Ilya Mezinskiy

3ro Medicina
Genética

Introducción:
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva. Provoca
pérdida de capacidad de utilizar el lenguaje, de memoria a corto plazo y de
relación con el mundo externo.
A nivel celular en ésta enfermedad ocurren 3 fenómenos: atrofia cortical e
hipocampal, placas seniles de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares. La atrofia
y los ovillos pueden observarse también comúnmente en otras patologías, pero
las placas de beta-amiloide sólo se dan en el Alzheimer.
La formación de los ovillos neurofibrilares está relacionada con la proteína
TAU, que se encuentra hiperfosforilada. La función de ésta proteína es unirse a
los microtúbulos de los axones neuronales del SNC y SNP estabilizándolos.
Al estar hiperfosforilada ésta proteína no se une a los microtúbulos, que se
desestabilizan y se desorganizan. Además de eso se acumulan
intracelularmente (aunque no de manera exclusiva) filamentos helicoidales
pareados (PHF), que son insolubles. Los PHF se agregan entre ellos formando
ovillos neurofibrilares, que constituirán un obstáculo físico para el transporte
axonal.
Por otro lado, las placas de beta-amiloide provienen de la proteína precursora
APP.
Éste precursor es procesado por las secretasas alfa, beta y gamma. De éstas
la más relevante es la gamma, ya que realiza cortes en los subfragmentos
obtenidos de APP mediante las secretasas alfa y betta. Así se obtienen AB40 y
P3. Gamma secretasa también puede formar AB42, que en condiciones
normales se encuentra en una concentración de 1:10 respecto con AB40. En el
Alzheimer ésta situación se invierte, y encontramos una predominancia de
AB42 respecto a AB40. AB40 es una proteína poco agregable mientras que
AB42 tiende a formar agregados, por lo que así se explican las placas seniles
de beta-amiloide que se encuentran en ésta enfermedad. De ésta manera se
acumulan extracelularmente las placas de beta amiloide, que llevan a una
inflamación crónica al interaccionar con la microglía. Éste hecho lleva a las
neuronas (especialmente corticales e hipocampales) a la atrofia y la apoptosis.

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Genética

Gen APP:
El gen que codifica para la proteína precursora de beta-amiloide A4 o APP es
APP.
Se encuentra en el brazo q de la región 2 banda 1 y sub-banda 3 del
cromosoma 21.
Tiene una herencia autosómica dominante.

Contiene 19 exones y ocupa más de 170 kb.

APP tiene 17 tránscritos (obtenidos por splicing alternativo de los exones 1-13,
13ª y 14-18), 72 ortólogos, 3 parálogos y se asocia a 13 fenotipos. Múltiples
variantes de tránscritos de este gen codifican diversas isoformas. Los
tránscritos predominantes son APP695 (exones 1-6, 9-18, no 13a), APP751
(exones 1-7, 9-18, no 13a) y APP770 (exones 1-18, no 13a). Todos ellos
incluyen proteínas multidominio que abarcan una región de membrana. Difieren
en el hecho de que APP751 y APP770 contienen el exón 7, que codifica un
dominio inhibidor de serina proteasa. APP695 predomina en tejidos neuronales,
mientras que APP751 la encontramos en mayor cantidad en todos los demás
tejidos. La proteína beta-amiloide está codificada por los exones 16 y 17.

Proteína APP:
La proteína APP está compuesta por 770 aminoácidos. Funciona como un
receptor de superfície celular y precursor de una proteína transmembrana que
es cortada por secretasas para formar diversos péptidos. Algunos de éstos son
secretados y pueden unirse al complejo APBB1/TIP60 acetiltransferasa para
promover la activación transcripcional, mientras que otros forman las placas
amiloides. Además, dos de los péptidos son antimicrobianos con actividad
bactericida y antifúngica. Mutaciones en este gen están implicados además del
Alzheimer autosómico dominante en la amiloidosis cerebral.

Mutaciones:
Como se ha mencionado anteriormente, esta proteína está implicada en el
Alzheimer, y mutaciones en ella pueden desencadenar la enfermedad. Hay
varias mutaciones de un nucleótido implicadas en el Alzheimer.

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Un ejemplo de sustitución de un nucleótido que da lugar al cambio de un

aminoácido seria una sustitución en la posición 2208 de C por T, lo que da
lugar a un cambio de una Treonina por una Isoleucina en la posición 714. Por
lo tanto se sustituye un aminoácido polar sin carga por otro apolar sin carga, lo
que afectará la función de la proteína. Esta mutación afecta directamente el
corte de APP mediado por la gamma-secretasa, por lo que se alteraba el ratio
de AB42 respecto de AB40 in vitro. Esto se traduce en deposiciones no
fibrilares de placas preamiloides compuestas principalmente de AB42 N-
truncada en absencia de AB40.

Otro ejemplo de mutación de un nucleótido seria la que provoca una sustitución

de Isoleucina por Valina en posición 716. Las células transferidas con cDNA
que contenía dicha mutación producían más AB42 que las ‘’wildtype’’.
Por último, se ha descrito una mutación en APP que resulta en la sustitución de
Valina por Metionina en la posición 715. La sobreexpresión de V715M en
células HEK293 (human embryonic kidney) reducía la secreción de AB40 sin
afectar a la producción de AB42. A pesar de eso se incrementó AB42 N-
truncada en posición 42, mientras que la posición 40 no se veía afectada.

Conclusiones:
Por lo tanto podemos observar que se trata de una enfermedad degenerative
grave y es necesario seguir investigando para desarrollar un tratamiento eficaz
para ésta. Entonces se podrá buscar desarrollar un diagnóstico precoz, ya que
actualmente incluso aunque se detecte en fases tempranas no hay cura.

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