya la mielofibrosis temprana o
mínima se asocia con menor sobrevida.
4.4. Aporta parámetros histológicos como
factores pronósticos en el diagnóstico de
LMC. Kvasnicka y col., 2001, propusieron un
nuevo sistema de score pronóstico para pa-
cientes con LMC Ph+ fase crónica. Los aspec-
tos morfológicos más importantes en la BMO
como parámetros pronósticos en todos los
grupos de riesgo e independientes del trata-
miento, son:
• Mielofibrosis: es uno de los aspectos mor-
fológicos más importantes. Tiene correla-
ción con pronóstico y sobrevida indepen-
diente de los regímenes terapéuticos uti-
lizados. Las fibras de reticulina se ponen
en evidencia por técnicas de impregna-

ción argéntica y las de colágeno por téc-
nicas de tricrómico. El aumento de las fi-
bras argirofìlicas se asocia a peor pronós-
tico. Análisis de multivariables enfatizan
que no solamente la fibrosis manifiesta se
correlaciona con mal pronóstico, sino que
un aumento borderline de fibras de reticu-
lina (score 1) refleja estadios más avanza-
dos de la enfermedad y se asocia con me-
nor sobrevida.
• Precursores eritroides nucleados de la mé-
dula ósea: la disminución de la cantidad de
precursores eritroides refleja la expansión
de la masa celular granulocítica leucémica
y la progresión de la enfermedad. La mar-
cación con un anticuerpo monoclonal di-
rigido contra la glicoforina C, polipéptido
de membrana presente en los eritrocitos y
sus precursores y la morfometría demues-
tran una disminución significativa del lina-
je eritroide en aproximadamente un tercio
de los pacientes con LMC Ph+ fase cróni-
ca, comparado con BMO normales. Si se
utilizan sistemas de graduación semicuan-
titativos, una desviación de la relación mie-
lo/eritroide (M/E) a un valor de 10–12: 1
en la BMO, es indicador de mal pronóstico.
Existe correlación entre una marcada dis-
minución de la eritropoiesis medular, es-
tados más avanzados de la enfermedad y
disminución significativa de la sobrevida.
• Megacariocitopoiesis: dada la correlación
biológica y funcional de la fibrosis y los
megacariocitos, éstos también tendrían
un valor pronóstico. En la literatura exis-
ten datos controversiales en relación al im-
pacto pronóstico del número de megaca-
riocitos. La LMC Ph+ subtipo megacarioci-
tíca evoluciona más frecuentemente a una
forma mielofibrótica reticulínica y colagé-
nica, condicionando un curso pronóstico
desfavorable. Se puede utilizar la inmuno-
marcación con un anticuerpo monoclonal
(CD61–glicoproteina antiplaquetaria IIIa)
para identificar los megacariocitos, prome-
gacarioblastos, megacarioblastos y micro-
formas anormales. Estos elementos pue-
den cuantificarse por métodos morfométri-
cos. El aumento de más de 60–70 mega-
cariocitos/mm2 se asocia a peor pronósti-
co.
• Células de pseudo–Gaucher: constituyen
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
uno de los parámetros histológicos en mé-
dula ósea que se consideran de buen pro-
nóstico y posibles indicadores de mayor
sobrevida. Las células de pseudo–Gau-
cher son macrófagos modificados que pre-
sentan en su citoplasma restos de células
fagocitadas. Se ponen en evidencia por
las características de su citoplasma fibrilar
birrefringente o el patrón estriado del cito-
plasma con técnica de PAS. Los resulta-
dos analizados en la literatura con respec-
to al impacto pronóstico de las células de
pseudo–Gaucher son ambiguos. La fre-
cuencia con que aparecen en médula ósea
de pacientes portadores de LMC Ph+ es
mucho mayor de lo que se cree, según al-
gunos autores como Busche G y col, 1997,
su frecuencia puede llegar a alrededor del
70%. Esto hace dudar de su importancia
pronóstica.
4.5. Valora los efectos del tratamiento.
El patólogo debe conocer los antecedentes del
tratamiento realizado.
Los patrones histológicos no son estables y
cambian en el curso de la LMC por la propia
evolución de la enfermedad y por efectos del
tratamiento. Estos cambios a nivel de la BMO
ocurren relativamente temprano. Destacando
las modalidades terapéuticas más importantes
podemos resaltar los siguientes puntos:
• Interferón: la monoterapia con interferón
en LMC tiene un efecto fibrogénico so-
bre la médula ósea y éste aparece alrede-
dor de los 6 meses del comienzo del trata-
miento. En pacientes con tratamiento pro-
longado con interferón no debe interpre-
tarse la mielofibrosis como un signo de fa-
se acelerada. Asimismo existe aumento
del número de megacariocitos.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
• Imatinib: los cambios que produce a nivel
de la médula ósea son, normalización de
la eritropoiesis, marcada reducción de la
granulopoiesis, disminución significativa
del número de megacariocitos con reapa-
rición de formas de tamaño normal y dis-
minución significativa de la mielofibrosis
en pacientes con fibrosis inicial.
• Trasplante de progenitores hematopoyé-
ticos (TPH): la presencia de fibrosis em-
peora el pronóstico, enlentece la recons-
titución de la hematopoyesis y aumen-
ta el tiempo en adquirir independencia de
39
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
la transfusión. En el periodo inicial (9 a 30
días post–TPH)) hay una regresión de la fi-
brosis, a largo plazo (3 meses post– TPH)
estos pacientes tienen tendencia a desa-
rrollar un estadio más fibrótico en áreas
de reconstitución hematopoyética. El au-
mento de las fibras de reticulina en el pe-
riodo post–TPH) temprano se correlaciona
con enfermedad de injerto versus huésped
(GVHD) aguda severa. Se observó una
correlación significativa entre la fibrosis, la
disminución de los precursores eritroides,
el número de megacariocitos y el número
de macrófagos calculados por área de te-
jido hematopoyético en post–TPH) con el
tiempo de recuperación de la hematopoye-
sis y el tiempo para independizarse de la
transfusión.
5. Estudio citogenético.
El estudio citogenético (EC) aporta elemen-
tos de valor diagnóstico y pronóstico, permi-
tiendo asimismo la evaluación de la respues-
ta a las diferentes modalidades terapéuticas.
Los pacientes portadores de LMC, tienen en
el 90–95% de los casos, un cromosoma del
par 22 de tamaño inferior al normal denomi-
nado cromosoma Philadelphia (Ph). Esta ano-
malía detectada en la década del 60 mediante
técnicas de coloración estándar, fue conside-
rada inicialmente como una simple delección
del par 22 por Nowell y Hungerford (Science
1960). La mayor precisión de las técnicas de
bandeo cromosómico, permitió establecer a
J. Rowley (Nature, 1973), que esta anomalía
cromosómica específica era el resultado de la
translocación recíproca entre los pares 9 (a ni-
vel del brazo largo banda 34 9q34) y 22 (brazo
largo banda 11, 22q11) t(9;22)(q34;q11). Lleva
el nombre de la ciudad en la que fue descrita y
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
fue la primera alteración cromosómica asocia-
da a una patología neoplásica, confirmando la
hipótesis de T. Boveri en cuanto a la relación
existente entre alteración genética y desarro-
llo neoplásico. Se estableció más tarde la pre-
sencia del cromosoma Philadelphia en un ba-
jo porcentaje de leucemias agudas linfoides y
excepcionalmente en leucemias agudas mie-
loides. Los hallazgos citogenéticos guiaron los
estudios moleculares hacia los puntos de rup-
tura involucrados. Ello permitió identificar los
genes allí ubicados: a nivel 9 q34 el gen de
la leucemia murina de Abelson (ABL) y locali-
40
zado en 22q11 el denominado BCR por break
cluster region. La t(9;22) lleva a la yuxtaposi-
ción de los genes antes mencionados, produ-
ciéndose un gen quimérico denominado BCR–
ABL. El mismo codifica una proteína con acti-
vidad tirosin–quinasa alterada, quien juega un
rol fundamental en la etiopatogenia de la leu-
cemia mieloide crónica.
5.1. Variantes del cromosoma Philadelphia
Alrededor de un 5% no presentan el Ph clá-
sico sino, variantes del cromosoma Ph sim-
ples o complejas. Las simples son aquellas
en donde la translocación se produce en-
tre el cromosoma 22 y un par diferente al 9,
ej.t(17;22)(p13;q11). Las complejas son aque-
llas en las cuales junto con los pares 9 y 22 un
tercer cromosoma participa del reordenamien-
to t(2;9;22) (p23;q34;q11).
En un 5% de los pacientes el estudio citogené-
tico no logra establecer la presencia del cro-
mosoma Ph. Dada la implicancia diagnóstica
es fundamental el análisis molecular del gen
quimérico BCR–ABL. La negatividad a este ni-
vel, plantea el diagnóstico diferencial con otras
entidades clínicas, entre ellas LMMC.
5.2. Evolución clonal
Durante la evolución hacia la fase acelerada de
la enfermedad, nuevas alteraciones cromosó-
micas se asocian al cromosoma Ph en el 75%
al 80% de los casos, las mismas preceden en
varios meses a las manifestaciones clínicas y
hematológicas. De acuerdo a la frecuencia del
tipo de anomalías asociadas, se ha reconoci-
do la existencia de 2 rutas denominadas: ruta
mayor y menor.
En la ruta mayor observada en un 70% de los
casos, se pueden detectar la trisomía del par
8, +8 (11%), el isocromosoma 17, i(17q) (12%) y
la duplicación del Ph, +Ph (15%). Incluida tam-
bién en la ruta mayor con una frecuencia muy
inferior (1%) se encuentra la trisomía del par
19, +19.
La ruta menor está constituida por la pérdida
del cromosoma Y, la monosomía del par 7 (–
7) la monosomía del par 17 (–17) y la trisomía
de los pares 17 y 21 (+17) (+21). Como úni-
ca anomalía estructural, forma parte de este
grupo la translocación entre los pares 3 y 21,
t(3;21)(q26;q22).
6. Estudio molecular por PCR.
En el momento del diagnóstico se debe reali-
zar en forma simultánea el estudio citogenéti-

co y molecular. El ensayo molecular no requie-
re la presencia de células en división y pue-
de ser realizado tanto en muestras de sangre
periférica como médula ósea con resultados
equivalentes. Permite la identificación de la ex-
presión del gen BCR–ABL y sus isofomas va-
riantes (e1a2, b2a2/b3a2, e19a2) contribuyen-
do: al diagnóstico diferencial de LAL Ph (+),
LNC o LMC y a identificar el 5% de los pacien-
tes BCR–ABL (+) con cariotipo normal. La ca-
racterización molecular del clon anómalo en el
inicio de la patología es fundamental también
para la evaluación de la ERM durante el segui-
miento. Se debe considerar realizar en sangre
periférica la determinación de deleciones en el
cromosoma derivado, 9q(+), mediante FISH y
establecer los niveles de transcrito BCR–ABL
presentes en la muestra al debut mediante
PCR cuantitativo (Kantarjian y col., 2004).
6.1. Seguimiento y evaluación terapéutica.
La evaluación de ERM en la LMC permite la
detección de recaídas precoces y con ello la
rápida intervención terapéutica. Debe realizar-
se en sangre periférica cada 6 meses median-
te RT–PCR (PCR cualitativo) o Q–PCR (PCR
cuantitativo). La cuantificación de transcritos
BCR–ABL en SP y MO ha demostrado resulta-
dos similares y una buena correlación de am-
bos. Estudios recientes han mostrado el valor
del Q–PCR en predecir un buen pronóstico en
aquellos pacientes que mostraron una reduc-
ción mayor de 3 log (respuesta molecular ma-
yor). En cuanto a su valor predictivo de recaí-
da los datos preliminares sugieren una correla-
ción positiva si bien se requieren estudios con
un mayor número de pacientes para estable-
cer conclusiones válidas (Cortes y col. 2004).
6.2. Resistencia al imatinib. Se ha descrito
un grupo de pacientes que desarrollan resis-
tencia al tratamiento con imatinib. Esta puede
ser primaria (previa a la exposición al imatinib)
o secundaria (post–exposición) siendo los me-
canismos de resistencia la amplificación ge-
nómica, sobre–expresión de BCR/ABL, muta-
ciones puntuales en el dominio tirosinquinasa
del Abl. Estas mutaciones son poco frecuentes
en fase crónica (FC) y su incidencia aumen-
ta significativamente en estados avanzados de
la enfermedad y con el aumento del transcrito
BCR–ABL post–remisión. Por ello se aconseja
investigar la presencia de las mutaciones aso-
ciadas a la resistencia pretratamiento para co-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
nocer la linea de base y predecir pacientes con
alto riesgo de recaída. Durante el tratamiento
en los casos con resistencia clínica o respues-
ta inadecuada al imatinib se sugiere analizar
principalmente las mutaciones que afectan el
dominio kinasa del Abl (P loop y T315) que son
las más comunes y de mal pronóstico (Tefferi
A y col., 2005).
7. Ecografía abdominal con medición de los
diámetros esplénicos para control evolutivo.
8. Fosfatasa alcalina leucocitaria opcional.
9. Determinación de vitamina B12 opcional.
10. Estudios de valoración generales:
10.1. Funcionalidad renal: azoemia, creatini-
nemia, examen de orina.
10.2. Uricemia.
10.3. Ionograma.
10.4. Funcional y enzimograma hepático.
11. Estudio de HLA en pacientes candidatos a
trasplante de progenitores hematopoyéti-
cos (TPH).
Análisis de quimerismo en el post–trasplante
de células hematopoyéticas.
OPCIONES DE TRATAMIENTO
La LMC fue descrita por Bennett, Virchow y Crai-
gie en 1845 y desde esa fecha se han utilizado dis-
tintas modalidades terapéuticas. Durante años se
empleó la iradiación esplénica, el busulfán o la hi-
droxiurea. En la década de 1970 se introdujo el
trasplante alogénico de médula ósea como trata-
miento de elección en aquellos pacientes que te-
nían un donante histocompatible. La introducción
del interferón, a mediados de la década de 1980,
constituyó el tratamiento estándar para aquellos
pacientes que no tenían un donante histocompa-
tible. El interferón demostró prolongar la sobrevi-
da y respuesta citogenética completa o mayor en
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
10–38% de los casos.1,2 El descubrimiento del gen
de fusión BCR–ABL, su actividad tirosin–quinasa
y la demostración de que constituía el único even-
to patogénico en el desarrollo de la LMC, condu-
jo a la búsqueda de un fármaco que actuara a ni-
vel molecular. La actividad del transcripto BCR –
ABL se definió como blanco de acción terapéutica.
El STI571 o mesilato de imatinib, actúa inhibiendo
en forma competitiva la fosforilación de quinasas:
BCR – ABL y al receptor del factor de crecimien-
to plaquetario. El mecanismo de acción del Imati-
nib es unirse al receptor del ATP en la molécula del
BCR – ABL, impidiendo la fosforilación de los resi-
41
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
duos de tirosina de ese transcripto y de otras pro-
teínas. Estudios preclínicos revelaron que el ima-
tinib inhibe específicamente la población de célu-
las proliferantes que expresan BCR–ABL, in vitro e
in vivo.16 Se ha demostrado su actividad en todas
las fases de la LMC, pero el mayor número de res-
puestas estables se ha observado en la fase cró-
nica.17–22
Instituto Nacional del Cáncer 2005.23 El Ima-
tinib inhibe la oncoproteína BCR/ABL. En 454 pa-
cientes con LMC en fase crónica resistentes al in-
terferón (INF), el Imatinib indujo respuestas cito-
genéticas en 60% de los pacientes y respuesta he-
matológica completa en 95%. El 89% no evolucio-
naron a fase acelerada o blástica con un segui-
miento medio de 18 meses.16 [Nivel de prueba: 3iii-
Diii] En 261 pacientes con LMC en fase crónica, re-
sistentes al INF que fueron tratados con Imatinib,
con un seguimiento medio de 45 meses, 26%, pre-
sentaron a 4 años negativización del BCR/ABL por
RT—PCR.(17) [Nivel de prueba: 3iiiDiii]
Un ensayo aleatorio de 1106 pacientes sin tra-
tamiento previo, recibieron imatinib o INF más cita-
rabina. La tasa de respuesta citogenética comple-
ta (RCC) fue del 76% con imatinib en comparación
con 14% para el INF más citarabina con un segui-
miento mediano de 19 meses.(18) [Nivel de prueba:
1iiDii] A los 18 meses, 96,7% de los pacientes que
recibía imatinib había logrado evitar la evolución
a una fase acelerada o blástica en comparación
con 91,5% del grupo que recibía INF más citara-
bina (P<0,001).
En un ensayo de 114 pacientes tratados en
1era línea con el doble de la dosis regular de ima-
tinib (400 mg dos veces al día), después de un se-
guimiento mediano de 15 meses, ningún pacien-
te ha evolucionado a la fase acelerada o blástica
y 63% no mostró BCR/ABL por RT—PCR.19 [Nivel
de prueba: 3iiiDiii]
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Hasta que no se realicen estudios aleato-
rios, no se sabrá claramente si las dosis altas
darán como resultado respuestas más prolon-
gadas o ventajas de sobrevida. 23 Todos estos te-
mas han llevado a una reevaluación activa de las
recomendaciones a fin de obtener una terapia de
primera línea óptima para la LMC en fase crónica.
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
LMC en fase crónica
Recomendación:
42
Mesilato de imatinib a la dosis de 400 mg/
d. 20–22 Los comprimidos deben administrar-
se con las comidas preferentemente en el
desayuno, o dividido en dos tomas cada 12
horas, según tolerancia.
Seguimiento
Los pacientes en tratamiento con mesilato de ima-
tinib a la dosis de 400 mg/d en fase crónica deben
seguirse con control clínico y hemograma seriado
semanal hasta la estabilización de los recuentos,
luego de la remisión hematológica completa (RHC)
cada 2 o 4 semanas y posteriormente a la RCC ca-
da 4 o 6 semanas. Se tiene que asociar en forma
semanal por 4 semanas funcional y enzimograma
hepático y luego mensual.
A los 3 meses de iniciado el tratamiento se
debe evaluar la evolución. Si el paciente está en
remisión hematológica completa (RHC) se conti-
núa con imatinib a la dosis de 400 mg/d y se recon-
sidera nuevamente a los 6 meses.
Si no existe RHC o en casos de recaída hema-
tológica se plantea realización de TPH, si es pasi-
ble del mismo o se introduce en estudios clínicos.
Si no es pasible de TPH o de entrar en estudios clí-
nicos, se aumenta la dosis de Imatinib a 600–800
mg/d, si lo tolera, o pasa a tratamiento con interfe-
rón alfa + citarabina.
A los 6 meses se debe realizar: estudio ci-
togenético en médula ósea. Si hay RCC se reali-
za estudio molecular por PCR en sangre periféri-
ca estableciendo el nivel mínimo de detección de
la técnica (cuando esté disponible, este último se-
rá sustituido por PCR cuantitativo (PCR en tiem-
po real). Si existe respuesta citogenética RCMa o
RCC, se puede continuar con igual dosis de imati-
nib. En caso de RCMa se puede aumentar a 600–
800 mg/d, según tolerancia.
Si no existe respuesta citogenética o está en
recaída, se puede aumentar la dosis a 600–800
mg/d, según tolerancia, iniciar tratamiento con IFN
alfa + citarabina, o realizar TPH si es pasible del
mismo.
A los 12 meses se repite el estudio citogenéti-
co en médula ósea.
Si se logra RCC continúa en tratamiento con
imatinib y se realiza estudio molecular en sangre
periférica aclarando nivel de detección mínimo.
Si hay RCMa, se aumenta la dosis de imatinib
a 600–800 mg/d según tolerancia, o se continúa
con la misma dosis hasta los 18 meses, o se reali-
za un TPH, o entra en estudios clínicos.

Si tiene RCMe o está en recaída citogenética,
se realiza TPH, se introduce en estudios clínicos,
o continúa en tratamiento con imatinib 800 mg, tra-
tando de mantener la remisión hematológica.
LMC EN FASE ACELERADA
Recomendación: En fase acelerada
(Anexo 1) se recomienda aumentar la do-
sis de imatinib a 600–800 mg/d si tolera,
TPH en fase acelerada o en 2da fase cróni-
ca, o introducirlo en estudios clínicos.
LMC EN FASE BLÁSTICA
Recomendación: en crisis blástica
(Anexo 2) se debe realizar mielograma
con inmunofenotipo por citometría de flu-
jo. Si no es posible este estudio se reali-
zará citoquímica con estudio de peroxida-
sa y TdT, para determinar si los blastos son
mieloides o linfoides. Se efectuará estudio
citogenético con fines pronósticos. El tra-
tamiento se orientará según el inmunofe-
notipo o la citoquímica, realizando el tra-
tamiento acorde a LAM o LAL, se puede
emplear o asociar imatinib si no lo recibió
previamente o introducir al paciente en es-
tudios clínicos.
CRITERIOS DE RESPUESTA
HEMATOLÓGICA Y CITOGENÉTICA
Respuesta hematológica completa (RHC):
Normalización del hemograma con leucocitosis <
10.000 x 10 9 /L. Plaquetas dentro de rango normal.
Ausencia de elementos inmaduros, promielocitos,
mielocitos o blastos en sangre periférica.
Ausencia de síntomas o signos de la enfermedad
con desaparición de esplenomegalia palpable.
Respuesta hematológica parcial (RHP):
Presencia en el hemograma de células inmaduras
(blastos, promielocitos o mielocitos).
Descenso del recuento plaquetario < 50%, con re-
lación al recuento pre tratamiento, pero superior a
450.000 x 10 9 /l.
Persistencia de esplenomegalia con < 50% res-
pecto al tamaño pre tratamiento.
Respuesta citogenética (RC):
El estudio citogenético permite evaluar la respues-
ta al tratamiento estableciendo el porcentaje de
células Ph+. Así se establecen los grupos:
– Respuesta nula (RCN) persistencia de
más de 95% Ph+
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
– Respuesta mínima (RCMi) persistencia
entre 65–95% Ph+
– Respuesta menor (RCMe) persistencia de
36–65% Ph+
– Respuesta mayor (RCMa) menos de 35%
Ph+
– Respuesta completa (RCC) 0% Ph+
En aquellos casos en que el tratamiento logre al-
canzar la negativización del cromosoma Ph me-
diante técnicas de citogenética clásica, debe eva-
luarse la persistencia de células Ph+, mediante
técnicas de mayor sensibilidad. Pueden ser utiliza-
das para ello:
a) Técnicas cito–moleculares de hibridiza-
ción in situ fluorescente (FISH). La utili-
zación de sondas específicas, permite el
análisis de células en metafase así como
en núcleos interfásicos.
b) Técnicas moleculares de PCR (reacción
en cadena de la polimerasa).
Se ha detectado la aparición de clones Ph ne-
gativos portadores de otras anomalías citogené-
ticas (más frecuentemente trisomía del par 8) en
el tratamiento con STI. Esto ha llevado a que, aún
después de la desaparición del cromosoma Phila-
delphia, se evalúe citogenéticamente estos pacien-
tes, a efectos de establecer cuales anomalías sur-
gen y que implicancias pronósticas pueden tener.
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
En 1957, E.D. Thomas realiza los primeros tras-
plantes alogénicos (alo–TPH) en humanos. 24–25 En
1985, el Prof. Roberto De Bellis y su equipo, in-
tegrado por los Dres. Martha Nese, Jorge Dilan-
dro, Ada Caneiro, Laura Bello y Andrés Miller, in-
troducen la técnica de trasplante en Uruguay. El
alo–TPH es la única opción potencialmente curati-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
va para la LMC hasta el momento. Se acepta que
los pacientes con LMC que reciben un alo–TPH y
logran una remisión molecular con desaparición
del rearreglo BCR ABL, mantenido durante años
(indetectable por RT–PCR) pueden considerarse
curados. 26-27 En 5725 alo–TPH reportados al IBM-
TR, entre 1996 y 2001, la probabilidad de sobre-
vida a los 6 años fue de: 71% en 2720 trasplan-
tes realizados en el primer año luego del diagnós-
tico y 59% en 1317 pacientes trasplantados luego
del año. La morbilidad del procedimiento y la pro-
babilidad de obtener un donante haploidéntico limi-
tan el procedimiento, sólo un 30% de los pacien-
43
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
tes tiene un donante HLA idéntico. La sobrevida li-
bre de enfermedad y la sobrevida global son cla-
ramente superior si se realiza el procedimiento del
TPH en fase crónica, que en fase acelerada o cri-
sis blástica. 28-32
Se recomienda realizar el trasplante en
fase cónica en el primer año del diagnós-
tico.
RECOLECCIÓN DE CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS
Se comparó la cosecha de células progenitoras
hematopoyéticas de sangre periférica (CPSP) vs.
médula ósea (CPMO) y se comprobó en la CPSP
tiempos de engraftment más rápidos, con un ries-
go equivalente de enfermedad injerto versus hués-
ped (GVHD) aguda y una GVHD crónica maneja-
ble. Champion et al. en una revisión sobre la expe-
riencia del IBMTR y el European Group for Blood
and Marrow Transplantation (EBMT), analiza re-
trospectivamente la evolución de 288 pacientes
sometidos a TPH con CPSP vs. 536 con CPMO,
todos con donantes relacionados HLA idénticos,
sin depleción de linfocitos, con una media de se-
guimiento de 12 meses. La recuperación de neu-
trófilos y plaquetas es significativamente más cor-
ta con CPSP (14 vs. 19 días y 18 vs. 25 días), lo
que acortó los tiempos de internación a favor del
primer grupo. La incidencia de GVHD aguda no es
diferente, pero sí de la forma crónica que es ma-
yor con CPSP. La probabilidad de recaída es simi-
lar. La mortalidad relacionada al trasplante (MRT)
y la SLE también son similares en leucemias en
estadios tempranos; siendo la CPSP mejor opción
cuando se trata de leucemias avanzadas. La LMC
necesita asociado a la GVHD, el efecto injerto vs.
leucemia (GVL) como uno de los mecanismos de
curación.33
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Las técnicas estándar de depleción de linfo-
citos en el inóculo disminuyen drásticamente la
GVHD pero aumenta los riegos de falla de engraf-
tment y recaída de la enfermedad.
Recomendación
Cosecha de progenitores de sangre peri-
férica (CPSP).
Segun protocolo del centro o caso clínico
puede realizarse CPMO y/o CPSP
TRATAMIENTOS CONDICIONANTES
Los tratamientos condicionantes clásicos para
44
la LMC asocian altas dosis de quimioterapia e irra-
diación corporal total o quimioterapia sola. Uno de
los más usados es busulfán y ciclofosfamida (Bu/
Cy). Con estos planes se provoca una adecuada
inmuno supresión para lograr el engrafment y ma-
yor posibilidad de eliminación de células leucémi-
cas remanentes, asociando el efecto de la quimio-
terapia al de GVL.
Recomendación Bu/Cy
Los regímenes semiablativos (mini– alo) se
basan en el uso de regimenes condicionantes de
menor intensidad, provocan una mejor tolerancia,
una menor toxicidad y una menor GVHD aguda.
Su objetivo es controlar la enfermedad por medio
del efecto inmunológico originado por la reacción
injerto versus leucemia (GVL). Está indicado en
pacientes en los que se espera una alta mortali-
dad relacionada al trasplante, ya sea por la edad
u otros factores de riesgo. Con esta modalidad de
trasplante, en general se logra inicialmente un qui-
merismo parcial, transformándose en completo
con la supresión de la inmunosupresión o con la
infusión de linfocitos del donante (ILD).
Recomendación: pacientes en los cuales
se espera una alta mortalidad relacionada
al trasplante, ya sea por la edad u otros
factores de riesgo.
El plan de condicionamiento depende del pro-
tocolo del centro. Los regímenes más usados son:
Bu/Cy/Fludarabina.
Bu/Fludarabina.
Ciclofosfamida/Fludarabina/ATG.
Fludarabina/melfalán.
Irradiación corporal total fraccionada a dosis redu-
cida.
Profilaxis de la GVHD
La profilaxis de la GVHD depende del protocolo
del centro. Se puede realizar ciclosporina con o sin
metotrexate o micofenolato mofetílico, entre otros.
Mantenimiento
Está en estudio el uso de imatinib como manteni-
miento después de un mini–alo; se plantea que es-
ta opción aumente la proporción de pacientes en
los que se logre una remisión molecular adecuada,
duradera y una posible curación.

TRASPLANTE CON DONANTE NO
RELACIONADO
Uno de los principales problemas del alo–TPH es
la dificultad para obtener un donante relacionado.
Es posible realizar trasplantes con una fuente al-
ternativa de células hematopoyéticas: donante no
relacionado compatible (histoidéntico), donante re-
lacionado no histoidéntico, células progenitoras
hematopoyéticas de cordón umbilical (CPCU). La
LMC es la patología con mayor incidencia de TPH
no relacionado en los EUA. La posibilidad de con-
seguir un donante a través de los diferentes regis-
tros de donantes es de 60% y los tiempos de bús-
queda son de un promedio de 4 meses. El TPH
con donante no relacionado es un procedimiento
de mayor riesgo, con una mortalidad mayor pero
con un claro potencial curativo. Los pacientes so-
metidos a trasplante de donante no emparentado
generalmente son más jóvenes y tienen un interva-
lo mayor entre el diagnóstico y el trasplante. El Na-
tional Marrow Donor Program (NMDP) 34 sobre un
total de 1423 pacientes con LMC, con una media
de edad de 35 años, presenta a los 3 años una so-
brevida del 37%.
Para el IBMTR35 la sobrevida con trasplante
no relacionado idéntico, realizado antes del año
del diagnóstico en 677 pacientes registrados entre
1996–2001 es del 55% a los 3 años, y cuando se
realiza después del año es del 52% (N=951).
La mayoría de las recaídas ocurren en los pri-
meros 5 años, pero han ocurrido hasta 9 años des-
pués del TPH. Los trasplantes de donantes no rela-
cionados están asociados con un riesgo mayor de
rechazo del injerto e infección, la frecuencia de re-
caída es más baja.
La posibilidad de utilizar donantes no histoi-
dénticos relacionados, sería una opción en la de-
cisión de pacientes sin otras alternativas terapéuti-
cas y sin donante histoidéntico no relacionado, que
además requeriría de procedimientos especiales,
como ser depleción linfocitaria del inóculo, tratan-
do de manejar la GVHD y su morbimortalidad.
El trasplante con células de cordón se realiza
principalmente en niños, por el número de proge-
nitores que se obtienen con la técnica y la LMC es
excepcional en el niño.
PAPEL DEL TPH AUTÓLOGO
Al comienzo de la década de 1990 el grupo del
Hospital San Martino de Génova Italia, empezó a
realizar TPH autólogos, con recolección de stem
cell periféricas Ph–, usando esquemas de movili-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
zación tipo ICE, mini ICE y G–CSF, en LMC en fa-
se crónica tempranas colectadas precozmente. Se
realizó esta técnica en 33 pacientes donde la re-
construcción hematopoyética Ph– la observaron
en 48% de los pacientes. Todos recibían manteni-
miento con INF e IL2. Nueve pacientes permane-
cian en respuesta citogenética completa a los 31
meses. No hay hasta el momento resultados con-
cluyentes.
El advenimiento del imatinib abre una nueva
perspectiva en paciente que logran la negativiza-
ción citogenética y molecular, se requieren estu-
dios prospectivos para poder sacar conclusiones
definitivas.
PACIENTES CANDIDATOS A TPH
Primera decisión
Pacientes en tratamiento con imatinib
A los pacientes con respuesta subóptima al imati-
nib debe ofrecerse un alo–TPH. (ASH 2004)
Se considera respuesta subóptima con el tra-
tamiento, en base de 400 mg x 6 a 12 meses cuan-
do:
1. No hay remisión hematológica luego de los 3
meses.
2. No hay respuesta citogenética luego de 6 me-
ses.
3. No hay respuesta citogenética mayor luego de
12 meses.
Si se puede realizar RT–PCR (cuantitativo).
1. Se observa menos de 3 log de reducción de
la relación BCR/ABL/ABL, con relación al pre
tratamiento.
2. Hay aumento de 2 log en la relación BCR/ABL/
ABL por RT–PCR o detección de mutaciones
en la región quinasa del ABL.
Segunda decisión
Si el paciente es candidato para TPH, si tiene < 45
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
años debemos evaluar si tiene un donante histo-
compatible relacionado (DIR) y si tiene menos de
35 años y no tiene DIR se debe realizar una bús-
queda en el Registro Internacional de Donantes.
Si es un paciente de alto riesgo (Anexo 1) el lími-
te etario para la realización del TPH aumenta en
10 años, y si es una LMC de bajo riesgo, disminu-
ye en 10 años.
Tercera decisión Indice de Gratwohl
El grupo de Gratwohl y colaboradores36, de acuer-
do a los datos aportados por el grupo Europeo de
trasplantes definieron 5 factores pronósticos prin-
45
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

cipales, confeccionando un score de riesgo que Seguimiento pos trasplante

permite estratificar la posibilidad de sobrevida y Pacientes en RC hematológica post–trasplante
mortalidad relacionada al alo–TPH en la LMC. raramente presentan persistencia de metafases
Estos factores son: Ph(+), en cambio el estudio molecular detecta el
transcrito BCR–ABL en aproximadamente el 50%
El tipo de donante: 0 =donante hermano HLA de ellos en el primer trimestre post–trasplante, no
idéntico asociándose en la mayoría de los casos a recaída
1= donante compatible no hematológica. La incidencia de PCR (+) decrece
relacionado con el tiempo siendo menor al 10% luego del pri-
Fase de la enfermedad: 0= 1era fase crónica FC mer año post–trasplante. Se ha demostrado que el
1= fase acelerada FA RT–PCR , predice el riesgo de recaída en trasplan-
te dependiendo del momento específico en que se
2= fase blástica o poste-
riores FC detectó la ERM. Cabe recordar que existe un gru-
Edad del paciente: 0 < 20 años
po de pacientes con largo tiempo de sobrevida que
expresan bajos niveles de ERM. La detección de
1 = 20 – 40 años
ERM luego TPH identifica pacientes con alto ries-
2 > 40 años go de recaída cuando es detectada por PCR en-
Combinación de sexo: 0= iguales, masculino/ fe- tre 6–12 meses post–trasplante o Q–PCR (+) en-
menino
tre los 3–6 meses.
1 = donante femenino, re- La técnica de FISH en trasplante es menos in-
ceptor masculino
dicada ya que es menos sensible que RT–PCR y
Intervalo del diagnósti- 0 < 12 meses su valor comparativo para establecer recaídas per-
co al trasplante:
manece sin ser determinado. Tefferi y col. sugie-
1 > 12 meses
ren realizar la evaluación post–trasplante cada 6
meses durante los 2 primeros años tanto por PCR
El cálculo de estos factores de riesgo se corre- como por Q–PCR.
laciona con la sobrevida actuarial. Es muy útil pa-
ra el clínico en el momento que tiene que optar por Recomendación
realizar o recomendar un alo –TPH. Realizado el TPH si se logró la RCC, se
De acuerdo a la puntuación obtenida en cada debe continuar pos trasplante, con monito-
paciente se calcula cuál es la posibilidad de sobre- reo del ABL–BCR por PCR en sangre peri-
vida libre de enfermedad a los 5 años expresada férica cada 6 meses durante 2 años y lue-
en porcentaje (%) y cuál es la mortalidad relacio- go anualmente. Si el estudio es negativo
nada al trasplante. se controla cada 6 meses durante 2 años y
La presencia del CMV es otro de los factores luego anualmente.
a tener en cuenta. Si el PCR es (+) se realiza estudio citoge-
El índice de Sokal se utiliza con fines simila- nético en médula ósea, si es negativo en-
res y valora: edad, tamaño del bazo, número de tra en protocolos de seguimiento.
plaquetas y porcentaje de blastos en sangre pe- Si el citogenético en médula ósea es (+) se
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

riférica. Si no tiene donante o el paciente se nie- debe tener en cuenta si desarrolló o no en-
ga a recibir un TPH, se sigue la línea de tratamien- fermedad injerto versus huésped (GVHD).
to como para un paciente que no es candidato a Si desarrolló GVHD se puede continuar
trasplante. con imatinib, o pasar a tratamiento con
IFN, o iniciar estudios clínicos.
Factores de SLE a los 5 MRT Si no desarrolló GVHD, se suspende la in-
riesgo años munosupresión y se espera si aparece la
0–1 60% 20% – 23% GVHD y la reacción injerto contra leuce-
2 47% 31% mia (GVL) e instala la RCC.
Si logra RCC, se realiza estudio ABL–BCR
3 37% 46%
si es negativo control. Si es positivo se
4 35% 51%
aconseja realizar RT– PCR cuantitativo, si
5–6–7 19–16% 71 – 73% aumenta, se realiza infusión de linfocitos

46

del donante (DLI) o se trata con imatinib,
con IFN, o entra en ensayos clínicos.
Análisis de quimerismo
En el trasplante alogénico la infusión de progeni-
tores hematopoyéticos, además de reconstituir el
sistema inmune del receptor, induce un efecto «an-
titumoral» de las células del donante contra las
células neoplásicas del receptor conocido como
«efecto injerto contra leucemia» especialmente en
protocolos no ablativos.
Después del trasplante, es importante poder
monitorear la dinámica del implante hematopoyéti-
co. La coexistencia de células de distinto origen en
un mismo individuo «quimerismo» revela grados
diferentes de relación entre las poblaciones celula-
res de ambos orígenes: receptor/donante.
Esto ha permitido clasificar dicho quimerismo
en total, mixto, micro o de linaje, de acuerdo a la
relación porcentual existente y a la población ce-
lular analizada.
Múltiples técnicas han sido utilizadas para
«medir» este quimerismo.
En los casos de trasplantes entre individuos
del mismo sexo, grupo sanguíneo, HLA idénticos,
el análisis de regiones variables del ADN resulta
útil para identificar diferencias entre donante y re-
ceptor, que permiten analizar el estado de quime-
rismo post–trasplante.
Estudio de quimerismo post TPH en LMC
1. Qué sistemas estudiar.
2. Cómo.
3. En qué muestras.
4. Cuándo y con qué frecuencia.
5. En qué poblaciones celulares.
A) Trasplante convencional:
1. Microsatélites. Inicialmente 10 loci en TPH
emparentado y 6 en no relacionado para
encontrar por lo menos 2 discriminantes.
2. PCR múltiple–electroforesis en poliacrila-
mida en secuenciador automático.
3. De rutina en sangre periférica. Sólo en si-
tuaciones particulares se coordinarán es-
tudios en médula ósea.
4. Al mes.
4.1. Si existe quimerismo total, cada 3 meses
en el primer año y cada 6 en el 2do año.
4.2. Si no existe quimerismo total: 3 estudios
consecutivos mensuales.
5. El primer estudio (al mes) no analizar
subpoblaciones. El 2do estudio (mes 3 post
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
TPH) subpoblaciones. Si existe quimeris-
mo mixto en alguna subpoblación conti-
nuar análisis secuencial en subpoblacio-
nes.
B) TPH con regímenes de condicionamiento
de intensidad reducida o no mieloablativo:
1. Microsatélites. Inicialmente 10 loci en TPH
emparentado.
2. PCR múltiple–electroforesis en poliacrila-
mida en secuenciador automático.
3. De rutina en sangre periférica. Sólo en si-
tuaciones particulares se coordinarán es-
tudios en médula ósea.
4. Mensual el primer trimestre. Luego de
acuerdo a situación QM/QT, respuesta de
la enfermedad y posibles complicaciones.
5. Subpoblaciones: linfocitos T, B, neutrófi-
los.
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47
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

ANEXO 1
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE FASE ACELERADA

Sokal IBMTR WHO

Leucocitosis difícil de controlar con

> 5% blastos en MO o SP 10–19% de blastos en SP o MO
Hidroxiurea

Basófilos>20% Duplicación de GB en <5 días Basófilos > 20% en SP

Trombocitopenia persistente <100 x 10 9 /

l no relacionada con tratamiento o trom-
Plaquetas >1.000x 10 9 /l > 10% blastos en MO o SP
bocitosis > 1000 x 10 9 /l que no responde
al tratamiento

Promielocitos + blastos Aumento de la esplenomegalia y de los

Evolución clonal
> 20% en SP o MO GB, que no responden al tratamiento

Pelger–Huet, eritroblas-
tos, fragmentos de megaca-
riocitos
Evidencia citogenética de evolución clo-
Basófilos + Eosinófilos en SP > 20%
nal

Anemia o plaquetopenia que no res-

Fibrosis medular colágena
ponde a hidroxiurea

Anemia o plaquetopenia no
Trombocitosis persistente
relacionada con tratamiento

Evolución clonal
Esplenomegalia progresiva

Duplicación de GB en <5
Esplenomegalia progresiva
días

Fiebre de causa no aclarada Desarrollo de mielofibrosis

ANEXO 2.
FASE BLÁSTICA

WHO IBMTR

> 20% blastos en SP o MO > 30% de blastos en SP o MO o ambos

Proliferación blástica extramedular Infiltrado extramedular de células leucémicas

Grandes focos de blastos en BMO

12. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of major some–positive chronic–phase chronic myeloid leukemia after
molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytara- failure of interferon–alpha. Blood 2004; 104 (7): 1979–88,
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

bine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J
Med 2003; 349 (15): 1423–32.
13. Rosti G, Martinelli G, Bassi S, et al. Molecular response to
imatinib in late chronic–phase chronic myeloid leukemia.
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15. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al. Marrow transplanta-
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fan and cyclophosphamide. Blood 1994;84 (6): 2036–43.
16. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and
cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelo-
genous leukemia. N Engl J Med 2002; 346 (9): 645–52.
17. Kantarjian HM, Cortes JE, O’Brien S, et al. Long–term survi-
val benefit and improved complete cytogenetic and molecular
response rates with imatinib mesylate in Philadelphia chromo-
18. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared
with interferon and low–dose cytarabine for newly diagnosed
chronic–phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;
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19. Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, et al. High–dose imatinib
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48

22. Rosti G, Martinelli G, Bassi S, et al. Molecular response to
imatinib in late chronic–phase chronic myeloid leukemia.
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49
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Participantes
Dra. Acosta Giselle, Prof. de Anatomía Patológica.
Dra. Bengochea Milka, Prof. Agda. Banco Nacional de
Órganos y Tejidos. Dra. Beñarán Beatriz, Ex Prof. Adj.
de Medicina y Asistente de Hematología, CRAMI. Dr.
Bodega Enrique, Ex Prof. Adj. de Clínica Hematológica.
Dir. Serv. Hematología H. Maciel. Dra. Bonomi Rossana,
Hematóloga Asoc. Española. Dr. Borelli Gabriel, Asistente
Clínica Hematológica, Serv. Hematología Hospital Maciel.
Dra. Bruzone Margarita, Clínica Médica C. Dr. Camacho
Luis, Clínica Médica C. Dra. Caneiro Ada, Hematóloga
Hospital Británico. Dra. Canessa Cecilia, Asistente Lab.
Central Hospital de Clínicas. Dra Cardeza Adriana, Ex
Asistente Clínica Hematológica. Dra. Cardozo Alicia,
Prof. Agda. Clínica de Infectología. Dra. Carnelli Alicia,
Oncóloga COMEPA, Hospital Escuela del Litoral Paysandú
FEMI. Dra. Carrizo Cecilia, Ex Asistente de Clínica
Hematológica Prof. Adj. Clínica Médica Hosp. Maciel. Dra.
Castro Marcela, Residente Laboratorio Clínico H de C. Dra.
Costa Virginia, Ex Asistente de Clínica Hematológica Prof.
Adj. Clínica Medica 2 Hospital Pasteur, Hospital Militar. Dr.
Correa Fernando, Ex Asistente de Clínica Hematológica,
Prof. Adj. Clínica Médica. Dra. Chevalier Silvana, Clínica
Hematológica. Dra. Damiano Sandra, Hematóloga INDO.
Dau Carlos, Hematólogo INDO. Dr. De Bellis Roberto,
Prof. de Hematología, Hospital Británico. Dra. de Galvez
Gabriela, Asistente, Clínica Hematológica. Dr. Desiervo
Andrés, Clínica Hematológica. Dra. Díaz Andrea, Ex
Asistente Clínica Hematológica. Dra. Díaz Lilian, Prof.
Agda. Clínica Hematológica. Dra Di Matteo Carina, Prof.
Adj. Anatomía Patológica. Dra. Estévez Ana Laura,
Hematóloga Hospital de San José, AMSJ, FEMI. Dr. Estévez
Francisco, Prof. Agdo. Cátedra de Farmacología. Dra.
Foren Lina, Ex Asistente Clínica Hematológica. Dra. Flores
Karina. Dr. Gabus Raúl, Hematólogo Servicio Hematología
Hospital Maciel, Hosp. Evangélico. Dr. Galeano Sebastián,
Hematólogo, Servicio Hematología Hospital Maciel. Dra.
García Ana María, Ex Prof. Adj. Clínica Hematológica, Prof.
Agdo. Laboratorio de Patología Clínica Hospital Pereira
Rossell. Dr. Giordano Hugo, Esp. Laboratorio Clínico
Asoc. Española. Dra. González Marianela, Hematóloga
Hospital de Salto. Dra. Gossio Elvira, Hematóloga Casa
de Galicia, CUDAM, CAMEDUR, Durazno FEMI. Dra.
Gualco Gabriela, Esp. Anatomía Patológica Hosp. Militar.
Dra. Iglesias Teresa, Lab. Central Hospital de Clínicas. Dr.
Isaurralde Hugo, Ex Asistente Clínica Hematológica. Dra.
Jordan Ximena, Clínica Hematológica. Dra. Kescherman
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
50
Francis, Asistente Clínica Médica A. Dra. Kollar Patricia,
Ex Asistente Clínica Hematológica Servicio Hematología
Hospital Maciel. Dra. Lens Daniela, Hematóloga, Prof.
Adj. Dpto. Básico de Medicina. Dra. Lizarralde Adelina,
Hematóloga CAMS Soriano, AMEDRIN Fray Bentos, FEMI.
Dr. Lorenzelli Amilcar, FEMI. Dra. Magariños Alicia,
Ex Asistente Clínica Hematológica Serv. Hematología
Hospital Maciel, CASMU, Casa de Galicia. Dr. Marchetti
Nicolás, Hematólogo Maldonado FEMI. Dra. Mariño Ana,
Prof. Agda. Patología Clínica. Dra. Martínez Claudia,
Clínica Hematológica, Casa de Galicia. Dra. Moirano
Claudia, Hematóloga Hospital Rivera. Dra. Monteserin
Noela, Clínica Hematológica. Dra. Moro Isabel, Clínica
Hematológica. Dra. Motta Gabriela, CH Pereira Rossell,
MUCAM. Dra. Murieda Berta, Hematóloga INDO. Dr.
Muxi Pablo, Prof. Agdo. Clínica Hematológica, Hospital
Británico, Presidente Soc. Uruguaya de Hematología. Dra.
Nese Martha, Prof. de Clínica Hematológica, Directora de
la Cátedra de Hematologia. Dr. Noble Marcelo, Hospital
de Florida, FEMI. Dra. Novoa María de los Angeles,
Hematóloga Hospital Militar, Asociación Española. Dr.
Novoa Ernesto, Ex Prof. Adj. Clínica Hematológica Dir.
Serv. Hematología Hospital Policial, FEMI. Dra. Parodi
Mónica, Clínica Hematológica, SMI, CUDAM. Dra. Pierri
Silvia, Prof. Adj. Clínica Hematológica, Hospital Británico.
Dr. Pintos Páez Roberto, Prof. de Patología. San Pablo,
Brasil. Dra. Piriz Beatriz, Hematóloga Hospital Lavalleja-
FEMI. Dr. Pomoli Santiago, Hematólogo Hospital Militar,
Serv. Hematología Hospital Maciel. Dra. Rettig Karen,
Clínica Hematológica. Dra. Rocca Alejandra, Clínica
Hematológica. Dr. Rodríguez Robinsón, Prof. Agdo.
Oncología Clínica. Dra. Rodríguez Rosana, Residente
Laboratorio H de Clínicas. Dra. Rojo Ana Luz, Ex Asistente
de Clínica Hematológica, Hematóloga Hospital Policial. Dra.
San Martín Rosario, Lab. Central Hospital de Clínicas.
Dr. Sclavi Jorge, Hematólogo Hospital de Rivera. Dra.
Sevrini Inés, Ex Asistente de Clínica Hematológica Prof.
Adj. Clínica Médica A. Dra. Stevenazzi Mariana, Asistente
Clínica Hematológica. Dra. Sundberg Florencia, H Pereira
Rossell, CRAMI. Dra. Tejeira Natalia, Clínica Hematológica.
Dra. Testa Graciela, Hematóloga Hospital Salto-FEMI.
Dra. Topolansky Laura, Asistente Clínica Hematológica.
Dra. Touriño Cristina, Hematóloga Prof. Adj. Dpto. Básico
de Medicina. Dra. Rosario Uriarte, Licenciada en Ciencias.
Dr. Vázquez Alberto, Serv. Hematología Hospital Maciel.
Dra. Vilas Ana María, Asistente de Anatomía Patológica
Hosp. Pasteur. Dra. Yapar Mónica, Asistente de Anatomía
Patológica Hosp. Maciel.

Consenso Nacional de
Leucemia linfoide crónica
COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese.
Coordinadores: Dres. Hugo Isaurralde y Mariana Stevanazzi
Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina
ELABORACIÓN PRE CONSENSO
Dr. Hugo Isaurralde. Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dr. Raúl Gabus. Hematólogo Serv. Hematología Hospital Maciel. Dra.
Mariana Stevenazzi. Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Inés Sevrini. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Elvira Gossio.
Hematóloga Casa de Galicia, FEMI. Dr. Otto Pritsch. Prof. Adj. Bioquímica, Fac. de Medicina. Dr. Ana Luz Rojo. Ex Asistente de
Clínica Hematológica. Dra. Ana Galán. Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Juan Zunino. Ex Asistente de Clínica Hematológica.
Dra. Martha Nese. Prof. de Clínica Hematológica
INTRODUCCIÓN
La leucemia linfoide crónica (LLC) en una enfer-
medad en que linfocitos morfológicamente ma-
duros pero inmunológicamente incompetentes se
acumulan progresivamente a nivel de sangre peri-
férica, médula ósea y órganos linfoides. El aumen-
to clonal de células B resulta de una disminución
de la apoptosis con una sobrevida mayor, más que
de un aumento en su proliferación.
Constituye el tipo de leucemia más frecuente
en los países occidentales, siendo el 40% de todas
las leucemias en individuos mayores de 65 años.
La edad media de presentación es entre 65 y 70
años. Si embargo 1/3 tienen menos de 60 años,
1/3 entre 60 y 70 años y 1/3 son mayores de 70
años. Entre un 15 y 20% según las series tienen
menos de 55 años. La relación hombre/mujer es
de 2:1.1
En el 3% de individuos mayores de 40 años y
en el 6% de mayores de 60 años, se observa ex-
pansión de clonas de linfocitos B inmunofenotípi-
camente idénticos a la LLC (linfocitosis monoclo-
nal de significado incierto). Este fenómeno se ve
en un 13% en familiares de primer y segundo gra-
do de pacientes con LLC. 2–4 El significado clínico
de estos hallazgos no se conoce. Sería a la LLC
lo que la gamapatía monoclonal de significado in-
cierto es al MM. Monserrat, en su revisión del pa-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
pel del trasplante de médula ósea en la LLC5, se-
ñala la necesidad de estudiar a los donantes rela-
cionados para trasplante alogénico, con citometría
de flujo en sangre periférica, para descartar esta
posibilidad. En la actualidad se asiste a un aumen-
to en la incidencia de enfermedades linfoprolifera-
tivas, entre ellas la LLC. Se observa además el fe-
nómeno de anticipación, en que la enfermedad se
presenta a edades más tempranas en sucesivas
generaciones y en formas más severas.6
La aparición de segundas neoplasias, ya sea
hematológicas o tumores sólidos es más frecuen-
tes en pacientes con LLC independiente si han si-
do o no tratados. Algunos tratamientos favorecen
el desarrollo en especial de SMD/LAM secunda-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
rias.
ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
1. Se recomienda realizar en todos los
casos:
1.1 Historia clínica. Síntomas vinculados
a la enfermedad. Antecedentes de in-
fecciones, neoplasias, enfermedades
asociadas. Antecedentes familiares
de enfermedades malignas linfoides.
Examen físico. Performance – status,
51
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
presencia de adenopatías periféricas,
esplenomegalia, hepatomegalia, ma-
sa abdominal bulky y compromiso del
anillo de Waldeyer.
1.2. Hemograma. Linfocitosis absoluta
mayor de 5 x 10 9 /L. Lámina perifé-
rica. Se distinguen dos subgrupos de
LLC, según criterios morfológicos. La
forma típica, más del 90% de las cé-
lulas son de tamaño pequeño o media-
no, con cromatina compacta, ausen-
cia de nucleolo y citoplasma escaso.
Las formas atípicas, con presencia
de más de 10% de prolinfocitos (LLC/
LPL) o más de 15% de células que
muestran diferenciación linfoplasmoci-
toide y/o núcleo clivado. Las sombras
nucleares de Gumprech son caracte-
rísticas aunque no patognomónicas.
1.3. Inmunofenotipo, en sangre periférica
(SP) por citometría de flujo, permite la
confirmación diagnóstica. El inmunofe-
notipo típico de la LLC es: débil ex-
presión de Ig de superficie (IgM con
o sin IgD) kappa o lambda, positi-
vidad para CD5, CD19 y CD 23, dé-
bil o ausente expresión de CD79B,
CD22 y FMC7.
1.4. PEF y cuantificación de Ig séricas.
La hipogamma globulinemia es un he-
cho frecuente y determinante de las
complicaciones infecciosas. Ocasio-
nalmente se presenta un pico mono-
clonal.
1.5. Perfil bioquímico: Creatinina. Azoe-
mia. Ionograma. Glicemia. Funcional y
enzimograma hepático. Uricemia.
1.6. Estudios de imagen: radiografía de
tórax; ecografía abdominal; TC tó-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
raco abdómino pélvica. Son de es-
pecial utilidad, para la medición de la
esplenomegalia, evidenciar adenopa-
tías profundas intratorácicas o intra
abdominales y para determinar el gra-
do de remisión luego del tratamiento,
en especial en paciente con compro-
miso bulky.
1.7. Marcadores séricos de valor pro-
nóstico.
1.7.a. Beta 2 microglobulina.
1.7.b. LDH.
1.7.c. CD38 por citometría de flujo.
52
Altos niveles se correlacionan con
mal pronóstico. El valor de corte más
aceptado para determinar su positivi-
dad es que se exprese en 30% o más
de la población linfoide leucémica.
Aunque tiene cierta correlación con el
estado mutacional del gen de la región
variable de la cadena pesada de la in-
munoglobulina (IgVH), no es un mar-
cador sustituto, ya que no hay corre-
lación en el 30% de los casos. Puede
variar con el curso de la enfermedad.6–
9
1.7.e. Análisis del estado mutacional de
la región variable de la cadena pe-
sada de la Ig (IgVH). Se recomien-
da, cuando esté disponible, funda-
mentalmente en pacientes jóvenes
y estadios A ya que puede tener im-
plicancias terapéuticas. Es altamen-
te significativa la diferencia de sobre-
vida entre los pacientes con la forma
mutada del gen vs. la forma no muta-
da: 25 años vs. 8 años, respectivamen-
te.6,10 Los pacientes en estadios tem-
pranos evolucionan a la progresión
rápida si presentan la forma no muta-
da. Se ha visto que ciertos fragmentos
del gen IgVH, como el VH 3.21, confie-
re pobre pronóstico independiente del
estado mutacional.11 Estos fenómenos
moleculares explicarían la mala evolu-
ción de algunos pacientes con la for-
ma mutada.
1.7.f. Determinación de ZAP–70. Cuan-
do este disponible se recomienda
fundamentalmente en pacientes jó-
venes y estadios A, ya que puede
tener implicancias terapéuticas si
no es posible realizar IgVH. Por cito-
metría de flujo de la proteína de mem-
brana o PCR del RNA. Puede ser mar-
cador sustituto del estado mutacional,
su expresión se correlaciona con la
forma no mutada.12,13,14 Su positivi-
dad (> 20%) se correlaciona con mal
pronóstico: sobrevida media de 6–10
años vs. > 15 años.
1.7.g. Estudios citogenéticos, en es-
pecial por FISH. El estudio del 13q–
, 17p–, 11q–, trisomía 12 tiene valor
pronóstico. Los pacientes con 13q–

aislado, trisomia 12, delección del 11q,
o pérdida de una copia del gen p53
(17p–), tuvieron una media de sobrevi-
da de 133, 114, 79 y 32 meses, respec-
tivamente.15 Además, 6q– se asocia a
mal pronóstico. Dos análisis multiva-
riados recientes mostraron que sólo
el estado mutacional de IgVH y la pér-
dida o mutación del gen p53 tuvieron
significado pronóstico independien-
te.16,17 Se estudia en el MCR LLC trial y
en el German LLC trial si la valoración
de los factores pronósticos biológicos
se traduce en una mejoría en los resul-
tados clínicos.
1.8. Test de Coombs directo e indirecto,
pacientes con anemia, en los que se
sospecha hemólisis, en especial pre-
vio al tratamiento con análogos purí-
nicos.
1.9. Reticulocitosis, para valorar si se
trata o no de una médula regenerati-
va, en especial en complicaciones in-
munes de la serie roja.
2. Se recomienda realizar según caso
clínico:
2.1. Mielograma. No es imprescindi-
ble para el diagnóstico Los criterios
diagnósticos clásicos incluyen infiltra-
ción linfocitaria mayor al 30%. Con los
nuevos criterios el mielograma tiene
valor pronóstico (infiltraciones ma-
yores al 80% se correlacionaron con
peor evolución), como control de res-
puesta al tratamiento y en ciertos ca-
sos para determinar la causa de una
citopenia.
2.2. Biopsia de médula ósea. De valor
pronóstico clásico según el patrón de
infiltración; difusa, nodular, intersticial
o mixta. Permite valorar la respues-
ta terapéutica.
2.3. Biopsia de adenopatía. La histología
e inmunohistoquímica ganglionar no
es requerida para el diagnóstico. Pue-
de ser necesaria en casos de diagnós-
tico incierto y ante la aparición de ma-
sas ganglionares bulky para excluir la
transformación linfomatosa u otra cau-
sa no relacionada.
2.4. Timidino kinasa sérica, CD 23 solu-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
ble, de valor pronóstico, de disponer-
se, es opcional.18–21
Algunos factores pronósticos tienen di-
ferente valor según el tratamiento uti-
lizado. Así por ej., la mutación del gen
p53, predice pobre respuesta a fluda-
rabina22 o uso aislado de rituximab23,
pero no a altas dosis de corticoides o
de Campath–1H.
El momento y la frecuencia con que
se solicitan los factores pronósti-
cos son elementos importantes a
considerar. Algunos marcadores per-
manecen constantes en el curso de la
enfermedad, como el estado mutacio-
nal IgVH, mientras que otros, como las
alteraciones citogenéticas y/o la ex-
presión CD38 pueden modificarse en
la evolución.
Se recomienda: estratificar a los pacien-
tes al diagnóstico desde el punto de vista
pronóstico según criterios clásicos (esta-
dio Rai/Binet). La realización de exáme-
nes que permitan estratificar el riesgo de
acuerdo a los marcadores biológicos (CD
38, ZAP–70, estudios moleculares, citoge-
nética por FISH, se recomiendan en espe-
cial en pacientes en etapas tempranas o
asintomático ya que pueden incidir en la
toma de decisiones terapéuticas. Los es-
tudios citogenéticos y/o la expresión CD38
se deberían repetir ante una agravación
del cuadro clínico.
ESTUDIO DE ENFERMEDAD RESIDUAL
MÍNIMA
En pacientes en remisión completa, es de gran in-
terés pronóstico el estudio de enfermedad residual
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
mínima, ya sea por citometría de flujo o PCR pa-
ra la determinación del estado de remisión mole-
cular. 24,25
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Según el National Cancer Institute Sponsored
Working Group 26 (NCI Working Group in CLL) y el
International Workshop on CLL (IWCLL) se inclu-
yen:
1. Linfocitosis absoluta en sangre periférica.
• > 5000/ mm3 (NCI working group).
• > 10.000/mm3 (IWCLL).
53
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA

2. Linfocitos pequeños y de aspecto maduro, con ESTADIOS CLÍNICOS

subtipos morfológicos. Estadios de Rai
• Típica: LLC con menos de 10% de linfocitos
atípicos y de prolinfocitos. GRUPO DE % PA-
ESTADIO HALLAZGOS
• LLC / LPL: prolinfocitos en sangre periférica RIESGO CIENTES

entre 11–54%. Linfocitosis ab-

0 30
• Mixta: más de 10% de linfocitos atípicos y me- soluta
Bajo
nos de 10% de prolinfocitos. I
Idem, más Adeno-
25
patias
3. Inmunofenotipo característico baja densidad
de Ig de superficie de tipo IgM o IgD kappa o Hepato y/o esple-
Interme-
II nomegalia ± ade- 25
lambda, antígenos pan – B (CD19+, CD20 dé- dio
nopatías
bil, CD 21+, CD23+, CD24+) junto al antígeno
III Hb < 11 g/dl 10
pan –T CD5+. Son FMC–7 negativos, CD 79b
Alto Plaquetas <
–/+, CD 43 +/–, CD 10 (–), Ciclina D1 (–). IV 10
100.000/mm3
4. Médula ósea con infiltración linfoide mayor al
30%.
Los mínimos requerimientos diagnósticos se- Estadios de BINET
gún el NCI serían una linfocitosis en sangre peri-
férica mayor a 5000/mm3, junto al inmunofenotipo ESTADIO HALLAZGOS % DE PACIENTES
característico. El examen de la médula ósea es de A < 3 Áreas linfoides * 60 (Rai 0,I,II)
relevancia pronóstica y valora la respuesta tera-
B > 3 Áreas linfoides 30 (Rai I,II)
péutica. Moreau et al. recomiendan utilizar un sis-
C Hb < 10 g/l o Plaque- 10 (Rai III,IV)
tema de scoring para el diagnóstico de LLC.
tas < 100 x 10 9 /l
• Las 5 áreas linfoides comprenden (uni o bilateral)
Puntos de score adenopatía cervical, axilar e inguinal, hepatomegalia y
Marcador
1 0 esplenomegalia.
IgM de superficie débil fuerte
CD5 positivo negativo Los sistemas de Rai y de Binet son métodos
CD23 positivo negativo simples y validados como indicadores pronósti-
FMC7 negativo positivo cos. El principal problema es que predicen en for-
CD22 o CD79b débil fuerte ma imperfecta la evolución del paciente individual,
en especial en estadios tempranos de la enferme-
Score de 4 o 5 hace diagnóstico con una pro- dad. Se destacan como limitaciones de ambos sis-
babilidad del 92%, score 3, 6% y score 1 o 2, 2%. temas, el no distinguir anemia por hemólisis o infil-
La totalidad de linfomas de células B presentan tración medular, un valor único de Hb diferente se-
score 1 o 2. gún Rai o Binet, sin diferencias según el sexo.
El inmunofenotipo permite distinguirla de otras El IWCLL recomendó integrar ambos siste-
enfermedades linfoproliferativas. El linfoma de cé- mas como sigue: A(0), A(I), A(II), B(I), B(II) y C(III),
lulas del manto que co–expresa marcadores B C(IV).
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

(CD19–CD20) y marcadores T (CD5), expresan

IgS más intensamente, son CD23 negativos y ex-
presan la oncoproteina ciclina D1, además de la
traslocación 11;14.
Otros diagnósticos diferenciales son: tricoleu-
cosis, macroglobulinemia de Waldenstrom, leu-
cemia prolinfocitaria, leucemia linfoide a células
grandes granulares (fenotipo T o natural killer) en
general en pacientes con neutropenia e historia de
artritis reumatoidea, linfoma folicular, linfoma es-
plénico con linfocitos vellosos, linfomas de la zo-
na marginal.
ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA
1. De acuerdo al estadìo clínico de Rai y Binet
se incluirá en una de las tres categorías de
riesgo, según el grupo internacional de trabajo
de LLC:
Riesgo bajo A (0).
Riesgo intermedio A(I) A(II) B(I) B(II).
Riesgo alto C(III) C(IV).
2. De acuerdo a parámetros morfológicos:
Tipo de infiltración medular: difusa, nodular, in-
tersticial o mixta y atipías celulares.

54

3. Parámetros biológicos:
TDL.
LDH.
Beta 2 microglobulina.
De especial importancia en estadios tempra-
nos de la enfermedad:
Citogenética.
Análisis del estado mutacional del gen
IgVH.
CD38 / ZAP 70.
TRATAMIENTO
La leucemia linfoide crónica (LLC) se conside-
ró durante décadas una enfermedad del pacien-
te añoso, en general de curso indolente y evolu-
ción impredecible, incurable y con pocas alterna-
tivas de tratamiento. Paulatinamente se transfor-
mó en una enfermedad con mayores logros y de-
safíos terapéuticos, fundamentalmente en los pa-
cientes más jóvenes.
El tratamiento de la LLC ha sufrido en los últi-
mos 30 años cambios muy significativos que han
repercutido favorablemente en la obtención de res-
puestas globales parciales y completas e incluso
moleculares, hasta entonces inalcanzables, así
como a un aumento de la sobrevida libre de enfer-
medad. Hasta el momento, estos avances no han
repercutido en un aumento de la sobrevida global
pero han permitido desarrollar estrategias terapéu-
ticas que pueden estar en el camino hacia la cura
de la enfermedad en algunos pacientes.
El desarrollo del conocimiento científico con
respecto a la enfermedad, fundamentalmente en
el terreno de la biología, la incorporación de nue-
vos factores pronósticos junto con el desarrollo de
nuevas drogas y agentes inmunoterápicos, motiva-
ron a la comunidad científica a cambiar los objeti-
vos terapéuticos en la LLC.
Los tratamientos actuales intentan no sólo una
remisión clínica hematológica, sino una remisión
molecular. El trasplante de células progenitoras
hemopoyéticas ha contribuido también a este fin y
puede formar parte hoy en día de las opciones te-
rapéuticas de un número minoritario de pacientes.
No obstante, la conducta de observación y control
(watch and wait) mantiene vigencia en casi las dos
terceras partes de los pacientes al momento del
debut, sobre todo en los estadios de presentación
indolentes no evolutivos.
Todos los esfuerzos de clasificación de riesgo
evolutivo de estos pacientes, pueden ayudar a pre-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
decir el curso clínico de la enfermedad y repercutir
en la decisión terapéutica.
PAUTAS DE TRATAMIENTO
Las indicaciones para el inicio de tratamiento
recomendadas por el National Cancer Institute –
sponsored working group son26:
• Insuficiencia medular progresiva: desarrollo o
empeoramiento de la anemia y/o trombocito-
penia.
• Adenomegalias masivas (> 10 cm) o progresi-
va.
• Esplenomegalia masiva (> 6 cm) o progresiva.
• Linfocitosis progresiva.
 50% de incremento en 2 meses.
 Tiempo de duplicación linfocitaria < 6 me-
ses.
• Síntomas sistémicos.*
 Pérdida de peso > 10% en los 6 meses
previos.
 Fiebre > 38 oC durante 2 o más semanas.
 Fatigabilidad marcada.
 Sudores nocturnos.
• Citopenias autoinmunes.
• Transformación: Richter o prolinfocítica.
* Se deben excluir otras causas de tales síntomas, en es-
pecial, infección.
Pueden iniciar tratamiento pacientes en eta-
pas tempranas, asintomáticos, con factores de mal
pronóstico que anticipen una evolución progresiva
a corto plazo, formando parte de estudios clínicos.
Iniciado el tratamiento el National Cancer Institute
– working group 26 , Cheson et al, 1996) recomien-
da la valoración de la respuesta:
Respuesta Completa:
Sin evidencia clínica de enfermedad du-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
rante 2 meses.
Ausencia de síntomas B.
Ausencia de adenopatías y/o hepatoesple-
nomegalia.
Linfocitosis < 4000/mm3.
Neutrófilos > 1500.
Hb > 11 g/dL (sin transfusiones).
Plaquetas > 100.000 (sin transfusiones).
MO con menos de 30% de infiltración y au-
sencia de nódulos linfoides.
Respuesta Parcial:
Descenso de por lo menos 50% de la linfo-
citosis en SP.
55
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
Reducción de por lo menos 50% en el ta-
maño de adenopatías o hepatoespleno-
megalia.
Plaquetas > 100.000 y Hb > 11 g/dL, o au-
mento de 50% en sus valores (sin transfu-
siones).
Cambios desde el estadio C al A o B, o
desde el B al A.
Si persisten nódulos linfoides en MO, se
califica de respuesta nodular parcial.
Enfermedad progresiva:
Aumento en 50% o más de: linfocitosis y
hepato esplenomegalia o su aparición.
Aumento de más del 50% de la suma de
por lo menos 2 adenomegalias, una de las
cuales debe ser mayor de 2 cm, o apari-
ción de nueva adenopatía palpable.
Cambio desde el estadio A al B o C o des-
de el B al C.
Transformación a formas histológicas más
agresivas.
Enfermedad estable, corresponde a los que no
cumplen los criterios anteriores.
Remisión molecular, enfermedad residual mí-
nima (ERM) debe investigarse:
• ERM por citometría de flujo (panel: CD19/
CD5/CD20 y CD79b). Puede detectar 1
célula en 10 4 células normales24, o
• ASO–PCR (real–time quantitative allele
specific oligonucleotide PCR) 25.
La ERM positiva siguiendo a análogos puríni-
cos, Ac monoclonales o autoTPH, es predictor de
recaída clínica. Luego de alo–TPH, fundamental-
mente en los semi ablativos, la ERM puede negati-
vizarse en la evolución 27–31. La mayoría de los au-
tores recalcan la necesidad de reconsiderar los
criterios de remisión completa ya que los actua-
les, permiten considerable compromiso de médu-
la ósea.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
TRATAMIENTO INICIAL
Se deben considerar:
1) Factores del paciente: edad, performance–
status, comorbilidad y expectativas del pacien-
te.
2) Factores de la enfermedad: intensidad de los
síntomas–signos, estadio, factores de mal pro-
nóstico.
3) Tratamientos previos: grado y duración de la
respuesta, toxicidad y efectos secundarios y
contraindicaciones.
Se debe considerar, al inicio del tratamiento, si
56
se adoptará una estrategia paliativa, de control de
síntomas, o si la meta será prolongar la sobrevida
libre de enfermedad, la sobrevida global tendien-
do a la curación.
LLC EN ESTADIOS TEMPRANOS
(A DE BINET, no progresiva, bajo riesgo de RAI),
sin indicaciones de tratamiento según criterios del
NCI, 1999.
Fundamentos
En pacientes asintomáticos el tratamiento puede
ser diferido hasta la aparición de síntomas, el ini-
cio de terapia en estos casos no tiene ventajas pro-
nósticas (Nivel de Evidencia 1iiA del NCI).
El clorambucil, no está indicado como tra-
tamiento inicial en estadios tempranos. (Re-
comendación Grado A, Nivel de Evidencia Ia del
NCI). El French Cooperative Group on CLL32, no
encuentra diferencias entre tratamiento inicial con
clorambucil vs. demorado en diferentes esquemas
de dosificación. No hubo deferencias de sobrevida
(Nivel de evidencia 1iiA del NCI).
Un meta análisis de 2048 pacientes de 6 estu-
dios de tratamiento con clorambucil con o sin pre-
dnisolona vs. tratamiento diferido, no mostró dife-
rencias significativas en la sobrevida a 10 años33
(Nivel de evidencia 1iiA del NCI).
En el primer estudio francés, en la rama no tra-
tada, un 51% de los pacientes progresaron y un
27% de los estadios A, murieron de su enferme-
dad.
Se requiere evaluar si en pacientes en esta-
dio A, asintomáticos, con factores de mal pronós-
tico (citogenética, CD38, ZAP–70, forma no muta-
da del gen IgVH), el inicio temprano de tratamien-
tos con alta tasa de RC y respuestas moleculares,
se traducen en ventajas de sobrevida. Es aún in-
cierto si el tratamiento inmediato con análogos pu-
rínicos y/o nuevos agentes es superior a «watchful
waiting».
LLC AVANZADA
Con criterios de inicio de tratamiento (B, C DE BI-
NET, intermedio/alto riesgo de RAI) o A progresi-
va. Los pacientes que responden a la terapia tie-
nen ventajas de sobrevida en relación a los no res-
pondedores.34 Se analizarán los datos actuales de
diferentes estudios para luego proponer una pau-
ta de tratamiento.

• Agentes alquilantes: clorambucil vs.
PQT
Los agentes alquilantes, fundamentalmente el clo-
rambucil, asociados o no a la prednisona y la po-
liquimioterapia tipo CHOP, COP o CAP fueron du-
rante años los tratamientos de alternativa de la
LLC. Estudios con bajas dosis de clorambucil con
o sin prednisona, mostraron respuestas globales
entre 45–86%, no encontrándose ventajas de SLP
ni SG con el agregado de prednisona 35. Tampo-
co hubo diferencias entre administración continua
o intermitente de clorambucil.
Se comparó en 4 estudios aleatorizados, clo-
rambucil vs. COP en 630 pacientes.36–39 Los trata-
dos con COP presentaron mayor número de res-
puestas las que fueron más rápidas, pero sin dife-
rencias en la sobrevida libre de progresión ni en la
sobrevida global.
El Grupo Cooperativo Francés demostró en
1990, ventajas de sobrevida con el agregado de
adriamicina en bajas dosis (CHOP modificado)
frente al COP en LLC avanzada, sin tratamiento
previo.37
Es un meta–análisis de 2022 pacientes inclui-
dos en 10 estudios, comparativos entre clorambu-
cil con o sin prednisona, versus quimioterapia de
combinación (en 6 estudios se utilizó adriamicina),
mostró idéntica sobreviva a 5 años, de 48%, se uti-
lizara o no adriamicina.33 Por lo tanto, en LLC avan-
zada los regímenes de PQT que incorporan un an-
traciclínico no tienen ventajas de sobrevida com-
parado con un agente alquilante (Nivel de Eviden-
cia 1iiA del NCI).
Cuando se evalúa en forma aleatorizada, altas
dosis de clorambucil en 279 pacientes (intermiten-
te 75 mg cada 4 semanas, o continua 15 mg/día)
con prednisona, los que recibieron en forma con-
tinua presentaron mayor número de respuestas
(70% vs. 30%) y mayor sobrevida media (6 años
vs. 3 años p< 0.01).40
En 228 no tratados previamente, se randomi-
zaron a altas dosis de clorambucil a dosis fijas de
15 mg/día, o CHOP, 6 series.41 La rama clorambu-
cil obtuvo mayor número de respuestas globales
(89% vs. 75%), y más prolongada sobrevida (68
vs. 47 meses).
• Análogos purínicos
Fludarabina
La incorporación de los análogos de las purinas
sobre todo la fludarabina permitió cambios signi-
ficativos en término de respuestas. Desde los ini-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
cios de la década de 1990, es una droga de pri-
mera línea en menores de 70 años, así como en
pacientes en recaída o refractarios a otros trata-
mientos.
Como opción terapéutica de primera línea se
obtiene entre 70 a 80% de respuestas globales,
con 30% de respuestas completas, con sobrevida
media de 73 meses, utilizada como único agente, a
dosis de 25 mg/m2 i.v. durante 5 días, cada mes.42
Respuestas tan elevadas no fueron reproducidas
en estudios comparativos de fludarabina vs fluda-
rabina ciclofosfamida.
El agregado de prednisona no ofrece venta-
jas de sobrevida.43 Las respuestas con fludarabina
oral (Anexo 1) son comparables a la vía i.v.44
Tres estudios fase III, en pacientes sintomáti-
cos sin tratamientos previos demostraron la supe-
rioridad de fludarabina en número de respues-
tas globales y completas y sobrevida libre de
progresión comparada con CHOP, COP, CAP
y clorambucil, aunque sin ventajas en sobrevida
global (nivel de evidencia 1iiDii del NCI).45–47 Los
pacientes que fallaron al CAP, CHOP o clorambu-
cil se cruzaban a la rama fludarabina, con buen nú-
mero de respuestas. Las complicaciones infeccio-
sas severas fueron menores con clorambucil.
En un seguimiento del MDACC el obtener RC,
con fludarabina en monoterapia no tuvo correla-
ción con sobrevida a largo plazo.48 La incidencia
de SMD/LAM relacionada a la terapia fué de 3.5%
con fludara y clorambucil, 0.5% con fludara solo y
0% con clorambucil solo.49
Todos los estudios mostraron mayor toxicidad
para fludarabina en especial infecciones por neu-
tropenia, infecciones herpéticas, anemia hemolí-
tica autoinmune (AHAI) y trombocitopenia persis-
tente. El mayor riesgo de infecciones puede persis-
tir meses o años luego de finalizada la terapia con
fludarabina. Se recomienda profilaxis contra Pneu-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
mocystis carinii por 6 a 12 meses con trimetopri-
ma–sulfametoxazol y contra herpes virus con aci-
clovir o valaciclovir.
En un estudio del EORTC que compara flu-
darabina con clorambucil en altas dosis continuo,
se obtuvieron iguales resultados ya sea en núme-
ro de respuestas, duración de las mismas y sobre-
vida media.50
En busca de mejorar la calidad de RC, SLP y
SG, se estudió la combinación de fludara ciclofos-
famida (Anexo 1). El Grupo Cooperativo del Este
(ECOG) en conjunto con el US intergroup (ECOG
2997 study) 51 y el German CLL Study Group52 han
57
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
completado dos estudios fase III usando FC, se al-
canzó entre un 75 y un 94% de respuestas glo-
bales con un claro aumento de la tasa de respues-
tas completas. El grupo alemán aleatorizó 375 pa-
cientes sin tratamiento previo a recibir FC o fluda-
rabina, obteniendo RC en 20% y 9%, SLP de 28,2
y 22,8 meses, respectivamente, destacando las
ventajas de FC. Son necesarios los seguimientos
a largo plazo antes de confirmar con certeza las
ventajas de agregar ciclofosfamida. Además, la in-
cidencia de SMD/LAM a largo plazo no se cono-
ce (incrementada en los estudios de fludara más
clorambucil).
2–CdA (clarbidina)
Los estudios con clarbidina producen resultados
comparables a los obtenidos con fludarabina en
tratamiento de primera línea. El número de estu-
dios es menor y el peso de la evidencia es mucho
mayor para fludarabina, por lo que no se puede re-
comendar clarbidina como sustituto de fludarabi-
na en el tratamiento de primera línea en pacien-
tes no tratados.
Anticuerpos monoclonales
Otro procedimiento que intenta aumentar el núme-
ro de respuestas ha sido agregar a los regímenes
basados en fludarabina, antiCD20. El rituximab
modula las proteínas anti apoptóticas responsa-
bles de la resistencia a fludarabina. Fludarabina, a
su vez, disminuye la expresión de las proteínas de
superficie CD55 y CD59, responsables de la resis-
tencia al complemento, sensibilizando la citotoxici-
dad mediada por complemento del rituximab. Ten-
drían por lo tanto, actividad sinérgica.
En estudio fase II, el grupo del MDACC, en 224
pacientes sin tratamiento previo, recibieron FCR,
obtuvieron RC en el 70%, RNP en 15% y RP en
15%, con una respuesta global de 95%. Por ci-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
tometría de flujo (de dos colores) se observó res-
puesta molecular, sin evidencia de ERM, en el
71% de 145 pacientes en RC evaluados (menos
de 1% de células CD5–CD19 fue considerado ne-
gativo). Los pacientes con ERM negativo tuvieron
menos recaídas que los que tuvieron entre 1–4,5%
o más de 5% (3,6%, 20% y 43% respectivamen-
te), demostrando que el obtener respuestas mo-
leculares se correlaciona con mejor sobrevida.
Los que obtuvieron RNP y RP tuvieron similar ta-
sa de recaída.53
El CALGB realizó un estudio fase II en que
randomizó 104 pacientes a recibir FR en esque-
58
ma concurrente vs. secuencial. La tasa de RC fue
de 47% vs. 28% a favor del régimen concurrente.
Los pacientes de la rama concurrente recibieron
un promedio de 10 a 11 ciclos de rituximab vs 4 de
la rama secuencial. No se objetivan diferencias en-
tre las 2 ramas en la media de duración de la res-
puesta y de sobrevida con un seguimiento medio
de 23 meses 54
Cuando se compara en forma retrospectiva
con pacientes que recibieron fludarabina sola, en
primera línea (CALGB 9011 y CALGB 9712),55 se
observó que las respuestas globales, RC, SLP y
SG a 2 años fue de 84 vs. 63%, 38% vs. 20%, 67%
vs. 45% y 93% vs. 81%, respectivamente. Si com-
paramos los resultados entre FR y FCR, a pesar
del mayor número de RC para FCR, en el aun cor-
to seguimiento, no se observan diferencias en so-
brevida libre de progresión y SG.
Sólo el 33% de los pacientes en el estudio del
MDACC, pertenecieron a estadios avanzados B y
C de Binet, siendo la mayoría pacientes en etapas
más tempranas, sin clara definición de riesgo. La
población en este estudio fue joven para los pro-
medios de esta enfermedad (58 años) lo que pudo
incidir en las respuestas.
Los trabajos del MDACC muestran que la qui-
mioinmunoterpia, tiene considerable actividad clí-
nica con alta tasa de respuestas hematológicas y
moleculares en LLC. Aunque no se han alcanzado
los tratamientos curativos, al parecer los tratamien-
tos más agresivos prolongan las curvas de sobre-
vida. Los hallazgos de los estudios del MDACC y
del CALGB provienen de estudios fase II, no com-
parativos.
Actualmente se lleva a cabo un estudio fase III
aleatorizado del grupo alemán, que compara FC
vs. FCR. El Intergroup Study examina en fase II di-
ferentes regímenes de combinación: FCR, FR, FR
seguido de mantenimiento con rituximab, FR se-
guido por consolidación con alemtuzumab o con
flavopiridol. Además, diferencia pacientes con el
gen IgVH mutado y no mutado.
Ac Monoclonales en monoterapia
Rituximab
Requiere mayores dosis, aumento de la frecuencia
de administración o de la duración del tratamiento
para obtener respuestas comparables a otros lin-
fomas indolentes.
Alemtuzumab
Actúa contra los antígenos de membrana de los lin-

focitos B y T normales y malignos de la LLC, cons-
tituye una herramienta terapéutica de rescate en
aquellos pacientes refractarios a la fludarabina o
en asociación con ella (FLUCAM). También se em-
plea como terapéutica de consolidación para erra-
dicación de la enfermedad mínima residual en pa-
cientes que se intenta obtener una respuesta mo-
lecular completa. La asociación de ambas drogas
se fundamenta en el efecto citorreductor y antitu-
moral potente de la fludarabina, con el efecto bio-
lógico activo del anticuerpo frente a la enfermedad
mínima residual, actuando sobre todo a nivel de
sangre y medula ósea, más que en las masas gan-
glionares. Varios grupos la realizan posteriormen-
te a la obtención de reducción de la carga tumoral
con fludarabina asociada o no a la ciclofosfamida.
Un estudio en fase II con alemtuzumab por
vía s.c. 30 mg 3 veces por semana, durante 18
semanas o menos, en 41 pacientes, obtuvo 81%
de respuestas globales con 19% de respues-
tas completas, no siendo alcanzado la media del
tiempo de falla al tratamiento (18 + meses).56
Alemtuzumab como primera línea de trata-
miento alcanza elevado número de respuestas,
pero los seguimientos son cortos y el beneficio so-
bre la terapia convencional no ha sido aun demos-
trado. La administración subcutánea reduce los
efectos secundarios, sin pérdida de la eficacia te-
rapéutica.16 (Anexo 1).
La reactivación de una viremia a CMV (aproxi-
madamente en un 10% de los pacientes) se pre-
senta como el elemento de mayor riesgo infeccio-
so y merece tratamiento con antivirales. Si sumado
a la viremia existe fiebre, se plantea ganciclovir i.v.
a dosis terapéuticas. La cuantificacion de la car-
ga viral de CMV (PCR cuantitativo) es aconsejable
para decidir instaurar precozmente el tratamiento.
Se recomienda en caso de reposición he-
matológica utilizar productos irradiados si-
guiendo al tratamiento con alemtuzumab.
Papel de los corticoides
No existe evidencia de que los corticoides agre-
gados a las diferentes líneas de tratamiento resul-
ten de beneficio. Sin embargo, en pacientes en es-
tadio C de Binet en que se plantea el uso de clo-
rambucil, se recomienda un curso inicial de pred-
nisona. (Grado C de recomendación, Nivel de Evi-
dencia IV, NCI).
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
TRATAMIENTO INICIAL, RECOMENDACIONES
Se podrá optar por alguno de los siguientes trata-
mientos (Anexo 1).
– Fludarabina como único agente.
– Fludarabina – ciclofosfamida (FC).
Según caso clínico, factores pronósticos, ca-
lidad de vida:
– Fludarabina – rituximab (FR). Grado B:
nivel Ib de evidencia NCI.
– Fludarabina – ciclofosfamida – rituxi-
mab (FCR). Grado B: Nivel Ib de Eviden-
cia NCI.
Se debe descartar severo compromiso de la
función renal y citopenias autoinmunes, que con-
traindicarían el uso de fludarabina.
Pacientes con contraindicaciones para el
uso de fludarabina o enfoque paliativo.
Clorambucil, en pulsos o continuo + predni-
sona (Grado A de recomendación, Nivel de evi-
dencia Ia NCI).
Ciclofosfamida + prednisona.
PQT con o sin antraciclínicos (CVP, CHOP, mi-
niCHOP, CAP). No existen ventajas de sobrevida
(Grado A, Nivel de Evidencia NCI Ia).
RECOMENDACIONES DE ACUERDO AL
OBJETIVO TERAPÉUTICO Y LA EDAD
LLC < 70 años
ESTADIOS A y B INDOLENTES, no evoluti-
vos sin factores biológicos de mal pro-
nóstico:
Observación y control.
ESTADIOS A EVOLUTIVO, B y C:
• Fludarabina + Ciclofosfamida
Si EMR+:
– Considerar alemtuzumab en pa-
cientes seleccionados de alto ries-
go
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
• Considerar TPH en < 65 años:
– Con donante compatible: alo–tras-
plante preferentemente de intensi-
dad reducida.
– Si se logra RC, auto TPH con
PHSP.
• Fludarabina–ciclofosfamida–rituxi-
mab (FCR) en pacientes selecciona-
dos de alto riesgo.
ESTADIOS A INDOLENTES, no evolutivos
con factores de MAL PRONÓSTICO :
• Observación y control.
• Grupo de mal pronóstico. Del 17p IgVH
59
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
no mutada, ZAP70 + CD38 +: se reco-
mienda tratamiento igual que B y C.
• Se recomienda el uso de alemtuzu-
mab o FLUCAM en pacientes con de-
lección–mutación de p53, por su qui-
miorresistencia.
LLC > 75 años
Estadio A
Observación y control.
Estadio B indolente
Observación y control.
Estadio B evolutivo y C
Clorambucil. MiniChOP.
Fludarabina v.o.
Fludarabina–Cy.
LLC: de 70 a 75 años
En aquellos pacientes que tengan indica-
ción de tratamiento de acuerdo a los crite-
rios del NCI, se tendrán en cuenta: el per-
formance status, comorbilidades, el estilo,
expectativa de vida y la evaluación de fac-
tores pronósticos para decidir la alternati-
va terapéutica, que estará entre las pautas
precedentes.
PAPEL DEL TRASPLANTE DE
PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
(TPH) EN LA LLC COMO
INTENSIFICACIÓN, LUEGO DE LA
PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO
Si el paciente va a ser considerado para entrar en
un protocolo de trasplante ya sea autólogo o alo-
génico semiablativo, debe ser elegido como trata-
miento inicial aquel con mayor probabilidad de ob-
tener respuestas completas, como los regímenes
basados en fludarabina.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
1. TRASPLANTE AUTÓLOGO
El TPH autólogo logra una alta tasa de RC e inclu-
so moleculares, particularmente en pacientes con
enfermedad quimiosensible y en RC previo al TPH.
Prolonga las curvas de sobrevida en relación al tra-
tamiento convencional, sin lograr un plateau, por lo
que el TPH autólogo no es curativo en la LLC.
Mejora el pronóstico en comparación al trata-
miento convencional, según estudios retrospec-
tivos57, estando en curso un estudio fase III com-
parativo de auto TPH vs. tratamiento convencional
(MCR CLL 5/EBMT Intergroup trial). La mortalidad
60
relacionada al trasplante oscila entre un 2 y 10%,
un 65% a 94% están vivos a 4 años del TPH.58–65
En algunos estudios se señalan dificultades en la
cosecha de stem cells, siendo recomendado es-
perar por lo menos 2 meses del último tratamien-
to con fludarabina.66,67 En pacientes con la forma
mutada del gen IgVH se obtienen mejores resul-
tados.68 La forma no mutada o con citogenética de
mal pronóstico (en especial 11q–) se acompaña de
malos resultados, con menor probabilidad de ad-
quirir ERM negativa, aunque mejores que con tra-
tamiento convencional 57,69
Recomendación: pacientes < de 65 años
de alto riesgo en RC o muy buena RP,
trasplante con progenitores hematopoyéti-
cos de sangre periférica (TPHSP).
Regímenes condicionantes, según protoco-
lo del centro, BEAM, BEAC o radioterapia.
Régimen de movilización puede usarse G–
CSF solo o asociado a quimioterapia.
Purga in vivo, se pueden usar Ac monoclona-
les pre–TPH y post TPH para el control de ERM.
Oportunidad. El momento óptimo para rea-
lizar el TPH autólogo es temprano, una vez que
esté indicado el tratamiento, luego de la quimio-
terapia de primera línea (MRC CLL 5).
Si bien el beneficio del auto TPH vs. tratamien-
to convencional es más notorio en fases avanza-
das de la enfermedad, en estas etapas muchos pa-
cientes no llegarían a recibirlo, ya sea por resisten-
cia a la quimioterapia o por dificultades en la cose-
cha de stem cells.
2. TRASPLANTE ALOGÉNICO
Se caracterizan por alta mortalidad relacionada
al trasplante (17 a 50%), debida en su mayoría a
GVHD aguda, toxicidad del régimen condicionante
e infecciones. Esto ha determinado que en la evo-
lución temprana post TPH, la sobrevida es mayor
para el autólogo. Sin embargo, en los pacientes
que sobreviven se observa en un 40 a 60%, un
plateau en las curvas de sobrevida, por lo que
es hasta el momento, la única modalidad de
tratamiento potencialmente curativa en LLC.
La mayoría de los datos provienen de pacien-
tes con pesados tratamientos previos y muchos
con enfermedad refractaria al momento del tras-
plante70–75.
Las respuestas moleculares, con ERM nega-
tiva son más frecuentes que en el autólogo, y se

producen a veces en la evolución alejada del tras-
plante, debido al efecto GVL76. La infusión de lin-
focitos del donante ha resultado beneficiosa en el
control de la enfermedad.
Recomendación: en pacientes seleccio-
nados < de 60 años de alto riesgo, o re-
caída post auto– TPH, con donante com-
patible relacionado
3. TRASPLANTE ALOGÉNICO SEMI ABLATIVO
Se recomienda en pacientes jóvenes me-
nores de 60 años con donante histocom-
patible relacionado:
1. En los que se ha obtenido RC o muy buena
RP.
2. Con RP, en el grupo de alto riesgo (17p, 11q.
IgVH no mutados, ZAP 70 positivo, CD38+).
El efecto injerto vs. leucemia puede superar el
impacto pronóstico de la forma no mutada del
gen IgVH77,78.
3. En pacientes refractarios a planes de primera
y segunda línea, como terapéutica de rescate.
En estos regimenes la MRT es menor pero la
morbilidad y mortalidad a largo plazo permanecen
altas en pacientes más añosos y la GVHD crónica
puede afectar la calidad de vida.79–83
Régimen condicionante predominan los ba-
sados en fludarabina y rituximab.
Profilaxis de GVHD, según protocolo del cen-
tro. Se puede usar ciclosporina MTx, micofenola-
to mofetilo, tracolimus; el uso de CAMPATH 1H
ha disminuido su incidencia, pero existe un ma-
yor riesgo de mortalidad por infección (en espe-
cial CMV). La recuperación inmune y hematológi-
ca se compromete, así como el control de la en-
fermedad.
Se le da gran importancia a la inmunomanipu-
lación post trasplante, en especial el uso de rituxi-
mab, que se vio disminuye la incidencia de GVHD
y potencia el efecto GVL. En un estudio en 129 pa-
cientes con enfermedades linfoproliferativas que
recibieron TPH alogénico semiablativo, condicio-
nados con fludarabina y melfalán, no hubo diferen-
cias en SG ni SLE, entre pacientes que recibieron
Campath 1H más ciclosporina A o metotrexate más
ciclosporina A para profilaxis de GVHD.84
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA O
SUCESIVOS
No hay importantes estudios aleatorizados que
comparen los tratamientos para pacientes en re-
caída o refractarios. La evidencia del beneficio
proviene de la comparación con controles históri-
cos, o de estudios de tratamientos de primera lí-
nea donde ante el fracaso de una rama se cruza-
ba a la otra.
El estadio clínico, los factores biológicos de
mal pronóstico, el número de tratamientos previos
y el tiempo de recaída con relación al último trata-
miento, inciden en la respuesta a los tratamientos
de segunda línea.
ALQUILANTES
Estrategia paliativa En los pacientes en que se
aplicó una estrategia paliativa, pueden se retrata-
dos con clorambucil con buenas respuestas, aun-
que de menor calidad y duración, hasta que apa-
rezca resistencia.
Recaída post fludarabina En pacientes con re-
caída post fludarabina, el tratamiento con cloram-
bucil logra sólo un 7% de respuestas globales.47
AGENTES ALQUILANTES EN COMBINACIÓN
COP y CHOP en pacientes resistentes a cloram-
bucil. Las respuestas globales fueron de 13 a 27%,
y de 38% en el estudios cooperativo francés, en
que se cruzaron a CAP o CHOP los resistentes a
fludarabina.46
ANÁLOGOS PURÍNICOS
Fludarabina en pacientes que han recibido agen-
tes alquilantes y que son aún sensibles a los mis-
mos, tienen una tasa de respuestas comparables a
los pacientes vírgenes de tratamiento. Cuando los
pacientes son resistentes a los alquilantes las res-
puestas de salvataje con fludarabina son de 35 a
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
45%. Se han visto respuestas duraderas en 40%
de pacientes que recibieron inicialmente CHOP.46
Las guías del National Institute of Clinical Excellen-
ce, 2001 (NICI), recomiendan fludarabina oral en
quienes han fallado a la primera línea con alqui-
lantes.85
Los pacientes que recibieron fludarabina ini-
cialmente y transcurrió más de 1 año del trata-
miento pueden volver a responder en 2/3 de los
casos a un nuevo curso de fludarabina, aunque
son respuestas transitorias y la sobrevida no supe-
ra los 21 meses.
Todos los pacientes con LLC que fueron tra-
61
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
tados con fludarabina, se vuelven en la evolución
refractarios a la misma. La definición de refracta-
riedad a fludarabina consiste en no respuesta ini-
cial o respuesta con recaída o progresión dentro
de los 6 meses de completado el tratamiento con
fludarabina.
La combinación FC logra respuestas en
38% de pacientes refractarios a fludarabina so-
la.86 Un 20% son refractarios a fludarabina al inicio
del tratamiento con sobrevidas menores a 1 año.
No se ha confirmado la actividad de un análogo
purínico cuando ocurre refractariedad a otro aná-
logo.87
ALTAS DOSIS DE METIL PREDNISOLONA
Existen pocos estudios publicados sobre su efica-
cia. En un estudio piloto, a dosis de 1 g/m2 x 5
días cada mes, en 25 pacientes, la respuesta
global fue de 77%, incluidos 5 de 10 pacientes
con pérdida o mutación del gen p53. Resulta espe-
cialmente útil en pacientes con masas gangliona-
res en combinación con alemtuzumab, sobre todo,
si existe disfunción del gen p53. No se debe usar
en pacientes con ulcera gastro duodenal en acti-
vidad y con precaución en diabéticos o insuficien-
cia cardíaca.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Alemtuzumab
En cinco estudios aleatorizados en 341 pacientes
refractarios a fludarabina que recibieron alem-
tuzumab, las respuestas globales fueron de
39%, con 9,4% de RC y 30% de RP. La sobrevi-
da fue más prolongada que en controles históricos
refractarios a fludarabina. Estudios fase II mues-
tran respuestas globales de 33 a 70%, tasas de
RC de 0 a 50%, siendo la duración de las respues-
tas de por lo menos 12 meses.
Alemtuzumab es un agente activo en pacien-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
tes en recaída o refractarios. Osterbog et al.88 (N
29, RG 42%, RC 4%, duración media 12 meses),
Rawstron et al.89 (N 17, RG 70%, RC 50%), Stil-
genbauer et al.90 (N 11, RG 55%, RC 18%), McCu-
ne et al.91 (N 17, RG 46%, RC 31%), Rai et al.92 (N
24, RG 33%, RC 0%, duración media 15,4 meses),
Ferrajoli et al.93 (N 60, RG 35%, RC 13%, duración
media 18 meses).
En un estudio del MDACC, Keating et al., en
92 pacientes resistentes a fludarabina, fueron pre-
dictores de buena respuesta los bajos niveles de
beta 2 microglobulina, plaquetas > 50 x 109 /L
y adenopatías < de 3 cm, no ocurriendo RC con
62
adenopatías > de 5 cm. Alemtuzumab puede ser
eficaz en pacientes con mutaciones del gen p53
refractarios a los análogos purínicos.94,95
Para una mejor la tolerancia al alemtuzu-
mab y para disminuir los riesgos infeccio-
sos, se recomienda administrar el alemtu-
zumab por vía subcutánea (Anexo 1).
En combinación con fludarabina puede ha-
ber respuestas en pacientes refractarios a ambos
agentes usados en forma separada.96 El primer re-
porte fue en 36 pacientes multitratados, edad me-
dia de 61,6 años, en que 8 presentaban AHAI o
PTA. Se inició alemtuzumab a 30 mg día i.v. (lle-
gando en forma escalonada) y fludarabina 30 mg/
m2 por 3 días, cada 28 días por 6 ciclos. La res-
puesta global fue de 85%, con 29% de RC y 56%
de RP. En 34 pacientes evaluados no se detectó
ERM en 44%. Complicaciones infecciosas ocurrie-
ron en 5 pacientes. Se ha observado mielosupre-
sión prolongada en algunos pacientes.
La combinación fludara/alemtuzumab (FLU-
CAM) es factible, segura, bien tolerada y con im-
portante número de respuestas. Las mayores res-
puestas se observan en SP y MO. Actualmente, el
estudio CAM 314 trial del MDACC compara fluda-
rabina sola vs. fludara/alemtuzumab.
Rituximab
Como monoterapia en pacientes previamente tra-
tados tiene pobre respuesta, aun utilizado en do-
sis más altas que las habituales. Cuando se usa
en combinación con fludarabina y ciclofosfamida,
se obtienen buenos resultados. En el estudio del
MDACC, de Wierda y col.97, en que se trataron 177
pacientes resistentes (15 % habían recibido alqui-
lantes solo, 59 % habían sido sensibles a regíme-
nes que contenían fludarabina y 26% eran resis-
tentes a fludarabina). Se obtuvieron 24% de res-
puestas completas (7% en los resistentes a fluda-
rabina) y 74% de respuestas globales. La SLP y la
SG fueron mejores ante repuestas por lo menos
parciales, bajos niveles de beta 2 microglobulina,
ausencia de cariotipos de alto riesgo o presencia
aislada de 13q–. Si bien el agregado de rituximab
a fludarabina o FC mejora los resultados, tiene li-
mitado control a largo plazo en los pacientes resis-
tentes a fludarabina o con cariotipo de alto riesgo.
La SLE y la SG fue de 6% y 58% en aquellos que
recayeron en un período menor de 6 meses de ha-
ber recibido fludarabina vs. 33% y 77% en los que

recayeron en un período mayor a 6 meses. En es-
te grupo además, 43% presentaron mutación o de-
leción del gen p53.
La quimioinmunoterapia puede alcanzar res-
puestas en pacientes en que la quimioterapia o in-
munoterapia solas, no la obtienen.
RECOMENDACIONES EN
SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO Y
SUCESIVOS
Depende siempre del objetivo terapéutico.
1. En tratamiento paliativo en pacientes año-
sos .
1.1. Recaída luego de respuesta a dosis
convencionales de clorambucil: nuevo
curso del mismo (Grado B de recomenda-
ción: Nivel II b de Evidencia, NCI)
1.2 Pacientes refractarios a clorambucil:
Fludarabina v.o.
Fludarabina – Ciclofosfamida v.o.
En los que no pueden recibir fludarabina:
CVP y CHOP (Grado B de recomenda-
ción: Nivel II b de Evidencia, NCI).
2. Enfermedad progresiva después del año
de terminada la administración de fludara-
bina:
2.1. Fludarabina (Grado B de recomendación:
Nivel II b de Evidencia, NCI).
2.2. Fludarabina/ciclofosfamida.
2.3. Fludarabina/ciclofosfamida/rituximab.
3. Enfermedad progresiva antes del año de
terminada la administración de fludarabi-
na:
3.1. Fludarabina/ciclofosfamida (Grado B
de recomendación: Nivel II b de Evidencia,
NCI).
3.2. Fludarabina/ciclofosfamida/rituximab.
3.3. Alemtuzumab como tratamiento de
consolidación en pacientes en que se ob-
tiene RC con persistencia de EMR o man-
tenimiento98,99. (En investigación clínica,
se estudia su administración a dosis me-
nores a las empleadas en estudios pre-
vios, al parecer con similar eficacia, y en
mantenimiento a intervalos dependientes
de la linfocitosis, ya que esta es determi-
nante de la farmacocinética de la droga.
Mayor vida media a menor linfocitosis).
4. Pacientes refractarios a fludarabina o flu-
dara/ciclofosfamida:
4.1. Alemtuzumab: en pacientes menores
de 65 años, con elementos biológicos de
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
mal pronóstico, sin adenopatías bulky
(Grado B de recomendación, Nivel 2b de
Evidencia, NCI.). En pacientes con ade-
nopatías bulky se recomienda una citorre-
ducción previa con PQT: CVP, CHOP. Al-
tas dosis de metil prednisolona más alem-
tuzumab es un tratamiento muy eficaz en
este marco.
4.2. Alemtuzumab + fludarabina con o sin
ciclofosfamida.
4.3. Rituximab + fludarabina, con o sin ciclo-
fosfamida (Grado B de recomendación, Ni-
vel 2b de Evidencia, NCI).
4.4. Alemtuzumab como tratamiento de
mantenimiento. (De acuerdo a casos par-
ticulares).
5. Trasplante.
5.1. Trasplante autólogo TPHSP, en pacien-
tes menores de 60 años con respuestas
completas o muy buenas respuestas par-
ciales. Si las respuestas completas son
moleculares se recomienda la criopreser-
vación de células progenitoras hemopoyé-
ticas y la consolidación con autotrasplan-
te.
5.2. Trasplante alogénico en pacientes jóve-
nes, con buen performance–status, con
enfermedad de mal pronóstico, antes del
desarrollo de quimiorresistencia y en re-
fractarios.
5.3. TPH alogénico semiablativo. Se preferi-
rá al TPH alogénico convencional.
– Regímenes condicionantes dependerán
de cada Centro; se recomiendan aquellos
basados en fludarabina (± rituximab).
– Inmunomanipulación post trasplante:
el uso de rituximab disminuye la incidencia
de GVHD y potencia el efecto inmunológi-
co GVL 98 (en fase de investigación).
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
OTRAS MEDIDAS TERAPÉUTICAS
Esplenectomía:
Esplenomegalia masiva sintomática.
Citopenias refractarias, autoinmunes.
Hiperesplenismo.
La mortalidad operatoria se sitúa entre 1,5 –
9% con una morbilidad (en especial infecciones)
de 26–54%.100–104 En pacientes, la mayoría quimio-
refractarios, en los que se realizó esplenectomía
para mejorar la anemia o trombocitopenia, la res-
puesta fue de 50–77% y 61–88%, respectivamen-
te, en general durables (3 años).
63
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
Radioterapia. Paliativa o complementaria.
Irradiación esplénica en pacientes con esplenome-
galia sintomática que no responden a quimiotera-
pia y en los que está contraindicada la esplenec-
tomía. De 50–90% experimentan reducción del ta-
maño del bazo, con alivio del dolor, incluso con re-
misión hematológica en una serie.36
Reducción de masas ganglionares bulky. Se
puede obtener respuesta en un 81% de los pacien-
tes con dosis de 4 Gy.105 Bajas dosis en lugar de
dosis convencionales pueden ser suficientes en
paliar síntomas debidos a masas nodales, con me-
nor toxicidad.
TRATAMIENTO DE LAS
COMPLICACIONES
PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LAS
INFECCIONES
Las complicaciones infecciosas son frecuentes en
la LLC, con una incidencia de 0,26 – 0,47 por pa-
ciente por año, siendo responsable del 50% de las
muertes en esta enfermedad. El reconocimiento
precoz de las infecciones y la indicación de trata-
miento apropiado es crítica para la sobrevida en
estos pacientes. Los factores que predisponen a
las infecciones se relacionan con la enfermedad
y con los tratamientos. Se destacan: hipogamma-
globulinemia, neutropenia, alteración funcional de
células T y NK y complemento.106 El riesgo es ma-
yor, a mayor edad y estadios más avanzados y en
pacientes en tratamiento con análogos purínicos
que para alquilantes. La tasa de infección luego de
fludarabina puede ser entre 80–90% en pacientes
con pesados tratamientos previos y refractarios a
fludarabina.107 Los agentes más frecuentes son:
1. Bacterias (Pneumococcus, Haemophilus in-
fluenzae, Staphylococcus) con afección respi-
ratoria, pielonefritis, sepsis, tejidos blandos y
tracto urogenital.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
2. Hongos (candidiasis).
3. Virus (herpes zoster).
4. Infecciones oportunistas (Pneumocystis cari-
nii), han aumentado desde la introducción de
fludarabina, altas dosis de metil prednisolona y
alemtuzumab.49
PROFILAXIS
• Pneumocistis carinii con trimetoprima–sul-
fametoxazol o pentamidina en nebulización,
se recomienda de rutina en todos los pacien-
tes que reciben análogos purínicos o alemtu-
zumab, debiéndose continuar por un período
64
mínimo de 6 meses luego de finalizar los trata-
mientos (Grado C de recomendación; Nivel IV
de Evidencia, NCI).
• Herpes zoster/simple y micosis con aciclovir
y fluconazol para pacientes que reciben análo-
gos purínicos, o alemtuzumab, particularmen-
te si hubo una historia previa de infección her-
pética o micótica.
• Candidiasis con fluconazol en pacientes que
reciben altas dosis de metilprednisolona.
• Reactivación de CMV, en el 10% de los pa-
cientes tratados con alemtuzumab. Se reco-
mienda efectuar PCR para citomegalovirus se-
manal y ante la positividad, diferir tratamien-
to, control y según cuadro clínico iniciar antivi-
rales del tipo del ganciclovir i.v. o valganciclo-
vir v.o. Puede reiniciarse terapia con alemtuzu-
mab una vez negativizado el PCR.
Hipogammaglobulinemia. Los pacientes con
hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas
recurrentes deben ser tratados con gammaglobu-
lina i.v. (Ig i.v.) profiláctica periódica. (Grado A de
recomendación: Nivel Ib de evidencia, NCI). En un
estudio doble ciego aleatorizado con 84 pacientes
con niveles de IgG menor al 50% del límite infe-
rior normal o historia de una o más infecciones, re-
cibieron Ig i.v. 400 mg/kg cada 3 semanas por un
año o placebo.108 Los que recibieron Ig i.v. tuvieron
significativamente menos infecciones bacterianas
(23 vs. 42 – P = 0.01) e inicio más tardío de la pri-
mera infección durante el período del estudio. No
se encontró beneficios en la sobrevida, la adminis-
tración crónica de Ig i.v. es cara y beneficio a largo
plazo mayor a 1 año no ha sido probado. Se han
visto iguales resultados con dosis menores.109,111
Ningún estudio ha demostrado efectos sobre la in-
cidencia de infecciones virales, micóticas ni sobre-
vida global.112
Vacunación. La inmunización ha tenido una
respuesta subóptima113. No se conoce el beneficio
de la vacunación contra patógenos comunes. Se
recomienda vacunación anual contra la gripe, sien-
do incierto el beneficio. Debe tenerse en cuenta
la inmunosupresiòn vinculada a tratamientos (ale-
mtuzumab, post trasplante, etc.) que disminuyen
la eficacia de la vacunación, y el tipo de vacunas
(gérmenes muertos o atenuados).
Se debe educar acerca del riesgo de infec-
ciones y de consulta médica precoz ante síntomas
orientadores
Tratamiento: deben utilizarse antibióticos
de amplio espectro contra los gérmenes más

comunes, según protocolo de infecciones del cen-
tro, tan pronto sean obtenidos los cultivos.
CITOPENIAS AUTOINMUNES
La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) por Ac
calientes ocurre en 4–40%, el PTA en 1–2% y la
aplasia pura de serie roja en menos de 1%.114 Es-
tas complicaciones ocurren más frecuentemente
en el curso de la enfermedad y en especial en es-
tadios avanzados.
La incidencia de AHAI en pacientes tratados
con fludarabina de inicio es del 2% y alcanza más
de 20% en pacientes con pesados tratamientos
previos115.
El tratamiento de la AHAI por Ac calientes y el
PTA se efectúa según las guías de tratamiento de
las formas idiopáticas de estas afecciones (Grado
C de recomendacion: Nivel IV de Evidencia, NCI).
Las citopenias autoinmunes siguiendo a aná-
logos de las purinas son frecuentemente severas
y pueden ser fatales.116 La reexposición a fludara-
bina genera hemólisis recurrente, aunque se ha in-
formado de pacientes que la han tolerado bajo tra-
tamiento con ciclosporina A. En pacientes que han
sufrido una citopenia autoimmune vinculada a tra-
tamiento con análogos purínicos, se recomienda
evitar el retratamiento con estas drogas (Grado B
de recomendación; Nivel IIa de Evidencia, NCI).
El riesgo de AHAI en pacientes con prueba de Co-
ombs directa positiva sin hallazgo de hemólisis que
se exponen a análogos purínicos no se conoce. Se
recomienda que su uso se haga con mucha pre-
caución, debiendo monitorizar regularmente los ni-
veles de hemoglobina, la prueba de Coombs, así
como los elementos de hemólisis.
La aplasia pura de la serie roja puede ser tra-
tada con esteroides y ciclosporina A.
Segùn estudios recientes, rituximab ha sido efi-
caz en el tratamiento de estas tres citopenias auto-
inmunes, refractarias a otros tratamientos.117–119
TRANSFORMACIÓN LINFOMATOSA
(SÍNDROME DE RICHTER)120–122
La incidencia de linfoma no Hodgkin es de 5 a
10%, ya sea en forma concurrente con el diagnós-
tico de la LLC, o más frecuentemente en la evo-
lución. El pronóstico es muy malo, con sobrevida
media inferior a 1 año, aunque un 20% puede vivir
más de 5 años con PQT agresiva.
Se deberá tener en cuenta este diagnóstico
ante la presencia de: adenopatías de crecimiento
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
progresivo, masas abdominales, compromiso ex-
tranodal, fiebre y pérdida de peso, duplicación de
los niveles de LDH.120–122
La mayoría de los casos corresponden a lin-
fomas difusos a grandes células, aunque hasta en
un 10–15% se presentan células Reed–Sternberg
like. Los linfomas surgen de la transformación de la
clona leucémica, o son clonalmente no relaciona-
dos. Ha sido detectado el virus de Epstein–Barr en
las cèlulas Reed–Sternberg like, en pacientes tra-
tados con análogos purínicos.
No puede ser recomendado ningún tratamien-
to estándar para la transformación linfomatosa en
la LLC, siendo la mayoría de los reportes de tra-
tamiento de pobres resultados (Grado C de reco-
mendación: Nivel 1b de Evidencia, NCI). Así, se
han usado regímenes similares al CHOP o incluso
ABVD en aquellas formas con células R–S like.120–
123
SÍNDROME DE LISIS TUMORAL
Es poco frecuente, siendo su incidencia de 1 en
300 pacientes, tratados con quimioterapia por en-
fermedad bulky. Se previene controlando la urice-
mia, adecuando la hidratación, el balance hidro-
electrolitico y si fuera necesario en casos de hiper-
leucocitosis marcada, leucaféresis previa al trata-
miento.
ANEXO 1
Fludarabina 25 mg/m2 i.v. durante 5 días, cada
mes
Fludarabina oral 40 mg/m2/día v.o. x 5, cada 4–
6 semanas,
FC
Fludarabina 30 mg/m2 D1–3 i.v.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Ciclofosfamida 250 mg/m2 D1–3 i.v.
FR
Rituximab 375 mg/m2 i.v. día 1.
Fludarabina 25 mg/m2 i.v. durante 5 días.
FCR
Rituximab 375 mg/m2 i.v. día 1
Fludarabina 25 mg/m2 i.v. días 1–3
Ciclofosfamida 250 mg/m2 i.v. días 1–3.
Alemtuzumab i.v. ascenso programado en la pri-
mera semana (3, 10 y 30 mg i.v.) con premedica-
65
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
ción: difenhidramina, paracetamol e hidrocortiso-
na. Luego 30 mg i.v. 3 veces por semana hasta un
total de 8 a 12 semanas o máxima respuesta to-
lerada.
Alemtuzumab s.c. 30 mg 3 veces por semana, du-
rante 18 semanas.
• La primera semana se puede comenzar con
10 mg y luego pasar a 30 mg según esquema
(con premedicación: difenhidramina y parace-
tamol).
Se administrará la mitad de la dosis en una in-
yección subcutánea en cada muslo.
• Se recomiendan protocolos que contemplen
tratamiento en dosis progresivamente des-
cendentes de acuerdo a respuesta y tole-
rancia.
30 mg 3 veces por semana hasta remisión par-
cial.
30 mg dos veces por semana por un periodo
de entre 2 a 4 semanas.
30 mg una vez por semana hasta completar 4
semanas.
30 mg una vez por mes por lo menos por 6 a 12
meses (o hasta alcanzar la RC molecular).
PROFILAXIS
Anti Pneumocistis carinii: trimetoprima–sulfa-
metoxazol, 2 a 3 veces por semana.
Herpes virus con: aciclovir (hasta 2 comp. ca-
da 8 horas).
Deberá continuarse hasta 2 – 6 meses luego
de finalizado el tratamiento.
Monitorización de viremia a citomegalovi-
rus por técnicas de PCR para detección precoz de
CMV y comienzo con drogas antivirales.
Valganciclovir vía oral, 900 mg/día como tra-
tamiento preventivo de viremia positiva o mante-
nimiento.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Si existe clínica, o fiebre, ganciclovir i.v. a
dosis terapéuticas 5 mg/kg/día.
Se propicia el desarrollo de técnicas que cuan-
tifiquen la carga viral por PCR, para mejor mane-
jo de la intensidad y beneficio del tratamiento an-
tiviral.
La profilaxis antimicótica queda a conside-
ración de cada equipo.
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216–28.

Participantes
Dra. Acosta Giselle, Prof. de Anatomía Patológica. Dra.
Araujo Edith. Dra. Arbes Patricia, Residente Anatomía
Patológica. Dr. Baubeta Alberto, Hematólogo FEMI. Dra.
Bengochea Milka, Prof. Agda. Banco de Órganos. Dra.
Beñarán Beatriz, Hematóloga Ex Prof, Adj. Medicina y
Asistente de Hematología, CRAMI. Dr. Bodega Enrique, Ex
Prof. Adj. Clínica Hematológica Director Serv. Hematología
Hospital Maciel. Dra. Bruzzone Margarita, Clínica Médica
C. Dra. Canesa Cecilia, Prof. Adj. Laboratorio Patología
Clínica. Dra. Carnelli Alicia, Oncóloga COMEPA, Hospital
Escuela del Litoral Paysandú FEMI. Dra. Cardeza Adriana,
Ex Asistente de Clínica Hematológica. Hematóloga Asoc.
Española. Dra. Cardozo Alicia, Hospital de Artigas. Dra.
Carrizo Cecilia, Ex Asistente de Clínica Hematológica,
Prof. Adj. Clínica Médica Hosp. Maciel. Dra. Chevalier
Silvana, Clínica Hematológica. Dra. Costa Virginia, Ex
Asistente de Clínica Hematológica Prof. Adj. Clínica Médica
2 Hospital Pasteur, Hospital Militar. Dr. Cuña Algenor,
FEMI. Dra. Damiano Sandra, Hematóloga INDO. Dr. Dau
Carlos, Hematólogo del INDO. Dr. De Bellis Roberto,
Prof. Clínica Hematológica, Director Serv. Hematología
Hospital Britanico. Dra. De Gálvez Gabriela, Asistente,
Clínica Hematológica. Dr. Desiervo Andrés, Clínica
Hematológica. Dra. Díaz Lilián, Prof. Agda. Clínica
Hematológica. Dr. Dighiero Guillermo, Director Instituto
Pasteur de Montevideo y Unidad Inmuno-Hematología
e Inmunopatología Instituto Pasteur de Francia. Dra. Di
Matteo Carina, Prof. Adj. Anatomía Patológica. Dra.
Estévez Ana Laura, Hematóloga Hospital de San José,
AMSJ, FEMI. Dr. Gabus Raúl, Hematólogo Servicio
Hematología Hospital Maciel, Hosp. Evangélico. Dra. Ana
Galán, Ex Asistente de Clínica Hematológica Servicio
Hematología HHFA. Dr. Galeano Sebastián, Hematólogo
Servicio Hematología Hospital Maciel. Dra. García Ana
María, Ex Prof. Adj. Clínica Hematológica Prof. Agdo.
Laboratorio de Patología Clínica Hospital Pereira Rossell,
CASMU. Dra. González Marianela, Hematóloga Hospital
de Salto. Dra. Gossio Elvira, Hematóloga Casa de Galicia,
CUDAM, CAMEDUR, Durazno FEMI. Dr. Giordano Hugo,
Esp. en Laboratorio Clínico Asoc. Española. Dr. Goncalves
Luis, Oncólogo Artigas FEMI. Dra. Gualco Gabriela, Esp
Anatomía Patológica. Dra. Guillermo Cecilia, Ex Prof. Adj.
Clínica Hematológica, Hematóloga CITMO. Dra. Iglesias
Teresa, Lab. Central Hospital de Clínicas. Dr. Isaurralde
Hugo, Ex Asistente de Clínica Hematológica, Prof. Adj.
Dpto. Emergencia Hospital de Clínicas, CITMO. Dra.
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
Jordan Ximena, Clínica Hematológica. Dra. Kescherman
Francis, Asistente Clínica Médica A. Dra. Kollar Patricia,
Ex Asistente de Clínica Hematológica, Servicio Hematología
Hospital Maciel. Dra. Lens Daniela, Hematóloga, Prof. Adj.
Dpto. Básico de Medicina. Dra. Lipschutz Judith. Dra.
Lizarralde Adelina, Hematóloga CAMS Soriano, AMEDRIN
Fray Bentos, FEMI. Dra. Magariños Alicia, Ex Asistente
de Clínica Hematológica, Servicio Hematología Hospital
Maciel. Dr. Marchetti Nicolás, Hematólogo Maldonado.
Dra. Martínez Claudia, Clínica Hematológica, Casa de
Galicia. Dra. Moirano Claudia, Hematóloga Hospital
Rivera. Dra. Monteserin Noela, Clínica Hematológica.
Dra. Moro Isabel, Clínica Hematológica. Dra. Motta
Gabriela, CH Pereira Rossell, MUCAM. Dra. Murieda
Berta, Hematóloga INDO. Dr. Muxi Pablo, Prof. Agdo.
Clínica Hematológica, Hospital Británico, Presidente de la
Sociedad de Hematología del Uruguay. Dra. Nese Martha,
Prof. Clínica Hematológica, Directora de la Cátedra de
Hematología. Dr. Noble Marcelo, Hospital de Florida, FEMI.
Dra. Novoa María de los Ángeles, Hematóloga Hospital
Militar, Asociación Española. Dr. Otto Pritsch, Prof. Adj.
Dpto. Bioquimica Facultad de Medicina. Dra. Parodi Mónica,
Clínica Hematológica, SMI, CUDAM. Dra. Pierri Silvia, Prof.
Adj. Clínica Hematológica, Hospital Británico. Dra. Piriz
Beatriz, Hematóloga Hospital Lavalleja–FEMI. Robinsón
Ma Isabel, Residente Anatomía Patológica. Dr. Pomoli
Santiago, Hematólogo Hospital Militar, Serv. Hematología
Hospital Maciel. Dra. Prado Ana Inés, Hospital Maciel. Dra.
Quiñones Silvia. Dra. Rettig Karen, Clínica Hematológica.
Dra. Riera Myriam. Dra. Riva Eloisa, Clínica Hematológica.
Dra. Rivoir Elaine, Laboratorio Patología Clínica. Dra.
Rocca Alejandra, Clínica Hematológica. Dra. Rodriguez
Rossana, Laboratorio Patología Clínica. Dra. Rojo Ana
Luz, Hematóloga Hospital Policial. Dra. Santamarina
Cinthya. Dr. Sclavi Jorge, Hospital de Rivera. Dr. Sempol
Fernando, Laboratorio Clínico. Dra. Sevrini Inés, Ex
Asistente de Clínica Hematológica, Prof. Adj. Clínica Médica
A. Dra. Sierra Cecilia, Laboratorio Patología Clínica. Dra.
Stevenazzi Mariana, Asistente Clínica Hematológica. Dra.
Sundberg Florencia, CH Pereira Rossell, CRAMI. Dra.
Tejeira Natalia, Clínica Hematológica. Dra. Testa Graciela,
Hematóloga Hospital Salto-FEMI. Dra. Tiscornia Adriana,
Bco. Org. Dra. Topolansky Laura, Asistente Clínica
Hematológica, CITMO. Dra. Touriño Cristina, Hematóloga
Prof. Adj. Dpto. Básico de Medicina. Dra. Uriarte Rosario,
Licenciada en Ciencias Soc. Española. Dr. Vázquez
Alberto, Serv. Hematología Hospital Maciel.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
71
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA

Consenso Nacional de
Leucemia Aguda

COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese.

Coordinadoras: Dras. Lilián Díaz y Laura Topolansky
Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina

ELABORACIÓN PRE CONSENSO

Dra. Lilian Díaz. Prof. Agda. de Clínica Hematológica. Dra. Laura Topolansky. Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Daniel Pieri. Ex
Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dra. Virginia Costa. Prof. Adj. de Clínica Médica, Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Pablo
Muxi. Prof. Agdo. de Clínica Hematológica. Dra. Cristina Touriño. Hematóloga Prof. Adj. del Dpto. Básico de Medicina. Dra. Susana Per-
domo. Jefe. Serv. Hemoterapia IMPASA. Dr. Agustín Dabezies. Ex Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dra. Cecilia Canesa. Asisten-
te Laboratorio de Patología Clínica. Dra. Patricia Kollar. Serv Hemat. Hospital Maciel, Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Silvia
Pierri. Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dra. Martha Nese. Prof. de Clínica Hematológica

LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA
(LMA)
INTRODUCCIÓN
La leucemia mieloblástica aguda (LMA), es una
hemopatía clonal caracterizada por una alteración
en la proliferación y diferenciación de los mielo-
blastos.1 La división en subtipos de las LMA se rea-
liza desde el punto de vista citomorfológico y cito-
químico con la clasificación FAB. 2
La clasificación de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) incorpora e interrelaciona morfolo-
gía, citogenética, genética molecular y marcado-
res inmunológicos en un intento por construir una
clasificación aplicable universalmente y válida pa-
blastos es similar a los casos con 30% o más blas-
tos en la médula ósea.8
La evolución del sistema de clasificación en la
LMA desde la basada en la morfología a la basa-
da en la citogenética/molecular, refleja el recono-
cimiento de la importancia de los subtipos biológi-
cos específicos.9
PRONÓSTICO DE LA LMA
La citogenética es uno de los factores pronósti-
cos más importantes en la LMA. El 55% a 60%
de las LMA de novo presenta alteraciones citoge-
néticas. Se han determinado tres grupos de ries-
go de acuerdo a los hallazgos previo a la poliqui-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

ra el pronóstico.3
Una de las diferencias de las clasificaciones
de la OMS y FAB es el porcentaje de blastos re-
queridos para el diagnóstico de LMA, la OMS con-
sidera necesario > 20% en sangre o médula ósea.
Se eliminó la «anemia refractaria con exceso de
blastos en transformación» (AREB–t) de la clasi-
ficación FAB de los síndromes mielodisplásicos
(SMD), definida por 20% a 29% de blastos en mé-
dula ósea. Se incluye la AREB–t en la categoría
de LMA con «displasia multilinaje» o «derivada de
SMD».4–7 Varios estudios indican que el patrón de
supervivencia para los casos con 20% a 29% de
mioterapia.9–12
Grupo de riesgo favorable: Este grupo tiene una
posibilidad de recaída estimada en 25% y
una posibilidad de sobrevida global (SG) a 4
años del 70%. Las aberraciones de este gru-
po son: t(8;21)(q22;q22); inv16(p13q22);
t(16;16)(p13;q22); t(15;17)(q22;q12–21).
Grupo de riesgo intermedio: con riesgo de recaí-
da del 50% y de SG a 4 años de 40–50%.
Las aberraciones en este grupo son: –Y, +8;
+11, +13, +21, del 9(q), del 11(q), del 20(q),
t(9;11)(p22;q23), cariotipo normal.
Grupo de alto riesgo: el riesgo de recaída en es-

73
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
te grupo es del 70% y la SG a 4 años infe-
rior al 20%. Las aberraciones determinantes
son: –5, –7, inv (3)(q21;q26), t(3;3)(q21;q26)
del 5(q), t(6;9)(p23;q34), t(6;11)(q27;q23),
t(11;19)(q23;p13.1), t(9;22); o anomalías del
cromosoma 11q23 cariotipos complejos (3 o
más anomalías que no sean inv (16), t1(6;16),
t(8; 21), t(15;17), y t(9;11).
A la citogenética se agrega últimamente la pre-
sencia o no de aberraciones moleculares, la muta-
ción p53, la duplicación de MLL, la mutación de c–
kit, la sobre–expresión bcl 2 y la mutación del gen
FLT3 entre otras; estos serán nuevos aportes pro-
nósticos que incidirán en las decisiones de trata-
miento. Otros factores pronósticos adversos son el
compromiso del sistema nervioso central, la infec-
ción al diagnóstico, las formas hiperleucocitarias
(> 100,000/mm3), las LMA secundarias y los SMD
previos. Las leucemias que expresan el antígeno
CD34 de células progenitoras o la glicoproteína–P
producto del gen de la multiresistencia a las drogas
(MDR1), tienen peor sobrevida.13
CLASIFICACIÓN DE LA OMS
1. LMA con anomalías genéticas.
LMA con t(8;21)(q22;q22);(LMA/ETO).
LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16) (p13q22);
(CBFb/MYH11).
Leucemia promielocitica aguda (LMA con
t(15;17)(q22;q12); (PML/RARa) y variantes).
LMA con anomalías en 11q23 (LLM)
2. LMA con displasia multilinaje.
3. LMA y SMD, relacionados con el tratamien-
to.
LMA y SMD relacionados con fármacos alqui-
lantes.
LMA relacionada con el inhibidor de la topoiso-
merasa II.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
4. LMA sin otra especificación.
LMA minimamente diferenciada (FAB MO).
LMA sin maduración (FAB M1).
LMA con maduración (FAB M2).
Leucemia mielomonocitica aguda (FAB M4).
Leucemia monoblástica aguda y leucemia mo-
nocitica aguda FAB M5a y M5b).
Leucemia eritroide aguda (FAB M6a y M6b).
Leucemia megacarioblástica aguda (FAB
M7).
LMA/trastorno mieloproliferativo transitorio en
el síndrome de Down.
Leucemia basofílica aguda.
74
Panmielosis aguda con mielofibrosis.
Sarcoma mieloide.
Leucemias agudas de linaje ambiguo.
1. LMA CON ANOMALÍAS GENÉTICAS
CARACTERÍSTICAS
LMA con t(8;21)(q22;q22); (AML/ETO)
La LMA con t(8;21)(q22;q22) es una de las abe-
rraciones genéticas más comunes y representa un
5% a 12% de los casos. La LMA, M2 es el tipo
morfológico más común que se correlaciona con
la t(8;21), involucra al gen LMA1 y el gen ETO10,12
dando lugar al transcripto de fusión AML1/ETO.
Suele relacionarse con buena respuesta a la qui-
mioterapia y elevada tasa de remisión completa
con supervivencia a largo plazo cuando se admi-
nistra tratamiento con alta dosis de citarabina en la
fase de consolidación.
LMA con inv(16)(p13q22) o
t(16;16)(p13;q22);(CBFβ/MYH11)
Un 10% a 12% de casos de LMA, presentan
inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), fundamen-
talmente en pacientes jóvenes. La mayoría se han
identificado como M4 FAB variante eosinofílica.
Tanto la inv(16)(p13q22) como la t(16;16)(p13;q22)
producen la fusión del gen del factor–β (CBFβ) de
transcripción en el 16q22 al gen de la cadena pe-
sada de la miosina del músculo liso (MYH11) en
el 16p13, con lo cual se origina el gen de fusión
CBFβ/MYH 11. La hibridación in situ fluorescente
(FISH) y los métodos de RT–PCR podrían ser ne-
cesarios para documentar este gen. Los pacientes
logran tasas más altas de remisión completa cuan-
do el tratamiento comprende altas dosis de citara-
bina en la fase de consolidación.
Leucemia promielocítica aguda (LMA con
t(15;17)(q22;q12); (PML/RARα) (FAB M3)
La leucemia promielocítica aguda (LPA) con
t(15;17)(q22;q12)] comprende 5% a 8% de las
LMA, predomina en adultos y se asocia frecuen-
temente con coagulación intravascular diseminada
(CID). Tiene dos tipos morfológicos, la forma hi-
pergranular y la hipogranular. En la hipogranular,
el recuento leucocitario es muy alto con un tiempo
de duplicación rápido. En la LPA, el gen alfa recep-
tor del ácido retinoico (RARα) en 17q12 se fusiona
con un factor de regulación nuclear en 15q22 (gen
de la leucemia promielocítica o PML) que da co-
mo resultado un transcripto de fusión PML/RARα.
En el 1% de los casos de LPA se detectan aberra-

ciones cromosómicas en las cuales el gen RARα
está fusionado con otros genes t(11;17)(q23;q21),
t(5;17)(q32;q12) y t(11;17)(q13;q21). La LPA es es-
pecíficamente sensible al tratamiento con ácido
transretinoico (ATRA), que actúa como fármaco di-
ferenciador. La combinación de ATRA con quimio-
terapia permite alcanzar altas tasas de remisiones
completas.
LMA con anomalías en el 11q23 (MLL)
Se observa en 5% a 6% de los casos, se relacio-
na, en general, con características monocíticas. Es
más común en los niños, las anomalías del 11q23
se ven en lactantes y leucemias secundarias al tra-
tamiento, fundamentalmente con inhibidores de la
ADN–topoisomerasa. Las anomalías en el 11q23
suelen relacionarse con FAB M4, M5a y M5b, y
ocasionalmente con FAB M2 y M1. El gen MLL en
el 11q23, un regulador del desarrollo, participa en
desplazamientos con aproximadamente 22 pares
de cromosomas diferentes. Otros genes además
de MLL están involucrados con las anomalías del
11q23. Podría utilizarse FISH para detectar ano-
malías genéticas que involucran al MLL. Se ha ob-
servado que los pacientes con t(11;19)(q23;p13.1)
tienen pronóstico desfavorable.
2. LMA CON DISPLASIAS MULTILINAJE
Está caracterizada por la presencia de displasia en
dos o más líneas celulares mieloides, que en gene-
ral incluye megacariocitos. La displasia debe es-
tar presente en ≥ 50% de las células de al menos
dos linajes y en una muestra de médula ósea an-
tes del tratamiento. Puede aparecer de novo o des-
pués de un SMD o mieloproliferativo. Afecta prin-
cipalmente a los pacientes de edad avanzada. Las
anomalías cromosómicas observadas son simila-
res a las de los SMD y predominan en los cromo-
somas 5 y 7. La expectativa de remisión completa
esta descendida.
3. LMA Y SMD RELACIONADOS CON LA
TERAPIA
Comprende la LMA y los SMD secundarios a la
quimioterapia y radioterapia. Los SMD secunda-
rios se incluyen debido a sus estrechos vínculos
clinicopatológicos con la LMA derivada de la tera-
pia.
LMA y SMD relacionados con fármacos
alquilantes
Ocurren cinco a seis años después de la exposi-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
ción al fármaco mutagénico. El riesgo de aparición
depende de la dosis acumulativa del fármaco y de
la edad del paciente. En más de 90% de los casos,
se han observado anomalías citogenéticas que in-
volucran los cromosomas 5 , 7 y anomalías cromo-
sómicas complejas. Suelen ser refractarias al tra-
tamiento y la supervivencia mediana es de aproxi-
madamente 7 a 8 meses.
LMA relacionada con el inhibidor de la
topoisomerasa II
Se manifiesta en pacientes tratados con inhibido-
res de la topoisomerasa II (epipodofilotoxinas, eto-
pósido y tenipósido y las antraciclinas, doxorrubi-
cina y 4–epi–doxorrubicina) El período de laten-
cia promedio, es de aproximadamente dos años.
La mayoría de los casos se clasifican como leu-
cemia monoblástica o mielomonocítica aguda. Al
igual que con las LA y los SMD relacionados con
fármacos alquilantes y radiación, las anomalías ci-
togenéticas suelen ser complejas. El hallazgo ci-
togenético predominante involucra al cromosoma
11q23 y al gen MLL.
4. LMA SIN OTRA ESPECIFICACIÓN
La clasificación dentro de esta categoría se basa
en las características morfológicas, citoquímicas y
de maduración de las células leucémicas.
LMA, mínimamente diferenciada (FAB
M0)
Esta LA no muestra indicios de diferenciación mie-
loide por morfología y citoquímica en el microsco-
pio óptico, comprenden el 5% de los casos. La na-
turaleza mieloide de los blastos se pone de ma-
nifiesto por la determinación del fenotipo inmune
y estudios ultraestructurales. Las células blásti-
cas expresan uno o más antígenos panmieloides
(CD13, CD33 y CD117) con negatividad para los
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
antígenos linfoides restringidos B y T. La mayoría
de los casos expresan antígenos primitivos de aso-
ciación hematopoyética (CD34, CD38 y HLA–DR).
Si bien no se han encontrado anomalías cromo-
sómicas específicas, se han observado mutacio-
nes del gen AML1 y del FLT3, en aproximadamen-
te 25% de los casos, esta última se ha relacionado
con supervivencia corta.
LMA sin maduración (FAB M1)
Se caracteriza por un alto porcentaje de blastos
en la médula ósea con escasos indicios de madu-
ración y comprende 10% de los casos de LMA.
75
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
La mayoría de los pacientes son adultos. La deter-
minación del fenotipo revela blastos que expresan
al menos dos antígenos mielomonocíticos (CD13,
CD33, CD117) y MPO. El CD34 suele ser positi-
vo. Si bien no se ha identificado ninguna anomalía
cromosómica específica, la mutación del gen FLT3
se ha relacionado con leucocitosis elevada, un alto
porcentaje de células blásticas en la médula ósea
y pronóstico desfavorable.
LMA con maduración (FAB M2)
La LMA con maduración está caracterizada por
≥ 20% de mieloblastos en sangre o médula ósea,
mas de 10% de granulocitos en diferentes etapas
de maduración y < 20% de monocitos. Representa
30% a 45% de los casos de LMA. Si bien aparece
en todos los grupos de edades, 20% de los pacien-
tes tienen < 25 años y 40% ≥ 60 años. Los blastos
suelen expresar uno o más antígenos de asocia-
ción mieloides (CD13, CD33 y CD15). Un tercio de
los casos se relacionan con la t(8;21)(q22:q22) , el
pronóstico en estos casos es favorable. Se ha ob-
servado que el pronóstico es malo para los casos
con t(6;9)(q23:q34).
Leucemia mielomonocítica aguda (FAB
M4)
La leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) com-
prende 15% a 25% de LMA. Se manifiesta común-
mente en individuos de mayor edad. Presenta mar-
cadores de diferenciación monocítica (CD14, CD4,
CD11b, CD11c, CD64 y CD36) y lisozima. La ma-
yoría de los casos de LMMA presentan anomalías
citogenéticas no específicas. Algunos casos tie-
nen una anomalía genética en 11q23.
Leucemia monoblástica aguda y
leucemia monocítica aguda (FAB M5a y
M5b)
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
En la leucemia monoblástica aguda y la monocíti-
ca ≥ 80% de las células leucémicas tienen un lina-
je monocítico. En la primera, la mayoría son mo-
noblastos se ve en el 5% a 8% de LAM, es mas
frecuente en jóvenes, en la segunda son promo-
nocitos comprende 3% a 6% de casos y es más
común en adultos. Se presenta con hemorragias,
tumores extramedulares, infiltración cutánea, gin-
gival y compromiso del sistema nervioso central.
Presentan expresión de los antígenos mieloides
CD13, CD33, CD117, CD14 (+), CD4, CD36, CD
11b, CD11c, CD64 y CD68. Un 30% de casos de
leucemia monoblástica y 12% de leucemia mo-
76
nocítica aguda se relacionan con anomalías del
11q23 que involucran al gen MLL Cerca del 30%
de los casos de leucemia monocítica y 7% en la
leucemia monoblástica aguda presentan la muta-
ción del FLT3. La t(8;16) (p11;p13) relacionada con
la leucemia monocítica aguda, con hemofagocito-
sis y mala respuesta a la quimioterapia, fusiona el
gen MOZ (8p11) con el gen CBP (16p13).
Leucemias eritroides agudas (FAB M6a y
M6b)
Los dos subtipos de las leucemias eritroides agu-
das, la eritroleucemia y la leucemia eritroide pura,
se caracterizan por una población eritroide predo-
minante y en el caso de la eritroleucemia, por la
presencia de un componente mieloide significati-
vo. La eritroleucemia (M6a) predomina en los adul-
tos, representa el 5% a 6% de las LMA. La leu-
cemia eritroide pura (M6b) es infrecuente y puede
presentarse en todas las edades. La eritroleuce-
mia se presenta de novo o evoluciona de un SMD.
La determinación del fenotipo inmune en la eritro-
leucemia revela eritroblastos que reaccionan con
anticuerpos a la glicoforina A y hemoglobina A y
mieloblastos que expresan una variedad de antíge-
nos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117,
c–kit y MPO). En la leucemia eritroide aguda la ex-
presión de glicoforina A y hemoglobina A se ob-
serva en las formas diferenciadas. El diagnóstico
diferencial en la eritroleucemia es con la AREB y
la LMA con displasia multilinaje Si los precursores
eritroides son ≥ 50% y el componente blástico, no
eritroide, es ≥ 20%, el diagnóstico es eritroleuce-
mia, mientras que si el componente blástico no eri-
troide es menor a 20% se diagnostica AREB. El
diagnóstico diferencial para la leucemia eritroide
pura comprende anemia megaloblástica por defi-
ciencia de B12 o de folato. No se describen anoma-
lías cromosómicas específicas, son comunes los
cariotipos complejos con anomalías estructurales
múltiples. Los cromosomas 5 y 7 están afectados
con frecuencia y se correlacionan con períodos de
supervivencia breves.
Leucemia megacarioblástica aguda (FAB
M7)
La leucemia megacarioblástica, con 50% o más
de blastos de linaje megacariocítico, se manifies-
ta en todas las edades y comprende 3% a 5% de
las LMA. Se caracteriza por citopenias, cambios
displásicos en los neutrófilos y las plaquetas, or-
ganomegalia inusual, excepto en los niños con

t(1;22). Las lesiones líticas son frecuentes en ni-
ños. Se relaciona con tumores de células germina-
les mediastínicas en los varones jóvenes. Expre-
san glicoproteínas plaquetarias: CD41 (glicoproteí-
na IIb/IIIa) y CD61 (glicoproteína IIIa). Los marca-
dores mieloides CD13 y CD33 pueden ser positi-
vos, CD36 es típicamente positivo. Los blastos son
negativos para el anticuerpo anti MPO y otros mar-
cadores de la diferenciación mieloide. En las biop-
sias de la médula ósea, los megacariocitos y los
megacarioblastos pueden reaccionar positivamen-
te a anticuerpos para el factor VIII.
No se observan anomalías cromosómicas úni-
cas en los adultos. En los niños, especialmente en
los lactantes, se le relaciona con t(1:22)(p13;q13).62
El pronóstico para este tipo de leucemia aguda es
desfavorable.
Leucemia mieloide aguda/trastorno
mieloproliferativo transitorio en el
síndrome de Down
Las personas con síndrome de Down (trisomía 21)
tienen una predisposición a la leucemia aguda,
principalmente mieloide, de tipo megacarioblásti-
co. En los casos en que la leucemia entra en re-
misión espontánea, el proceso se conoce como
trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia
transitoria. Las características clínicas compren-
den presentación en el período neonatal (10% de
los recién nacidos con síndrome de Down), leuco-
citosis marcada, porcentaje de blastos en la san-
gre mayor a 30% a 50% y compromiso extrame-
dular. El fenotipo inmune es similar a los de otros
casos de leucemia megacarioblástica aguda infan-
til. Además de la trisomía 21, algunos casos pre-
sentan otras anomalías clonales, en especial tri-
somía 8. La remisión espontánea ocurre dentro de
uno a tres meses en los casos transitorios. La re-
cidiva seguida por una segunda remisión espontá-
nea o enfermedad persistente es posible. El resul-
tado del tratamiento en los pacientes pediátricos
con síndrome de Down y enfermedad persistente
podría ser mejor que el de los pacientes pediátri-
cos con leucemia aguda sin la trisomía 21.
Leucemia basofílica aguda
La leucemia basofílica aguda, es relativamente in-
usual, representado menos del 1% de los casos
de LMA. Puede manifestarse con compromiso cu-
táneo, organomegalia, lesiones líticas óseas oca-
sionales y síntomas secundarios a la hiperhistami-
nemia. Los blastos expresan los marcadores mie-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
loides CD13 y CD33, los marcadores hematopoyé-
ticos tempranos CD34 y HLA–DR de clase II. No
se ha identificado anomalía cromosómica sistemá-
tica.
Panmielosis aguda con mielofibrosis
La panmielosis aguda con mielofibrosis es una
proliferación aguda relacionada con la fibrosis de
la médula ósea, es muy inusual y se puede presen-
tar en todas las edades. Ocurre de novo o después
del tratamiento con fármacos alquilantes o con ra-
diación.
Los blastos expresan uno o más antígenos de
asociación mieloide (CD13, CD33,CD117 y MPO).
Algunas células expresan antígenos eritroides o
megacariocíticos. El principal diagnóstico diferen-
cial comprende leucemia megacarioblástica agu-
da, leucemias agudas con fibrosis, tumor metastá-
sico con una reacción plasmocelular y mielofibro-
sis idiopática crónica. No presenta anomalías cro-
mosómicas específicas, responde mal a la quimio-
terapia y tiene una supervivencia breve.
Sarcoma mieloide
El sarcoma mieloide, sarcoma granulocítico o clo-
roma, es una masa tumoral de mieloblastos o célu-
las mieloides inmaduras, en un sitio extramedular;
se ve en 2% a 8% de los pacientes con LMA. Afec-
ta estructuras óseas subperiósticas, ganglios linfá-
ticos, piel, mediastino, intestino delgado y el espa-
cio epidural; se manifesta de novo o concomitante
con la LMA o un trastorno mieloproliferativo. La de-
terminación del fenotipo inmune con anticuerpos
a la MPO, las lisozimas y el cloroacetato es esen-
cial en el diagnóstico. Los mieloblastos en los sar-
comas granulocíticos expresan antígenos de aso-
ciación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Los
monoblastos en los sarcomas monoblásticos ex-
presan los antígenos de la leucemia monoblástica
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
aguda (CD14, CD116 y CD11c) y por lo general, re-
accionan con anticuerpos a la lisozima y al CD68.
No hay descritas anomalías cromosómicas
únicas. La presencia del sarcoma mieloide en los
pacientes con LMA con t(8;21) se relaciona con
una tasa de remisión completa más baja y de me-
nor duración.
Los sarcomas mieloides en los SMD o sín-
dromes mieloproliferativos (SMP) equivalen una
transformación blástica. Si bien la presentación
inicial del cloroma parece ser aislada, es una ma-
nifestación parcial de una enfermedad sistémica y
debe tratarse con quimioterapia intensiva.
77
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA

Leucemias agudas de linaje ambiguo * LAL–T:

Las leucemias agudas de linaje ambiguo, fenotipo Linaje Maduración Subclasificación
mixto,o híbridas son tipos de LA en los cuales las CD2, CD7, CD3 TdT, CD34, Sin relevancia clí-
características morfológicas, citoquímicas e inmu- CD45 nica.
nofenotípicas de la población blástica no permiten
la clasificación en las categorías mieloide o linfoi- LAL–B:
de. Presentan características morfológicas o inmu- Linaje Maduración Subclasifi- Opcionales
nofenotípicas de células mieloides y linfoides o li- cación
najes B y T, leucemia bilinear aguda y leucemia bi- CD19, HLADR, TdT, CD10, Ig CD20
fenotípica aguda. Estas leucemias representan < CD79a CD45, superficie CD38
4% de las LA y puede presentarse en todas las intracit CD34 cadena µ
edades, pero son más frecuentes en los adultos. intracit.

Un alto porcentaje de leucemias bilineares y bife-

notípicas tiene anomalías citogénicas. Un tercio de LMA:
los casos tienen el cromosoma Philadelphia y al- Linaje Maduración Subclasifi- Opcionales
gunos se relacionan con t(4;11)(q21;q23) u otras cación
anomalías del 11q23. El pronóstico es desfavora- MPO intra- HLA–DR, CD15 CD36, CD64
ble, especialmente en los adultos; la presencia de cit, CD13, CD34, CD45
t(4;11) o del cromosoma Philadelphia es indicado- CD33,
ra de pronóstico desfavorable. CD117

EXÁMENES II. ESTUDIOS DE SIGNIFICADO PRONÓSTICO,

I. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
1. Hemograma con lámina periférica.
2. Mielograma con estudio citogenético. Se
puede realizar en SP (si tiene más de 5000
blastos).
3. Inmunofenotipo por citometría de flujo en
MO y/o SP. Citoquimica (mieloperoxidasa,
estearasas) si no fuera posible el inmunofeno-
tipo. El inmunofenotipo por citometría de flujo,
contribuye a la tipificación diagnóstica, clasi-
ficación, evaluación de la respuesta al trata-
miento y a la detección de EMR.
Muestra: aspirado medular (no más de 2 cc,
colocados en un tubo con EDTA) o sangre pe-
riférica en tubo con EDTA (tubo de hemogra-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
TERAPÉUTICO Y DE EVALUACIÓN GENERAL
1. Estudio molecular de acuerdo al caso clínico,
M1 M2: AML–ETO; M3: PML–RAR; en LMA
con cariotipo normal: FLT3/ITD, MLL/PTD.
2. Crasis sanguínea.
3. Estudio del medio interno, función renal,
funcional hepático, ionograma, uricemia, glice-
mia
4. Estudio SNC. Imagenología: resomancia
magnetica (RM) en pacientes con signos o sín-
tomas, para descartar compromiso meníngeo,
cloroma o sangrado.
Punción lumbar (PL) según cuadro clínico; de-
be considerarse de rutina en pacientes con
LMA M4, M5 o formas hiperleucocitarias >
100.000 GB al diagnóstico.

ma). 5. Serología: hepatitis, toxoplasmosis, CMV,

Panel de anticuerpos monoclonales (Ac-
MO): recomendado por el 2º Consenso Lati-
noamericano para inmunotipificación por cito-
metría de flujo en enfermedades hematológi-
cas malignas, Mayo/2005, México.
Se recomienda que los laboratorios que reali-
zan fenotipos en LA sean capaces de recono-
cer y clasificar:1) LAL–T, 2) LAL–B, 3) LMA y
4) LA bifenotípicas, utilizando para las distintas
patologías paneles mínimos que se describen
a continuación:
VIH.
6. Ecocardiograma según caso clínico.
7. Estudio de HLA en pacientes candidatos a
trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH). Si es una LMA secundaría, o citogené-
tica de mal pronóstico y no tiene donante idén-
tico relacionado (DIR) iniciar búsqueda de do-
nante alternativo.
TRATAMIENTO DE LA LMA
La decisión sobre el tratamiento de una LMA debe

78

basarse en la edad del paciente, la citogenética,
los antecedentes de SMD, los hallazgos clínicos y
la evolución de la enfermedad.14–21
Los adultos portadores de una LMA pueden lo-
grar la remisión completa (RC) con el tratamiento
en un 60%–70% de casos, de éstos sólo un tercio
es probable que se curen. Un gran número de es-
tudios señalan que la mayor morbilidad y mortali-
dad durante el tratamiento de inducción está rela-
cionada con la edad. 22–26
El tratamiento de la LMA incluye quimioterapia
sistémica, dado que sólo un 5% de los pacientes
con LMA tiene compromiso del SNC, no se indica
tratamiento profiláctico.
El tratamiento se divide en:
– Inducción de la remisión.
– Tratamiento pos inducción, consolidación.
– Mantenimiento. La terapia de mantenimien-
to, no se incluye en la mayoría de los ensa-
yos clínicos de tratamiento actuales, con ex-
cepción de M3. No existe evidencia convincen-
te en LMA de que la terapia de mantenimiento
aporte beneficios
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN DE LA
REMISIÓN
Objetivo: reducir la masa tumoral al máximo nivel
posible y restaurar la hematopoyesis normal. Hay
que tener en cuenta edad, si es una LMA de novo
o secundaria27, el estado general, si existe o no co-
morbilidad y la citogenética favorable o no.13
Recomendación:
1. En pacientes < 60 años.
1.1. Dosis estándar de citarabina 100–200
mg/m2 en infusión continua (IC) x 7
días + antracíclico x 3 días (daunorru-
bicina 45–60 mg/m2/d o idarrubicina
8–12 mg/m2/d) o mitoxantrona 12 mg/
m2 (7–3) puede requerir 2 ciclos (cate-
goría 2B NCCN).
1.2. Altas dosis de citarabina con antraci-
clinico (idarrubicina o daunorrubicina)
o mitoxantrona 1 ciclo (categoría 2B
NCCN).
1.3. LAM secundarias: trasplante alogéni-
co de progenitores hematopoyéticos
(alo–TPH) con o sin terapia previa de
inducción. Si la masa tumoral es baja
(formas secundarias a SMD leucopé-
nicas) puede ir directo a trasplante. Ni-
vel de prueba:3iiiDi NCI
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
2. En pacientes > 60 años.
2.1. Con buen terreno: dosis estándar de
citarabina 100–mg/m2 en IC x 7 días +
antraciclinico x 3 días (daunorubicina
45 mg/m2 o idarrubicina 8–12 mg/m2) o
mitoxantrona 12 mg/m2.7–3 (Puede re-
querir 2 ciclos) categoría 1 NCCN.
2.2. LMA secundarias: o pacientes con
problemas orgánicos asociados.
PQT en bajas dosis.
Tratamiento de soporte.
TRATAMIENTO POST INDUCCIÓN,
CONSOLIDACIÓN
Recomendación: en remisión parcial
(RP) de mala calidad:
Altas dosis de citarabina (HDAC)
Altas dosis de citarabina + antraciclíni-
cos
Dosis convencionales de antraciclíni-
cos + citarabina.
Recomendación: en remisión completa
(RC) tratamiento de consolidación.
< 60 años.
• Citogenética de buen pronóstico:
Altas dosis de citarabina 3 g/m2 en 3 h c/
12 h x 3 días x 3–4 ciclos (1 NCCN).
Dosis intermedias de citarabina x 3 días x
3– 4 ciclos + Antraciclínicos.
1 ciclo de altas dosis de citarabina + Auto–
TPH (2 B NCCN).
• Citogenética intermedia:
Alo – TPH relacionado (TIR) o auto–TPH
luego de 1–3 ciclo de altas dosis de citara-
bina ± antraciclínicos.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Altas dosis de citarabina 3 g/m2 en 3 h c/
12 h x 3 días, 4 ciclos.
• Citogenética desfavorable (alteraciones
complejas > 3, –7, –5, 7q–, 5q–,11q23) o LMA
secundarias:
Alo – TPH relacionado (TIR).
Alo – TPH no relacionado (TINR).
Auto – TPH luego de 2–3 ciclo de HDAC
± antraciclínicos (si ERM negativa/no do-
nante).
> 60 años
Dosis convencionales de citarabina ± an-
traciclínicos (7+3, 5+3).
79
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
Citarabina 1–1,5 g/m2/día en 3 h c/12 h x
2 a 3 días; 1 – 2 ciclos en pacientes con
buen terreno.
La terapia posterior a la remisión esta indicada
en el tratamiento con intención curativa. En un es-
tudio aleatorizado pequeño, realizado por el Eas-
tern Cooperative Oncology Group (ECOG), todos
los pacientes que no recibieron terapia posterior a
la remisión sufrieron recaída después de una dura-
ción promedio corta de remisión completa.
En la terapia de consolidación sin trasplante,
con regímenes en base de citarabina similares a la
inducción o quimioterapia con dosis más intensas
de citarabina (HDAC) la tasa de mortalidad rela-
cionada con el tratamiento es de 10%–20%, la ta-
sa de sobrevida libre de enfermedad reportadas es
entre 20%–50%. El tratamiento con HDAC, pue-
de tener efectos tóxicos severos neurológicos o
pulmonares.
En un análisis retrospectivo de 256 pacien-
tes que habían recibido dosis altas de citarabina,
el factor pronóstico más poderoso de la neurotoxi-
cidad de citarabina fue la insuficiencia renal. La in-
cidencia de neurotoxicidad fue significativamente
más alta en pacientes tratados con dosis de 3 g/
m2/dosis dos veces al día comparados con una do-
sis de 2 g/m2/dosis.
La elección del tipo de trasplante, alogénico
(alo–TPH) o autólogo (auto–TPH) depende, de la
posibilidad de obtención de un donante, la edad del
paciente y los factores pronósticos. (Anexo 1). El
alo– TPH tiene menor número de recaídas que el
autólogo y el singénico. Esto se debe al efecto in-
munológico del injerto versus leucemia (GVL), que
acompaña al injerto versus huésped (GVHD).
El Alo– TPH en 1era RC, está indicado en LAM
de alto riesgo: secundarias, falla al tratamiento de
inducción, citogenética desfavorable. En 2da o más
RC en LMA de todos los tipos.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Seguimiento
Hemograma cada 1–3 meses x 2 años, cada 3–6
meses por 5 años.
Mielograma si aparecen citopenias, o anomalías
periféricas.
Citogenética cada 6 meses, molecular si la citoge-
nética es negativa, para investigación de EMR ca-
da 6 meses el primer año y luego 1 por año según
el caso clínico.
Recaída:
En pacientes < 60 años
80
Recaída antes de los 6 meses:
Alo–TPH: TIR o TINR.
Auto–TPH si se logra 2da RC y no es pasible de
alo–TPH.
Luego de 6 meses:
Alo–TPH; TIR o TINR.
Repetir tratamiento inicial, si se logra 2da RC
auto TPH.
En pacientes > 60 años
Recaída antes de 6 meses:
Tratamiento de soporte.
Gemtuzumab ozogamicin.
Más de 6 meses:
Repetir tratamiento inicial, si se logra 2da RC
auto TPH (entre 60–65 años si buen terreno).
Gemtuzumab ozogamicin.
Tratamiento de soporte.
TRATAMIENTO PARA LEUCEMIA DEL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
• Citarabina 30 mg o metotrexato 12 mg
intratecales + dexametasona 4 mg, 2/
semana hasta negativización del LCR,
luego semanal, durante 4–6 semanas.
Iniciar simultáneamente el tratamiento
sistémico.
• Radioterapia. Si hay alteraciones neu-
rológicas focales, hallazgos imageno-
lógicos o cloroma.
TRATAMIENTO DE LMA M3
GRUPOS DE RIESGO. Según los estudios GIME-
MA y PETHEMA, el recuento de leucocitos y de
plaquetas son elementos de pronóstico indepen-
diente en la sobrevida libre de enfermedad, permi-
tiendo establecer grupos de riesgo, con implican-
cias terapéuticas.
Riesgo bajo: Leucocitos <10 x 10 9 /L y pla-
quetas > 40 x 10 9 /L. Este grupo representa
20% de las LPA.
Riesgo intermedio: Leucocitos < 10 x
10 9 /L y plaquetas < 40 x 10 9 /L. Este grupo
representa 60% de las LPA.
Riesgo alto: Leucocitos > 10 x 10 9 /L. Este
grupo representa 20% de las LPA.
Recomendación
Tratamiento de inducción, ATRA más
QT. 28–40 En la LMA M3 ante la sospecha
diagnóstica, solicitar t(15;17) por citogené-

tica y molecular y comenzar el tratamien-
to de inducción en base a un antracíclico
(idarrubicina o daunorrubicina) categoría
1 NCCN.
Si no se confirma la t(15;17) o el rearreglo
PML/RAR, suspender ATRA y tratar como
las otras LAM.
Tratamiento quimioterápico de
inducción
A. AIDA (anexo 2)
Ácido iodo–trans retinoico, 45 mg/m²/día
v.o. fraccionado en 2 dosis.
En pacientes < 20 años, se puede redu-
cir la dosis a 25 mg/m²/día fraccionado en
2 dosis.
Se continuará hasta la obtención de la RC
o hasta un máximo de 90 días.
Idarrubicina, 12 mg/m² días 2, 4, 6 y 8 i.v.
en 20 minutos.
En pacientes > 70 años, sólo 3 dosis de
antracíclico días 2, 4 y 6.
B. ATRA + Daunorrubicina y citarabi-
na
ATRA 45 mg/m²/día v.o. día 1 hasta la RC,
máximo 90 días.
Daunorrubicina 60 mg/m2 i.v. días 3-5.
Citarabina 200 mg/m2 i.v. días 3-9.
Medidas de soporte
Se puede asociar dexametasona, 2,5 mg/
m²/12 h i.v. los días 1 a 15 con recuentos
leucocitarios > 5 x 10 9 /L .
Concentrados de plaquetas para mante-
ner los recuentos por encima de 30 x 10 9 /
L y concentrados de hematíes para man-
tener cifras de hemoglobina superiores a
9 g/dL.
En los pacientes con riesgo muy alto de
hemorragia > 70 años, hiperleucocitosis >
10 x 10 9 /L, o creatinina anormal > 1.4 mg/
dL o > 140 μmol/L se transfundirán plaque-
tas para mantener una cifra superior a 50
x 10 9 /L.
No se recomienda el uso de heparina ni
antifibrinolíticos como profilaxis.
Control con mielograma a las 5 o 6 sema-
nas de inicio de la inducción. Si está en RC
pasa a tratamiento de consolidación, si no
está en RC se plantea trasplante alogéni-
co relacionado o no (alo-TPH).
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
Tratamiento de consolidación
Si se logra la RC, luego de la recuperación
hematológica (PMN> 1,5 x 10 9 /L y plaque-
tas > 100 x 10 9 /L), los pacientes recibirán
2 a 3 ciclos de QT, basados en antraciclina
(idarrubicina o daunorrubicina) categoría 1
NCCN. La terapéutica de consolidación de
acuerdo al protocolo LPA 2005 (Anexo 2)
varía en función de los grupos de riesgo.
Pacientes con riesgo bajo
Primer ciclo de consolidación
Idarrubicina, 5 mg/m2/d i.v. días 1–4.
ATRA, 45 mg/m²/día días 1 a 15.
Segundo ciclo de consolidación
Mitoxantrone, 10 mg/m2/d i.v. días 1–3.
ATRA, 45 mg/m²/día, días 1 a 15.
Tercer ciclo de consolidación
Idarrubicina, 12 mg/m2/d i.v. día 1.
ATRA, 45 mg/m²/d, v.o., días 1 a 15.
Pacientes con riesgo intermedio
Primer ciclo de consolidación
Idarrubicina, 7 mg/m2/d i.v. días 1–4.
ATRA, 45 mg/m2/d v.o. días 1–15.
Segundo ciclo de consolidación
Mitoxantrone, 10 mg/m2/d i.v. días 1–3.
ATRA, 45 mg/m2/d v.o., días 1–15.
Tercer ciclo de consolidación
Idarrubicina, 12 mg/m2/d i.v. Día 1–2.
ATRA, 45 mg/m2/d v.o., días 1–15.
Pacientes con riesgo alto
Primer ciclo de consolidación
Idarrubicina, 5 mg/m2/d i.v., días 1–4.
Citarabina 1000 mg/m2 i.v., días 1–4.
ATRA, 45 mg/m2/d v.o., días 1–15.
Segundo ciclo de consolidación
Mitoxantrone, 10 mg/m2/d i.v., días 1–5.
ATRA, 45 mg/m2/d v.o., días 1–15.
Tercer ciclo de consolidación
Idarrubicina, 12 mg/m2/d i.v., día 1.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Citarabina 150 mg/m2/ 8 h i.v., días 1–5.
ATRA, 45 mg/m2/d v.o. días 1–15.
Tratamiento post-consolidación/
mantenimiento
El tratamiento post-consolidación depen-
derá de los resultados del análisis por PCR
del reordenamiento del gen PML/RAR, por
ello es imprescindible que, tras la recupe-
ración del tercer ciclo de consolidación a
todos los pacientes se les realice dicho
análisis.
81
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
Pacientes PML/RAR negativos
En los pacientes del grupo de riesgo alto
se procederá a una cosecha de precurso-
res de SP o de MO para su criopreserva-
ción y se les someterá a un seguimiento
molecular por RT-PCR más exhaustivo.
Mantenimiento
ATRA ± 6 mercaptopurina + metotrexa-
te, categoría 1 NCCN. (Duración de 3 a 5
años).
Falla en la inducción
Alo TPH relacionado o no relacionado
Trióxido de arsénico si está disponible
1ª Recaída: alo TPH, si se logra 2ª RC au-
to TPH si PCR (–) o trióxido de arsénico
si no se logra RC alo TPH o gemtuzumab
ozogamicín.
Complicaciones
• Síndrome de ATRA (SATRA): Distrés respi-
ratorio, infiltrados pulmonares, derrame pleural
o pericárdico, hipoxemia, hipotensión, edemas
periféricos o ganancia de peso, con presencia
o no de hiperleucocitosis. Se indica suspen-
sión temporal del tratamiento con ATRA.
Dexametasona, 10 mg/12 h i.v. hasta que los
signos y síntomas desaparezcan. En algunos
casos es necesaria la administración de furo-
semide.
• Síndrome de pseudotumor cerebral: cefa-
leas graves con náuseas, vómitos y trastor-
nos visuales, especialmente en edades pediá-
tricas. Suspensión temporal del ATRA y recu-
rrir a opiáceos.
• Hepatotoxicidad: un aumento de la bilirrubina
sérica, GOT/GPT o fosfatasa alcalina 5 veces
los valores normales. Suspensión temporal del
ATRA.
En cuanto mejoren los síntomas y la con-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
dición clínica del paciente, se iniciará de
nuevo el tratamiento con ATRA.
• Coagulopatía, reposición con plaquetas para
mantener más de 50.000/mm3, crioprecipitado
para reponer fibrinógeno y plasma fresco con-
gelado (PFC) para reponer factores de la coa-
gulación.
LMA EN REMISIÓN
La LMA en remisión hematológica se caracteri-
za por un recuento normal de glóbulos en sangre
periférica, médula normocelular con menos de 5%
de blastos y ausencia de signos o síntomas de la
82
enfermedad. La LMA en remisión completa (RC)
se define por la remisión morfológica más:
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1000 mm3
• Plaquetas > 100.000 mm3
• No evidencia de enfermedad extramedular.
• RC morfológica independiente de trasfusio-
nes.
• RC citogenética (en pacientes con anomalias
previas).
• RC molecular (en pacientes con anomalias
previas).
TRATAMIENTO DE SOPORTE
La mielosupresión consecuencia de la leucemia y
de su tratamiento, es responsable de complicacio-
nes infecciosas y hemorrágicas, que deberán ser
controlada estrechamente.
Se requiere de un equipo de apoyo de he-
moterapia con disponibilidad de fracciones san-
guíneas, GR, plaquetas.42,43
Control de complicaciones infecciosas. La
terapia empírica antimicrobiana de amplio espec-
tro es una necesidad en pacientes febriles neutro-
pénicos. La instrucción cuidadosa en higiene per-
sonal, cuidado dental y el reconocimiento de los
primeros signos de infección es apropiada para to-
dos los pacientes.44–46 Instalaciones complejas de
aislamiento (incluyendo aire filtrado, alimentos es-
tériles y esterilización de la flora intestinal) no se
indican en forma rutinaria pero pueden beneficiar a
los pacientes en procedimiento de trasplante.47
Los antibióticos profilácticos orales pueden ser
apropiados en pacientes con granulocitopenia pro-
longada y profunda < 100/mm. La norfloxacina y
la ciprofloxacina disminuyen la incidencia de in-
fección gramnegativa y el tiempo a la primera fie-
bre en ensayos aleatorizados.48–51 Los cultivos se-
riados de vigilancia pueden ser útiles para detec-
tar la presencia o adquisición de organismos re-
sistentes.
Factores de crecimiento, factor estimulan-
te de colonias granulocito (G–CSF) y factor esti-
mulante de colonias de granulocito/macrofágico
(GM–CSF), en los períodos de neutropenia des-
pués de la PQT. La administración antes y duran-
te la terapia de inducción para aumentar los efec-
tos de la terapia citotóxica a través del reclutamien-
to de blastos leucémicos en el ciclo celular ha si-
do un área activa de investigación clínica. De los
estudios aleatorizados se obtuvieron conclusiones
opuestas.
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA

ANEXO 1
Resultados de TPH en LMA y sus indicaciones eventuales «Congreso de la American Society of Hemato-
logy, 2004.52 Se debe valorar el riesgo citogenético y la situación de cada LMA y adecuar la indicación de
TPH a las características del paciente.

Int– Reducida
TPH Autólogo Alogénico No Rrel
(Rel–No Rel)
Consolidación
1 RC
Riesgo citogenético
t(15–17) no no no no
SLE 60–80% SLE 65%
t(8;21)–inv 16 no no
MRT 4–8% MRT 18% = no
SLE 42–55% SLE 48–62%
Intermedio s/datos
MRT 4–6% MRT 16–20%
SLE 18–25% SLE 35–45% SLE 30–40%(5a) SLE 50%
Alto
MRT 4–8% MRT 18–20% MRT 30% (2a 1RC)
Salvataje
SLE 30% SLE 30% adulto
SLE40/50%
2RC SLE 60–80% SLE 40% SLE 40% niño
(2 años)
(t(15;17) MRT 40%
SLE 10–15% adulto SLE 10–30%
Recaída no SLE 20–30%
SLE 20% niño 2a
Resistencia no SLE 30–40% 3 a SLE 20–30% SLE 15–30% 1a

ANEXO 2. LMA M3

CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

83
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA
INTRODUCCIÓN
La leucemia aguda linfoblástica (LAL), es una enti-
dad heterogénea, que incluye distintas formas clí-
nico–biológicas y genotípicas, con diferentes gra-
dos de respuestas terapéuticas, sitios y cinética de
recaídas. Corresponden a la mayoría de las leuce-
mias agudas (LA) en los niños y a un 20% de las
LA del adulto, 75% son pre B y B maduras y 20%
son T. Existen mejores progresos en LAL B ma-
dura, con más de 50% de sobrevida, que en LAL
pre–B y LAL con presencia de cromosoma Phila-
delphia (Ph+), teniendo esta última una sobrevida
entre 10 y 20%.
EVALUACIÓN AL DIAGNÓSTICO
Historia clínica.
Hemograma.
Mielograma con estudio citomorfológico, citoquí-
mico.
Inmunofenotipo en Médula Ósea (MO).
Estudio citogenético en MO.
Crasis sanguínea.
LCR.
Fondo de ojo.
Estudio del medio interno, ionograma, uricemia,
glicemia.
Función renal, examen de orina, azoemia creati-
ninemia.
Marcadores virales, hepatitis, CMV, toxoplasmo-
sis, VIH, mononucleosis infecciosa (MNI).
Ecocardiograma según caso clínico.
Estudio radiológicos según caso clínico.
Si fiebre cultivos.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
CLASIFICACIÓN CELULAR
Las características morfológicas, citoquímicas, los
marcadores inmunológicos de superficie celular y
las características citogenéticas son importantes.
En adultos, la morfología L1 de la FAB, linfoblastos
de aspecto más maduro, está presente en menos
del 50% de los pacientes y predomina la histología
L2, más inmaduros y pleomorfos.1
INMUNOTIPIFICACIÓN POR CITOMETRÍA DE
FLUJO
Permite definir estadios madurativos con implican-
cias pronósticas, en LAL de precursores B y T en
84
base a la expresión de marcadores celulares, co-
mo CD19, CD79a intracitoplasmático (intrac.). y
CD3 intrac., CD7 respectivamente, expresión que
precede incluso al reordenamiento de los genes de
las inmunoglobulinas (Ig) y del TCR. 2,3
Clasificación de LAL B (CD19+, CD79a
intrac+)
Una vez asignada la línea se subclasifican de me-
nor a mayor madurez en:
a) LAL ProB o BI, caracterizada por mostrar reac-
tividad para marcadores pan B en ausencia de
CD10, cadena µ intrac. e Ig de superficie.
b) LAL PrePreB o común BII, en donde además
de los antígenos pan B, existe la expresión de
CD10+
c) LAL PreB o BIII, caracterizada por presentar la
expresión de la cadena µ intrac+ en ausencia
de Ig de superficie.
d) LAL B o BIV: donde más del 20% de las célu-
las expresan Ig de superficie y una morfología
característica.
En la clasificación de la Organización Mundial
de la Salud (OMS), este último subgrupo quedaría
excluido de las leucemias de precursores B consti-
tuyendo, con el linfoma de Burkitt, un grupo aparte.
La coexpresión de TdTn y otros marcadores aso-
ciados a células precursoras hematopoyéticas ta-
les como CD34 y HLADR clase II, no se conside-
ran de utilidad adicional para la subclasificación.
Clasificación de las LAL T
Las LAL T se subdividen en dos grandes subgru-
pos:
– LAL pro–T y LAL tímica.
– LAL proT o TI, los blastos expresan CD3 in-
trac.+ y CD7+.
LAL T Tímicas, junto a los marcadores más
precoces de diferenciación T (CD3 intrac. y CD7),
se detecta expresión de otros marcadores T: CD2,
CD5, CD8. Dentro de este grupo la expresión de
CD1a y CD3 de membrana definen tres subgru-
pos:
– LAL preT o TII: ausencia de CD1a y CD3
de membrana.
– LAL T cortical o TIII: CD1a+, en ausencia o
presencia de CD3 de membrana.
– LAL T madura TIV: siendo CD1a–, CD3
memb+, subdividiéndose a su vez de
acuerdo al TCR en LAL–T TCRαβ+ y
TCRγδ+.

La incidencia de leucemias que expresan an-
tígenos asociados a más de una línea es 5%, de
todas las LA. Es importante precisar la distinción
entre LA Bilineal (donde coexisten dos poblacio-
nes de blastos independientes: mieloides y linfoi-
des), de las LA Bifenotípicas (LAB; una sola po-
blación de blastos que coexpresan antígenos aso-
ciados a líneas mieloide y linfoide). Para su correc-
to diagnóstico deben utilizarse triples y cuádruples
marcajes y tener en cuenta que son muy pocos los
antígenos realmente específicos de línea: CD79a,
cIgµ y CD19 para la línea B, CD3, TCRαβ y TCRγδ
y mieloperoxidasa (MPO) para la línea mieloide.
Existe así un sistema de puntuación propuesto por
EGIL para la correcta identificación de leucemias
bifenotípica:
Puntos Línea B Línea T Línea Mieloide
CD3intra,
2 CD79a cIgµ MPO
TCR αβ / γδ
CD19, CD2, CD5, CD13, CD33,
1
CD10, D20 CD8, D10 CD65
Tdt, CD7, CD14, CD15,
0.5 Tdt, CD24
CD1a CD117, CD64
Cuando la puntuación es mayor de 2 para la
línea mieloide y para una de las líneas linfoides,
puede corresponder a LBF.
Correlación fenotipo–genotipo en LAL
Algunos subtipos de LAL se asociaban a alteracio-
nes citogenéticas específicas reflejadas en la de-
finición de nuevas entidades en la última clasifica-
ción de la OMS.4
• En la LAL pro–B son frecuentes traslocacio-
nes que involucran el brazo largo del cr11q23
como la t (4;11).
• En las LAL preB, la t(1;19).
• En la LAL común, la hiperdiploidía y la t(9;22)
en adultos y t(12;21) en niños.
• En la LAL–B (BIV), la t (8;14)
• En las LAL–T la t(1;14).
Estudios recientes muestran que dentro de ca-
da uno de estos subgrupos, la presencia de algu-
nas alteraciones citogenéticas va asociada a la ex-
presión de fenotipos característicos de la misma.
Entre las LAL común, la presencia de t(9;22) se
asocia con expresión de CD34++, homogénea, ex-
presión débil y heterogénea de CD13 y CD38, con
presencia o no de hiperdiploidía del ADN. Los ca-
sos con t(12;21) presentan débil y heterogénea ex-
presión del CD34, en ausencia de expresión del
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
CD20. El fenotipo puede utilizarse en las LAL, pa-
ra rastrear aquellos casos con alta probabilidad de
ser portadores de una alteración genética concreta
que defina una entidad nosológica diferente.
Paneles de AcMo recomendados para estudio
de LAL según el «Consenso Latinoamericano
para inmunotipificación por citometría de flujo
en LAL», 2005
Se deben utilizar como mínimo, los siguientes mar-
cajes:
LAL T: CD2, CD7 y CD3 intrac. y para evaluar
estadio madurativo: TdTn, CD34, intensidad de
expresión del CD45.
LAL B, CD19 y CD79a intrac, para asignar lina-
je. Estadio madurativo con utilización de: HLA
DR, CD34 y TdT. Para subclasificarlas: CD10,
Ig superf. y cadena µ intrac.
Marcadores opcionales: CD20 y CD38.
Estudio de enfermedad mínima residual (EMR)
por citometría de flujo en LAL
El monitoreo de EMR en LAL es útil para evaluar
efectos del tratamiento así como para identificar
pacientes con distinto riesgo de recaída. Su me-
todología se basa en la identificación de fenotipos
aberrantes definidos por la expresión inapropiada
de determinados antígenos (expresión de CD33++
en blastos B). Alteraciones de los patrones norma-
les de maduración hematopoyética al debut: asin-
cronismos madurativos en la expresión antigénica
(coexpresión CD34 y CD20). Localización tisular
anómala (presencia en LCR de células B inmadu-
ras CD34+, CD10+.
Cuantificar la EMR en momentos evolutivos
concretos de la enfermedad, como el post trata-
miento de inducción con remisión morfológica,
constituye un factor pronóstico independiente pa-
ra predecir la sobrevida libre de enfermedad y la
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
sobrevida global.
FACTORES PRONÓSTICOS
La edad es un factor pronóstico importante en la
LAL del adulto. El pronóstico es mejor en pacien-
tes menores de 25 o 35 años según los estudios.
Estos resultados pueden, en parte, estar relacio-
nados con una mayor incidencia del cromosoma
Philadelphia (Ph) en pacientes de más edad.5,6
La β2–microglobulina elevada se asocia con
un pronóstico pobre en adultos como lo hace evi-
dente una tasa menor de respuesta, mayor inci-
85
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
dencia de complicación del SNC y sobrevida signi-
ficativamente peor.7 Los pacientes con LAL cromo-
soma Ph+, raramente se curan con quimioterapia.
Muchos pacientes que tienen el gen de fusión bcr–
abl, tienen una proteína de fusión p190 y no tienen
evidencia del cromosoma Ph por citogenética.
Otra anomalía cromosómicas de mal pronósti-
co es la t(4;11), la cual se caracteriza por reorde-
namientos del gen MLL.8
La deleción del cromosoma 7 o trisomía 8 tie-
nen menos probabilidades de sobrevida a 5 años
que los pacientes con cariotipo normal.
La LAL L3 está asociada al desplazamiento
del protooncogen c–myc al locus del gen de inmu-
noglobulinas t(2;8), t(8;14) y t(8;22).
TRATAMIENTO
ASPECTOS GENERALES
El tratamiento básico es la quimioterapia sistémica
con prevención del SNC. La duración promedio del
tratamiento varía entre 2,5 y 3 años. Los pacientes
que sufren una recaída tienen corta expectativa de
vida con la quimioterapia convencional, aun cuan-
do se logre una segunda remisión completa (RC).
Si hay donantes disponibles y el paciente es menor
de 55 años de edad, el trasplante alogénico de pro-
genitores hematopoyéticos (alo–TPH) puede ser
una opción.9–11 Las transfusiones con productos
sanguíneos de un donante potencial deben evitar-
se si fuera posible, si se considera el alo–TPH.12–
14
La terapia empírica antimicrobiana de amplio es-
pectro es una necesidad en pacientes febriles neu-
tropénicos.15 Instrucciones cuidadosas de higiene
personal, cuidado dental y reconocimiento de sig-
nos precoces de infección son esenciales. La ad-
ministración de antibióticos orales profilácticos es
apropiada en pacientes con granulocitopenia se-
vera prolongada, < 100 por mm3 en 2 semanas.16,17
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
En estos pacientes los cultivos de vigilancia en se-
rie pueden ser útiles para detectar la presencia o
la adquisición de organismos resistentes. El uso
de factores de crecimiento durante la terapia de in-
ducción parece disminuir el tiempo para la recons-
titución hematopoyética.18
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN (Anexo1)
El tratamiento de inducción incluye la combinación
de vincristina, prednisona y antraciclínicos, con o
sin asparaginasa, la tasa de remisión completa es
de un 60% a 80% en los adultos. Un 35% a 40% de
los pacientes, sobreviven 2 años, algunos estudios
86
que usan estrategias intensivas de agentes múlti-
ples sugieren que se puede lograr una sobrevida
del 50% a 3 años en pacientes seleccionados.19, 20
Otras drogas como ciclofosfamida (CFM) y ci-
tarabina se usan en ciertos protocolos. Hay varios
estudios que avalan el uso de estas drogas (PE-
THEMA, CALGB, MDACC, LALA) donde se obser-
van remisiones completas de 80–85%, con sobre-
vida libre de leucemia (SLE) de 30–40%. 21–23 En un
estudio aleatorizado en Italia (GIMEMA) se com-
pararon dos grupos con 3 drogas con y sin CFM
no mostrando diferencias en término de RC (81 vs.
82%); sin embargo, en otros estudios no aleatori-
zados se vieron altas RC (85–91%) en regímenes
que incluían ciclofosfamida (CFM), sobre todo en
LAL–T. 24–26 La dexametasona tiene un alto poder
antileucémico, con altos niveles en el LCR: su uso
extensivo puede determinar alto riesgo de sepsis y
de infecciones micóticas.
PROFILAXIS DEL SNC
La profilaxis del SNC se realiza en base a dexame-
tasona (Dex), metotrexate (Mtx) y Ara–C. 27 La ten-
dencia actual de los tratamientos profilácticos es
aumentar las drogas sistémicas y disminuir la irra-
diación, por sus efectos secundarios. 28 Los esque-
mas de tratamiento más usados son los siguien-
tes:
Quimioterapia intratecal, Dex, Mtx y/o Ara–C.
Mtx y/o Ara–C en altas dosis sistémico.
En algunos casos, irradiación craneal.
TRATAMIENTO POST–REMISIÓN
Comprende: quimioterapia relativamente inten-
sa a corto plazo (consolidación) seguida de te-
rapia a largo plazo en dosis más bajas (manteni-
miento) o trasplante de progenitores hematopoyé-
ticos (TPH).
La consolidación se realiza en base a al-
tas dosis de Ara C (HDAC) o altas dosis de Mtx
(HDM), para vencer la resistencia a las drogas y
obtener niveles terapéuticos de las mismas en el
LCR. Con quimioterapia agresiva post–remisión en
LAL de los adultos se logra una tasa de sobrevida
libre de enfermedad (SLE) a largo plazo de aproxi-
madamente 40%. En las últimas series, se encon-
traron especialmente buenos pronósticos para pa-
cientes con LAL de células T, con SLE de 50% a
70%. Se demostraron tasas pobres de curación en
pacientes con LALA Ph+, LAL B L3 y LAL B con
t(4;11). (Protocolos recomendados Anexo 1).
Regímenes agresivos con ciclofosfami-

da similares a los usados en linfomas no Hodgkin
agresivos han mostrado una mejoría en los resul-
tados para pacientes con LAL L3. 29 Hoelzer y co-
laboradores encontraron una marcada mejoría en
supervivencia, de cero sobrevivientes en un estu-
dio de 1981 que usó terapia pediátrica estándar,
a una tasa de supervivencia de 50% en dos prue-
bas subsecuentes que usaron quimioterapia para
LNH.9 Los pacientes con morfología L1 o L2 no se
beneficiaron con este régimen
Trasplante de progenitores hematopoyéti-
cos (TPH) con tratamiento condicionante en ba-
se a quimioterapia o quimiorradioterapia ablativa
de médula ósea, con rescate alogénico de célu-
las madres (alo–TPH) o con rescate autólogo (au-
to–TPH).30
El alo–TPH tiene menor porcentaje de recaí-
das que el TPH singénico o autólogo. Se debe al
efecto inmunológico del injerto contra leucemia
(GVL), similar a la enfermedad de injerto contra
huésped (GVHD). La SLE en pacientes sometidos
a alo–TPH como terapia primaria post–remisión
está afectada, por el aumento de la morbimortali-
dad ocasionada por la GVHD, enfermedad veno–
oclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. No
hubo ventaja con alo–TPH para los pacientes con
LAL de riesgo estándar.31,32 Hubo beneficio signi-
ficativo de sobrevida con alo–TPH para pacientes
con LAL de alto riesgo (CD10–; LAL B con un re-
cuento de leucocitos > 30,000; LAL Ph+).
El alo–TPH como terapia primaria post–remi-
sión está limitado por la necesidad de un donan-
te HLA idéntico (DIR) y la edad del paciente33,34 la
mortalidad es mayor en pacientes de 50 a 60 años
(20%–40%). El alo–TPH con donante compatible
no relacionado (DINR) por su alta morbimortali-
dad, es reservado para pacientes jóvenes, en se-
gunda remisión o posteriores.
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
El mantenimiento se realiza durante 2 años con 6
mercaptopurina (6–MP) y metotrexate más pulsos
mensuales de vincristina y prednisona. (Anexo 1).
TRATAMIENTO DE LA LAL DEL ADULTO EN
RECAÍDA
Los pacientes que experimentan una recidiva des-
pués de quimioterapia y terapia de mantenimien-
to, deberán ser considerados para quimiotera-
pia de reinducción seguida de alo–TPH con DIR o
DINR.35,36 Los pacientes que no tienen un donan-
te HLA compatible son candidatos para auto–TPH
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
y/o nuevos agentes quimioterápicos o biológicos.37
Se podrían considerar dosis bajas de radioterapia
paliativa en pacientes con recurrencia sintomática
en el sistema nervioso central.
LAL PRO–B (early pre B, pre pre B).
Inmunofenotipo: CD19+, CD22+, CD24+, CD79a+,
CD10–. Un 30% expresan la t(4;11) ALL1/AF4. Tie-
ne un comportamiento clínico agresivo, con hiper-
leucocitosis, organomegalia, compromiso del SNC
y pobre pronóstico. Su prevalencia es alta en lac-
tantes (60–70%), sobre todo menores de 12 me-
ses y menor en niños y adultos (5 y 10% respec-
tivamente). Los pacientes con LAL pro–B son de
muy alto riesgo, independiente de que tengan la
t(4;11) y por lo tanto son considerados para TPH
en 1ra RC.38
LAL Ph+. La incidencia es de 20–25%, aumentan-
do hasta 40% en adultos mayores de 50 años.39 Se
encuentra en LAL B y excepcionalmente en LAL T.
Los resultados del tratamiento con quimioterapia
son inferiores a la de los de pacientes de riesgo es-
tándar.40 La RC se observan en 50–80% de casos,
con una mediana de duración de 9 a 16 meses.
Menos del 4% tienen remisiones moleculares lue-
go de tratamientos intensivos. Se ha administrado
imatinib en LAL Ph+, 60% de los pacientes presen-
taron disminución de blastos en sangre periférica,
pero solamente 19% presentaron RC, con res-
puestas cortas (sobrevida 4,9 meses) por la apa-
rición de resistencia al Imatinib. Debe tenerse en
cuenta que el imatinib no cruza la barrera hema-
to–encefálica y estos pacientes tienen gran predis-
posición al compromiso del SNC Se ha propuesto
usar imatinib precozmente y/o en combinación con
quimioterapia. Se observó que no aparecía resis-
tencia cuando se empleaba como tratamiento de
primera línea, más que como terapia de salvata-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
je.41 El imatinib actúa sinérgicamente con la quimio-
terapia, no se observó mayor toxicidad y no agre-
ga efectos adversos en los pacientes que van a ser
sometidos a TPH.42 Es altamente efectivo en la in-
ducción de pacientes Ph+; su esquema óptimo to-
davía no ha sido determinado Se han comparado
dos formas de administrarlo, alternante o conco-
mitante, viendo RC del 95% en ambos esquemas,
con remisiones moleculares, antes de la consoli-
dación, mayores cuando se administra en forma si-
multánea que alternante. El impacto del imatinib no
significa que los pacientes no deban ser trasplan-
tados y bajos niveles del transcripto previo al tras-
87
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
plante no se ha demostrado que traduzcan bajos
niveles de recaída post TPH.43 Se han visto meno-
res recaídas post TPH en los pacientes que reci-
bieron PQT + imatinib vs. PQT sola previo al tras-
plante. Existe poca experiencia con imatinib luego
de recaída post alo–TPH, la presencia de EMR+
post TPH indica alta probabilidad de recaída.
LAL EN EL ADULTO MAYOR
Su prevalencia es baja, oscilando entre 16–31%.
Generalmente es leucemia de novo y no secunda-
ria. La frecuencia de LAL pre–B y común es al-
ta, en cambio LAL–T es muy baja. La presencia
de LAL Ph+ es más alta, dado que se incrementa
con la edad. Tiene peor pronóstico que en pacien-
tes jóvenes en cuanto a la respuesta al tratamien-
to dado las alteraciones citogenéticas desfavora-
bles, performance status disminuido y enfermeda-
des comórbidas. Todo esto lleva a alta mortalidad
durante el tratamiento de inducción, con pobre res-
puesta y corta sobrevida.44
TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
A la fecha, es aún controvertido cuál debe ser el
mejor tratamiento post remisión para estos pacien-
tes.45 Los pacientes con alto riesgo de recaer, son
candidatos en primera remisión, a recibir alo–TPH.
Los pacientes con bajo riesgo de recaer, no son,
en general, candidatos para alo–TPH en primera
remisión, el tratamiento en estos pacientes, puede
consistir en quimioterapia de consolidación y man-
tenimiento, o auto–TPH, el alo–TPH esta indicado
luego de la primera recaída.
En la LAL de riesgo intermedio y alto, el alo–
TPH permite un mejor control de la enfermedad,
el auto–TPH puede constituir una alternativa, en
aquellos pacientes que no tienen donante histo-
compatible, o en aquellos en los cuales el alo–TPH
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
se acompaña de una marcada morbimortalidad.46
La posibilidad de recaída es la limitante más impor-
tante para la realización de un auto–TPH.
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS (ALO–
TPH)
El alo–TPH, con progenitores hematopoyéticos
periféricos (PHSP) o de médula ósea (PHMO), es
el que tiene incidencia más baja de recaída leucé-
mica pero asocia una mortalidad vinculada al tras-
plante de entre 20–30%.
El estudio multicéntrico, prospectivo, francés,
88
LALA 87, fue el primero en demostrar las venta-
jas de un alo–TPH, en pacientes portadores de
LAL de alto riesgo. Comparó la eficacia del alo–
TPH vs. poliquimioterapia de mantenimiento o au-
to–TPH en aquellos pacientes que no tenían un do-
nante HLA idéntico.
El grupo incluyó pacientes con LAL en RC me-
nores de 40 años. Cuando se consideraron pacien-
tes de alto riesgo, con cromosoma Ph(+), recuen-
to leucocitario mayor de 30.000/mm3, más de 4 se-
manas de tratamiento para lograr la remisión, edad
mayor de 35 años, o LAL nula o indiferenciada, se
observó que con alo–TPH, la sobrevida total y libre
de enfermedad era mayor. En pacientes portado-
res de LAL con riesgo estándar no se observaron
ventajas con el alo–TPH.47 La sobrevida global de
pacientes que recibieron poliquimioterapia o tras-
plante autólogo fue similar.
Se recomienda: trasplante alogénico de
médula ósea en pacientes de alto riesgo.
El estudio LALA 94 analizó 154 pacientes por-
tadores de LAL Ph+, concluye que el alo–TPH en
pacientes con LAL Ph+ en primera RC, constituye
el tratamiento de elección.40 La persistencia a ni-
vel molecular del gen BCR–ABL, se debe tener en
cuenta en aquellos pacientes que van a ser elegi-
dos para recibir un trasplante, fundamentalmente
aquellos que no tienen donante. Se sugiere que la
suma de factores de mal pronóstico determina una
mala evolución. Se requieren estudios con mayor
volumen de pacientes, para evaluar que rol ejerce
en el pronóstico, la presencia del BCR–ABL+ pre-
vio al alo–TPH. El estadio de la enfermedad y
la edad del paciente al momento del trasplan-
te alogénico, predicen su evolución. En un es-
tudio realizado en 170 pacientes con edad media
de 22 años (1–49 años), de los cuales 92% te-
nían un factor de mal pronóstico, se realizó alo–
TPH con DIR o DINR o mismatched.48 Los facto-
res de mal pronóstico eran: recuento leucocitario
superior a 25.000 mm3, cariotipo anormal, enfer-
medad extramedular o lapso mayor de 4 semanas
para lograr la remisión. La sobrevida de pacientes
menores de 20 años trasplantados en primera re-
misión, fue superior a la de los pacientes mayo-
res de 20 años (61% vs. 43%). La sobrevida ac-
tuarial a 10 años fue diferente según el trasplan-
te hubiese sido realizado en 1ra, 2da remisión, o en
etapa más avanzada: 53%, 38%, 20%, respecti-
vamente. La probabilidad de recaída fue diferente

según el paciente se hubiese trasplantado en 1era
RC, 2da RC, o con enfermedad avanzada: 24%,
54%, 72%. La presencia de alteraciones citogené-
ticas de mal pronóstico como ser cromosoma Ph+,
t(4;11) o t(1;19), en pacientes trasplantados en 1era
o 2da RC, no se acompañó de diferencia en la so-
brevida global o frecuencia de recaída, respecto a
pacientes que tenían un cariotipo normal. Esto su-
geriría que los pacientes con alteraciones ci-
togenéticas de mal pronóstico deberían tras-
plantarse lo antes posible, luego de lograr la
remisión completa. Con el alo–TPH se pueden
lograr sobrevidas prolongadas aún con cariotipo
de mal pronóstico, si el trasplante se realiza pre-
cozmente. El desarrollo de enfermedad injerto vs.
huésped crónica (GVHDc) disminuiría la frecuen-
cia de recaídas.49,50 Pacientes que no desarrolla-
ban GVHDc tenían una probabilidad de sobrevivir
a 10 años de 27% respecto a pacientes que de-
sarrollaban una GVHDc limitada (56%), o extensa
(46%). Con el desarrollo de GVHD aguda se ob-
servó un efecto similar. Se debería a un efecto in-
munológico injerto vs. leucemia (GVL) aunque en
menor grado que el observado en la leucemia agu-
da mieloblástica. Sin embargo, en estos pacientes
no se obtuvo respuesta con la infusión de linfoci-
tos del donante (ILD) en pacientes en recaída. Una
hipótesis puede ser que la GVHD actúa previnien-
do la recaída leucémica, cuando la masa tumoral
es baja. La ILD en la LAL no cumpliría el mismo rol
que en otras patologías como la LMC.
Algunos estudios valoraron SLE en pacientes
con LAL en primera RC, según recibieran alo–TPH
o quimioterapia.51 Los mejores resultados con alo–
TPH se obtuvieron en pacientes en primera RC,
con donante compatible, menores de 55 años.
En estudios realizados en pacientes que te-
nían por lo menos un factor de riesgo luego de tra-
tamiento poliquimioterápico y que habían recibi-
do un alo–TPH, se analizó los factores asociados
con una SLE prolongada.52–54 Los factores de al-
to riesgo de recaída fueron: la presencia de cro-
mosoma Philadelphia u otras alteraciones citoge-
néticas, presencia de enfermedad extramedular y
recuento leucocitario mayor de 30.000 mm3. Los
factores asociados a un buen pronóstico fueron:
la edad, cuanto más joven mejor, y estar en prime-
ra remisión al momento del trasplante. La sobrevi-
da actuarial a 5 años fue: 43% para los pacientes
en 1era RC, 24% para los pacientes en 2da o más tar-
día remisión y 9% para los pacientes trasplantados
en recaída. El riesgo de recaída sólo se correlacio-
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
nó con el estadio de la enfermedad al momento del
trasplante. El riesgo de recaída era 9 veces mayor
en pacientes trasplantados en recaída que en pri-
mera remisión, la sobrevida y la frecuencia de re-
caída fue similar, entre los pacientes Ph+ y los que
tenían citogenética normal .
Se estudió en pacientes portadores de LAL,
con DIR y trasplantados en 1ra RC, si el intervalo
de tiempo entre la obtención de la RC y la realiza-
ción del trasplante constituía un factor pronóstico.
Se observó que tres factores influían en la evolu-
ción de esos pacientes: edad, lapso para lograr la
RC y la relación de sexo entre donante y receptor,
siendo la combinación con efecto más deletéreo
donante femenino con receptor masculino. Tenien-
do en cuenta estos factores se identificaron tres
grupos de riesgo. El grupo 1 de buen pronóstico,
incluyó pacientes menores de 35 años, que logra-
ron la RC sólo con una serie de quimioterapia, y
con una relación donante receptor diferente a do-
nante femenino, receptor masculino. El grupo 2 de
pronóstico intermedio tenía un factor adverso y el
grupo 3 de mal pronóstico, tenía 2 o 3 factores ad-
versos. En estos grupos, la SLE a 3 años fue 56%,
48% y 29%, respectivamente. La sobrevida global
fue: 65%, 53% y 29%, respectivamente. Por ello,
paciente con 0 o 1 factor adverso son candi-
datos a un trasplante precoz si tienen donan-
te HLA idéntico. 54
El inmunofenotipo es otro factor pronóstico de
importancia, asociándose el de estirpe T con un
mejor pronóstico que el B. El trasplante con un DIR
es lo ideal por la menor incidencia de GVHD o re-
chazo del injerto. El trasplante con DINR, ha de-
mostrado resultados promisorios, en pacientes en
1ra RC, con factores de mal pronóstico y sin donan-
te idéntico compatible.
En adultos jóvenes portadores de LAL con al-
teraciones citogenéticas de mal pronóstico, sin
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
DIR, en los que se realizó un alo–TPH de DNR
en 1ra, o más RC, o refractarios al tratamiento, la
SLE a 2 años en los pacientes trasplantados en
1ra RC fue de 40%, similar a los resultados obteni-
dos con DIR.35 La incidencia de recaídas fue simi-
lar o incluso menor que la observada con DIR, pro-
bablemente por el desarrollo del fenómeno GVL.
En pacientes trasplantados en recaída o en remi-
sión más tardía la SLE fue significativamente me-
nor, probablemente vinculada a las complicacio-
nes relacionadas con el trasplante. El lapso com-
prendido entre el diagnóstico y el trasplante cons-
tituyó un factor pronóstico importante en la mor-
89
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
talidad vinculada al trasplante y por lo tanto en la
SLE. La mortalidad vinculada al trasplante fue ma-
yor cuando el lapso entre diagnóstico y trasplan-
te fue mayor.
Recomendación: Indicaciones del alo–
trasplante (NCDP/ IBMTR)
En 1ra RC:
LAL de alto riesgo.
Citogenética desfavorable (Ph+).
Formas hiperleucocitarias. > 30.000–
50.000) al diagnóstico
Compromiso SNC o testicular
No RC en las primeras 4 semanas.
Falla en la Inducción.
En 2da RC o más: todas las otras condi-
ciones.
TRASPLANTE AUTÓLOGO DE MÉDULA ÓSEA
(AUTO–TPH)
Los resultados son variables con esta modalidad
terapéutica y el éxito depende de la presencia de
factores adversos al debut de la enfermedad así
como de su condición al momento del trasplante
(1era RC, 2da RC, recaída o refractariedad).
Puede ser una opción terapéutica en aque-
llos pacientes que no tienen donante histo-
compatible, o en aquellos en los cuales la mor-
bimortalidad relacionada al tratamiento es
muy alta.55
En primera RC
Los factores pronósticos que influyen en la sobrevi-
da de los pacientes sometidos a un auto–TPH son,
el lapso de tiempo para lograr la remisión y el inter-
valo de tiempo entre la remisión y el trasplante. Al-
gunos autores proponen un tratamiento de mante-
nimiento posterior al auto–TPH, que determina una
mayor SLE y una disminución en la incidencia de
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
recaídas.56 El agregado del tratamiento de mante-
nimiento, se acompañaría de una baja frecuencia
de recaídas (31%) y una mejoría en la SLE (53%)
a 5 años. Se proponen la administración de meto-
trexate y 6–mercaptopurina por vía oral durante 2
años luego del trasplante o un tratamiento en ba-
se a 6–mercaptopurina 80 mg/m2/día, metotrexa-
te 20 mg/m2/semanal y vincristina 1,4 mg/m2 men-
sual asociado a prednisona 40 mg/m2 por una se-
mana, durante 2 años.56,57 En uno de estos estu-
dios se incluyeron 65 pacientes con LAL, algunos
de los cuales asociaban factores adversos: edad
mayor de 30 años, cariotipo adverso, lapso para
90
obtener la RC mayor de 4 semanas. Considerando
los pacientes en grupos de riesgo según los facto-
res de mal pronóstico, se obtuvieron los siguien-
tes resultados: la incidencia de recaída a 5 años
fue de 19%, 59% y 100% (p< 0,0001) y la probabi-
lidad de SLE a 5 años fue de 80%, 41% y 0% pa-
ra los grupos de riesgo estándar, intermedio y al-
to riesgo, respectivamente (p< 0,0001). La proba-
bilidad de SLE a 5 años, según hubiesen recibido
como tratamiento de mantenimiento 0, un fármaco,
dos o tres fue: 19%, 40%, 51% y 70% (p= 0,0097).
En este estudio se observó que la intensidad del
tratamiento de mantenimiento fue un determinante
independiente en la evolución. Todos los autores
concluyen en que el auto–TPH no ofrece ninguna
ventaja en los pacientes de alto riesgo. En pacien-
tes en segunda remisión, se ha propuesto una te-
rapéutica con alta dosis secuencial: se disminuye
masa tumoral con un auto–TPH y en segunda ins-
tancia un alo–TPH.
Recomendación
Auto TPH: pacientes sin donante HLA
idéntico o con factores de riesgo que con-
traindican el alo TPH.
Tratamiento de mantenimiento posterior
según protocolo del centro.
Auto / alo: en recaída luego de dos RC.
En segunda RC o más tardía
La recaída luego de tratamiento quimioterápico ini-
cial se acompaña de un mal pronóstico. Si bien al-
gunos pacientes pueden lograr nuevamente la re-
misión, la misma será de corta duración. Aquellos
pacientes con donante HLA idéntico deben recibir
un alo–TPH; los pacientes que no tienen donante
HLA deberían recibir un trasplante de DINR o mis-
matched, o en su defecto un auto–TPH.
Los resultados de 7 estudios en pacientes con
LAL en 2da RC, que recibieron auto–TPH mostra-
ron una SLE a 5 años de 25% y una frecuencia de
recaída de 63%. Estos resultados son inferiores a
los obtenidos en pacientes en 1ra RC, pero supe-
riores a los obtenidos con quimioterapia sola co-
mo tratamiento de la recaída.56,57 Estos resulta-
dos parecen demostrar que el auto–TPH pue-
de ser una opción válida en pacientes que no
tienen donante.
Recomendación: Auto–TPH en pacien-
tes que no tienen DIR o DINR (según,
edad, terreno) luego de lograr la RC.

En recaída más tardía o refractariedad
No se recomienda el auto–TPH en pacientes en
recaída más tardía o refractariedad al tratamiento,
debido a la resistencia de la clona leucémica a los
fármacos, la ausencia GVHD y la posibilidad de in-
fundir células leucémicas.
En pacientes con cromosoma Ph+
El auto–TPH, no ha demostrado ser una buena op-
ción terapéutica en este tipo de pacientes, estu-
dios in vitro han demostrado que el imatinib ten-
dría efectos antiproliferativos en células de LAL
Ph+. Inhibidores de la enzima tirosinoquinasa po-
drían ser efectivos en el tratamiento de inducción,
en la purga o en el tratamiento post remisión. Se
requieren más estudios para valorar la efectividad
del auto–TPH en pacientes negativizados con es-
tos agentes.
CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
Purga ex vivo
Otra opción terapéutica para pacientes con LAL de
alto riesgo es la purga ex vivo. Se estudió la SLE,
la probabilidad de recaída y la mortalidad, en un
grupo de pacientes en los cuales se realizó auto–
TPH, algunos con médula ósea purgada y otros sin
purga. Los factores pronósticos eran similares en
ambos grupos. La mortalidad en el grupo que re-
cibió médula ósea purgada fue menor. La SLE fue
de 52% vs. 12% y la probabilidad de recaída fue de
35% vs. 86% en el grupo que recibió médula ósea
purgada y el que no, respectivamente. La purga de
médula ósea no ha dado resultados concluyentes,
se plantea el desarrollo de estudios prospectivos
randomizados.58, 59
TRASPLANTE NO MIELOABLATIVO
El trasplante no mieloablativo podría ser una op-
ción terapéutica en pacientes mayores de 55 años.
Esta modalidad terapéutica requiere ser evaluada
en estudios prospectivos.60
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
91
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA

ANEXO 1
PLANES DE TRATAMIENTO RECOMENDADOS EN LAL
BFM SEGÚN RIESGO
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

92
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA

Riego estándar (No LAL T, No SNC) y 6 de L–asparaginasa.

Riesgo intermedio (LAL T, SNC+) Intensificación consolidación 3 módulos AR 1,
AR 2, AR 3 repetidos x 3.
Inducción I Mantenimiento.
M (Intensificación)
Reinducción II INTENSIFICACIÓN CONSOLIDACIÓN (ALTO
Mantenimiento RIESGO)
AR I
INDUCCIÓN I Dexametasona 20 mg/m2 v.o. d 1–5
Fase A 6–mecaptopurina 100 mg/m2 v.o. d 1–5
Prednisona 60 mg/m2 v.o. d 1–28 Vincristina 1,5 mg/m2 (máx. 2) i.v. d 1, 5
Vincristina 1,5 mg/m2 (max. 2) i.v. d 8, 15, Mtx 5000 mg/m2 i.v. IC 24 h* d1
22, 29 >20 años 1.5 a 3 g/m2
Daunorrubicina 30 mg/m2 i.v. d 8, 15, 22, 29 (Rescate con folinato y dosificación de Mtx en san-
L–asparaginasa 5.000 U/m2 i.v. d 12, 15, gre)
18, 21, 24, 27, 0, 33 Ara.c 2000 mg/m2 i.v. IC 3 h c/12 h d5
Mtx. 12 mg i.t. d 1, 15, 29 L–asp 25.000 U/m2 i.m. d6
Fase B Mtx 12 mg/ Ara C 30 mg/dex 4 mg i.t. d1
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 i.v. d 36, 64 * Rescate con ác. folinico i.v. iniciando a las 42 h,
Citarabina 75 mg/m2 i.v. d 38–41, 30 mg/m2, luego 15 mg/m2 c/6 h x 24 h o 48 h con
45–48, 52–55, 59–62 dosificación de Mtx en sangre.
6–mecaptopurina 60 mg/m2 v.o. d 36–64
Mtx 12 mg i.t. d 45, 59 AR 2
Fase M Dexametasona 20 mg/m2 v.o. d 1–5
Intensificación en Riesgo estándar (RE) e Thio 100 mg/m2 v.o. d 1–5
intermedio Vindesina 3 mg/m2 i.v. d1
6–mecaptopurina 25 mg/m2 v.o. d 1–56 Mtx 5000 mg/m2 IC 24 h* d5
Mtx 5 g/m2 i.v. (IC 24 h) d 8, 22, 36, 50 >20 años 1.5 a 3 g/m2 (Rescate con folinato y dosi-
(>20 años 1,5 a 3 g/m2) ficación de Mtx en sangre)
(Rescate con folinato y dosificación de Mtx en san- Ifosfamida 400 mg/m2 i.v. IC1 h d. 1–5 (con mes-
gre) na)
Mtx 12 mg i.t. d 8, 22, 36, 50 Daunorrubicina 50 mg/m2 i.v. IC 24 h d5
L–asparaginasa 25.000 UI/m2 i.m. d6
REINDUCCIÓN II Mtx 12 mg/ Ara C 30 mg/dex 4 mg i.t. d1
Fase A * Rescate con ac folinico i.v. iniciando a las 42 h,
Dex. 10 mg/m2 v.o. d 1–21 30 mg/m2, luego 15 mg/m2 c/ 6 h x 24 h o 48 h con
Vincristina 1,5/m2 i.v. (máx. 2) d 8, 15, 22, 29 dosificación de Mtx en sangre.
Doxorrubicina 30 mg/m2 i.v. d 8, 15, 22, 29
L–asparaginasa 10.000 U/m2 i.v. d 8, 11, 15, 18 AR3
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

Fase B Dexametasona 20 mg/m2 v.o. d 1–5

Ciclofosfamida 1000 mg/m2 i.v. d 36 Ara.c 2000 mg/m2 i.v. i.c. 3 h c/12 h d 1, 2
Citarabina 75 mg/m2 i.v. d 38–41, 45–48 Etopósido 150 mg/m2 i.v. IC 1 h d 3–5
6–mecaptopurina 60 mg/m2 v.o. d 36–49 L–asparaginasa 25.000 UI/m2 i.m. d8
Mtx 12 mg i.t. d 38, 45 Mtx 12 mg/ Ara C 30 mg/dex 4 mg i.t. d5

RIESGO INTERMEDIO (RI) (LAL T, SNC+) Mantenimiento (30 meses)

Ser agrega al protocolo de RE: Ro craneal 12 Gy. 6–mecaptopurina 60 mg/m2 v.o. diario
Mtx 20 mg/m2 i.v. o v.o. semanal
LAL ALTO RIESGO (AR)
Alto riesgo ALL Ph+
RP o NR al día 33.
Inducción similar a RE con 21 días de prednisona

93
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA

PROTOCOLO HIPER C VAD Mitoxantrona: 12 mg/m2, i.v

CICLOS 1, 3, 5 Y 7 d 15, 16 y 17
Ciclofosfamida 300 mg/m2 ARA–C 2.000 mg/m2 c/12 h
en 2 horas c/12 horas i.v. d. 1–3 d 18 y 19 (4 dosis). (En ≥ 60 años reducir a la mitad
Mesna: hasta 6 horas post ciclofosfamida (IC) la dosis de ARA–C).
Doxorrubicina 50 mg/m2 i.v. d. 4 Glivec  400 mg/d v.o.
Vincristina 1,4 mg/m2 (máx. 2 mg) i.v. d. 4 y 11 d 1 al inicio de la consolidación #1.
Dexametasona 40 mg/d i.v. d. 1–4 y 11–14
Con soporte G–CSF. QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (EN FUNCIÓN
DE LA EDAD DEL ENFERMO)
CICLOS 2, 4, 6 Y 8 Metotrexate (Mtx): 5–12 mg d 1 y 22
Metotrexate 1000 mg/m2 ARA–C: 16–30 mg d 1 y 22
(200 mg/m2 i.v. y 800 mg/m2 IC 24 h) d. 1 Hidrocortisona: 10–20 mg d 1 y 22
Folinato 60 mg/m2 y luego 15 mg/m2 c/6 h x 48 h
con dosificación de Mtx en sangre
Edad <1 1–2 2–3 >3
Ara–C 3 g/m2 en 2 h c/12 h i.v.* d. 2 y 3
año años años años
* Disminuir 1000 mg/m2/dosis en pacientes > 60
Mtx 5 mg 8 mg 10 mg 12 mg
años o creatinina > 1,3 mg/dL
Con soporte G–CSF. ARA–C 16 mg 16 mg 20 mg 30 mg
Hidrocort. 10 mg 10 mg 15 mg 20 mg
SNC PROFILAXIS
Mtx 12 mg i.t. (Ommaya 6 mg) d.2 Evaluación al final de la inducción (día 28 o en
Ara C 100 mg d. 7 el momento en que se constate la recuperación
En cada curso por 8 dosis. hemoperiférica).
Pacientes en RC: consolidación #1.
Pacientes sin RC: excluidos del protocolo.
ESTUDIO FASE II DE PETHEMA DE
PACIENTES LAL PH+ CONSOLIDACIÓN #1
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN Los pacientes deberán hallarse en RC y debe-
• VCR: 1,5 mg/m2 (máx 2 mg) i.v. d1y8 rá transcurrir un mínimo de 2 semanas desde la
• DNR: 60 mg/m2 i.v. d1y 8 constatación de la misma. Los recuentos de SP mí-
• PDN: 60 mg/m2 día, i.v. o v.o. d 1 a 14 nimos para iniciar la consolidación son: neutrófilos
Glivec  400 mg v.o. desde el día 1 hasta el inicio de > 1 x 10 9 /L y plaquetas > 100 x 10 9 /L. Si al día +42
la consolidación #1. desde el inicio del tratamiento de inducción el pa-
La administración de Glivec  se iniciará tan ciente continúa pancitopénico, se realizará mielo-
pronto se conozca el resultado del estudio citoge- grama y en el caso que sea hipocelular sin blastos,
nético o molecular. Por ello, es posible que no co- se suspenderá temporalmente Glivec  y a partir de
incida con el día de inicio de la quimioterapia de in- este momento se puede administrar G–GSF.
ducción. Ellos no constituirá un motivo de no inclu- Una vez el recuento en SP supere los mínimos
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

sión de los enfermos en el protocolo. establecidos puede proseguirse con el tratamiento

Estudio de medula ósea al día +14 de Consolidación#1 y Glivec .
Menos de 5% blastos (por morfología) o médula
ósea hipocelular: Mercaptopurina (MP): 50 mg/m2 v.o.
VCR: 1,5 mg/m2 (máx. 2 mg) i.v. d 15 y 22 d 1 a 7, 28 a 35 y 56 a 63
DNR: 60 mg/m2 i.v. d 15 y 22 MTX: 3 g/m2 i.v. en IC de 24 horas
PDN: 60 mg/m2 día, i.v. o v.o. d 15 a 27 d 1, 28 y 56.
ARA–C: 1.000 mg/m2 c/12 horas d 16 y 17 En > 60 años la dosis de Mtx deberá reducirse a
(4 dosis). (En pacientes ≥ 60 años reducir a la mi- 1,5 g/m2
tad la dosis de ARA–C). VM–26: 150 mg/m2 c/12 horas, i.v. IC 1 h
Glivec  400 mg/d v.o. d 14 y 42
d. 1 al inicio de la consolidación #1. Igual o más de ARA–C: 500 mg/m2 c/12 h, i.v. IC 3 h
5% blastos (por morfología). d 14–15 y 42–43

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 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA

CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

Tratamiento intratecal triple. nimos para iniciar la consolidación son: neutrófilos

d 1, 28 y 56 > 1 x 10 9 /L y plaquetas > 100 x 10 9 /L.
Glivec ® 400 mg/d v.o.
d 1 hasta el inicio de la consolidación #2. Dexametasona (DXM):
10 mg/m2 d, v.o. o i.v. d 1–14
CONSOLIDACIÓN (#2) 5 mg/m2 d v.o. o i.v. d 15–21
Los pacientes deberán hallarse en RC y debe- VCR: 1,5 mg/m2 i.v. d 1, 8 y 15
rá transcurrir un mínimo de 2 semanas desde la DNR: 30 mg/m2 i.v. d 1, 2, 8 y 9
constatación de la misma. Los recuentos de SP mí- CFM: 600 mg/m2 día i.v. d 1 y 15

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 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
L–ASPA: 10,000 IU/m2 i.m. o i.v. d 1–3
y 15–17
Tratamiento intratecal triple d 1 y 15
Glivec  400 mg/d v.o. hasta 14 días antes del
TPH.
El tratamiento de consolidación #2 no se admi-
nistrará en los casos que el enfermo disponga de
un donante histocompatible. En esta situación el
enfermo pasará directamente a alo–TPH.
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CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
99
 CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA AGUDA
Participantes
Dra. Acosta Giselle, Prof. de Anatomía Patológica. Dra.
Araujo Edith, Clínica Hematológica. Dra. Arbes Patricia,
Residente Anatomía Patológica. Dr. Baubeta Alberto,
Hematólogo FEMI. Dra. Qim. Farm. Benaderet Irene
Asoc. Española. Dra. Bengochea Milka, Prof. Agda.
Banco de Órganos. Dra. Beñarán Beatriz, Hematóloga Ex
Prof, Adj. Medicina y Asistente de Hematología, CRAMI.
Dr. Bodega Enrique, Ex Prof. Adj. Clínica Hematológica
Director Serv. Hematología Hospital Maciel. Dra. Bonomi
Rossana. Hematóloga. Citogenetista Asoc. Española. Dra.
Bruzzone Margarita, Clínica Médica C. Dr. Camacho Luis,
Clínica Médica C. Dra. Caneiro Ada, Hematóloga. Hospital
Británico. Dra. Canesa Cecilia, Asist. Laboratorio Patología
Clínica. Dra. Carnelli Alicia, Oncóloga COMEPA, Hospital
Escuela del Litoral Paysandú FEMI. Dra. Cardeza Adriana,
Ex Asistente de Clínica Hematológica Hematóloga Asoc.
Española. Dra. Cardozo Alicia, Hospital de Artigas. Dr.
Cardozo Jorge. Dra. Castro Marcela, Lab. de Patología
Clínica. Dra. Carrizo Cecilia, Ex Asistente de Clínica
Hematológica, Prof. Adj. Clínica Médica Hosp. Maciel.
Dra. Costa Virginia, Ex Asistente de Clínica Hematológica
Prof. Adj. Clínica Médica 2 Hospital Pasteur, Hospital
Militar. Dr. Cuña Algenor, FEMI. Dra. Chevalier Silvana,
Clínica Hematológica. Dra. Damiano Sandra, Hematóloga
INDO. Dr. Dau Carlos, Hematólogo del INDO. Dr. De
Bellis Roberto, Prof. Clínica Hematológica, Director Serv.
Hematología Hospital Británico. Dra. De Galvez Gabriela,
Asistente, Clínica Hematológica. Dr. Desiervo Andrés,
Clínica Hematológica. Dra. Díaz Andrea, Ex Asistente de
Clínica Hematológica. Dra. Díaz Lilian, Prof. Agdo. Clínica
Hematológica. Dra. Di Matteo Carina, Prof. Adj. Anatomía
Patológica. Dra. Estévez Ana Laura, Hematóloga
Hospital de San José, AMSJ, FEMI. Dr. Ferrando Martin,
Hematólogo Serv. Hematología Hosp. Maciel. Dra. Flores
Karina, Residente Lab. de Patología Clínica. Dr. Gabus
Raúl, Hematólogo, Servicio Hematología Hospital Maciel,
Hosp. Evangélico. Dra. Ana Galán, Ex Asistente de
Clínica Hematológica Servicio Hematología HHFA. Dr.
Galeano Sebastián, Hematólogo, Servicio Hematología
Hospital Maciel. Dra. García Ana María, Ex Prof. Adj.
Clínica Hematológica, Prof. Agdo. Laboratorio de Patología
Clínica Hospital Pereira Rossell, CASMU. Dra. González
Marianela, Hematóloga Hospital de Salto. Dra. Gossio
Elvira, Hematóloga Casa de Galicia, CUDAM, CAMEDUR,
Durazno FEMI. Dr. Giordano Hugo, Esp. en Laboratorio
Clínico Asoc. Española. Dr. Goncalves Luis, Oncólogo
Artigas FEMI. Dra. Gualco Gabriela, Esp. Anatomía
Patológica. Dra. Guillermo Cecilia, Ex Prof. Adj. Clínica
Hematológica, Hematóloga CITMO. Dra. Iglesias Teresa,
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Lab. Central Hospital de Clínicas. Dr. Isaurralde Hugo,
Ex Asistente de Clínica Hematológica, Prof. Adj. Dpto.
Emergencia Hospital de Clínicas, CITMO. Dra. Jordan
100
Ximena, Clínica Hematológica. Dra. Kescherman Francis,
Asistente Clínica Médica A. Dra. Kollar Patricia, Ex
Asistente de Clínica Hematológica, Servicio Hematología
Hospital Maciel. Dra. Lens Daniela, Hematóloga, Prof. Adj.
Dpto. Básico de Medicina. Dra. Lipschutz Judith, Clínica
Hematológica. Dra. Lizarralde Adelina, Hematóloga CAMS
Soriano, AMEDRIN, Fray Bentos, FEMI. Dra. Magariños
Alicia, Ex Asistente de Clínica Hematológica, Servicio
Hematología Hospital Maciel. Dr. Marchetti Nicolás,
Hematólogo Maldonado. Dra. Martínez Claudia, Clínica
Hematológica, Casa de Galicia. Dra. Moirano Claudia,
Hematóloga Hospital Rivera. Dra. Monteserin Noela, Clínica
Hematológica. Dra. Moro Isabel, Clínica Hematológica. Dra.
Motta Gabriela, Laboratorio de Pat. Clinica Hosp.Pereira
Rossell, MUCAM. Dra. Murieda Berta, Hematóloga INDO.
Dr. Muxi Pablo, Prof. Agdo. Clínica Hematológica, Hospital
Británico, Presidente de la Sociedad de Hematología del
Uruguay. Dra. Nese Martha, Prof. Clínica Hematológica,
Directora de la Cátedra de Hematología. Dr. Noble
Marcelo, Hospital de Florida, FEMI. Dra. Novoa María
de los Ángeles, Hematóloga Hospital Militar, Asociación
Española. Dra. Palermo Cristina, Hematóloga COMEPA–
FEMI. Dra. Parodi Mónica, Clínica Hematológica, SMI,
CUDAM. Dra. Perdomo Susana, Hemoterapeuta. Dir. Serv.
Hemoterapia IMPASA. Dra. Quim. Far. Piana Ana María,
Lab. Patología Clínica Hospital Militar. Dr. Pieri Daniel, Ex
Prof. Adj. Clínica Hematológica. Dra. Pierri Silvia, Prof. Adj.
Clínica Hematológica, Hospital Británico. Dra. Piriz Beatriz,
Hematóloga Hospital Lavalleja–FEMI. Dra. Robinsón
Ma Isabel, Residente Anatomía Patológica. Dr. Pomoli
Santiago, Hematólogo Hospital Militar, Serv. Hematología
Hospital Maciel. Dra. Prado Ana Inés, Hospital Maciel. Dra.
Quiñones Silvia. Dra. Rettig Karen, Clínica Hematológica.
Dra. Riera Myriam, Clínica Médica C. Dra Riva Eloisa Clínica
Hematológica. Dra. Rivoir Elaine. Laboratorio Patología
Clínica. Dra. Rocca Alejandra, Clínica Hematológica.
Dra. Rodríguez Rossana, Laboratorio Patología Clínica.
Dra. Rojo Ana Luz, Hematóloga Hospital Policial. Dra.
Santamarina Cinthya, Clínica Hematológica. Dr. Sclavi
Jorge, Hospital de Rivera. Dr. Sempol Fernando,
Laboratorio Patología Clínica. Dra. Sevrini Inés, Ex
Asistente de Clínica Hematológica, Prof. Adj. Clínica Medica
A. Dra. Sierra Cecilia, Laboratorio Patología Clínica. Dra.
Stevenazzi Mariana, Asistente Clínica Hematológica. Dra.
Sundberg Florencia, CH Pereira Rossell, CRAMI. Dra.
Tejeira Natalia, Clínica Hematológica. Dra. Testa Graciela,
Hematóloga Hospital Salto–FEMI. Dra. Tiscornia Adriana,
Bco. Órg. Dra. Topolansky Laura, Asistente Clínica
Hematológica, CITMO. Dra. Touriño Cristina, Hematóloga
Prof. Adj. Dpto. Básico de Medicina. Dra. Uriarte Rosario,
Licenciada en Ciencias Soc. Española. Dr. Vázquez
Alberto, Serv. Hematología Hospital Maciel.
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS

Consenso Nacional de
Pautas de reposición de sangre
desplasmatizada y concentrados de
plaquetas
Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina.
Cátedra y Departamento de Medicina Transfusional
COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese

ELABORACIÓN PRE CONSENSO

Dr. Ismael Rodríguez, Prof. Agdo de Medicina Transfusional. Dra. Andrea Díaz, Ex. Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Ernesto No-
voa, Ex. Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dr. Juan Insagaray, Prof. Adj. de Medicina Transfusional. Dr. Edgar Lima, Prof. Adj. de Medi-
cina Transfusional. Dr. Jorge López, Asistente de Medicina Transfusional. Dra. Karen Rettig, Hematóloga. Dr. Alberto Vázquez, Hema-
tólogo. Prof. Antonio Arago, Prof. de Medicina Transfusional. Dra. Martha Nese, Prof. de Clínica Hematológica.

PAUTAS DE REPOSICIÓN DE fermos desarrollan anemia durante la enfermedad

SANGRE DESPLASMATIZADA Y
CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE
DESPLASMATIZADA
Los pacientes sometidos a tratamientos con qui-
mioterápicos pueden requerir la administración de
diversos hemocomponentes, debido a su propia
afección y a los efectos adversos de los tratamien-
tos (anemia y trombocitopenia). La elección del
hemocomponente surge del conocimiento básico
de los mismos.
El objetivo del Servicio de Medicina Transfu-
o después del tratamiento con quimioterapia, ra-
dioterapia o ambas. De estos enfermos anémicos,
sólo un pequeño porcentaje recibe transfusiones
para corregir el trastorno.
Los pacientes no tratados adecuadamente, su-
fren los efectos negativos del estado anémico, con
agravación de su enfermedad básica o de su cali-
dad de vida. Todas las neoplasias pueden asociar-
se a anemia que, de hecho, es una de las alteracio-
nes hematológicas más frecuentes de los pacien-
tes con cáncer. La anemia puede ser:
1. El primer signo de una alteración que llevará a
la identificación de una neoplasia oculta.
2. Un índice de progresión de la enfermedad.
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

sional es proporcionar y reponer hemocomponen- 3. Una consecuencia del tratamiento aplicado.

tes con todos los controles de calidad para brindar
seguridad y disminuir al máximo los riesgos.
La decisión de transfundir sangre surge de la
evaluación de diversos parámetros tales como:
3. Estado hemodinámico.
4. Velocidad de instalación de la anemia.
5. Enfermedad actual y concomitante.
6. Datos de laboratorio.
7. Edad.
8. Expectativa de vida.
Los pacientes con patología neoplásica suelen
tener anemia. De hecho, el 20–30% de estos en-
La multiplicidad de causas y patogenias, espe-
cialmente complejas en las anemias de los pacien-
tes con cáncer, implica la necesidad de una prime-
ra aproximación diagnóstica que permita recono-
cer la anemia (descenso de la cifra de hemoglo-
bina) y hacer un diagnóstico diferencial, así como
definir el tipo de anemia (normocítica, microcítica,
macrocítica) y una valoración de la cantidad de eri-
trocitos producida por la médula ósea. Este enfo-
que diagnóstico será óptimo si se valoran todos los
parámetros expuestos en la tabla 1.

101
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
Tabla 1.
En la anemia no siempre se observa una re-
ducción concomitante y proporcional del nú-
mero de eritrocitos (GR), de la concentración
de hemoglobina (Hb) y del hematócrito (Ht).
Desde el punto de vista diagnóstico, los pa-
rámetros corpusculares obtenidos a partir de
las relaciones entre el Ht y los hematíes y en-
tre estos y la Hb tienen una importancia fun-
damental.
VCM = volumen corpuscular medio; represen-
ta el volumen medio de la masa eritrocitaria y
su valor normal es de 80 a 100 µ3. Una anemia
con VCM superior a 100 µ3 será macrocítica,
mientras que con un VCM inferior a 80 µ2 se-
rá microcítica.
CCMH = concentración corpuscular media de
hemoglobina; valora ponderadamente la Hb
en relación con el volumen celular. Los valo-
res normales son de 30 a 36 picogramos. Una
anemia con una CCMH inferior a 30 pg será
hipocrómica.
CMH = contenido medio de Hb por hematíe;
representa la cantidad de Hb existente en el in-
terior de un eritrocito. Su valor normal es de 27
a 33 pg/célula. El CMH refleja la concentración
de hemoglobina en el eritrocito.
Los reticulocitos constituyen un índice bastan-
te preciso de la velocidad de formación de eri-
trocitos. Se producen tras la expulsión del nú-
cleo picnótico por el eritroblasto ortocromáti-
co y permanecen 24–48 horas en la médula
ósea antes de entrar en la circulación periféri-
ca, donde se identifican por su mayor tamaño
en relación con los eritrocitos y por la persis-
tencia de residuos de las ribonucleoproteínas
citoplasmáticas (visibles con el colorante su-
pravital azul brillante de cresilo). Normalmente,
los reticulocitos representan el 0,5–2% de los
eritrocitos circulantes (con un número absoluto
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
de 25.000 a 100.000/mm3). El recuento de reti-
culocitos depende del número global de eritro-
citos circulantes y varía en relación con el he-
matócrito. El índice reticulocitario se calcula te-
niendo en cuenta un factor de corrección que
establece como valor normal del hematócrito
el 45%: índice reticulocitario = % de reticuloci-
tos x Ht/45.
El aumento del porcentaje de reticulocitos es
un índice de hiperfunción medular (anemia he-
molítica); la disminución o ausencia de reticu-
locitos revela una hipofunción (anemias hipo o
arregenerativa).
102
En algunas neoplasias tales como el mieloma
múltiple, los linfomas no Hodgkin y el carcinoma
ovárico, la prevalencia de la anemia es muy ele-
vada.
En el mieloma múltiple puede encontrarse una
anemia grave con hemoglobina inferior a 8,5 g/dL,
sobre todo en los pacientes con enfermedad avan-
zada. Más de la mitad de los pacientes tratados
con quimioterapia presentan cifras de hemoglobi-
na inferiores a 11 g/dL.
Puede suceder que la anemia mejore cuan-
do se logra una remisión parcial o completa de la
enfermedad. Sin embargo, también puede suce-
der que la anemia persista pese a la regresión del
tumor. En estos casos, las cifras de hemoglobina
caen de manera progresiva, a medida que la enfer-
medad avanza. En las fases terminales o durante
las recidivas, los pacientes pueden requerir trans-
fusiones repetidas.
Es difícil identificar un solo factor causal de la
anemia en los pacientes con cáncer, en los que
la patogenia del trastorno es multifactorial (Figu-
ra 1).
Este tipo de anemia es una consecuencia ex-
clusiva de la propia neoplasia y se clasifica como
anemia de las enfermedades crónicas (AEC) o ane-
mia de la patología inflamatoria crónica y neoplási-
ca. En general, se trata de una anemia normocró-
mica y normocítica con hiposideremia y elevación
de la ferritina en sangre.
La AEC es el resultado de la activación del sis-
tema inmunitario e inflamatorio, provocada por la
enfermedad neoplásica. Sus características son:
1. Menor supervivencia de los eritrocitos (hemóli-
sis crónica de causa extraglobular).
2. Falta de respuesta a la eritropoyetina por las
células precursoras de la línea eritroide (défi-
cit relativo de eritropoyesis) o reducción de la
línea eritroide medular como consecuencia de
la expansión neoplásica.
3. Reducción de la proliferación de los precurso-
res eritroides por liberación de citoquinas con
efecto inhibidor como la IL–1, el TNF–a o el
TGF–b.
4. Mala utilización del hierro, con reducción del
hierro sérico y de la saturación de la transferri-
na aunque las cifras de ferritina sean normales
o altas (desviación del hierro hacia el compar-
timiento de reserva, con sustracción del hierro
necesario para la eritropoyesis).
El factor patogénico más importante de esta
anemia es la alteración del metabolismo del hierro,
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
Figura 1.
consistente en un aumento de la captación del mi-
neral por los macrófagos y menor cesión a la mé-
dula eritropoyética. Este cuadro puede confirmar-
se por la presencia en la circulación de una proteí-
na, la lactoferrina, liberada en exceso hacia el plas-
ma debido al elevado recambio de los granulocitos
inducido por la inflamación o la neoplasia.
La anemia suele ser discreta, normo–hipocró-
mica, y va acompañada de hiposideremia. La de-
terminación del nivel de ferritina en la sangre facili-
ta el diagnóstico diferencial (hiperferritinemia en la
anemia de las enfermedades inflamatorias cróni-
cas; hipoferritinemia en las anemias ferropénicas).
La administración de hierro no resulta eficaz en es-
te tipo de anemia. Se ha observado que estos pa-
cientes tienen una producción insuficiente de EPO
en relación con el nivel de su anemia, con ausen-
cia de correlación lineal entre la EPO circulante y
la hemoglobinemia. Por tanto, el tratamiento de
elección es la eritropoyetina (r–Hu–EPO).
En los pacientes con cáncer son frecuentes
los estados anémicos crónicos, en especial en los
que tienen neoplasias hematológicas en estadios
avanzados y en los tratados con quimioterapia in-
tensiva.
Los síntomas de la anemia tales como la aste-
nia, los mareos, la falta de apetito, la incapacidad
para concentrarse, la disnea y los problemas car-
diovasculares influyen negativamente en todos los
parámetros de la calidad de vida.
El síntoma más frecuente de los enfermos con
cáncer es la astenia, que puede deberse (en el mo-
mento del diagnóstico) al descenso de la cifra de
hemoglobina y posteriormente, al efecto del trata-
miento con quimioterapia o radioterapia. La fatiga y
la astenia crónicas son síntomas característicos de
la anemia que influyen en el bienestar físico y psi-
cológico y en la actividad y capacidad de relación.
Otro síntoma característico es el deterioro de
la función cognitiva provocado por la disminución
de la oxigenación cerebral, como consecuencia
de la menor producción de eritrocitos. Este esta-
do se manifiesta sobre todo por la incapacidad pa-
ra la concentración que deja en el paciente un sen-
timiento de frustración y que genera ansiedad y de-
presión (alteración del estado de bienestar psico-
físico).
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
Distintos estudios han demostrado que cuando
los pacientes con cáncer desarrollan anemia, res-
ponden peor al tratamiento de radioterapia, en es-
pecial cuando las cifras de hemoglobina son muy
bajas, y que ello repercute negativamente en el
pronóstico de su enfermedad neoplásica.
En la mayor parte de estos estudios no fue po-
sible establecer si la agravación se debía al esta-
dio avanzado de la neoplasia, a la anemia propia-
mente dicha o a la imposibilidad de administrar los
tratamientos previstos.
Más recientemente se han efectuado estudios
para establecer la influencia de la anemia sobre la
103
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS

Figura 2.
Relación de Hb y producción de O2 en normovolemia e hipovolemia

neoplasia, comparando la evolución de pacientes tración de hemoglobina (Hb) del paciente. De

cancerosos transfundidos y no transfundidos; sin
embargo, sólo pudo constatarse que la inmunosu-
presión inducida por la transfusión podría influir en
el control de la neoplasia.
Para decidir instaurar un tratamiento de la ane-
mia en un paciente con cáncer, es necesario con-
siderar las implicancias de la anemia en lo que al
pronóstico de la enfermedad neoplásica se refie-
re. Numerosas investigaciones indican que el pro-
nóstico de los pacientes con neoplasias y anemia
importante es peor que el de los enfermos no ané-
micos.
La transfusión de glóbulos rojos es reque-
rida para aumentar la capacidad de transporte
de oxígeno de la sangre a través de la concen-
acuerdo a la forma de aparición de las anemias,
las dividimos en agudas y crónicas.
Anemia aguda. Es debida a la pérdida de sangre
donde los efectos de la anemia son separados
de la hipovolemia y es este fenómeno el que
pone en riesgo la vida del paciente. De acuer-
do al Comité Americano de Cirugía y a la situa-
ción clínica de pérdida de sangre aguda con
respecto a la cantidad de la misma nos pode-
mos manejar con la tabla 2.
Anemia crónica. El beneficio de la transfusión
usualmente es considerado en términos del in-
cremento de la capacidad de transporte de oxí-
geno (O2) por la sangre, pero más relevante es
la consideración de la hipoxia tisular. El ade-

Tabla 2.
Indicaciones sangre desplasmatizada – hemorragia aguda
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

Clase I Clase II Clase III Clase IV

% Sangre perdida 0–15% 15–30% 30–40% > 40%

Vol. Pérdida < 750 mL 750–1000 mL 1500–2000 mL > 2000 mL

Taquicardia Taquicardia Taquicardia Taquicardia

Signos
moderada hipotensión taquipnea hipotensión

Salino–Rin- Salino inicial Salino SD requerida

Fluidos
ger 1–2 L posible SD probable SD
SD – Sangre desplasmatizada

Advanced Trauma Life Support Subcommittee, American College Of Surgeons

104
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS

cuado oxígeno tisular es determinado por el BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA

balance entre el consumo de O2 y la liberación
del mismo. En el metabolismo basal, el consu-
mo de O2 es de 250 mL con una producción de
1000 mL/minuto (Figura 2).
El O2 producido es producto del O2 conteni-
do en la sangre y el gasto cardiaco. Cuando la Hb
disminuye se compensa con el aumento del gas-
to cardiaco (disminución de la viscosidad, vasodi-
latación periférica) para mantener el O2 adecuado
a nivel tisular.
Para la indicación de la transfusión en
la anemia crónica se plantea el siguien-
te esquema de la tabla 3.
1. National Blood Data Resource Center: Blood collections con-
tinue to decline, American Association of Blood Banks. Bethe-
sda, 1999, pp 9
2. Goodnough LT, Johnston MF, Toy PT: The variability of trans-
fusion practice in coronary artery bypass surgery. JAMA
1991; 265:86–90
3. Wallace EL, Surgenor DM, Hao HS, An J, Chapman RH,
Churchill WH: Collection and transfusion of blood and blood
components in the United States, 1989. Transfusion 1993;
33:139–44
4. Stehling L, Luban N, Anderson K, Sayers M, Long A, Attar S,
Leitman S, Gould S, Kruskall M, Goodnough L, Hines D: Gui-
delines for blood utilization review. Transfusion 1994; 34:438–
48
5. American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood
Component Therapy: Practice guidelines for blood compo-
nent therapy: A report by the American Society of Anesthesio-
logists Task Force on blood component therapy. ANESTHE-
SIOLOGY 1996; 84:732–47
6. British Committee for Standards in Haematology, Blood
Transfusion Task Force: Guidelines for the clinical use of red
cell transfusions. Br J Haematol 2001; 113:24–31

Tabla 3. Tomado de Petz y Swizer

Hemoglo- Incapacidad
Estrategia
bina g/dL funcional
Poco pro- No hacer trans-
10 o más
bable fusión
Tratar evitar
8–10 Muy poca
transfusión
No hacer trans-
fusiones salvo si
6–8 Moderada mejora después
de una transfu-
sión de prueba
Son frecuente-
6 o menos Importante
mente necesarias

CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

105
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
PAUTAS PARA LA TRANSFUSIÓN
DE PLAQUETAS EN PACIENTES CON
CÁNCER
PRODUCTOS PLAQUETARIOS
Pueden obtenerse por dos métodos:
– Concentrados plaquetarios obtenidos a par-
tir de sangre completa de múltiples donantes
(plaquetas de banco).
– Concentrados plaquetarios de donante único
CPDU, obtenidos por aféresis.
Estudios comparativos demostraron que los
incrementos postransfusionales en el conteo pla-
quetario, así como el beneficio hemostático son si-
milares con ambos preparados. Por lo tanto en si-
tuaciones habituales pueden ser usados indistin-
tamente. Ambas deben ser utilizadas en un plazo
de hasta 5 días. (Hay que tener en cuenta que, se
pierde 20% de actividad por día).
Las plaquetas de banco son menos costosas
pero tiene un riesgo potenciado de inmunización,
reacciones adversas y enfermedades transmisi-
bles. Cuando se requieren transfusiones en pa-
cientes candidatos a trasplante de progenitores
hematopoyéticos se prefieren las de donante único
seleccionado, por los riesgos señalados. Lo mismo
se plantea en pacientes con afecciones potencial-
mente curables que requieren reposiciones repe-
tidas. Cuando se requieren transfusiones con pla-
quetas histocompatibles también se prefieren las
de donante único seleccionado.
USO PROFILÁCTICO VERSUS USO
TERAPÉUTICO EN LAS TRANSFUSIONES
PLAQUETARIAS
Se recomienda el uso profiláctico en pacientes con
deterioro de la función medular para reducir el ries-
go de hemorragia cuando el recuento plaquetario
cae por debajo de un determinado umbral predefi-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
nido. Este umbral varía de acuerdo al diagnóstico,
la situación clínica del paciente y la terapéutica a
instituir. El umbral utilizado por distintos grupos es
de 10.000/mm3 a 20.000/mm3, no encontrándose
diferencias significativas entre ambos grupos.
Se evidenció que el riesgo de sangrado está
muy incrementado con cifras plaquetarias inferio-
res a 5000/mm3. Si bien no hay estudios aleato-
rios controlados actuales, el uso de plaquetas, en
las situaciones previamente descriptas como profi-
laxis de hemorragia se ha vuelto práctica habitual.
Con esto se han reducido las muertes por sangra-
do, siendo actualmente la muerte por hemorragia
106
fatal rara, aun en pacientes con deterioro de la fun-
ción medular, o que han recibido tratamientos qui-
mioterápicos intensos.
Es importante destacar que no todos los pa-
cientes plaquetopénicos se benefician de las trans-
fusiones, raramente es necesaria en pacientes con
plaquetopenias autoinmunes, en las inmunes indu-
cidas por fármacos y está relativamente contrain-
dicada en pacientes portadores de PTT por el ries-
go trombótico.
Cifra de plaquetas umbral para la
transfusión profiláctica en la leucemia
aguda
Se sugiere un umbral de plaquetas de 10.000/mm3
para reducir el riesgo de hemorragia en pacientes
adultos en tratamiento por leucemia aguda. Diver-
sos estudios han demostrado que no hay diferen-
cias significativas entre usar como umbral un re-
cuento plaquetario de 10.000/mm3 o de 20.000/
mm3. En situaciones particulares puede ser nece-
saria la transfusión con conteos mas elevados. Es
el caso de los recién nacidos, pacientes con fiebre
elevada, hiperleucocitosis, o rápida caída de las ci-
fras plaquetarias. También puede ser necesaria la
reposición precoz, cuando se asocian alteraciones
en la coagulación (como en la LAM3), cuando exis-
ten elementos sugestivos de hemorragia en cur-
so, en pacientes sometidos a procedimientos inva-
sivos o si no se dispone de transfusiones en caso
de emergencia. La decisión de transfundir a un pa-
ciente debe basarse en su contexto clínico además
de en el conteo plaquetario.
TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS (TPH)
Se recomienda seguir los mismos criterios que pa-
ra la transfusión de plaquetas en la leucemia agu-
da. Con el uso de stem cells periféricas se disminu-
ye el tiempo de aplasia post infusión, la trombocito-
penia y por lo tanto, el riesgo de hemorragia.
PACIENTES CON TROMBOCITOPENIA
CRÓNICA ESTABLE Y SEVERA
Los pacientes que presentan trombocitopenia se-
vera y sostenida, muchas veces portadores de sín-
dromes mielo displásicos (SMD) o aplasia medu-
lar, pueden tolerar muy bien bajos conteos plaque-
tarios con escaso o nulo sangrado por periodos
muy prolongados. No existen estudios randomiza-
dos y controlados, pero basándose en la experien-
cia clínica se sugiere hacer un seguimiento de es-
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
tos pacientes absteniéndose de transfundirlos, re-
servando las mismas para cuando presenten epi-
sodios de hemorragia o cuando se les realice un
tratamiento activo.
TRANSFUSIÓN PROFILÁCTICA DE
PLAQUETAS EN PACIENTES CON TUMORES
SÓLIDOS
El riesgo de sangrado está vinculado a la realiza-
ción de tratamientos quimioterápicos agresivos
que provocan trombocitopenia y se vincula al con-
teo plaquetario. En términos generales el umbral
sugerido de plaquetas es de 10.000/mm3. En los
pacientes portadores de tumores de vejiga que re-
ciben tratamiento agresivo o en aquellos portado-
res de tumores donde se comprobó la presencia
de necrosis, se sugiere transfundir con cifras pla-
quetarias de 20.000/mm3, sabiendo que en estos
casos el riesgo de sangrado es mayor a nivel lo-
cal.
PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS
O INVASIVOS EN PACIENTES
TROMBOCITOPÉNICOS
Basado en consensos y en una vasta experiencia
clínica se plantea que un recuento plaquetario de
50.000/mm3 seria suficiente para someter al pa-
ciente a procesos invasivos mayores con un mar-
gen de seguridad, cuando no existen alteraciones
en la coagulación. Algunos procedimientos como
la BMO puede llevarse a cabo con cifras plaqueta-
rias menores a 20.000/mm3.
Para cirugía mayor se requieren cifras plaque-
tarias mayores o iguales a 50.000/mm3.
Para PL se sugieren cifras mayores o iguales
a 20.000/mm3.
Para la biopsia hepática no hay consenso,
pero se demostró que no había un riesgo mayor
de sangrado con plaquetopenia moderada (entre
50.000/mm3 a 99.000/mm3).
La endoscopia digestiva sin la toma de biop-
sias, es segura en pacientes con recuentos pla-
quetarios de más de 20.000/mm3 siempre y cuan-
do sean realizadas por técnicos entrenados, con la
colaboración del paciente.
La FBC y lavado alveolar se recomienda con
cifras plaquetarias mayores o iguales a 20.000/
mm3 pero no hay correlación entre la cifra plaque-
taria y la presencia de complicaciones en los tra-
bajos realizados.
Las extracciones dentarias así como la colo-
cación de vía venosa central (VVC) serian segu-
ras con cifras plaquetarias mayores o iguales a
50.000/mm3. Cuando no se cuenta con la cifra re-
querida de plaquetas se pueden realizar transfu-
siones previas al procedimiento realizando siem-
pre un hemograma de control postransfusional pa-
ra corroborar que se alcanzó la cifra de plaquetas
que se considera segura para dicho procedimien-
to. Es importante que la transfusión se realice en
el momento pertinente previo al procedimiento ya
que transcurrido un determinado plazo las plaque-
tas podrían no estar en el nivel requerido.
Es importante destacar que estas cifras se-
rían seguras siempre y cuando no coexista una
alteración de la coagulación que potenciaría el
riesgo de sangrado.
PREVENCIÓN DE ALO INMUNIZACIÓN CON
ANTÍGENOS RHD
La prevención de la alo inmunización RhD por con-
taminación con GR de los concentrados plaqueta-
rios, se realiza a través del uso exclusivo de pla-
quetas de donantes RhD negativos o por medio de
la inmunoprofilaxis antiD, que debe ser considera-
da en mujeres en edad reproductiva y en niños,
fundamentalmente en niñas RhD negativas.
PREVENCIÓN DE LA ALO INMUNIZACIÓN
USANDO PRODUCTOS SANGUÍNEOS
LEUCORREDUCIDOS
La incidencia de la refractariedad a las trans-
fusiones plaquetarias mediada por alo anticuerpos
puede ser disminuida en pacientes con LMA en
tratamiento de inducción a través de la filtración de
GB en los volúmenes y concentrados de glóbulos
rojos y plaquetas respectivamente. Esto permite la
leucoreducción que disminuye el riesgo de alo in-
munización. En otros tipos de leucemias y en otros
tipos de cáncer también podría descender la tasa
de alo inmunización, si bien no hay datos que lo
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
avalen, así como en pacientes portadores de mie-
lodisplasia o aplasia medular.
La alo inmunización contra los antígenos de
histocompatibilidad ocurre en muchos de aque-
llos pacientes que recibieron múltiples transfusio-
nes de plaquetas de banco y es la complicación
más importante a largo plazo de la transfusión de
plaquetas.
La filtración de todos los productos san-
guíneos está indicada sobre todo en aquellos
pacientes que van a requerir múltiples trans-
fusiones por el mayor riesgo de alo inmuniza-
ción. En algunos países la filtración de todos los
107
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
productos sanguíneos es de rutina hoy en día, y
aliviaría la necesidad de filtrar en el momento de
la transfusión.
DIAGNÓSTICO DE REFRACTARIEDAD A LA
TRANSFUSIÓN PLAQUETARIA
Se sugiere obtener el conteo plaquetario postrans-
fusional siempre que sea posible. De no haber-
se alcanzado el conteo plaquetario requerido pa-
ra una situación clínica determinada, seria necesa-
rio realizar otras transfusiones hasta poder obte-
ner una cifra adecuada. Los pacientes pueden te-
ner un muy escaso incremento del conteo con una
única transfusión y tener excelente incremento de
las cifras con transfusiones subsiguientes. Por lo
tanto él diagnostico de refractariedad a la transfu-
sión plaquetaria no puede establecerse hasta que
al menos dos transfusiones ABO compatibles al-
macenadas por menos de 72 horas resulten en un
muy escaso incremento. Este incremento se esta-
blece como satisfactorio si es mayor o igual a 2000
plaquetas por unidad transfundida. La causa mas
frecuente de la refractariedad es la alo inmuniza-
ción, pero existen otras causas como la destruc-
ción plaquetaria por inmunidad mediada por fár-
macos, hiperesplenismo, CID aguda, shock, y he-
morragia masiva. Es importante determinar si el
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
108
paciente está alo inmunizado, confirmando el diag-
nóstico por la detección de anticuerpos, porque se-
rá manejado de distinta manera que las otras cau-
sas de refractariedad.
MANEJO DE LA REFRACTARIEDAD A LA
TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS
Los pacientes con refractariedad a la transfusión
plaquetaria por alo inmunización, son de mejor ma-
nejo cuando se les administran plaquetas de do-
nantes que son HLA–A y HLA–B seleccionados.
Los centros de hemoterapia tienen que tener acce-
so a listas de estos donantes.
Para los pacientes cuyo HLA no pueda ser de-
terminado, o que tengan tipos de HLA poco fre-
cuentes para los que no se pueda encontrar do-
nantes adecuados o que no respondan a las pla-
quetas HLA compatibles, se pueden identificar do-
nantes con plaquetas histocompatibles por técni-
cas de compatibilidad cruzada.
En muchos pacientes ambas técnicas son
complementarias. No hay evidencia de que los pa-
cientes alo inmunizados se beneficien de transfu-
siones plaquetarias profilácticas no compatibles,
las cuales no producen incremento en el recuen-
to plaquetario. Se recomienda en estos pacientes
que sólo sean repuestos frente a hemorragias.
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
INFECCIONES TRANSMISIBLES POR
VÍA TRANSFUSIONAL
La mayor evidencia de transmisión sanguínea de
infecciones en pacientes politransfundidos y en
adictos a drogas intravenosas que comparten agu-
jas, es la constatación de una prevalencia franca-
mente superior respecto a la población restante.
No todas las infecciones transmisibles son pa-
tógenas al humano. Por ejemplo, se ha documen-
tado la transmisión transfusional de TTV (TTvirus),
Zen–v (Zen virus) y no se ha demostrado su pato-
genicidad. Existe discusión sobre la patogenicidad
del HTLV II. La persistencia del germen y un perío-
do asintomático hacen que el donante sea poten-
cial transmisor.
La condición de supervivencia en los hemo-
componentes de acuerdo a las condiciones de al-
macenamiento de los mismos es crucial. Así por
ejemplo, Treponema pallidum (sifilis) se mantendrá
por todo el tiempo de preservación de los concen-
trados plaquetarios, hasta 72 horas en sangre des-
plasmatizada (a 4º C) y no sobrevivirá a la conge-
lación del plasma.
Desde una visión epidemiológica las enferme-
dades pueden estudiarse como:
1. Enfermedades prevalentes, o presentes en
el momento.
2. Enfermedades nuevas. Incluye enfermeda-
des de reciente aparición, no conocidas ante-
riormente. No implica que los agentes causa-
les sean nuevos (variante de la enf. Creutzfel-
dt–Jacob, virus West Nile, SARS).
3. Enfermedades emergentes. Conocidas en
cuanto a sus agentes pero que recientemente
han adquirido carácter epidémico, mayor gra-
vedad o extensión a regiones en las que an-
tes no existían (en su inicio el VIH, actualmen-
te prevalente).
4. Enfermedades reemergentes. Entran den-
tro de este grupo enfermedades anteriormente
conocidas y controladas o tratadas eficazmen-
te y cuya frecuencia y/o mortalidad se encuen-
tra en la actualidad en constante aumento (ej.:
TBC).
INTERVENCIONES DESDE LA MEDICINA
TRANSFUSIONAL
El tamizaje serológico presenta limitaciones en
tanto su sensibilidad no es absoluta y por tanto no
puede brindar seguridad total. Además los donan-
tes no presentan un patrón único, por tanto es ab-
solutamente imprescindible un interrogatorio de
los antecedentes personales, ambientales, epide-
miológicos. Es probable que la característica de
los donantes difiera de una institución a otra, por
ejemplo si el donante viajó al exterior, a qué zonas,
en qué período y si desempeñó o no tareas en zo-
nas endémicas.
Por ello esta primera intervención relevando
las condiciones de seguridad para el eventual re-
ceptor y también para el donante significa una im-
portante merma en la donación obtenida.
DIMENSIÓN DEL PROBLEMA
El descarte por interrogatorio fue del 17% de los
donantes, mientras el descarte serológico significó
un 4,68%, en el año 2003. (Fuente: Servicio Nacio-
nal de Sangre, informe 2003).
La prevalencia serológica estudiada por técni-
cas de tamizaje, incorpora un gran número de re-
sultados falsos reactivos que no corresponden a
infección. Por ello no son sinónimos.
El Valor Predictivo Positivo representa la pro-
babilidad de que el estudio se confirme posterior-
mente. El Valor Predictivo Positivo para cada téc-
nica es variable y depende de todos los pasos rea-
lizados, por tanto depende de cada centro. El úni-
co estudio disponible en nuestro medio es el rea-
lizado por Venancio Riani y col., en el Hospital de
Clínicas (años 2001–2002, sobre 11.000 donacio-
nes realizadas). En dicho estudio se destaca un
7% de serología reactivas por tamizaje y los dis-
tintos valores predictivos (vpp) para cada una de
las serologías realizadas. Existiendo algunas con
vpp muy bajos como por ejemplo los estudios para
HTLVI–II (6%) y otros muy elevados como el anti-
cuerpo anti core pero discutible por la metodología
empleada dado que no existe una serología confir-
matoria, sino que es reiteración de técnica de ta-
mizaje. Le sigue la serología para infección chagá-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
sica con un vpp de 56%, y la detección de antíge-
no de superficie con un vpp de 50%, infección por
sífilis (actual o pasada) con vpp de 36%, infección
por VIH con 34%, serología para hepatitis C con
sólo 16% de vvp.
ENFERMEDAD DE CHAGAS TRANSFUSIONAL
La enfermedad de Chagas tiene muy diferente sig-
nificado en Uruguay que en el resto América: en al-
gunas regiones del continente, el 50% de la pobla-
ción está infectada y constituye la principal causa
de muerte cardiovascular en menores de 50 años.
En Uruguay la vía vectorial ha sido interrumpida,
109
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
lo que no significa que no sea un problema para la
medicina transfusional. Puesto que el descarte se-
rológico representó en el año 2003 un total de 366
donaciones (informe del SNS). Al interrumpirse la
vía vectorial el período ventana no representa un
problema. De existir nuevos casos estos serían por
transmisión vertical transplacentaria.
Otra implicancia transfusional distinta repre-
senta para países que no están comprendidos en
zonas endémicas, y por tanto no realizan tamizaje
serológico, pero en cambio reciben donantes pro-
venientes o descendientes de individuos oriundos
de dichas zonas. Allí la exclusión por vía del inte-
rrogatorio o la autoexclusión del donante son sin-
gularmente importantes.
Debe tenerse en cuenta que los portadores de
infección chagásica tienen parasitemias transito-
rias, por tanto si al momento de la donación la cur-
san, el producto donado será contaminado por el
parásito. La posibilidad de adquirir la infección por
parte del receptor estará vinculada al número de
transfusiones recibidas potencialmente contami-
nantes y a su status inmunológico.
La capacidad patogénica de los parásitos es
diferente, dependiendo de su zona de origen y vin-
culado también al vector que le transmite. Posee
gran capacidad de conservación transmitiéndo-
se por sangre almacenada a 4o C, por plaquetas y
también por plasma fresco.
La clínica de la infección transfusional se pue-
de presentar en forma variable, desde asintomáti-
ca a formas graves mortales. Lo más constante es
la presencia de fiebre prolongada. A veces en el
contexto de un síndrome poliadenomegálico que
puede asociarse a hepato–esplenomegalia. Su
instalación en forma diferida a la transfusión ha-
ce más difícil la asociación nosológica con el acto
transfusional. Un factor constante es la mala res-
puesta al tratamiento antibiótico. Las formas gra-
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
ves pueden asociar meningoencefalitis y/o miocar-
diopatía aguda.
La paraclinica suele mostrar: neutropenia con
linfomonocitosis y eosinofilia.
En el año 2005 se informaron casos de infec-
ción adquirida por vía digestiva en turistas que
consumieron jugo de caña en balnearios del sur
de Brasil, motivando una revisión del interrogato-
rio a los donantes que hubieran viajado, su exclu-
sión ante posible período ventana y la recomenda-
ción de realizar estudios por xenodiagnóstico y es-
tudios serológicos que implicarán la detección de
IgM para enfermedad de Chagas.
110
SIFILIS TRANSFUSIONAL
Desde el punto de vista epidemiológico la transmi-
sión transfusional no es significativa. Recordemos
que Treponema pallidum no sobrevive más allá de
las 48–72 horas en sangre conservada a 4ºC, no
sobrevive en plasma fresco, si lo hace en los con-
centrados plaquetarios a 22º C. Sólo la que posea
un título de 1/8 o mayor corresponde a sífilis ac-
tiva.
En el estudio realizado por Riani y col. se com-
prueba el descarte de 257 donaciones (2,2% del
total), el vvp fue de 35% y no se halló ninguna si-
filis activa. Debe tenerse presente que en la ma-
yor parte de los casos el VDRL o el RPR se nega-
tiviza a partir de los 2 años de curada la infección,
sin embargo hemos encontrado serología residual
luego de 25 años de curada la enfermedad, corres-
ponde a titulaciones inferiores a 1/8, generalmente
1/1. La prueba serológica utilizada como confirma-
toria (FTA–abs) permanece positiva de por vida.
Por lo dicho, serología reactiva de tamizaje (VDRL
o RPR) puede corresponder a: positivo, sífilis ac-
tiva, sífilis no activa, o a falso positivo. La serolo-
gía confirmatoria puede corresponder a sífilis acti-
va o pasada.
MARCADORES DE HEPATITIS B:
Utilizamos detección de Antígeno de Superficie y
Anticuerpo anti Core.
Antígeno de superficie reactivo:
Recordar que el período ventana puede llegar a los
60 días.
Su reactividad puede corresponder a:
Falso positivo (recordar que el vpp es de
50% para Hospital de Clínicas–2001 a 2002).
Presencia viral (infección).
Anticuerpo anticore:
Como marcador reactivo para hepatitis B pue-
de corresponder a:
Falso positivo.
Reactivo verdadero.
Si se acompaña de anticuerpos para Hb-
sAg no ofrece dudas. Si no se acompaña
ni de Anti HbsAg ni de HbsAg, puede co-
rresponder a infección temprana con caí-
da de antígeno de superficie sin que ha-
lla aparecido aún los niveles detectables
de anticuerpos anti antigeno de superficie;
o de una infección evolucionada a la cu-
ración con caída de los demás marcado-
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
res.Recordar que la presencia de anticore
reactivo no constituye un problema para la
salud del donante.
Hepatitis B como problema para el
individuo infectado
La primoinfección transcurre asintomática en el
50% a 70% de los individuos. La infección crónica
evoluciona asintomática en el 5% a 10% de los ca-
sos. Un 20% evolucionará a cirrosis y un 6% a he-
patocarcinoma.
Hepatitis C como problema en Medicina
transfusional
La prevalencia serológica es de 2,11% (SNS, infor-
me 2003), con hallazgo inferior para el H. de Clí-
nicas 0,8%. El bajo vpp de 16% (para el estudio
mencionado) significa un descarte 6 veces supe-
rior al necesario. Pero el mayor problema lo repre-
senta el período ventana imposible de dimensio-
nar ya que se conocen casos de enfermedad agu-
da cuya serología inicial fue negativa, positivizán-
dose luego. La primoinfección cursa asintomática
en el 75% de los casos. Entre el 25% a 50% evo-
lucionará a hepatitis crónica activa, un 15% de los
casos desarrollarán cirrosis.
VIH como problema en Medicina
transfusional
El período ventana para la infección por VIH se ha
acortado significativamente con el desarrollo de
las sucesivas técnicas, siendo al momento de 15
días. El vpp es del 34%. El algoritmo que se utili-
za envía a confirmar la primer muestra reactiva rei-
terada (de la sangre obtenida en paralelo a la do-
nación y del segmento de bolsa de sangre dona-
da), con cita para nuevo tamizaje en caso de con-
firmatorio positivo (la reiteración del tamizaje per-
mite reafirmar la identidad de las muestras ante es-
tudiadas).
Interesa destacar el mayor período ventana
del Western Blot (confirmatorio) en relación a Eli-
sa, lo que permite que un donante reactivo por Eli-
sa para VIH y Western Blot negativo sea portador
de la infección. De allí la recomendación para el
caso de persistencia de tamizajes reactivos para
VIH con confirmatorio negativo, repetir éste en pla-
zo prudencial. Importa destacar la escasa diferen-
cia del período ventana si comparamos la detec-
ción del ARN viral (más cara y dificultosa) en rela-
ción a los test de tamizaje.
Virus HTLV–I–II, como problema en
Medicina transfusional
La prevalencia serológica para Uruguay ha sido al
año 2003 de 0,21%. El VPP del estudio de refe-
rencia arrojó un valor de 6% para el H de C años
2001–2002. Debe recordarse que el tamizaje no
permite diferenciar HTLV–I de HTLV–II. Este últi-
mo no ha demostrado patogenicidad.
El HTLV–I en cambio es responsable de la
Leucemia/linfoma del adulto a células T. A ella evo-
lucionará el 2% a 4% de los infectados. También es
responsable de la paraparesia espástica tropical o
mielopatía asociada a HTLV–I, a la que evolucio-
narán el 1% de los infectados. Los períodos asinto-
máticos son muy prolongados, por lo que muchos
de los infectados no llegan a presentar síntoma al-
guno. Para Uruguay considerando la baja preva-
lencia 0,2 % sobre un total de 60.663 donantes y
si tomamos como referencia el vpp de 6%, vemos
que la prevalencia real es extremadamente baja (7
donantes de 60.663) que a su vez no diferencia-
mos cuantos corresponden a HTLV–II. Súmese a
estas consideraciones que estamos evaluando an-
ticuerpos no carga viral y que no todas las extrac-
ciones de donantes reactivos tendrán carga con
inóculo infectante.
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 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
La enfermedad de von Willebrand (EvW) es una
afección hemorrágica hereditaria cuya prevalencia
es de 1 a 2 por ciento en la población general, de
acuerdo a algunos estudios de screening. La afec-
ción es ocasionada por una deficiencia cuantitativa
o disfunción del factor von Willebrand (FvW).
El FvW tiene dos funciones fundamentales en
el sistema hemostático. Es esencial para la forma-
ción del «tapón» plaquetario como una proteína de
adhesión que atrae las plaquetas circulantes a las
áreas de injuria vascular, especialmente a través
de los multímeros de gran tamaño y forma un com-
plejo no covalente con el factor VIII de la coagula-
ción en plasma, protegiéndolo de la inactivación y
metabolización.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La EvW se caracteriza por tendencia hemorrágica,
aunque puede ser asintomática.
El diagnóstico se sospechará ante una historia
personal de sangrado mucocutáneo excesivo, an-
tecedentes familiares de tendencia al sangrado en
ambos sexos y se confirmará por una evaluación
de laboratorio que constate defecto cuantitativo o
cualitativo del FvW.
Epistaxis recurrentes, gingivorragias, sangra-
do prolongado ante laceraciones o escalpes y he-
matomas fáciles son habituales en la EvW.
En la mujer es muy importante evaluar su his-
toria ginecológica, particularmente la existencia de
menometrorragias. Esta puede ser la única mani-
festación en mujeres que, por otra parte no rela-
tan otras formas de sangrado excesivo. Ocasional-
mente la paciente consultará por una anemia mi-
crocítica hipocrómica, por deficiencia de hierro,
como consecuencia de una extensa historia de
menstruaciones abundantes y prolongadas.
Un sangrado excesivo y duradero luego de
procedimientos quirúrgicos en la cavidad oral, ta-
les como amigdalectomía o extracción de un tercer
molar, pueden ser la forma de debut de esta fre-
cuente coagulopatía.
A diferencia de las hemofilias, el sangrado de
partes blandas, hematomas musculares y hemar-
trosis, son raramente observados en la EvW.
La excepción a esta descripción la configura la
EvW tipo 3, en el cual los niveles del factor VIII es-
tán por debajo de 0,10/mL (< 10% de actividad bio-
lógica de factor VIIIC).
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
DURANTE LA GESTACIÓN
El embarazo en la mujer con EvW presenta algu-
nas particularidades que se debe mencionar. Dado
que el FVW es un reactante de fase aguda, la sín-
tesis de esta proteína aumenta, alcanzando nive-
les mayores de 3.0 U/mL. en la gestación normal a
término. Aunque los niveles no se elevan tanto co-
mo en sujetos normales, en el tipo 1, los niveles de
la proteína aumentan, acercándose al rango nor-
mal y permitiendo un parto normal y eventual anes-
tesia raquídea. Cabe destacar que, como puede
predecirse en el tipo 2B, se produce una síntesis
aumentada de la proteína modificada, la cual exa-
cerba la hiperreactividad plaquetaria, con la consi-
guiente producción de trombocitopenia. Luego del
parto, los niveles de FVW disminuyen rápidamente
y todas las mujeres con EvW deberían ser contro-
ladas a efectos de evitar hemorragia puerperal sig-
nificativa, entre los días 5º y 10º.
HISTORIA FAMILIAR EN LA ENFERMEDAD DE
VON WILLEBRAND
La mayoría de los tipos de EvW son heredados en
forma autosómica dominante, existiendo una histo-
ria familiar de sangrado excesivo. Sin embargo, la
detección de una historia familiar puede verse di-
ficultada por el hecho de que muchas formas de
la enfermedad muestran una penetrancia variable
del fenotipo, con expresión variable de los sínto-
mas hemorrágicos en la familia. En contraste, la
forma severa tipo 3 de la enfermedad, muestra un
patrón autosómico recesivo de herencia, con fami-
liares que no manifiestan usualmente síntomas.
Finalmente, el tipo 2N de la EvW, en el que se
observa un descenso aislado del factor VIII, tam-
bién se detecta un patrón recesivo de herencia y
en este caso nuevamente, puede estar ausente la
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
historia familiar.
EL LABORATORIO EN LA ENFERMEDAD DE
VON WILLEBRAND (esquema 1)
CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE VON
WILLEBRAND
La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemos-
tasis (ISTH) en 1994 la considera una afección
cuantitativa (tipos 1 y 3) o cualitativa (tipo 2) del
FvW. A su vez el tipo 2 se divide en cuatro subti-
pos: 2A, 2B, 2M y 2N (tabla 1).
113
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
Esquema 1.
T. sangria. Ivy; APTT– tiempo de tromboplastina parcial activado: agreg.ristocetina– agregacion ristocetina concentracio-
nes decrecientes tomando 1,5–0,5, (1) factor v.Willebrand. (2) cofactor ristocetina, (3) factor VIII
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL
SANGRADO EN LA ENFERMEDAD DE VON
WILLEBRAND
En términos generales, el tratamiento de la EvW
puede ser dividido en dos tipos: 1) terapias hemos-
táticas adyuvantes y 2) tratamientos que elevan
los niveles de los factores von Willebrand y fac-
tor VIIIC.
1. Terapias hemostáticas adyuvantes
En situaciones de sangrado menor, una serie de
terapias hemostáticas adyuvantes pueden ser uti-
lizadas, en la EvW. Estos procedimientos incluyen
el empleo de agentes antifibrinolíticos tales como
el ácido tranexámico o el ácido epsilon amino–ca-
proico y la aplicación tópica de preparaciones he-
mostáticas tales como fibrina glue. En mujeres con
menorragia, la administración de estrógenos, re-
sulta frecuentemente beneficiosa (aumenta los ni-
veles de factor VIII y factor von Willebrand).
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
2. Terapias que aumentan los niveles
hemostáticos de FVW y FVIII
En tal sentido, dos estrategias han sido emplea-
das, la administración de desmopresina (nasal o
parenteral) y la infusión intravenosa de concentra-
dos de factor VIII/FvW.
DESMOPRESINA EN LA ENFERMEDAD DE
VON WILLEBRAND
La desmopresina (1–deamino–8–D–arginina va-
sopresina [DDAVP]) es un análogo sintético de la
hormona antidiurética, vasopresina. Hay a la fecha
114
más de 25 años de experiencia clínica con desmo-
presina en el tratamiento de la EvW, por vía intra-
venosa, subcutánea o intranasal. Los efectos se-
cundarios de la desmopresina han sido bien ca-
racterizados y en la gran mayoría de los casos son
transitorios o de escasa entidad. Discreta taquicar-
dia, cefaleas y eritema facial no son infrecuentes
El DDAVP ha sido empleado también satisfactoria-
mente para prevenir sangrados en etapas tempra-
nas de la gestación.
Dado lo imprevisible de la respuesta individual
a la desmopresina en la EVW, se sugiere realizar
una prueba terapéutica con DDAVP, para evaluar
los niveles de la misma en cada caso.
Si el DDAVP tuviera que administrarse en for-
ma reiterada, no debería realizarse con una fre-
cuencia menor de 24 horas, dado que tratamien-
tos subsecuentes tienen respuestas reducidas
(aproximadamente 70% del incremento inicial de
FVIII/FVW).
La tabla 2 sintetiza las vías de administración,
posología y farmacocinética de la desmopresina
como inductor de la actividad biológica del FVIII
y FvW.
En la tabla 3 se expresan las indicaciones para
el empleo de desmopresina en pacientes con dife-
rentes tipos de enfermedad de von Willebrand.
Las indicaciones terapéuticas están definidas
por la naturaleza del episodio hemorrágico, los ni-
veles basales de factor VIII/FvW y la concentra-
ción del factor deseable para obtener los niveles
hemostáticos necesarios. La mayor parte de los
pacientes con EvW tipo 1, responden al DDAVP
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS

Tabla 1.
Clasificación de la enfermedad de von Willebrand (subtipos).
Subtipo Manifestaciones clínicas Patrón diagnóstico Frecuencia
Sangrado leve/moderado vWF:Ag ↓ 80 de casos
Responde a DDAVP vW:Rco: ↓
Tipo 1
FVIII:C ↓ (20–50%) 30/ 1000
PM = normal
Sangrado leve/mode-
rado, generalmente po- Variable grado de: 10–15% de casos
bre respuesta a DDAVP
vWF:Ag ↓
Tipo 2A
vWF:Rco: ↓↓
FVIII:C ↓↓
PM: multímeros grandes
e intermedios ausentes
Sangrado leve/modera-
Variable grado de: < de 5 EvW
do DDAVP “contraindicado”
vWF:Ag ↓
VWF:Rco: ↓↓
Tipo 2B
FVIII:C ↓↓ ↓↓
RIPA ↑(binding GPIb)
Trombocitopenia
PM: pérdida grandes mults.
Sangrado variable
vWF:Ag ↓ Raro
DDAVP resp. parcial
Tipo 2M vWF:Rco: ↓
FVIII:C ↓
PM:grandes e interm s/p
Variable vWF:Ag ↓/N Poco común
VWF:actividad ↓/N
Tipo 2N FVIII:C ↓↓↓
PM: Normal
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología

Binding FVIII/vWF ↓↓
Sangrado severo vWF:Ag ↓↓↓ 1–5x106
Tipo 3 VWF:actividad ↓↓↓
FVIII:C ↓↓↓ (no detectable)

vWF:Ag: von Willebrand antigénico, vWF:RCo: von Willebrand cofactor de ristocetina , FVIII:C: factor VIII coagulante, PM:
patrón multimérico, RIPA: agregación plaquetaria inducida por Ristocetina, (modificado de D. Ginsburg, 1999).

con aumentos de la actividad biológica del factor que en el tipo 1 de EvW este efecto es paralelo a
VIII y FvW superiores a las observadas en hemo- los niveles de FvW funcionante, el tiempo de san-
fílicos. Adicionalmente en estos pacientes se co- gría no se acorta significativamente en los pacien-
rrobora normalización del tiempo de sangría. Aun- tes con tipo 3 y tipo 2 de la enfermedad. En teo-

115
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
Tabla 2.
Dosis recomendadas de desmopresina. Respuesta en pacientes con hemofilia A y enfermedad de
von Willebrand.
Dosis única
Aumento medio del factor
sobre la línea de base
Tiempo para acceder a niveles máximos
Vida media plasmática
Intervalo de administración
Tabla 3.
Indicación de desmopresina en diferentes ti-
pos de EvW.
Establecida Tipo 1 «plaquetas normales»
Posible Tipo 1 «plaquetas bajas», ti-
pos 2A y tipo 2N
Ineficaz Tipo 3
Contraindicado Tipo 2B
ría, la administración de desmopresina a pacientes
con acentuada interacción entre la glicoproteina Ib
y FvW (tipo 2B y tipo plaquetario o pseudo EvW)
podría ser potencialmente peligrosa por favorecer
hiperagregabilidad plaquetaria in vivo y trombo-
citopenia. Aunque existe alguna evidencia de que
la desmopresina podría ser eficaz en estos pacien-
tes (Castaman & Rodeghiero, 1996), la mayoría de
los hematólogos rechaza su utilización.
CONCENTRADOS DE FACTOR VW /
FACTOR VIII EN LA ENFERMEDAD DE VON
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
WILLEBRAND
Para aquellos pacientes en los cuales la desmo-
presina resulte inefectiva o esté contraindicada,
así como en circunstancias con riesgo hemorrági-
co elevado, los niveles de FVW y FVIII pueden ser
restablecidos mediante la infusión de concentra-
dos de estas proteínas derivados del plasma:
5. Crioprecipitado.
6. Factores comerciales de la coagulación.
Los mayores puntos aún no resueltos con res-
pecto a la administración de estos concentrados
se vinculan con la falta de adecuados esquema de
dosificación y de la identificación por el laboratorio
116
Intravenosa o subcutánea: 0,3 μg / kg
Intranasal: 300 μg
3 – 5 veces (rango: 1,5–20 veces)
30–60 min luego de inyección intravenosa
90–120 min luego de inyección s.c. o i.n.
5–8 horas para factor VIII
8–10 horas para factor vW
Dosis única, cada 12 o 24 horas
de pruebas que reflejen el beneficio clínico de es-
tos productos.
La potencia de dichos concentrados es desig-
nada en forma variable, sea por su actividad coa-
gulante de FVIII y su contenido en cofactor de ris-
tocetina (VWF:Rco).
En ocasiones a pesar de estas medidas tera-
péuticas, el sangrado puede persistir; en tales ca-
sos es conveniente pensar en la posibilidad de au-
to/aloanticuerpos circulantes anti–FvW, así como
en la interacción de fármacos tipo ácido acetilsali-
cílico, la asociación con otras patologías hemorrá-
gicas, tales como angiomatosis digestivas.
Existe claramente oportunidad para nuevos
avances en el tratamiento de la EvW. Estos inclu-
yen el empleo futuro de la interleukina 11 como
complemento de la administración de desmopresi-
na, el rituximab (anti CD–20) como inmunosupre-
sor en casos de EvW adquirido, así como la obten-
ción de concentrados de factor VIII/VWF recombi-
nante para uso clínico asistencial.
PAUTAS DIAGNÓSTICAS DE LA ENFERMEDAD
DE VON WILLEBRAND
1. El estudio inicial de un paciente con proba-
ble EvW debe incluir:
Hemograma con recuento plaquetario, KPTT,
tiempo de sangría, adhesividad plaquetaria,
agregación plaquetaria, FvW:Ag, FvW:Rco y
FVIII
3. Para el diagnóstico de tipo I:
FvW:Ag, FvW:RCo y FVIII presentan una re-
ducción leve a moderada y en forma propor-
cional con estructura multimérica del FvW nor-
mal pero reducida en forma cuantitativa.
4. Para el diagnóstico de subtipo III:
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
FvW:Ag, FvW:RCo y FVIII presentan una dis-
minución severa y proporcional y con estructu-
ra multimérica del FvW normal pero muy redu-
cida en forma cuantitativa.
5. Para el diagnóstico de subtipo IIA:
FvW:Ag, FvW:RCo y FVIII presentan una dis-
minución discordante con multímeros de alto e
intermedio peso molecular, disminuidos o au-
sentes.
7. Para el diagnóstico de subtipo IIB:
FvW:Ag, FvW:RCo y FVIII presentan una dis-
minución discordante con la presencia de pla-
quetopenia, ausencia de multímeros de alto pe-
so molecular, hiperagregación plaquetaria con
bajas dosis de ristocetina y si persiste la du-
da diagnóstica estudio molecular en busca de
las 4 mutaciones más frecuentes: Arg543Trp,
Arg578Gln, Arg545Cys, Val553Met.
8. Para el diagnóstico de subtipo IIN:
FvW:Ag, FvW:RCo y FVIII presentan una dis-
minución discordante con:
FVIII desproporcionadamente bajo, binding
FvW/FVIII disminuido (en laboratorios espe-
cializados), estudio molecular buscando las
mutaciones más frecuentes descriptas son:
Arg19Trp, Glu24Lis, Thr28Met, Arg53Trp,
His54Gln, Arg91Gln.
10. Para el diagnóstico de subtipo IIM:
FvW:Ag, FvW:RCo y FVIII presentan una dis-
minución discordante con un patrón multiméri-
co que es cuantitativamente normal pero cuali-
tativamente alterado.
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AHT. Lima, Perú. 1999; 20–22.
117
 CONSENSO NACIONAL PAUTAS DE REPOSICIÓN DE SANGRE DESPLASMATIZADA Y CONCENTRADOS DE PLAQUETAS
Participan
Prof. Arago Antonio, Prof. de Medicina Transfusional. Tec.
Transf. Aguerre Fabiana. Quim. Farm. Benaderet Irene.
Dra. Beñarán Beatriz, Ex Prof. Adj. Medicina y Asistente
de Hematología, CRAMI. Tec. Transf. Bentancor Gabriela.
Dr. Ramón Bronzetti. Dr. Bodega Enrique, Director
Servicio Hematología Hospital Maciel. Dra. Bonomi
Rossana, Asoc. Española. Dr. Borelli Gabriel, Asistente
Clínica Hematológica, Serv. Hematología Hospital Maciel.
Dra. Bruzone Margarita, Clínica Médica C. Tec. Transf.
Caldas Carmen. Dr. Camacho Luis, Clínica Médica C.
Dra. Caneiro Ada, Hospital Británico. Dra. Canessa Cecilia,
Asistente Lab. Central Hospital de Clínicas. Dra. Carnelli
Alicia, COMEPA, Hospital Escuela del Litoral Paysandú
FEMI. Dra. Cecilia Carrizo, Prof. Adj. Clínica Médica Hosp.
Maciel. Dra. Costa Virginia, Prof. Adj. Clínica Médica 2
Hospital Pasteur, Hospital Militar. Dra. Chevalier Silvana,
Clínica Hematológica. Dra. Dalto Claudia, Hemoterapia.
Dau Carlos, INDO. Dr. De Bellis Roberto, Prof. de
Hematología, Hospital Británico. Dra. de Galvez Gabriela,
Asistente, Clínica Hematológica. Tec. Transf. De los Santos
Adriana. Dra. Delucchi Verónica. Tec. Transf. De Mello
Gladys. Dr. Desiervo Andrés, Clínica Hematológica. Dra.
Díaz Andrea, Ex Asistente Clínica Hematológica, CITMO.
Dra. Díaz Lilián, Prof. Adj. Clínica Hematológica, CITMO,
CASMU. Dr. Dilandro Jorge, Hospital Británico, CASMU.
Dra. Estévez Ana Laura, Hospital de San José, AMSJ,
FEMI. Dr. Estévez Francisco, Prof. Agdo. Cátedra de
Farmacología. Dr. França Wilson, Hemoterapeuta Hospital
Maciel. Dra. Fiamene Silvana, Clínica Hematológica. Dra.
Flores Karina. Dr. Gabus Raúl, Servicio Hematología
Hospital Maciel, Hosp. Evangélico. Dr. Gai Regis. Dr.
Galeano Sebastián, Servicio Hematología Hospital
Maciel. Dra. García Ana María, Prof. Agdo. Laboratorio
de Patología Clínica Hospital Pereira Rossell CASMU.
Dra. Gruosso Vittina. Dra. González Marianela, Hospital
de Salto. Dra. Gossio Elvira, Casa de Galicia, CUDAM,
CAMEDUR, Durazno FEMI. Dr. Insagaray Juan, Prof.
Adj.de Medicina Transfusional. Dra. Iglesias Teresa, Lab.
Central Hospital de Clínicas. Dr. Isaurralde Hugo, Ex Prof.
Adj. Dpto. Emergencia Hospital de Clínicas, CITMO. Dra.
Jordan Ximena, Clínica Hematológica. Dra. Kescherman
CONSENSOS DE HEMATOLOGÍA | 2005 | Cátedra de Hematología
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Francis, Asistente Clínica Médica A. Dra. Kollar Patricia,
Servicio Hematología Hospital Maciel. Dra. Lagos Graciela,
Prof. Agdo. Medicina Nuclear. Dra. Lens Daniela, Prof. Adj.
Dpto. Básico de Medicina. Dr. Lima Edgar, Prof. Adj. de
Medicina Transfusional. Dra. Lizarralde Adelina, CAMS
Soriano, AMEDRIN Fray Bentos, FEMI. Dr. López Jorge,
Asistente Medicina Transfusional. Dr. Lorenzelli Amilcar,
FEMI. Dra. Magariños Alicia, Presidente Soc. Hematología
del Uruguay, Serv. Hematología Hospital Maciel, CASMU,
Casa de Galicia. Dr. Marchetti Nicolás, Maldonado. Dra.
Martínez Claudia, Clínica Hematológica, Casa de Galicia.
Dr. Martínez Lem, Director Serv. Hematología Hospital
Militar, Asoc. Española. Tec. Transf. Marton Beatriz. Dra.
Mira Virginia. Dra. Moirano Claudia, Hospital Rivera. Dra.
Monteserin Noela, Clínica Hematológica. Dra. Moro Isabel,
Clínica Hematológica. Dra. Motta Gabriela, CH Pereira
Rossell, MUCAM. Dra. Murieda Berta, INDO. Dr. Muxi
Pablo, Hospital Británico, SEM. Dra. Nese Martha, Prof.
de Hematología, Directora de la Cátedra de Hematología.
Dra. Nieto Verónica, BPS, IMPASA. Dr. Noble Marcelo,
Hospital de Florida, FEMI. Dra. Novoa María de los
Ángeles, Hospital Militar, Asociación Española. Dr. Novoa
Ernesto, Hospital Policial, FEMI. Dra. Parodi Mónica,
Clínica Hematológica, SMI, CUDAM. Dra. Pereyra Silvia.
Dra. Pierri Silvia, Prof. Adj. Clínica Hematológica, Hospital
Británico. Dra. Píriz Beatriz, Hospital Lavalleja–FEMI.
Dr. Pomoli Santiago, Hospital Militar, Serv. Hematología
Hospital Maciel. Dra. Raffo Claudia. Dra. Rettig Karen,
Clínica Hematológica. Dr. Riani Venancio. Dra. Ríos
Sandra. Dra. Rivas Gabriela, Clínica Hematológica. Dra.
Rocca Alejandra, Clínica Hematológica. Dr. Rodríguez
Ismael, Prof. Agdo. de Medicina Transfusional. Dra. Rojo
Ana Luz, Hospital Policial. Dra. San Martín Rosario, Lab.
Central Hospital de Clínicas. Dr. Sclavi Jorge, Hospital de
Rivera. Dra. Sevrini Inés, Prof. Adj. Clínica Médica A. Dra.
Stevenazzi Mariana, Asistente Clínica Hematológica. Dra.
Sundberg Florencia, CH Pereira Rossell, CRAMI. Dra.
Tejeira Natalia, Clínica Hematológica. Dra. Testa Graciela,
Hospital Salto–FEMI. Dra. Topolansky Laura, Asistente
Clínica Hematológica, CITMO. Dra. Touriño Cristina, Prof.
Adj. Dpto. Básico de Medicina. Dr. Vázquez Alberto, Serv.
Hematología Hospital Maciel.