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FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS.

ANDREA RAMÍREZ

Los fármacos psicotrópicos son agentes químicos que actúan sobre el SNC que pueden producir
alteraciones del estado de ánimo de la conducta e incluyen:

- Antipsicóticos o neurolépticos útiles para enfermedades como la psicosis y la manía. Estos


fármacos en general mejoran la conducta y el estado de ánimo del paciente pero tienen como efecto
adverso que imitan muchas enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson.
- Ansiolíticos y sedantes (benzodiazepinas). Se usan básicamente para el tratamiento de la
ansiedad y en algunos casos del insomnio.
- Antidepresivos. Utilizados en el tratamiento de la depresión y el síndrome bipolar.
- Antimaníacos o estabilizadores del talante (litio).

NOTA: El talante es el estado de ánimo.

NOTA: el término neuroléptico suele aplicarse a medicamentos que generan efectos relativamente
notables del antagonisto dopaminérgico D2, y un peligro notable de que originen efectos
extrapiramidales adversos en el SNC.

1. CONCEPTOS IMPORTANTES
 Psicosis: “Estado mental caracterizado por la pérdida del contacto con la realidad”. Las psicosis se
caracterizan por una agitación intensa y en todas ellas surgen graves perturbaciones de la razón, a
menudo con delirios y alucinaciones.Entre las psicosis se encuentran:
- Esquizofrenia.
- Trastornos esquizofrénicos.
- Trastornos delirantes.
- Enfermedad maníaco-depresiva.
 Esquizofrenia: “Enfermedad caracterizada por múltiples síntomas que afectan el pensamiento, la
percepción, la emoción y la voluntad. Entre los síntomas se encuentran el delirio, las alucinaciones,
ideas de persecución, grandeza, control e influencia.”
- Tiene una incidencia de 15 por cada millón de habitantes por año.
- Suele aparecer entre los 15 y 45 años.
- Personalidad premorbida: Aislamiento emocional y social.
- Síntomas: Delirio, alucinaciones, curso anormal del pensamiento, pasividad, afectividad
aplanada y síntomas motores.
- Puede ser positiva o negativa.
 Delirio: “Creencias personales falsas mantenidas con convicción absoluta.” Ejemplo: Paciente se
cree Dios.
 Alucinaciones: “Percepciones falsas en presencia de un estímulo externo real.” Ejemplo: Ve una
sombra y piensa que es un pájaro (le habla).
 Síntomas positivos (pajaritos): Pensamientos delirantes, alucinaciones, desorganización del
lenguaje y de la conducta. Sintomatología expresiva. Responden relativamente bien a la medicación
antipsicótica actualmente en uso.
 Síntomas negativos: Pérdida o disminución de las funciones normales, pobreza de expresión
lingüística, retraimiento, pérdida de la sociabilidad, embotamiento de las emociones. Estos síntomas
suelen ser más rebeldes al tratamiento con neurolépticos habituales, siendo más eficaces los
antidepresivos atípicos.
2. CURSO CLÍNICO: las psicosis no tienen cura, pero los pacientes pueden mejorar significativamente.
La evolución de la enfermedad puede ser:
- Patrón A: Resolución completa con o sin tratamiento (10-20%).
- Patrón B: Recidiva repetida con recuperación completa (30-35%).El paciente presenta el brote
psicótico y mejora completamente con el antipsicótico,
- Patrón C: Recidiva repetida con recuperación incompleta (30-35%).
- Patrón D: Deterioro rápido y progresivo desde el inicio (10-20%).

3. ETIOLOGÍA: las enfermedades psiquiátricas son difíciles de tratar porque no se ha establecido aún
una etiología específica, pero existen varias teorías. Además, es claro que hay una base genética que
influye en la instauración y la expresión de las enfermedades psiquiátricas.
- Genética: Poligénica, concordancia del 50% en gemelos monocigotos.
- Teoría bioquímica: Alteración de las acciones de diversos neurotransmisores:
 Aumento de la actividad dopaminérgica. Estudios más recientes han demostrado que no hay
aumento de la actividad electrofisiológica y neuroquímica de las neuronas dopaminérgicas, pero
si hay aumento de la actividad de los receptores dopaminérgicos, específicamente D2, D3 y D4
(más los D2).
 Aumento de la actividad del noradrenalina por la reducción de receptores presinápticos alfa 2.
 Disminución de la actividad del GABA.
 Incremento de la 5HT y glutamato.
 Disminución de la colecistoquinina en la corteza temporal, hipocampo y amígdala, reducción de la
somatostatina en hipocampo y de la sustancia P y VIP (péptido inhibidor vasoactivo) en
hipocampo y amígdala. La colecistoquinina es un cotransmisor que limita la liberación de
dopamina, y como está disminuida, aumenta la liberación de la dopamina.
- Ambiente: Está relacionada con la familia, el medio social y agentes lesivos.

Los antipsicóticos van a actuar disminuyendo la acción de los neurotransmisores que están
aumentados, pero al ser tantos, también van a producirse una gran variedad de efectos adversos.
Por ejemplo, en el caso de los bloqueantes dopaminérgicos, como también se encuentran
receptores de dopamina a nivel de los ganglios de la base se va a producir de manera secundaria
extrapiramidalismo, a nivel del eje hipotálamo-hipófisis produce alteraciones de sus hormonas
(mayor liberación de prolactina). El bloqueo a nivel de la corteza cerebral y del sistema límbico
es crucial ya que a este nivel es que se producen los principales síntomas que caracterizan a la
psicosis.

4. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS


1- Típicos: bloquean prácticamente todos los receptores de los neurotransmisores aumentados en la
psicosis.
- Fenotiazinas:
 Alifáticos:
 Clorpromazina.
 Triflupromazina.
 Piperidínicos:
 Tioridazina.
 Mesoridazina.
 Piperazínicos:
 Flufenazina.
 Trifluoperazina.
 Perfenazina.
 Acetofenazina.
- Tioxantenos:
 Alifáticos:
 Clorprotixeno.
 Piperazínicos:
 Clopentixol.
 Piflutixol.
 Zuclopentixol.
 Flupentixol.
 Tiotixeno.
 Butirofenonas:
 Haloperidol (aldol comercialmente)
 Droperidol.
 Difenilbutilpiperidinas:
 Pimozida.
 Dibenzoxazepinas:
 Loxapina.
 Dibenzotiazepinas:
 Clotiapina.
2- Atípicos: actúan sobre algunos tipos de receptores.
- Benzamidas:
 Sulpirida.
 Tiaprida.
 Racloprida.

- Dibenzodiazepinas:
 Clozapina.
 Quetiapina.
 Olanzapina.
 Zolepina.
 Metiapina.
- Benzisoxasol:
 Risperidona.
 Ziprasidona.
 Paliperidona.
 Iloperidona.
- Compuesto de Indol:
 Molindona.
 Oxipertina.
- Otros:
 Sertindol.
 Asenapina.
 Aripiprazole.
 Ziprasidona

5. RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD


- Las fenotiazidas tienen una estructura tricíclica en la cual hay dos anillos benceno enlazados entre sí
por un átomo de azufre y uno de nitrógeno. Cuando el nitrógeno se cambia por un carbono, el
compuesto será tioxanteno.
- Según el sustitutivo en la posición 10, las fenotiazidas y los tioxantenos, se clasifican en 3 grupos:
Alifáticos, piperidínicos y piperazínicos.
- Los compuestos alifáticos son de baja potencia, producen muchos efectos sedantes, extrapiramidales
e hipotensivos, no muestran eficacia clínica.
- Los piperidínicos tienen pocos efectos extrapiramidales tal vez por una importante actividad
antimuscarínica central y efectos sedantes.
- Los piperazínicos son muy potentes, tienen poca actividad anticolinérgica, por lo que presentan
importantes efectos extrapiramidales, además de efectos hipotensivos
- Se utilizan los de mayor potencia porque se necesita una menor dosis y se evitan así producir tantos
efectos adversos.
- Los típicos producen muchos más efectos que los atípicos.

6. MECANISMO DE ACCIÓN
- Antagonismo de las acciones de la dopamina a nivel conductual y motor.
- Este antagonistmo abarca tanto receptores presinapticos y postsinapticos, El bloqueo de los
receptores postsinapticos se manifiesta en las àreas cerebrales a los que llegan las terminaciones
nerviosas dopaminérgicas: corteza cerebral, sistema límbico, estriado e hipófisis. El bloqueo de los
receptores presinápticos suprime su acción autoinhibidora sobre la actividad de la neurona
dopaminérgica, con lo que aumenta la frecuencia de descargas neuronales y liberación de
dopamina, acciones que en cierto modo tratan de contrarrestar el bloqueo postsináptico, como esta
dopamina no se une a los receptores postsinápticos se metabolizan (MAO y COMT).
- El bloqueo de los autorreceptores de dopamina produce un incremento de la actividad neuronal y de
la liberación de dopamina para superar el bloqueo postsináptico, lo cual no consigue de todo. Al
prolongar el bloqueo la hiperactividad dopaminérgica y el aumento del recambio de la dopamina
declina gradualmente hasta desaparecer lo que produce el denominado bloqueo por
despolarización.
- Los neurolépticos bloquean todos los subtipos de receptores dopaminérgicos con mayor afinidad por
los D2, D3 y D4 y especialmente los D2 (EXCEPTO LOS ATIPICOS). Existe una correlación entre
ocupación de receptores D2 y algunos efectos secundarios como los extrapiramidales.
- El bloqueo D2 aparece horas después de la administración del fármaco, así como la aparición de
algunos efectos (extrapiramidalismo), mientras que los efectos auténticamente antipsicóticos
necesitan procesos que tardan semanas (incluso 6 semanas (antidepresivos entre 2-3
semanas), en las primeras semanas no hay cambio y el paciente presenta además la
aparición de los efectos adversos):
1. O bien el bloqueo dopaminérgico es solo el comienzo de reacciones en cadena en los
sistemas cerebrales que necesitan tiempo para establecer un nuevo equilibrio neuroquímico.
2. O los neurolépticos actúan en otros sistemas neuroquímicos y solo cuando se estabilizan las
interacciones sobre unos y otros aparece la actividad antipsicótica.
- Los antipsicóticos atípicos también bloquean receptores de dopamina pero:
1. Son más selectivos por los sistemas dopaminérgicos mesolímbico y mesocortical que
nigroestriado, por lo que producen muy pocos o no producen síntomas extrapiramidales,
igualmente no producen bloqueo del eje hipotálamo-hipófisis y no producen
hiperprolactinemia.
2. Bloquean otros receptores de dopamina como D4 (clozapina) y otros sistemas 5HT2A
(clozapina y risperidona), alfa (clozapina y risperidona) y muscarínicos (clozapina).
- Otros sistemas de transmisión incluyen:
 Bloqueo alfa central y periférico.
 Incremento de los niveles de neurotensina.
 Incremento de la endorfina y algunas encefalinas.
7. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Y EFECTOS ADVERSOS: OJO, son DEPRESORES del SNC
- Hipersensibilidad o up regulation: Incremento de respuesta de una célula a la acción de un
ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. OJO: ESTO
CONDICIONA QUE LOS ANTIPSICOTICOS Y ANTIDEPRESIVOS NUNCA PUEDEN
SUSPENDERSE BRUSCAMENTE, PORQUE GENERAN UN EFECTO REBOTE.
- Efecto antipsicótico: Mejora los síntomas positivos, los negativos responden en menor grado (los
típicos), los atípicos mejoran los síntomas negativos. NOTA: Recordar que no es inmediata sino que
tarda varios días y semanas en aparecer y consolidarse.
- Efecto neuroléptico: El síndrome neuroléptico puede aparecer en el enfermo psicótico, pero
también aparece en personas no psicóticas a las que se le administran antipsicóticos. Este incluye:
 Supresión de los movimientos espontáneos y conductas complejas.
 Conservación de reflejos raquídeos y conductas nociceptivas de evitación no condicionadas
(respuestas al dolor/acto reflejo).
 Disminuye la iniciativa.
 Indiferencia al mundo que lo rodea.
 Disminuyen las manifestaciones de afecto.
 Disminuye la agresividad e impulsividad.
 Somnolencia.
 Conservación de las funciones intelectuales.
 Puede provocar catalepsia (inmovilidad total)
- Efectos en el tronco encefálico:
 Acción antiemética, por ejemplo, el haloperidol se utiliza en vómitos. Al antagonizar los
receptores D2 en el centro del vómito del área postrema.
 Depresión del centro vasomotor: pudiendo causar vasodiltación e hipotensión.
 Modificación de la respiración.
- Efectos neuroendocrinos: modifican las funciones del eje hipotálamo-hipófisis.
 Aumenta la secreción y liberación de prolactina (que puede originar galactorrea). Por inhibir la
vía dopaminérgica que controla la secreción hipotalámica del factor inhibidor de prolactina.
 Disminuye la secreción de LH y FSH. Esto concluye que producen amenorrea en las mujeres.
Pueden aparecer reacciones de pseudoembarazo y, en el varón, reducción del tamaño
testicular.
 Disminuye la secreción de GH. AUNQUE no se han descrito alteraciones en el crecimiento de
las personas jóvenes que han recibido tratamiento con neurolépticos.
 Aumenta la secreción de ADH, causando hiponatrema, hipoosmalaridad del suero y una muy
alta osmoralidad en orina.
 Aumenta el apetito y el consecuente aumento de peso
- Efectos en los ganglios de la base:
 Distonía aguda (como lateralización de la mandíbula o movimientos de lateralización). Hay
contracciones simultaneas de músculos agonistas y antagonistas que incluso pueden provocar
posturas extrañas en el paciente.
 Acatisia: a incapacidad para mantenerse quieto que se acompaña de una sensación de
intranquilidad a nivel corporal, sin llegar a la angustia. Es una forma de distonìa aguda.
 Parkinsonismo (manifestaciones clínicas del Parkinson).
 Discinesias (sobre todo tronco y cara).
 Síndrome neuroléptico maligno o hipertermia maligna: Este es un proceso idiosincrático y
de fisiopatología desconocida, pero se sabe que el bloqueo dopaminérgico está involucrado.
Tiene una mortalidad del 20% y cursa con hipertermia, rigidez muscular e inestabilidad
autonómica. Para su tratamiento se utiliza bromocriptina, dantroleno, hidratación y medidas
antitérmicas. Las contracciones musculares repetitivas son las que producen aumento en la
producción de calor e hipertermina
- Efectos vegetativos:
 Bloqueo alfa 1 (hipotensión), muscarínico, dopaminérgico, serotoninérgico e histamínico. En
consecuencia, pueden producir boca seca, estreñimiento, dificultad para la micción, perdida de la
eyaculación e hipotensión postural.
- Efectos motores:
 Disminución de la actividad motora espontánea (efecto neuroléptico).
- Efectos en el sueño:
 Normaliza los trastornos del sueño.
 Sedación.
- Trastornos convulsivos:
 Bajo umbral, pudiendo desencadenar convulsiones
- Efectos cardiovasculares:
 Hipotensión postural: secundario al bloqueo a1 adrenérgico
 Alteraciones electrocardiográficas.
- Reacciones alérgicas y dérmicas:
 Ictericia colestásica benigna.
 Fotosensibilidad.
- Reacciones oculares;
 Retinopatía pigmentaria.
 Opacidades en cornea y cristalino.
- Discrasias sanguíneas:
 Agranulocitosis.

8. FARMACOCINÉTICA
- Muy liposolubles.
- Tienen una absorción por vía oral un poco errática.
- Tienen una alta biodisponibilidad por vía intramuscular (haloperidol)
- Alta unión a proteínas plasmáticas: 85%.
- Se acumulan en órganos muy vascularizados, circulación fetal y leche materna.
- Su vida media es larga (de 20-24 horas).
- Se metaboliza por oxidación y conjugación.
- Eliminación renal y biliar.

9. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
- Farmacodinámicas:
 Potencian a otros depresores del SNC como opioides, ansiolíticos, hipnóticos, alcohol
(contraindicados), sedantes, anestésicos y analgésicos. Todas estas combinaciones pueden ser
mortales, principalmente por la depresión respiratoria que producen.
 Potencian los antihipertensivos (por bloqueo adrenérgico y colinérgico).
- Farmacocinéticas:
 Debido al bloqueo muscarínico retrasa el vaciamiento gástrico por lo que puede disminuir la
absorción de algunos fármacos.
 Los sedantes y anticonvulsivos que inducen el metabolismo pueden incrementar la
biotransformación de los antipsicóticos.
10. ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

10.1 CLORPROMAZINA

- Fue el primer neuroléptico sintetizado.


- Tiene poca potencia antipsicótica.
- Provoca mucha sedación, signos vegetativos y extrapiramidales.

10.2 HALOPERIDOL

- Es el neuroléptico más utilizado.


- Es el que se utiliza en el caso de emergencia de un paciente con brote psicótico, por eso tiene
buena absorción por vía intramuscular, ya que en casos de brotes, sería complicado colocarle una
vía periférica. Además, puede usarse en casos de agitación por cualquier causa (traumatismo,
deshabituación de drogas, entre otros)
- Tiene una potencia antipsicótica y antiemética (donde no hacen efectos los antieméticos típicos).
- Produce poca sedación y signos vegetativos.
- Tiene un índice terapéutico alto.
- Produce acciones extrapiramidales, como todos los típicos.
- Se administra por vía oral o intramuscular.
- Su biodisponibilidad es de 60-65%.
- Tiene un metabolismo hepático.
- Su vida media es de 18 a 24 horas.

11. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Clozapina

- Tiene una alta afinidad por receptores D1 y D4.


- Produce pocos efectos extrapiramidales.
- No incrementa la prolactina, no actúa a nivel de los receptores D2 del eje hipotálamo-hipófisis.
- Es antagonista de los receptores de 5HT2A, alfa 1, muscarínicos e histaminérgicos.
- Produce agranulocitosis fatal.
- Aumenta la salivación y el peso.
- Produce sedación, hipotensión y taquicardia.
- Es eficaz en pacientes en los que fracasan los neurolépticos clásicos.
- Útil para controlar los síntomas negativos de la esquizofrenia.
- Útil para la psicosis inducida por la levodopa aumento de dopamina  psicosis.

Olanzapina

- Tiene efectos similares a la clozapina: 5HT2A, alfa 1, D1 y D2.


- No produce agranulocitosis.

Risperidona

- Tiene una alta afinidad por receptores 5HT2A y D2.


- Incrementa la secreción de prolactina.
- Provoca pocas reacciones extrapiramidales.
- Produce astenia, sedación, mareo, aumento de la FC y del peso corporal.
- Puede provocar disfunción sexual en el varón.
- Tiene una eficacia similar al Haloperidol.

Ziprasidona: es similar a la risperidona.

Sulpirida

- Tiene afinidad por receptores D2 y D3.


- Produce pocos efectos extrapiramidales, poca acción sedante o vegetativa.

Sertindol

- Tiene alta afinidad por receptores 5HT2A, D1 y 2 y alfa 1.


- Posee una eficacia similar al haloperidol-
- Produce aumento de peso.
- Altera la eyaculación.

Quetiapina

- Tiene afinidad a receptores 5HT2A.


- No tiene acciones anticolinérgicas.
- Produce pocos efectos extrapiramidales.

12. INDICACIONES
- Esquizofrenia.
- Psicosis por anfetaminas, cocaína y retirada de alcohol.
- Demencia senil con síntomas psicóticos y agresividad.
- Cuadros terminales que cursan con agitación.
- Estados de manía.
- Sindroma de Tourettes y enfermedad de Huntington.

NOTA: Los típicos se utilizan para los síntomas positivos y los atípicos como la clozapina
para los negativos.

13. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS


- En pacientes con antecedentes de cardiopatía, ECV y alteraciones de la presión arterial se utilizan
neurolépticos potentes a dosis bajas (mientras más potentes se pueden usar dosis menores y
mientras mas baja sea la dosis menos efectos adversos produce).
- Si es importante disminuir el riesgo de síntomas extrapiramidaales se emplean los antipsicóticos
atípicos a dosis bajas, en pacientes con Parkinson.
- Para evitar los efectos graves sobre la eyaculación se emplean neurolépticos potentes a dosis bajas.
- Si es indeseable el efecto sedante se deben utilizar fármacos potentes a dosis bajas.
- En ancianos se prefieren los neurolépticos potentes a dosis bajas.
- Cuando existe alteración de la función hepática se usan agentes potentes a dosis bajas.
- El tratamiento depende de le experiencia del médico y de le evolución del paciente.