MEDSCAPE

Https://www.medscape.com/viewarticle/909821
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800201

Nuevos antibióticos para la neumonía extrahospitalaria

Consideraciones sobre el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad

Manejo oportuno y eficaz de la PAC influye en los resultados clínicos. El diagnóstico rápido a través de una radiografía de
tórax dentro de la primera 4 h de presentación; terapia antimicrobiana temprana apropiados que cubre los agentes
etiológicos subyacentes de neumonía; identificación temprana de pacientes que requieren respiratorio y soporte
hemodinámico, y la admisión de este modo ICU; y la evaluación del riesgo de mortalidad utilizando las puntuaciones de
gravedad se han relacionado con la mejora de los resultados. [4]Como el éxito del tratamiento de la NAC se basa en la
entrega rápida de los antibióticos eficaces contra los organismos causantes probables, los médicos deben tener en cuenta
la gravedad del proceso de la enfermedad y prevalecen los patrones de susceptibilidad a los antibióticos locales en su
proceso de decisión. Una controversia importante para la gestión de la PAC es si los antibióticos existentes son las terapias
adecuadas y si hay una necesidad de nuevos antimicrobianos de orientación de la PAC.
Varios estudios han demostrado que la terapia antimicrobiana inicial que carece de actividad contra los patógenos
ofensivos, así llamado inapropiado empírico terapia (IET), se asocia con una mayor mortalidad en pacientes con CAP.
[25,26]IET en CAP es principalmente debido a la falta de cubrir un patógeno específico (por ejemplo MRSA) o la presencia de
un patógeno bacteriano que es resistente a la régimen prescrito (por ejemplo resistentes a macrólidos Strep. Pneumoniae
[MRSP]). [27-29]La necesidad de cubrir empíricamente para ambos patógenos 'típicos' bacterianas (Strep. Pneumoniae, H.
Influenzae, Staph sensible a la meticilina. Aureus) y patógenos 'atípicos' (M. Pneumoniae, Legionella pneumophilia,
Chlamydophila pneumoniae) es polémica con algunos estudios que muestran ningún beneficio cuando se proporciona
cobertura atípica mientras que otros sugieren beneficios de resultado. [ 30-32]Teniendo en cuenta estas dificultades para
proporcionar un tratamiento óptimo de los pacientes con NAC, especialmente aquellos con SCAP, nuevos antibióticos para
mejorar el tratamiento de la NAC están en desarrollo. Estos nuevos agentes proporcionan cobertura para las limitaciones
existentes en la actualidad en la terapia empírica para incluir especies resistentes a macrólidos (Strep. Pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae f) y MRSA (Tabla 2).

Lefamulin
Lefamulin es una pleuromutilina semisintético novela que inhibe el crecimiento bacteriano mediante la unión al centro de
peptidil transferasa de la subunidad ribosomal 50S. [ 33]Lefamulin exhibe potente actividad antibacteriana contra los
patógenos respiratorios más importantes, incluyendo MRSP, MRSA, los organismos Gram-negativos exigentes, tales como
H. Influenzae y patógenos respiratorios atípicos, incluyendo M. Pneumoniae, C. Pneumoniae y Legionella pneumophila.
[34]Lefamulin ha demostrado propiedades bacteriostáticas contra la mayoría de los organismos, con la excepción de M.
Pneumoniae en los que es bactericida. Lefamulin también logra extensa penetración y acumulación en pulmonar líquido de
revestimiento epitelial (ELF), con la exposición de ELF a lefamulin ser ~ 5,7 veces mayor que la fracción no unida en el
plasma. [35]Estas propiedades sugieren que podría tener como objetivo lefamulin varias de las deficiencias de la PAC
terapias existentes.
Hasta la fecha existen dos de fase 3 ensayos de lefamulin en CAP (LEAP 1 - intravenosa a lefamulin por vía oral; LEAP 2 -
orales solamente) que han demostrado comparable (no inferior) Resultados a moxifloxacino
(https://investors.nabriva.com/static-files/5c34b447-99cc-4739-b9d6-d4ea4c7d13b9visitada el 26 de septiembre 2018).
Ambos estudios demostraron la no inferioridad de lefamulin a la moxifloxacina a través del espectro de gravedad de la
neumonía evaluada por la clasificación PORT. En LEAP 2, lefamulin se reunió con el criterio principal de valoración de no
inferioridad (a menos de 10%) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en relación con una evaluación del
investigador de tasas de respuesta clínica 5-10 días siguientes a la finalización de la terapia en el tratamiento por intención
de modificado ( Mitt) y evaluables clínicamente en las poblaciones (prueba de curación CE-TOC). Tratamiento de eventos
adversos emergentes parece ser mayor con lefamulin en comparación con moxifloxacino, principalmente para problemas
gastrointestinales como diarrea / heces blandas, náuseas y vómitos. Lefamulin está bajo evaluación por la Administración
de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la EMA para su posible aprobación en los Estados Unidos y Europa.

Omadacycline
Omadacycline es de la clase aminomethylcycline creado por modificación química de la minociclina. Es bacteriostático,
inhibiendo la síntesis de proteínas mediante la unión a la subunidad ribosomal 30S. Las modificaciones químicas permiten
que sea activo contra las dos formas principales de la resistencia bacteriana a las tetraciclinas: eflujo y protección
ribosómica. Omadacycline exhibe una excelente potencia frente a estafilococos, resistente a la penicilina, y Strep resistente
a los macrólidos. Pneumoniae, así como las cepas resistentes a múltiples fármacos. [ 36]Omadacycline también tiene
ventajas farmacocinéticas de concentraciones más altas y sostenidas en el plasma y ELF en comparación con los de la
tigeciclina lo que sugiere que será un agente antibacteriano prometedor para el tratamiento de infecciones del tracto
respiratorio inferior bacterianas causadas por patógenos susceptibles. [37]
Los resultados del ensayo ÓPTICA fase 3 que comparan intravenosa una vez al día a omadacycline oral a intravenosa a
moxifloxacino oral, demostraron la no inferioridad a través de gravedad de la neumonía
(https://paratekpharma.com/media/1571/presentation-ats-2018-a4458-ramirez-optic-ecr-by-port-17.pdf; visitada el 26 de
septiembre 2018). Los efectos secundarios gastrointestinales fueron mayores con omadacycline. La FDA aprobó
recientemente omadacycline intravenosa y oral para el tratamiento de la piel bacteriana aguda y estructura de las
infecciones de la piel y la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP). La FDA también tomó nota de la
preocupación de un desequilibrio en la mortalidad observada en el ensayo de moxifloxacino CABP favoreciendo. Sin
embargo, una de las causas del desequilibrio no se pudo determinar a partir de los datos actuales disponibles. Además, la
tasa de mortalidad en el grupo omadacycline parece ser similar a la mortalidad a los 30 días observado en otros estudios
realizados recientemente cabp.
Delafloxacin
Delafloxacin (Baxdela) es una novela fluoroquinolona con diferencias estructurales y mecanísticos en comparación con
fluoroquinolonas actualmente disponibles. Su estructura química única facilita una penetración mejorada transmembrana
celular y la potencia en ambientes ácidos comunes a los sitios más infecciosas. Objetivos Delafloxacin tanto la
topoisomerasa IV y la girasa de ADN con afinidades altas y similares, resultando en la inhibición de la replicación del ADN
bacteriano. Su potencia y la penetración, junto con su mecanismo de acción único, dan actividad bactericida delafloxacin
contra una amplia gama de bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas, anaerobios y microorganismos
intracelulares. [38]Delafloxacin ha exhibido excelente y más potente en la actividad in vitro contra los patógenos de la PAC
más comunes, y penetra bien en el ELF. [38,39]Los resultados de un ensayo de fase 3 comparando delafloxacin a la
moxifloxacina para hospitalizados, pacientes adultos con NAC se esperan.
Los datos de ensayos clínicos ayudar a la aprobación de la FDA de delafloxacin para infecciones de la piel y de las
estructuras cutáneas bacterianas agudas sugieren delafloxacin se tolera bien. [ 40,41,42]trastornos gastrointestinales son los
más frecuentes efectos adversos, aunque también se han reportado efectos del sistema nervioso central, alteraciones
endocrinas, y el aumento de pruebas de función hepática en suero.

Solithromycin
Solithromycin (Solithera) es un macrólido de cuarta generación y la primera fluoroketolide en desarrollo clínico.
Solithromycin ejerce un efecto bactericida mediante la unión a la unidad ribosomal 50S, resultando en alteraciones
posteriores de la traducción del ADN bacteriano. Solithromycin tiene una potente actividad in vitro contra los patógenos de
la PAC más comunes, incluyendo fluoroquinolona, macrólido, y los aislados resistentes a la penicilina de Strep.
Pneumoniae. Además, solithromycin ha exhibido penetración ELF adecuada en voluntarios sanos como para justificar su
uso como una opción de tratamiento en pacientes con infecciones respiratorias. [ 43]Dos estudios de fase 3, solitario-oral y
SOLITAIRE-IV, han investigado la seguridad y eficacia de oral e intravenosa a solithromycin oral, respectivamente. Ambos
ensayos cumplieron su margen predefinido de no inferioridad para el criterio principal de valoración de la respuesta clínica
temprana, en comparación con moxifloxacino. [44]
Los eventos adversos fueron comparables entre los grupos en Solitaire-ORAL; sin embargo, más del 50% de los pacientes
en el brazo de solithromycin de solitario-IV experimentó un acontecimiento adverso emergente del tratamiento, en
comparación con 35% en el grupo de moxifloxacina. Esta diferencia se debió a una incidencia de reacciones en el sitio de
infusión de 31,3% en los pacientes solithromycin. Otros eventos adversos fueron típicos de antibióticos macrólidos como
trastornos gastrointestinales y elevación de las transaminasas asintomáticos. Sin embargo, debido a las preocupaciones
sobre la posible toxicidad hepática, la FDA recomienda que la empresa inicie un nuevo estudio clínico para evaluar mejor
perfil de seguridad del fármaco en 9.000 pacientes.

Nemonoxacin
Nemonoxacin es una novela, fluoroquinolona no fluorado con un espectro de actividad más amplio y reducido perfil de
resistencia en comparación con otras fluoroquinolonas. Esto se logra por su orientación tanto de la topoisomerasa II y IV.
Nemonoxacin tiene una potente actividad contra cocos Gram-positivos, bacilos Gram-negativas, y bacterias atípicas,
incluyendo patógenos CAP comunes.
Publicado fase 2 y 3 de ensayos clínicos sugieren Nemonoxacin no es inferior a la levofloxacina para el tratamiento de la
NAC leve y moderada. [45-50]El más reciente estudio de fase 3 alcanzó su margen de no inferioridad predefinido para la
curación y microbiológicos tasas de éxito clínico en todas las poblaciones de pacientes. La seguridad / tolerabilidad de
nemonoxacin ha sido comparable con levofloxacino, con trastornos gastrointestinales, neutropenia, leucopenia, mareos,
dolor de cabeza, y las transaminasas séricas elevadas de ser experimentado con poca frecuencia. Los resultados de otros
ensayos de nemonoxacin para la PAC se espera que en un futuro próximo.

Ceftarolina
Fosamil Ceftaroline (Teflaro) es una cefalosporina profármaco soluble en agua de N-fosfonoamino con la forma activa,
ceftarolina, poseyendo de amplio espectro in vitro la actividad antimicrobiana. El espectro de actividad incluye típico CAP
patógenos bacterianos, y su alta afinidad por PBP2a permite la cobertura de MRSA. [ 49]Un reciente nivel del paciente meta-
análisis de tres ensayos de fase 3 en CAP encontró las tasas de curación clínica en cada ensayo favorecieron
consistentemente ceftarolina frente a ceftriaxona, sin evidencia de heterogeneidad. [ 50]Ceftaroline era superior a la
ceftriaxona en la manopla [odds ratio (OR) 1,66; 95% CI 1,34 a 2,06; P <0,001] y CE (OR 1,65; IC del 01/26 hasta 02/16
95%; p <0,001) poblaciones. Los resultados fueron consistentes a través de diversos factores relacionados con el paciente y
las enfermedades relacionadas, como la edad de los pacientes y la puntuación PUERTO.
Conclusión

PAC sigue siendo una infección importante debido a su impacto en los resultados del paciente, especialmente en
los ancianos e inmunodeprimidos anfitriones. La disponibilidad de nuevos antibióticos ofrece una oportunidad
para el tratamiento empírico mejorada de bacterias patógenas resistentes a los antibióticos asociados con la PAC.
Sin embargo, tenemos que asegurar que estos nuevos antibióticos son eficaces y bien tolerado en pacientes, y que
su uso es adecuado para evitar la aparición de resistencias. También necesitamos continuar desarrollando nuevos
antibióticos para el tratamiento de CAP, así como agentes no tradicionales, tales como anticuerpos monoclonales,
vacunas y moléculas pequeñas que minimizarán más o evitar la aparición de resistencia a los antimicrobianos