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Jhon Fernando Cerón

RESUMEN NEOPLASIAS I Y II – ROBBINS COTRAN 8ª EDICIÓN


El cáncer no es solo una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten una
profunda alteración en la regulación del crecimiento.
Neoplasia: nuevo crecimiento.
Oncología: del griego oncos = tumor.
“una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está
descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma
excesiva después de cesar los estímulos que desencadenaron el cambio”
Oncólogo británico Willis

Todas las células neoplásicas en un único tumor surgen de una célula individual
afectada por un cambio genético.
Tumor benigno: localizado, no puede diseminarse y es susceptible de extirpación
quirúrgica.
Tumor maligno: puede invadir y destruir estructuras adyacentes, puede
metastatizar, no tienen límites claros y son de crecimiento acelerado.
Componentes benignos y malignos: “1) células neoplásicas clonales que
constituyen su parénquima, y 2) estroma reactivo formado por tejido conjuntivo,
vasos sanguíneos y cantidades variables de macrófagos y linfocitos.”
Desmoplasia: las células parenquimatosas estimulan la formación de abundante
colágeno.
Tumores benignos: de células mesenquimatosas: célula de origen + oma.
Epiteliales: nominados por el patrón de origen, patrón microscópico o arquitectura
microscópica.
• Adenoma: epitelial benigna derivada de glándulas
• Papiloma: epitelial benigna, proyección digitiforme o verrucosa.
• Cistoadenoma: grande masa quística.
• Cistoadenoma papilar: patrón papilar que protruye a espacio quístico.
• Pólipo: neoplasia benigna o maligna que produce proyección macroscópica
en superficie mucosa.
Tumores malignos: del tejido mesenquimatoso: sarcoma (sar: carnoso)
• Fibrosarcoma
• Condrosarcoma
• Leiomiosarcoma
• Rabdomiosarcoma
• Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial, derivada de cualquiera de
las tres capas germinales.
Escamoso o epidermoide: las células tumorales se asemejan al epitelio
escamoso estratificado.
Adenocarcinoma: células epiteliales neoplásicas con patrón glandular. Ej.
Adenocarcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas
broncógeno.
• Tumor maligno indiferenciado: células tumorales de origen tisular
desconocido
• Tumores mixtos: diferenciación divergente de un único clon neoplásico hacia
dos estirpes celulares. Estos contienen componentes epiteliales dispersos

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en un estroma mixoide, con islotes ocasionales de cartílago o hueso
(adenoma pleomórfico).
• Teratoma: contiene células o tejidos maduros o inmaduros representativos
de más de una capa celular germinal, incluso de las tres. Se originan de
células totipotenciales.
Teratoma benigno: todos los componentes bien diferenciados.
Teratoma inmaduro, potencialmente maligno o manifiestamente maligno:
componentes menos diferenciados.
Teratoma quístico (quiste dermoide) ovárico: principalmente a lo largo de
líneas ectodérmicas. Tumor quístico recubierto por piel lleno de pelo,
glándulas sebáceas y dientes.
• Hamartoma: masa desorganizada pero de aspecto benigno compuesto de
células autóctonas de la localización particular. (translocaciones recurrentes
clonales que afectan a los genes que codifican ciertas proteínas de la
cromatina)
• Coristoma: resto heterotópico de células

Características de las neoplasias benignas y malignas.


En general pueden distinguirse basándose en la diferenciación y la anaplasia, la
velocidad de crecimiento, la invasión local y las metástasis.
Diferenciación y anaplasia:
Diferenciación es el grado de similitud con las células parenquimatosas
Anaplasia es la ausencia de esta diferenciación (es marcador de malignidad)
Otras características de los tumores mal diferenciados
• Pleomorfismo: variación en el tamaño y la forma.
• Morfología nuclear anormal (1:1). Normalmente es 1:4 o 1:6
• Mitosis aumentada. Aunque puede darse en procesos normales, por ello es
más característico de malignidad la presencia de figuras mitóticas atípicas,
anormales con producción de husos tripolares, cuadripolares o
multipolares.
• Pérdida de polaridad.
• Otros cambios: formación de células gigantes tumorales: 1. Enorme núcleo
polimórfico único 2. Dos o más núcleos hipercromáticos grandes. (no
confundir con las gigantes de cuerpo extraño o de langhans inflamatorias,
derivados de macrófagos y con muchos núcleos pequeños de aspecto
normal). En muchos tumores anaplásicos se ven áreas de necrosis por el
escaso estroma.
Metaplasia: sustitución de un tipo celular por otro
Displasia: crecimiento desordenado
La displasia puede ocurrir en la metaplasia y se caracteriza por pérdida de la
uniformidad de células individuales y pérdida de la orientación arquitectural en
los epitelios.
Carcinoma in situ (neoplasia preinvasiva): cambios displásicos marcados en
todo el epitelio pero limitados por la membrana basal
Tumor invasivo: cuando ya hay rompimiento de la membrana basal.
Las células bien diferenciadas cumplen las funciones de sus homólogas sanas,
aumentando, por ejemplo, la secreción endocrina en una neoplasia endocrina,
aumentando la secreción de una hormona, sirviendo así como marcador para
rastrear el origen del tumor.
• Carcinoma de células escamosas de la piel: elabora queratina
• Carcinoma hepatocelular bien diferenciado: elabora bilis
• Carcinoma broncógeno: puede producir corticotropina, hormona similar a

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la PTH, insulina y glucagón.
Velocidades de crecimiento:
La célula transformada original debe sufrir al menos 30 duplicaciones para
alcanzar 1 gramo y ser detectable. Con 1º ciclos de duplicaciones adicionales
alcanza 1 Kg. El crecimiento excesivo es determinado por un exceso de
producción celular sobre la pérdida.
Factores que determinan la velocidad de crecimiento:
• Tiempo de duplicación de las células
• Fracción de células en el fondo común replicativo
• Velocidad de muerte celular
Fracción de crecimiento: porción de células del tumor que están en el fondo
común proliferativo.
Características tumorales a partir de la cinética celular:
• Tumores de rápido crecimiento tienen un recambio celular elevado
• La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene profundo efecto en
la susceptibilidad a la quimioterapia.
Los tumores más malignos en general crecen con mayor velocidad y esta tiene
que ver con la estimulación hormonal, la irrigación con la que el tumor cuenta y
otros factores desconocidos.
La aparición de un subclon agresivo de células transformadas puede ser la
explicación de que algunos tumores crezcan lento durante años para luego,
súbitamente aumentar de tamaño, diseminarse de forma explosiva y causar la
muerte a los pocos meses de su descubrimiento.
Cabe decir que algunos tumores malignos pueden crecer de forma lenta y, de
forma rápida algunos benignos, causando excepción a las generalidades ya
planteadas.

Células madre cancerosas y estirpes celulares del cáncer.


Los nichos para las células madre se forman por células de soporte y mantienen a
las células madre con la producción de factores paracrinos.
Las madre tumorales tienen características de células stem. Si son esenciales
para el mantenimiento del tumor, deben ser eliminadas. Estas tienen una elevada
resistencia a los tratamientos convencionales debido, por ejemplo a su baja
velocidad de división y la producción de factores como MDR1 (factor de
resistencia a fármacos múltiples – 1) que contraresta los efectos de la
quimioterapia.
Estas células podrían originarse en stem tisulares o células con cierto grado de
diferenciación. Ej: leucemia mieloide crónica: origen en madre hematopoyéticas;
leucemia mieloide aguda: origen en precursores mieloides más diferenciados.
T-IC (células iniciadoras de tumores): células que permiten que un tumor humano
crezca y se mantenga a sí mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un
ratón inmunodeprimido.
Los genes y vías que mantienen las madre cancerosas son los mismos en las
madre tisulares normales. Ej. BMI1componente del complejo polycomb de
remodelación de cromatina. Promueve la maternidad en ambas células; vía WNT
regulador clave en las madres de las criptas del colon, implicado en el
mantenimiento de las madre del adenocarcinoma de colon

Invasión local
Los tumores benignos tienen una cápsula fibrosa que los delimita del tejido
adyacente.
Los tumores malignos generalmente no la tienen, pero pueden adquirirla si son de
crecimiento lento, sin embargo, se aprecian cordones infiltrando tejido adyacente.
Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica más fiable
de malignidad.

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El carcinoma de cuello uterino se deriva de un carcinoma in situ, estos presentan
características citológicas de malignidad sin invadir aun la membrana basal, pero
con el tiempo lo hacen y alcanzan el estroma subepitelial.
Metástasis.
Implantación tumoral sin continuidad del mismo y es, salvo algunas excepciones,
característica de malignidad. Ej, los gliomas y los carcinomas de célula basales de
la piel son localmente invasivos pero rara vez metastatizan.
Vías de diseminación:
• Siembra directa de las cavidades o superficies corporales
Siendo más suseptibles cavidad peritoneal, pleural, pericárdica y articulares
• Extensión linfática
Los tumores no tienen linfáticos funcionales. Se diseminan por los del
margen
• Extensión hematógena
Típica de los sarcomas aunque también se ve en carcinomas. Puede darse
cuando las células tumorales pasan por los lechos capilares pulmonares o
derivaciones arteriovenosas, o cuando metástasis pulmonares originan
émbolos tumorales. En la diseminación venosa se afectan con más
facilidad hígado y pulmón.
Epidemiología:
El desarrollo del cáncer implica influencias ambientales, raciales y culturales.

Incidencia del cáncer:


Los más frecuentes en hombre son pulmón, próstata y colo-rectal; en mujeres son
mama, pulmón y colo-rectal. Estas tazas se ven afectadas por la raza, tipo de
alimentación y exposición a ciertos cancerígenos como el humo de tabaco.

Factores geográficos y ambientales:


El 65 % de las causas son de carácter ambiental mientras que las hereditarias son
del 26 y 42 %. En diferentes lugares del mundo las tasas cambian drásticamente
por cuestiones culturales y factores de tipo ambiental.
La obesidad conlleva un aumento en la mortalidad de 52% en hombres y 62% en
mujeres.
Fumar implica riesgo de cáncer de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas,
vejiga y está relacionado con el 90% de las muertes en cáncer de pulmón. El HPV
implica riesgo de cáncer en cuello uterino.
El alcoholismo está relacionado con cáncer de laringe, bucofaríngeo, esofágico y
carcinoma hepatocelular secundario a cirrosis alcohólica.
Las dietas bajas en fibra y ricas en grasa aumentan el riesgo de contraer cáncer
de colon.
La radiación UV predispone a carcinoma epitelial
Otros factores ambientales incluyen químicos como el metotrexato y factores de
riesgo a nivel laboral como la exposición constante a carcinógenos.
Edad:
Por efectos conocidos, la edad mayo a 50 aumenta significativamente el riesgo de
cáncer y es la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 79 años y en
hombres entre 60 y 79.
En los niños predominan sin embargo en esta materia los llamados tumores de
células pequeñas redondas y azules entre los que se cuentan el
rabdomiosarcoma, la leucemia aguda y los tumores primitivos del SNC (tumor de
Willis, retinoblastoma y neuroblastoma).
Predisposición genética al cáncer:
1. Síndromes cancerosos hereditarios autosómicos dominantes:

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En estos vemos que hay mutación puntual de un único alelo en los
supresores tumorales y el silenciamiento de su homólogo por ejemplo por
delección o recombinación en las células somáticas. Entre las
características tenemos:
▪ La localización de estos es específica en determinados tejidos
con la excepción de Li Frau Meni
▪ Están asociados con un marcador fenotípico específico como
los múltiples tumores benignos en el tejido y la presencia de
anomalías no neoplásicas en el mismo
Ej. RETINOBLASTOMA:
Portadores del gen supresor mutante RB que puede conllevar a
retinoblastoma bilateral y a osteosarcoma.
LI FRAU MENI: implica una mutación en P53
NEM-1 Y NEM-2:
Mutación en los genes que codifican menina y tirosina sinasa
CANCER DE COLON NO POLIPÓSICO HEREDITARIO.

2. Síndromes de reparación defectuosa del ADN


Estos implican defectos en la reparación del ADN con la consiguiente
inestabilidad. Los autosómicos recesivos incluyen la xerodermia
pigmentaria, ataxia-telangiectasia y el síndrome de Lynch
3. Cánceres familiares.
Se caracteriza por la edad precoz de aparición en dos o más familiares
cercanos al caso índice y en ocasiones con tumores múltiples o bilaterales

Enfermedades predisponentes no hereditarias:


Inflamación crónica:
En esta medida podemos ver como ejemplo enfermedades crónicas entre las que
tenemos la hepatitis vírica, la gastritis crónica y el reflujo gastroesofágico. Estas
afecciones implican un proceso continuo de reparación que puede
• Producir daño génico por la producción constante de EROS
• incrementar la presencia de células madre tisulares con el incremento de la
posibilidad de daño genético.
• Promover la supervivencia celular por mediadores producidos por las células
inflamatorias incluso con daño en el material genético.
• Finalmente se consolidan las mutaciones en las células lo que acarrea la

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creación de cáncer.
Enfermedades precancerosas:
Se refiere a procesos benignos que pueden conllevar a la aparición de cáncer en
algunas ocaciones y en condiciones determinadas. Entre estas contamos:
• Los adenomas colónicos
• La queratosis solar
• Los leiomioma

BASES MOLECULARES DEL CANCER


• En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal que puede
ser genético o ambiental.
• Los tumores son monoclonales
• Las dianas del daño genético son 1. Protooncogenes (dutantes dominantes),
promotores del crecimiento, 2. Genes supresores tumorales (mutantes
recesivos), inhibidores del crecimiento, 3. Genes que regulan la apoptosis y
4. Genes implicados en la reparación del ADN.
Haploinsuficiencia: pérdida de la función génica causada por la lesión de un
solo alelo.
• La carcinogenia se da en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como
genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples.
Progresión tumoral: aumento de la malignidad en un tumor con el paso del
tiempo.

Alteraciones esenciales para la transformación maligna:


Implica siete cambios esenciales que son:
• Autosuficiencia en las señales de crecimiento (ONCOGENES). Por
activación de oncogenes. La señalización pasa de ser paracrina a
autocrina.
Ej. Glioblastomas secretan PDGF y su receptor; muchos sarcomas
secretan TGF-α y su receptor.
Oncogenes como RAS inducen sobreexpresión de los genes de factor de
crecimiento aumentando por ejemplo TGF-α
Más del 90% de los tumores de estroma gastrointestinal tienen una
mutación activadora en el receptor C-KIT o PDGFR, que se puede inhibir
de forma específica con MESILATO DE IMATINIB.
Otras forma de inducción de mutación es la sobreexpresión de receptores
para factores de crecimiento como HER-2/NEU; mutación en las proteínas
transductoras de señal como en RAS que mantienen activa la señal de
mitosis al nucleo, mutación en GAP (como la neurofibromina-1 en
neurofibromatosis familiar-1) que mantiene ras activo por acción de GTP.
Alteraciones de la tirocina sinasa sin receptor: gen philadelphia, BCR/ABL
que contribuye un aumento de la actividad cinasa y también se regula con
la implementación de mesilato de imatinib.
Las mutaciones en JAK2 están relacionadas con la policitemia vera y
mielofibrosis primaria.
Factores de transcripción como las oncoproteinas de los oncogenes MYC
(cuyas dianas son ciclina D2 y ornitin descarboxilasa, implicadas en la
proliferación), MYC, MYB, JUN FOS Y REL regulan positivamente la
transcripción de factores de crecimiento como las ciclinas

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• Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.
RB. (Gen de retinoblastoma) la predisposición a desarrollar el tumor es un
rasgo autosómico dominante. Hipótesis de Knudson (de los dos golpes). Se
requieren dos mutaciones en los dos alelos del gen RB. En los casos
familiares hay un alelo mutante y otro normal. En casos esporádicos,
ambos alelos deben sufrir mutaciones somáticas. Al final, una célula
RETINIANA que ha perdido la función de RB se vuelve cancerosa.
LOH: lost of heterosigozity, pérdida de la heterocigocidad que causa
aparición de retiboblastoma.
Síndrome de Li-Fraumeni, que se da por mutación en TP53 y predispone a
diversos tipos de cáncer por mutación en P53. Si no hay mutación de P53
pero hay expresión tumoral asociada, puede ser causada por alteración en
los mecanismos de control implicados, por ejemplo la sobreexpresión de
MDMX y MDM2.

• Evasión de la apoptosis. Por inactivación de p53 o activación de genes


antiapoptósicos. la disminución en la cantidad de FAS en la superficie
celular disminuye consigo la posibilidad de apoptosis en células
cancerosas. Algunos tumores tienen elevadas concentraciones de FLIP,
una proteína que puede unirse al complejo de señal inductor de muerte e
impedir la activación de la caspasa 8. El método mejor establecido es el
aumento de proteínas BCL2 a nivel mitocondrial como en el linfoma de
Burkitt
• Potencial replicativo ilimitado. Inhibiendo la senescencia celular y la
catástrofe mitótica.
P53 y RB inducen senescencia al reconocer la ruptura de los telómeros
como daño genético, si estos no funcionan se activa la vía de unión de
extremos no homólogos lo que lleva a la aparición de cromosomas
dicéntricos que son separados en la anafase dando lugar a nuevas roturas
de la doble cadena. Esto implica una constante de puente-fusión-rotura que
conlleva a catástrofe mitótica. El tumor la evita activando la telomerasa lo
que implica un periodo de inestabilidad genómica con acumulación de
mutaciones. La conservación del telómero se observa en virtualmente todos
los tipos de cáncer.
• Angiogenia mantenida
Formación de vasos por vasculogenia o neoangiogenia. La pérdida de p53

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proporciona facilidad para la angiogenia ya que, por ejemplo, puede
estimular la secreción de trombospondina 1 (antiangiogénico) o inducir la
expresión de VEGF (proangiogénico). La mutación de RAS y MYC
estimulan también la expresión de VEGF. VEGF y bFGF suelen ser
marcadores en suero y orina de algunos tipos de cáncer. El
BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal anti VEGF, ha sido aprobado
para el tratamiento de algunos tipos de cáncer.
• Capacidad para invadir y metastatizar.
INVASIÓN de la matriz extracelular: proceso activo que implica 1) Cambio
en la interacción intercelular. Fallo en la adherencia por E-caderinas o β-
cateninas; 2) Degradación de MEC empleando proteasas como MMP
(metaloproteinasas de matriz), catepsina D y activador del plasminógeno
urocinasa y con disminución de sus inhibidores. Pueden usar también la
migración ameboide, desplazándose entre la MEC sin tener que cortar lo
que la hace más eficaz.; 3) Fijación a nuevos componentes de MEC. La
degradación de MEC provee sitios disponibles de unión; 4) Migración de las
células tumorales que se da por acción de la actina motivada por el
ambiente, generando un extremo de agarre, otro de arrastre y la
consecuente migración por la contracción de la actina.

DISEMINACIÓN vascular, ALOJAMIENTO y COLONIZACIÓN: las células


tumorales en la circulación tienden a agregarse en grupos, cubrirse de
plaquetas favoreciendo la implantación, activar factores de la coagulación
formando émbolos. Para la extravasación se requieren moléculas de
adhesión y proteolóticas. La CD44 es importante en la metástasis. El sitio
de metástasis puede estar relacionado con el tipo de célula de origen
tumoral, las quimiosinas expresadas que tienen receptres para sí en
determinados tejidos, algunos órganos diana pueden expresar
quimiotaxinas para las células tumorales y, existen sitios desfavorables
para la metástasis lo que da pie a que el tumor se extienda a otros sitios
diferentes de estos. Se cree recientemente que las células tumorales
secretan citosinas, factores de crecimiento y componentes de MEC que
actúan sobre células estromales residentes para que estas a su vez
induzcan una localización metastásica adecuada.
• Defectos en la reparación del ADN.

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Genética molecular del desarrollo de las metástasis:
Los posibles mecanismos de desarrollo de metástasis son cuatro: 1) la metástasis
está causada por raros clones variantes que se desarrollan en el tumor primario 2)
la metástasis está causada por el patrón de expresión génica de la mayoría de las
células del tumor primario, conocida como firma metastásica. 3) una convinación
de 1 y 2 en la que las variantes metastásicas aparecen en un tumor con una firma
génica metastásica. 4) la metástasis está influenciada por el estroma tumoral que
puede regular la angigenia, la invasividad local y la resistencia a la eliminación
inmunitaria, permitiendo que las células del tumor primario se hagan metastásicas
como en 3.
Respecto a la asociación de genes con el proceso metastásico, se cree que
mir335 y mir126 (ARMmi) suprimen las metástasis del cáncer de mama, mientras
que mir10b promueve las metástasis.
SNAIL y TWIST son candidatos a oncogenes de metástasis

Inestabilidad genómica: facilitador de malignidad.


los genes de reparación de ADN no son oncogenes, pero sus anomalías causan
mutaciones en otros genes durante el proceso de división.
Tipos de sistemas reparadores que contribuyen al cáncer: reparación de errores
de emparejamiento, reparación de la escisión de nucleótidos y reparación de la
recombinación.
​Síndrome de cáncer de colon no polipósico hereditario. Afecta
principalmente a ciego y colon proximal, relacionado con falla en genes que
reparan errores de emparejamiento lo que implica acumulación de errores que
terminan afectando a protooncogenes y supresores tumorales. En pacientes con
falla en correctores de emparejamiento, se observa inestabilidad de microsatélites
que son grupos en tándem de 1 a 6 pares de bases y que son constantes en
personas normales, mientras que se alargan en personas con errores en

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reparación de emparejamiento.
​Xerodermia pigmentaria. Daños en el ADN por radiación solar (unión
cruzada de residuos de pirimidina) que debe ser reparado por el sistema de
reparación por escisión de nucleótidos.
​Transtornos con defectos de la reparación del ADN por recombinación
homóloga. Trastornos autosómicos recesivos que comprenden el síndrome de
Bloom, la ataxia-telangiectasia (mutación del gen ATM que normalmente repara
los defectos por radiación ionizante) y la anemia de Fanconi. Se caracteriza por
hipersensibilidad a otros agentes que dañan el ADN como la radiación ionizante o
fármacos quimioterápicos.

Microambiente estromal y carcinogenia.


Los tumores comprenden una mezcla compleja de células de numerosas estirpes,
que incluyen las células tumorales, inmunitarias innatas y adaptativas,
fibroblastos, células endoteliales y otras. En la MEC se almacenan factores de
crecimiento como PDGF, bFGF y TGF-β que son liberados por acción de
proteasas e influyen de forma paracrina en el tumor. En inflamación, la expresión
de citosinas para proliferación y supervivencia inmunitaria, también afecta a las
células tumorales. Se cree que los macrófagos que afectan el tumor pueden ser
inducidos por este mismo para producir factores que promueven la metástasis.
Los fibroblastos secretan la matriz que da lugar a la desmoplasia.

Alteraciones metabólicas: Efecto Warburg. También conocida como glucólisis


aerobia implica que el tumor prefiere hacer glucólisis en vez de fosforilación
oxidativa, lo que quizá ofrece una ventaja al tumor en un microambiente hipóxico.
Esto implica la posibilidad de reconocer al tumor en una PET ya que se marcan
claramente con 18F-fluorodesoxiglucosa por estar en constante división como la
médula ósea. HIF1α induce en los tumores angiogenia, aumenta la expresión de
enzimas metabólicas de la vía glucolítica y regula negativamente genes
implicados en la fosforilación oxidativa. Detener la conversión de glucosa en
piruvato permite que esta se desvíe a otros componentes importantes para la
división celular como lípidos y nucleótidos. Se piensa que en los tumores están
limitadas las vías de autofagia ya que no son empleadas a menudo incluso en
situaciones adversas para el crecimiento maligno, sin embargo pueden ser
empleadas por estos para entrar en periodos de latencia, lo que explicaría el
fracaso terapéutico que actúa en células en división.

Desregulación del cáncer, genes asociados.


• Cambios cromosómicos. Que suelen ser específicos de ciertos tipos de
cáncer, la aneuploidía y la inestabilidad cromosómica pueden
desencadenar el crecimiento tumoral. Ciertas anomalías cromosómicas son
suficientes para un diagnóstico e incluso una predicción clínica, un ejemplo
claro es el cromosoma philadelphia. Las translocaciones (mucho más
frecuentes) y las inversiones pueden activar protooncogenes. Un buen
ejemplo de translocación es el linfoma de Burkitt en donde la
sobreexpresión de MYC destaca en su patogenia.
• Delecciones. son la segunda anomalía estructural más común en tumores y
destaca en los tumores sólidos no hematopoyéticos. Está relacionada con
la pérdida de supresores tumorales. La delección de 13q14 elimina el RB,
con predisposición a retinoblastoma.
• Amplificación génica. Que puede llevar a varias copias de un
protooncogen. Al microscopio puede apreciarse dos cosas 1. Diminutos
dobles (estructuras céntricas pequeñas) y 2. regiones de tinción
homogénea (por la inserción de los genes amplificados en nuevas

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localizaciones cromosómicas distantes). N-MYC está amplificada en 25 a
30% de los neuroblastomas y la amplificación se asocia con un mal
pronóstico. HER2/NEU está amplificado en 20% de cáncer de mama y C-
MYC, L-MYC o N-MYC se correlaciona con la progresión de la enfermedad
en el cáncer de pulmón de células pequeñas.
• Cambios epigenéticos: cambios reversibles, hereditarios en la expresión
génica que se producen sin mutación que incluyen modificación en histonas
y metilación del ADN. Las células cancerosas se caracterizan por
hipometilación global del ADN e hipermetilación localizada de promotores
selectivos. Por metilación están inactivos los genes supresores BRCA1 en
cáncer de mama, VHL en carcinomas de células renales y MLH1 en cáncer
colorectal.
• ARNmi (oncomirs) y cáncer. Están incorporados al complejo silenciador
inducido por ARN y su falla puede aumentar la expresión de oncogenes o
disminuir la expresión de supresores tumorales.

Base molecular de la carcinogenia en múltiples pasos. Cada cáncer debe ser


el resultado de la acumulación de múltiples mutaciones (mama y colon acumulan
alrededor de 90 mutaciones). Un oncogén no puede transformar solo a una célula,
sino que se transforma por combinaciones de estos, por ejemplo RAS induce en la
célula la secreción de factores de crecimiento y le permite crecer sin anclaje a un
sustrato normal, MYC por su parte confiere inmortalidad y sensibiliza a la célula
frente a factores de crecimiento. La progresión en colon es 1. Hiperplasia epitelial,
2. Formación de adenomas, 3. Transformación maligna.

Agentes carcinógenos y sus interacciones celulares.


• Pasos implicados en la carcinogenia química.
o Iniciación. Exposición a un agente iniciador
o Esta causa una mutación por ello es rápida, irreversible y tiene
memoria.
o Los promotores pueden inducir tumores en células iniciadas pero
no son oncógenos por sí mismos.
Las dianas de los iniciadores (electrófilos) son generalmente el ADN, el
ARN y las proteínas. Los iniciadores químicos pueden clasificarse como de
acción directa: (no requieren transformación metabólica, por ejemplo las
sustancias alquilantes) y de acción indirecta: (requieren conversión
metabólica, por ejemplo los hidrocarburos policíclicos (presentes en carnes
y pescado ahumado). El benzopireno y otros carcinógenos se forman por la
combuistión del tabaco). Otros de acción indirecta son las aminas
aromáticas y los colorantes azoicos.
Otros cancerígenos pueden ser inactivados (detoxificación) por las vías
metabólicas.
La mayoría de los cancerígenos son inactivados por el citocromo P-450.
El riesgo de cáncer está también relacionado con factores como la edad, el
sexo y el estado nutricional que determinan la dosis interna de tóxicos
producidos y con ello el riesgo de cáncer en cada individuo.
• Dianas moleculares de los carcinógenos químicos. Principalmente el
ADN, sobre todo los segmentos que codifican oncogenes y supresores
tumorales. Otros son el ARN y las proteínas. El carcinoma hepatocelular en
áfrica y el lejano oriente está relacionado con el consumo de cereales que
pueden contener Aspergillus, productor de aflatoxina-B. el cloruro de vinilo,
el arsénico, el niquel, el cromo, los insecticidas, fungicidas y bifenilos
policlorados; los nitritos al causar nitrocilación de las aminas en los
alimentos ya que la nitrosinamina es cancerígena.

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• Iniciación y promoción de la carcinogenia química. Inicia con una
mutación permanente para lo que se requiere al menos un ciclo de
proliferación. Las sustancias tóxicas en tejidos quiescentes provoca muerte
celular estimulando la proliferación, al tiempo que proporciona mutaciones
en ciertas células, por ende hay mutación y proliferación. Los promotores
son agentes que no causan mutación pero estimulan la proliferación. Un
clon iniciado conducido a la proliferación desarrolla mutaciones adicionales
que llevan al desarrollo de un tumor. El proceso de promoción tumoral
incluye proliferación de células preneoplásicas, conversión maligna y
progresión tumoral que depende de cambios en células tumorales y
estroma tumoral.

Carcinogenia por radiación.


• Rayos ultravioleta. Relacionados con carcinoma de células escamosas,
carcinoma de células basales y quizá melanoma de piel. Los cáncer de piel
no melanomatosos se asocian a exposición acumulativa total a radiación
UV mientras que los melanomas se asocian a exposición intermitente
intensa. Los rayos UVB son los más relacionados con cáncer. Estos forman
dímeros de pirimidina en el ADN (reparado por la vía de reparación de
escisión de nucleótidos que implica alrededor de 30 proteinas)
• Radiación ionizante. Radiaciones electromagnéticas (rayos X y rayos γ) y
en partículas (partículas α, β, protones y neutrones) son todas
cancerígenas. Existe una jerarquía de vulnerabilidad de los tejidos al cáncer
inducidos por radiación. Los más comunes son la LMA y LMC, le sigue el
cáncer de tiroides pero solo en jóvenes, en el grupo intermedio están los
cánceres de mama, pulmones y glándulas salivales, en cambio la piel,
hueso y aparato digestivo son relativamente resistentes. Sin embargo es
preciso recordar que todas las células pueden ser transformadas con la
suficiente exposición a la radiación.

Carcinogenia microbiana.
• Virus ARN oncógenos.
o HTLV-1 (virus de la leucemia de células T humano-1) que causa una
forma de leucemia/linfoma de células T, tiene tropismo por las
células TCD4+. La transmisión humana requiere el paso de células T
infectadas por relaciones sexuales, productos sanguíneos o
lactancia. Parece que en el gen tax está la razón de su actividad
transformadora. La proteína Tax puede estimular factores de
proliferación y diferenciación en células T. pasos que contribuyen a la
leucemia: infección por HTLV-1 que causa expansión de una
población celular policlonal no malgna por efecto de tax. Riesgo de
mutaciones e inestabilidad por la misma tax. Acumulación de
mutaciones y anomalías y, finalmente surgimiento de células T
neoplásicas monoclonales.
• Virus ADN oncógenos.
o Virus del papiloma humano. Tipo 16 y 18 están relacionados con
carcinoma de células escamosas de cuello uterino y la región
anogenital, 20% de cánceres orofaringeos. La adhesión del ADN
vírico termina causando pérdida del represor vírico E2 y
sobreexpresión de oncoproteínas E6 y E7. E7 se une a RB que
libera a E2F, causando la progresión por el ciclo celular. E6 se une y
media la degradación de P53 y de BAX. En resumen, los VPH de
alto riesgo expresan proteínas oncógenas que inactivan supresores
tumorales, activan ciclinas, inhiben la apoptosis y se oponen a la

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senescencia celular.
o Virus de Epstein-Barr. Relacionado con la forma africana del
linfoma de Burkitt, linfoma de células B en pacientes
inmunodeprimidos, un subgrupo de linfoma de Hodgken, carcinomas
nasofaríngeos y algunos gástricos y formas raras de linfomas de
células B y NK. Este virus usa el receptor de complemento CD21
para unirse a células B e infectarlas. El gen LMP-1 de VEB actúa
como oncogen, promueve la supervivencia y proliferación de células
B al activar la vía (NF- B y JAK/STAT), también evita la apoptosis por
activación de BCL2 además de inducir la expresión de VEGF,FGF-2,
MMP9 y COX2. El gen EBNA-2 imita a un receptor de Notch que
transactiva genes del anfitrión como los de la ciclina D y la familia de
protooncogenes src. En resumen, VEB no es directamente
oncógeno, pero actuando como mitógeno policlonal de células B,
establece el estado para la adquisición de la traslocación t(8;14). La
respuesta inmune eficaz de la mayoría, conlleva a infección
asintomática o a mononucleosis infecciosa autolimitada. Es más
clara la relación con los linfomas de células B en pacientes
inmunodeprimidos. El carcinoma nasofaríngeo también está
asociado a VEB en zonas endémicas.
o Virus de la hepatitis B y C. B, relacionado con cáncer de hígado, B
y C relacionados con carcinoma hepatocelular. Los genomas de B y
C no codifican oncoproteínas víricas, el efecto dominante parece ser
la inflamación crónica mediada inmunológicamente llevando a la
muerte del hepatocito, a regeneración y a daño genómico. La
regeneración celular implica la acción de una plétora de citosinas,
quimiocinas, factores de crecimiento, entre otras, que promueven la
angiogénesis y la proliferación compensadora, aumentando el riesgo
de carcinogénesis y la acción de células de inflamación promueve la
producción de EROs que son genotóxicas y mutagénicas. El genoma
de VHB contiene contiene al gen HBx que activa diversos factores
de transcripción. En cuanto a VHC, la proteína nuclear del VHE,
puede tener efecto directo en la oncogenia, posiblemente activando
vías del crecimiento.
o Helicobacter pylori (primera bacteria asociada a carcinogenia).
inicia con gastritis crónica seguida de atrofia gástrica, metaplasia
intestinal de las células de revestimiento, displacia y cáncer. Cag A
es gen asociado a cáncer que como citotoxina ingresa en las células
del epitelio gástrico donde incia una cascada de señales que imitan
la estimulación no regulada por factores de crecimiento. H. pylori se
asocia también a linfoma gástrico (linfomas de tejido linfoide
asociado a mucosa o maltomas) que se originan en células B. se
cree que H. pylori conduce a la aparición de células T reactivas a
esta bacteria que a su vez estimulan la proliferación policlonal de
células B.
o Virus herpes del sarcoma de Kaposi (virus herpes humano 8)
o Poliomavirus de células de Merkel.

Defensa del anfitrión contra tumores: inmunidad tumoral. Vigilancia


inmunitaria: el sistema inmune vigila la aparición de células malignas y las
destruye.
​Antígenos tumorales.
Antígenos específicos de tumores y Antígenos asociados a tumores
(primera clasificación)
Los linfocitos T citotóxicos son el primer mecanismo de defensa

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inmunitaria contra tumores.
o Productos de genes mutados. Que son proteínas nunca antes
vistas por el sistema inmune y por tanto son reconocidas por él.
Estas son sintetizadas en el citoplasma y pueden entrar en la vía
de procesamiento de antígenos del CPH1 y ser reconocidos por
T-CD8+, o ser presentadas por fagocitos a T-CD4+.
o Sobreexpresión o expresión aberrante de células tumorales.
Por ejemplo la tirosinasa, que se produce en tan baja cantidad y
en tan pocas células que solo es reconocida como antígeno
cuando hay sobreexpresión. Otros son los antígenos testiculares
del cáncer.
o Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos. Los
más potentes son los producidos por virus ADN latentes, como el
VPH y VENB.
o Antígenos oncofetales. Se expresan en niveles altos en células
cancerosas y fetales pero no en tejidos adultos, (salvo en ciertas
enfermedades inflamatorias). Los más característicos son el CEA
(antígeno carcinoembrionario) y AFP (alfa-fetoproteina).
o Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular
alterados. Ya sea que están mutados o se expresan en mayor
cantidad de lo normal. Incluyen gangliósidos (como GM2, GD2 y
GD3), musina y antígenos de grupo sanguíneo.
o Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular. No
inducen respuesta del anfitrión por ser normales en el cuerpo,
pero su sobreexpresión tiene carácter diagnóstico para saber el
origen del tumor y en inmunoterapia. CD20 por ejemplo es
marcador de linfomas derivados de células B.
Mecanismos efectores antitumorales.
• Linfocitos T citotóxicos. Los T-CD8+ protegen de neoplasias
asociadas a virus.
• Células NK. Primera línea de defensa después de ser activadas por
IL-2 e IL-5
• Macrófagos. Las dos anteriores secretan interferón gamma que
activa a los macrófagos, estos pueden destruir células tumorales
produciendo FNT o especies reactivas de O2.
• Anticuerpos. La administración de anticuerpos monoclonales contra
células tumorales puede ser eficaz terapéuticamente.

Vigilancia y evasión inmunitaria.


• Sobrecrecimiento negativo de variantes antígeno-negativas.
Porque pueden eliminarse subclones muy inmunogénicos.
• Pérdida o reducción de moléculas del CPH.
• Falta de coestimulación. Por ejemplo no síntesis de CD80,
necesaria para la estimulación de los LT.
• Inmunosupresión. Por ejemplo por la elevada expresión de TGF-β
en ciertos tumores.
• Enmascaramiento del antígeno. Que puede estar cubierto por
glucocalix como mucopolisacáridos que contienen ácido siálico.
• Apoptosis de células T citotóxicas. Por la expresión de L-FAS.

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Paradójicamente el sistema inmune activado puede producir factores de
crecimiento que conllevan al crecimiento tumoral. Puede producirse
MMP que refuerzan la invasión tumoral.

ASPECTOS CLÍNICOS DE LAS NEOPLASIAS.


Efectos locales y hormonales. La ubicación del tumor puede causar daño por
compresión, obstrucción, destrucción del tejido, afección endocrina por daño de
las glándulas, entre otros.

Caquexia cancerosa. Que implica pérdida de grasa, masa magra, anemia,


anorexia y ​debilidad profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal
está aumentado en la persona y no a la demanda nutricional del tumor.
Probablemente la caquexia está asociada la acción de citosinas (como FNT que
moviliza las grasas desde los depósitos y suprime el apetito) producidas por el
tumor y el anfitrión.
Síndromes paraneoplásicos. Síntomas en pacientes cancerosos sin asociación
aparente (regional o bioquímica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer
por:
• Pueden ser la manifestación más precoz.
• Puede suponer un problema clínico significativo en pacientes afectados.
• Pueden imitar una enfermedad metastásica.
Las endocrinopatías (por producción hormonal ectópica) son muy frecuentes
entre las paraneoplasias, la más frecuente de estas es el síndrome de Cushing,
secundario a cáncer de pulmón microcítico que conlleva aumento de corticotropina
o péptidos similares. Otro es la hipercalcemia relacionada con osteolisis causada
por cáncer (como mama, pulmón, riñón y ovario; carcinoma broncógeno de células
escamosas) o con producción de sustancias humorales calcémicas por neoplasias
extraoseas. En la hipercalcemia se involucra la Proteína relacionada con la
hormona paratiroidea (PTHRP). Otros son síndromes paraneoplásicos
neuromiopáticos (neuropatías periféricas, degeneración cerebelosa cortical,
polimiopatía similar a polimiositis y un síndrome miasténico similar a miastenia
gravis); se cree que se trata de anticuerpos que reaccionan contra células
tumorales y que generan reacción cruzada con las neuronas. La acantosis
nigricans (placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la piel).
Osteoartropatía hipertrófica en 1-10% de personas con carcinomas broncógenos
que implica formación de hueso nuevo perióstico en extremos distales de huesos
largos, artritis de las articulaciones adyacentes y dedos en palillo de tambor.
Manifestaciones vasculares y hematógenas como la tromboflebitis migratoria
(síndrome de Trousseau) asociado a carcinoma de páncreas y pulmón;
coagulación intravascular diseminada asociada con la leucemia promielocítica
aguda y el adenocarcinoma prostático. Endocarditis trombótica no bacteriana

Gradación y estratificación de los tumores.


La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células
tumorales y, en algunos cánceres, en el número de mitosis o las características
arquitecturales y en esencia se refiere a la semejanza o no semejanza de la célula
tumoral con su homóloga normal. Es frecuente caracterizar las neoplasias en
términos descriptivos (ej. Adenocarcinoma de estómago secretor de mucina bien
diferenciado). La estadificación de los cánceres se basa en el tamaño de la lesión
primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la

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presencia o ausencia de metástasis sanguíneas. El sistema TNM (tumor, nodo,
metástasis) es la empleada actualmente. El tamaño de la lesión primaria va de T1
a T4, T0 indica una lesión in situ; N0 indica ausencia de lesión ganglionar y llega
hasta N3; M0 indica ausencia de metástasis a distancia y va hasta M2.

Diagnóstico de laboratorio del cáncer.


Métodos histológicos y citológicos. Por medio de 1) resección o biopsia,
2) punción aspiración con aguja y 3) frotis citológicos.
• Inmunohistoquímica. Por medio de anticuerpos específicos. Algunos
ejemplos son:
o Clasificación de los tumores malignos indiferenciados.
Por medio de anticuerpos específicos de filamentos
intermedios ya que las células tumorales a menudo conservan
los mismos filamentos intermedios que las células de las que
proviene. Así se diferencian con precisión neoplasias
similares. Citoqueratinas identificadas por este método
implican un origen epitelial, mientras que la desmina apunta a
un origen muscular.
o Determinación del lugar de origen de las metástasis. Por
marcadores contenidos en la metástasis que indican el lugar
de origen del tumor. Ej el antígeno prostático específico (PSA)
en carcinoma de próstata y la tiroglobulina en tiroides
o Detección de moléculas que tienen importancia
pronóstica o terapéutica. Como los receptores de hormonas
en ciertos carcinomas.
• Citometría de flujo. Hace análisis individual de cada célula y muestra
por ejemplo sus antígenos de membrana y contenido de ADN en las
células tumorales. También es útil con células tumorales de origen
en linfocitos T y B.
• Diagnóstico molecular.
o Diagnóstico de neoplasias malignas. Distingue las
policlonales (benignas) de las monoclonales (malignas). La
PCR identifica molecularmente los tipos de genes en una
célula y descubre si hay amplificación por ejemplo de
determinados receptores. El cariotipado espectral es capaz de
identificar cromosomas marcadores que son los no
identificados y que se presentan en varios tumores malignos
hematopoyéticos. Se usa FISH para identificar diversas
translocaciones, además se emplea la hibridación genómica
comparativa (micromatriz) que permite el análisis de
ganancias y pérdidas cromosómicas en las células tumorales.
o Pronóstico de las neoplasias malignas. La amplificación
de N-MYC y la delección de 1p son mala señal para los
pacientes con neuroblastoma; la amplificación de HER-2/NEU
implica que la implementación de anticuerpos contra el
receptor ERBB2 puede ser eficaz.
o Detección de enfermedad residual mínima. Después del
tratamiento, las células residuales pueden ser descubiertas
por PCR, lo que alerta de una posible recidiva.
o Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer. Ya
que con ello se prepara un tratamiento adecuado o incluso
cirugía profiláctica.

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Perfiles moleculares del tumor. El método más frecuente para el
análisis a gran escala de la expresión génica en uso hoy se basa en
la tecnología de micromatriz de ADN. Un problema fundamental en el
análisis de la expresión génica en los tumores es la heterogeneidad
del tejido, que además puede incluir células estromales normales e
inflamatorias. Para superar este problema se emplea la
microdisección mediante captura de láser.
Marcadores tumorales. El PSA es actualmente uno de los más
importantes ya que se emplea con éxito en la identificación del
adenocarcinoma de próstata aunque también puede estar elevado en
sangre en hiperplasia prostática benigna. El CEA (antígeno
carcinoembrionario) es elaborado por cáncer de colon, mama,
páncreas y estómago. AFP es producido por carcinoma
hepatocelular, restos de saco vitelino en gónadas y ocasionalemente
teratocarcinoma y carcinoma de células embrionarias. El problema
de los tres anteriores es que carecen tanto de sensibilidad como de
especificidad y sin embargo son muy útiles para descubrir una
recidiva del tumor. Otros marcadores importantes son la HCG en
tumores testiculares, CA-125 para tumores ováricos y las
inmunoglobulinas en mieloma múltiple y otros tumores de células
plasmáticas secretores.

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