Revista del Climaterio 2013;16:81-126
Artículo de revisión
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia:
diferencias en sus propiedades farmacológicas, acciones intracelulares
y efectos clínicos*
Frank Z Stanczyk, Janet P Hapgood, Sharon Winer, Daniel R Mishell Jr
RESUMEN
La seguridad de los progestágenos como clase se ha sometido a
creciente escrutinio después de la publicación de la información
del ensayo de la Iniciativa para la Salud de las M ujeres, especial­
mente respecto al cáncer de mama y el riesgo de enferm edad
cardiovascular, a pesar del hecho que sólo un progestágeno, el
acetato de m edroxiprogesterona, se utilizó en el estudio. La incon­
sistencia en la nomenclatura tam bién ha causado confusión entre
los progestágenos sintéticos, que aquí se definen por el término
progestina y la progesterona natural. Aunque todos los proges­
tágenos por definición tienen actividad progestacional, también
tienen un intervalo divergente de otras propiedades que pueden
traducirse en efectos clínicos muy diferentes. La protección en-
dom etrial es la razón principal para prescribir un progestágeno
de manera concomitante con la terapia de estrógenos en m uje­
res posm enopáusicas con útero intacto, pero se sabe que varios
progestágenos tienen otros efectos benéficos, por ejemplo, en
los sistem as nervioso y cardiovascular. Debido a que las m ujeres
siguen desconfiando del com ponente progestágeno de la terapia
horm onal en la posm enopausia, a la luz del ensayo de la Iniciativa
para la Salud de las Mujeres, los m édicos no deben ignorar los
potenciales beneficios para sus pacientes que ofrecen algunos de
los progestágenos por considerarlos una sola clase farm acológi­
ca. Existe poco entendim iento de las diferencias entre las proges-
tinas y la progesterona y entre las progestinas individuales que
difieren en sus efectos en los sistem as cardiovascular y nervioso,
la mama y el hueso. Esta revisión muestra las diferencias entre el
im portante número de progestágenos individuales que se usan en
la terapia hormonal en la posm enopausia, incluidas las progesti-
nas y la progesterona. Concluim os que estas diferencias en la es­
tructura química, el metabolism o, la farm acocinética, la afinidad,
la potencia y la eficacia a través de los receptores de esteroides,
la acción intracelular y los efectos biológicos y clínicos confirm an
la ausencia de un efecto de clase de los progestágenos.
* Traducido de: Stanczyk FZ, Hapgood JP, W iner S, Mishell
D. Progestogens used in postm enopausal hormone therapy:
differences in their pharm acological properties, intracellular
actions, and clinical effects. Endocrine Rev 2013;34:171-208.
w w w .n ie to e d ito re s .c o m .m x
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
ABSTRACT
The safety o f progestogens as a class has come under increased
scrutiny after the publication o f data from the W om en's Health
Initiative trial, particularly with respect to breast cancer and car­
diovascular disease risk, despite the fact that only one proges-
togen, m edroxyprogesterone acetate, w as used in this study. In-
consistency in nomenclature has also caused confusion between
synthetic progestogens, defined here by the term progestin, and
natural progesterone. Although all progestogens by definition have
progestational activity, they also have a divergent range o f other
properties that can translate to very different clinical effects. En-
dometrial protection is the primary reason for prescribing a pro-
gestogen concom itantly with postm enopausal estrogen therapy in
wom en with an uterus, but several progestogens are known to
have a range o f other potentially beneficial effects, for exam ple on
the nervous and cardiovascular systems. Because wom en remain
suspicious o f the progestogen com ponent o f postm enopausal hor-
mone therapy in the light o f the W om en's Health Initiative trial,
practitioners should not ignore the potential benefits to their pa-
tients o f some progestogens by considering them to be a single
pharm acological class. There is a lack o f understanding o f the
differences between progestins and progesterone and between
individual progestins differing in their effects on the cardiovascu­
lar and nervous systems, the breast, and bone. This review eluci-
dates the differences between the substantial num ber o f individual
progestogens employed in postm enopausal hormone therapy, in-
cluding both progestins and progesterone. We conclude that these
differences in chemical structure, m etabolism, pharm acokinetics,
affinity, potency, and efficacy via steroid receptors, intracellular ac-
tion, and biological and clinical effects confirm the absence o f a
class effect o f progestogens.
os p ro g está g en o s, co m puestos con activ id a d
L progestacional, incluyen el único progestágeno
natural, la progesterona y una variedad de pro­
gestágenos sintéticos. E n mujeres posmenopáusicas, los
81
Stanczyk FZ y col.

progestágenos se utilizan terapéuticam ente para proteger grupos hormonales, como los andrógenos y los estrógenos,
el endom etrio contra la hiperplasia durante la terapia es- los cuales se definen como compuestos que tienen acti­
trogénica. Uno de los progestágenos de uso más extenso vidad androgénica o estrogénica, respectivamente. Para
para dicho propósito es el acetato de m edroxiprogeste- evitar la confusión a la luz de la práctica actual, la Sociedad
rona (MPA), que se ha utilizado durante varios años, Norteamericana de M enopausia recomendó que el término
continuam ente, en com binación con un estrógeno o de progestágeno se utilice para referirse a la progesterona
m anera secuencial. S in embargo, la seguridad del MPA y los progestágenos sintéticos colectivamente, mientras
y de todos los dem ás progestágenos se ha cuestionado que el nombre progestina es específico únicamente de los
después que se publicaron los resultados de los brazos progestágenos sintéticos.4 L a nom enclatura recomendada
de estrógenos más progestágeno y estrógenos solos del por la Sociedad Norteamericana de Menopausia se utilizará
ensayo de la Iniciativa para la Salud de las M ujeres (WHI, en el presente artículo.
por sus siglas en inglés). La inform ación m ostró aumento Los progestágenos pueden dividirse en dos tipos: na­
del riesgo de cáncer de m am a con la fórm ula de estróge- tural y sintético (Cuadro 1).5 Existe sólo un progestágeno
nos y MPA, pero dism inuyó el riesgo con los estrógenos natural, la progesterona, la cual tiene la estructura química
solos.12 Aunque el MPA fue el único progestágeno que se que se m uestra en la Figura 1A. E n contraste, existe una
utilizó en el ensayo del W HI, las inquietudes de seguridad variedad de progestinas disponibles para uso terapéutico,
recientem ente se han dirigido hacia los progestágenos las cuales varían ampliamente en su estructura quím ica
como una clase general. (Figuras 2 a 6). Por conveniencia, se clasificaron en dos
El objetivo de esta revisión es determ inar si existe grupos: 1) los estructuralmente relacionados con la pro­
inform ación confiable para apoyar la visión de un efecto gesterona y 2) los estructuralm ente relacionados con la
general, uniform e (efecto de clase) de los progestágenos. testosterona. La estructura quím ica de la testosterona se
C on este fin, se com paran los progestágenos respecto muestra en la Figura 1B. Estas similitudes estructurales no
a su estructura quím ica, relaciones estructura-función,
C u a d ro 1. Clasificación de los progestágenos
m etabolism o, parám etros farm acocinéticos, potencia y
eficacia a través de los receptores esteroideos, el m eca­ Clasificación Progestágeno
nismo intracelular de acción, la afinidad y los efectos
Natural Progesterona
clínicos y biológicos.
Sintética
Estructuralm ente relacionados
CLASIFICACION DE LOS PROGESTÁGENOS con la progesterona
Derivados de pregnano
L a definición de u n progestágeno como compuesto con Acetilados Acetato de m edroxiprogestero-
na, acetato de megestrol, ace­
actividad progestacional se refiere a su acción de inducir
tato de clorm adinona, acetato
u n endometrio secretor para dar soporte a la gestación. de ciproterona
Esta función de elevar las concentraciones de progesterona No acetilados Didrogesterona, m edrogestona
endógena después de la ovulación prepara el endometrio Derivados de 19-norpregnano
para la im plantación de un huevo fertilizado y da soporte Acetilados A cetato de nom egestrol, nes-
terona
al recubrimiento uterino durante el embarazo, cuando la
No acetilados D em egestona, prom egestona,
progesterona circulante alcanza concentraciones caracte­
trim egestona
rísticamente altas. El término progestágeno se ha utilizado Estructuralm ente relacionados
como sinónimo de otros términos, como progestógeno, con la testosterona
gestógeno, gestágeno y p rogestina.3 Sin em bargo, el Etinilados
térm ino progestina se ha utilizado a menudo de manera Estranos Noretindrona, acetato de nore-
tindrona, diacetato de etinodiol,
exclusiva para describir los progestágenos sintéticos, como
tibolona
el MPA, la noretindrona y el levonorgestrel, lo que excluye 13-etilgonanos L e v o n o rg e s tre l, d e s o g e s tre l,
al progestágeno natural, la progesterona. El uso del término norgestim ato, gestodeno
progestágeno es consistente con la nom enclatura de otros No etinilados Dienogest, drospirenona

82 Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

 Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia

A 21CH, B tienen relación con el precursor real utilizado para sinteti­

oH
zar las progestinas, que se derivan de múltiples reacciones
químicas de diversos compuestos iniciales.
Las progestinas estructuralmente relacionadas con la
progesterona pueden subdividirse en aquéllas con y sin
un grupo m etil en el carbono 10, es decir, los derivados
de pregnano y 19-norpregnano, respectivamente. Estos
Progesterona Testosterona
derivados se clasifican, a su vez, como los que son aceti-
F ig u ra 1. A . Estructura química de un progestágeno natural, la lados y los que no lo son. Las progestinas estructuralmente
progesterona. B. Estructura química de la testosterona. relacionadas con la testosterona pueden subdividirse en las
que contienen un grupo etinilo en el carbono 17 y las que
Derivados de pregnano
son no etiniladas. Los derivados etinilados se clasifican,
Acetilados CH a su vez, como los que tienen una estructura de estrano y
r O
los que tienen una estructura de 13-etilgonano.

RELACIONES DE ESTRUCTURA-FUNCION DE
LOS PROGESTÁGENOS

3
L a a c tiv id a d b io ló g ic a de u n p ro g está g en o cam bia
considerablem ente con base en su estructura química,
especialmente respecto a su farm acocinética y potencia.5
Los aspectos estructurales se discuten posteriorm ente
y se m uestran en las Figuras 2 a 6; las diferencias en la
CH3 farm acocinética, la potencia y la eficacia se abordarán
I posteriorm ente en esta revisión.
C=O o

Progestágenos estructuralm ente relacionados con la

progesterona
Derivados del pregnano (Figura 2)
Comenzando con la progesterona, la adición de un grupo
hidroxilo al carbono 17 la priva de su actividad biológica
progestacional, pero la acetilación de dicho grupo hidroxi-
lo restablece algo de esa actividad progestacional y la
molécula es de alguna manera activa cuando se administra
de ciproterona por vía oral. Al agregar un grupo metilo en el carbono 6,
No acetilados la m olécula resultante, el MPA, m uestra actividad proges-
CH3 ch3
I 3 I 3 tacional relativamente alta y es sumamente activo cuando
C=O C=O
se adm inistra por vía oral.6
Tres progestágenos altamente potentes, el acetato de
m egestrol, el acetato de clorm adinona y el acetato de
ciproterona, están estructuralm ente relacionados con la
molécula de MPA. El acetato de megestrol difiere del MPA
sólo en la presencia de un doble enlace entre los carbonos 6
Didrogesterona M edrogestona y 7. El acetato de clormadinona y el acetato de ciproterona
F igu ra 2. Progestinas estructuralmente relacionadas con la proges­ tienen, además de un doble enlace entre los carbonos 6
terona: derivados de pregnano, acetilados y no acetilados. y 7, un grupo cloral sustituido por el grupo metilo en el

Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013 83

Stanczyk FZ y col.

D e riv a d o s de 1 9 -n o rp re g n a n o

A c e tila d o s

Acetato de nomegestrol Nesterona

No a c e tila d o s
OH
i
CH3 CHCH3
I 3 CH.CH. i 3
C=O i 2 3 C=O
C=O
CH -C H ,
CH

o o
o

Demegestona Promegestona Trim egestona

F ig u ra 3. Progestinas estructuralm ente relacionadas con la progesterona: derivados de 19-norpregnano, acetilados y no acetilados.

D e riv a d o s e tin ila d o s

E s tra n o s O
O

OH
C=CH

Noretindrona Acetato de noretindrona Diacetato de etinodiol

OH OH OH
■C=CH C =CH

Noretinodrel Linestrenol

F ig u ra 4. Progestinas estructuralm ente relacionadas con la testosterona: derivados etinilados, estranos.

84 Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013


D e riva d o s e tin ila d o s
13-etilgonanos
F ig u ra 5. Progestinas estructuralm ente relacionadas con la testosterona: derivados etinilados, 13-etilgonanos.
Derivados no etinilados
O un doble enlace entre los carbonos 6 y 7.
Dienogest Drospirenona
F ig u ra 6. Progestinas estructuralm ente relacionadas con la testos­
terona: derivados no etinilados.
carbono 6. El acetato de ciproterona difiere del acetato de
clorm adinona únicam ente en que tiene un grupo metileno
unido en los carbonos 1 y 2.
La didrogesterona es uno de un grupo de compuestos
llamados retroprogesteronal, los cuales tienen un grupo
metilo en el carbono 10 pero no está acetilado. Son úni­
cos ya que el grupo metilo en el carbono 10 tiene una
orientación a, en vez de la orientación p que se observa
en la progesterona y en los pregnanos. L a didrogesterona
tam bién tiene un doble enlace entre los carbonos 6 y 7 y
a diferencia de la progesterona, aparentemente no inhibe
la ovulación cuando se adm inistra a lo largo del ciclo
menstrual y no altera la tem peratura corporal basal.7Estas
importantes diferencias en los efectos periféricos y cen­
trales parecen, por tanto, ser consecuencia del cambio en
la orientación espacial del grupo metilo en el carbono 10.
La medrogestona, que tam bién es no acetilada y tiene un
grupo metilo en el carbono 10, difiere de la progesterona
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
en que contiene un grupo metilo en los carbonos 6 y 17 y
Derivados del 19-norpregnano (Figura 3)
Todos los derivados del norpregnano carecen de un grupo
metilo en el carbono 10 y com prenden el acetato de no-
megestrol, la nesterona, la demegestona, la prom egestona
y la trimegestona. Aparte de la ausencia del grupo metilo
en el carbono 10, el derivado del norpregnano acetato
de nom egestrol es idéntico al del derivado de pregnano,
acetato de megestrol. L a nesterona difiere del acetato de
nomegestrol en la presencia de un grupo metileno en el
carbono 16 y ausencia del grupo metilo en el carbono 6 y
el doble enlace entre los carbonos 6 y 7. A diferencia del
acetato de nom egestrol y la nesterona, la demegestona, la
promegestona y la trim egestona tienen un doble enlace
entre los carbonos 9 y 10 y un grupo metilo sustituido por
el grupo acetato en el carbono 17. La prom egestona y la
trim egestona tam bién tienen un grupo metilo en la cadena
lateral de dos carbonos en el carbono 17; en la trim egesto­
na, el penúltimo carbono tam bién está hidroxilado.
Progestágenos estructuralm ente relacionados con la
testosterona
Derivados etinilados: estranos
Comenzando con la molécula de testosterona en vez de
progesterona, la actividad biológica puede alterarse de
manera im portante con pequeños cambios en la estruc­
tura molecular. La androgenicidad se reduce de manera
importante por la adición de un grupo etinilo para form ar
el nuevo compuesto 17a-etiniltestosterona, comúnmente
conocida como etisterona, la cual tiene alguna actividad
progestacional y oral. Estas actividades progestogénica
y oral de la etisterona aum entan y la androgenicidad casi
85
Stanczyk FZ y col.
se elim ina con la rem oción del grupo metilo en el carbono
10 para form ar noretindrona (nombre en Estados Unidos),
conocida como noretisterona en Europa y otros lugares.
La fam ilia de la noretindrona de los progestágenos se
conoce como estranos (Figura 4) debido a que todos tienen
el mismo núcleo esteroide de 18 carbonos como el este-
roide de inicio, el estrano. E sta fam ilia de progestágenos
tam bién comprende el acetato de noretindrona, el diacetato
de etinodiol, el noretinodrel y el linestrenol. El acetato
de noretindrona y el diacetato de etinodiol difieren de la
noretindrona por tener u n grupo acetato en el carbono 3 y
en los carbonos 3 y 17, respectivamente. El noretinodrel
tiene una estructura idéntica a la noretindrona, excepto por
un cambio en el doble enlace de los carbonos 4, 5 de la
noretindrona a los carbonos 5, 10 en la molécula de nore-
tinodrel. El linestrenol difiere de la noretindrona sólo en la
ausencia de un grupo funcional oxigenado en el carbono
3. L a tibolona es idéntica en estructura al noretinodrel,
excepto que tiene un grupo metilo en el carbono 7. Se
metaboliza rápida y extensamente en tres metabolitos. Dos
de sus metabolitos, la 3a- y 3p-hidroxitibolona, se fijan al
receptor estrogénico (ER), mientras que el m etabolito A4
se fija al receptor de progesterona (PR). La tibolona misma
se fija con baja afinidad a los receptores de progesterona
y andrógenos.
Derivados etinilados: 13-etil gonanos
Cuando el grupo metil en el carbono 13 de la noretindrona
se reemplaza con un grupo etilo, se obtiene como resultado
una m ezcla racém ica de D -(-)-norgestrel (levonorgestrel)
y L-(+)- norgestrel (dextronorgestrel).8 El levonorgestrel
es la form a biológicam ente activa de norgestrel y ha pro­
bado ser uno de los más potentes progestágenos activos
por vía oral.7
L a fam ilia del levonorgestrel de los progestágenos
a veces se conoce como gonanos; sin embargo, no es
apropiado porque todos los esteroides p o r definición
son gonanos porque contienen el núcleo de carbono de
4 anillos (gonano). U n nombre más apropiado para estos
progestágenos es 13-etil gonanos (Figura 5).9
Otros progestágenos en la fam ilia del levonorgestrel
de 13-etilgonanos com prenden al desogestrel, el norges-
tim ato y el gestodeno. Debido a que llegaron a la escena
más recientem ente que el levonorgestrel, la noretindrona
y los progestágenos estructuralm ente relacionados con
la noretindrona, estos compuestos a menudo se conocen
86
como los nuevos progestágenos. El desogestrel difiere del
levonorgestrel por no tener un grupo oxigenado funcional
en el carbono 3, sino un grupo metileno en el carbono
11, mientras que el norgestimato tiene un grupo oxime
en el carbono 3 y un grupo acetato en el carbono 17. El
gestodeno es más cercano en estructura al compuesto pa-
rental levonorgestrel, mientras que tiene un doble enlace
adicional entre los carbonos 15 y 16.
Derivados no etinilados
El subgrupo no etinilado de los progestágenos consiste en
los compuestos dienogest y drospirenona (Figura 6). El
dienogest es sim ilar en estructura a la noretindrona, ex­
cepto por un grupo dianometilo en vez de un grupo etinilo
en el carbono 17 y un doble enlace entre los carbonos 9 y
10. L a drospirenona está estructuralmente relacionada con
la espironolactona y contiene el esqueleto de androstano
al que se unen los grupos metileno en los carbonos 6 y 7,
así como los carbonos 15 y 16 y un grupo carbolactona
en el carbono 17.
METABOLISMO DE LOS PROGESTÁGENOS
El metabolismo de los progestágenos se comprende poco,
en gran parte por los relativamente pocos estudios del
metabolismo de los diferentes progestágenos que se han
realizado.
Los progestágenos administrados por vía oral se some­
ten a metabolismo hepático de prim er paso. La extensión
en la que esto ocurre es variable y depende de la estructura
quím ica del progestágeno. Después de su adm inistración
oral, los progestágenos se someten primero a metabolismo
incompleto a través de las enzimas en las bacterias intes­
tinales y la m ucosa intestinal. Las enzimas com prenden
reductasas y deshidrogenasas, que pueden agregar hi­
drógenos a los dobles enlaces y grupos de cetonas en las
moléculas de progestágenos, formando 5a- o 5p-dihidro,
3a- o 3p-hidroxi o 20a- o 20p-hidroxi metabolitos.
Los progestágenos m etabolizados y no m etabolizados
se absorben e ingresan en la sangre de la vena porta en
altas concentraciones. E n el hígado se someten a una plé­
tora de enzimas esteroidogénicas, incluidas las enzimas
del citocromo P450, que son capaces de transform ar la
molécula de progestágeno metabolizada y no metabolizada
en numerosos m etabolitos. Los progestágenos tam bién
pueden someterse a recirculación enterohepática, pero la
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

extensión en la cual esto ocurre con los diferentes proges­
tágenos se comprende poco.
Después de la administración parenteral de un progestá-
geno, el hígado aún es el sitio principal de metabolismo de
los progestágenos, aunque no haya m etabolismo hepático
de prim er paso. La diferencia principal entre el m etabo­
lism o de un m edicam ento adm inistrado por vía oral y
uno administrado por vía parenteral es que el hígado está
expuesto inicialmente a u n bolo altamente concentrado de
progestágenos no m etabolizados y metabolizados.
De todos los estudios del m etabolism o de los dife­
rentes progestágenos, conocemos la m ayor parte acerca
del m etabolism o de la progesterona. L a progesterona
es sumamente vulnerable a la reducción enzim ática por
reductasas y deshidrogenasas de hidroxisteroide durante
el metabolismo hepático de prim er paso, debido a que su
estructura contiene dos grupos de cetona y un doble en-
lace.10 Así, la molécula se transform a en dos isómeros de
dihidroprogesterona, cuatro isómeros de pregnanolona y
ocho isómeros de pregnanediol. Además, la progesterona
puede someterse a hidroxilación por las enzimas del ci-
tocrom o P450. Posteriorm ente, todos los metabolitos de
progesterona con un grupo hidroxilo pueden sulfatarse y
flucuronidarse y estos productos conjugados se excretan
en la orina y las heces. Además de someterse a una ex­
tensa transform ación durante el prim er paso hepático, la
progesterona tam bién se absorbe escasamente cuando se
adm inistra en form a cristalina. Sin embargo, cuando los
cristales se degradan en partículas finas por el proceso de
micronización, se mejora su absorción de m anera im por­
tante. El proceso de m icronización produce una mayor
área de superficie del compuesto, lo que perm ite que se
disuelva m ejor en el medio acuoso del intestino.
De m anera sorprendente, se sabe muy poco acerca
del m etabolism o del progestágeno utilizado con más
frecuencia en la terapia horm onal (TH) para las mujeres
menopáusicas: el acetato de m edroxiprogesterona (MPA).
Se ha demostrado que el MPA se somete a reducción del
anillo A, hidroxilación en los carbonos 6 y 21 y conjuga­
ción (principalm ente glucuronidación).5 Debido a que
el anillo A del MPA posee la estructura A4-3-cetona que
se encuentra en la progesterona, se esperaría que los dos
grupos funcionales se reducirían de manera form a sim ilar
a los de la progesterona; es decir, se form arían los metabo­
litos anillo A dihidro y tetrahidro del MPA. Sin embargo,
a diferencia de la progesterona, la reducción del grupo
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
cetona en el carbono 20 puede alterarse debido al posible
obstáculo estérico del grupo acetato en el carbono 17 en
la m olécula de MPA.
Se sabe poco acerca de otras progestinas relacionadas
con la estructura quím ica de la progesterona. Sin embar­
go, se esperaría que las progestinas con una estructura
A4-3-cetona, un grupo cetona en el carbono 20, o ambos,
se reduzcan de manera sim ilar a la progesterona. N ueva­
mente, la reducción puede estar alterada en el carbono 20
en presencia de un grupo funcional (acetato o metilo) en
el carbono 17 debido al obstáculo estérico.
Se sabe relativam ente más acerca del m etabolism o
de las progestinas estructuralm ente relacionadas con la
testosterona.8 Se ha demostrado que la noretindrona y el
levonorgestrel se someten a extensas reacciones del anillo
A que form an m etabolitos reducidos y, en m enor medida,
hidroxilados. Los compuestos iniciales y sus metabolitos
pueden conjugarse, form ando productos sulfatados y
glucuronidados, que se excretan principalm ente en la
orina y tam bién en las heces. También se ha demostrado
que se form an cantidades significativas de etinilestradiol
después de la adm inistración de noretindrona por vía
oral en mujeres posm enopáusicas.1112 De hecho, se ha
estimado que la adm inistración oral de una dosis de 0.5 a
1.0 mg de noretindrona en combinación con etinilestradiol
puede agregar hasta 2 a 10 ^g de etinilestradiol a la dosis
existente.11
¿Cuál es el significado biológico de los metabolitos
de progestágeno? Prim ero, algunos progestágenos son
profármacos y requieren transform ación bioquím ica ha­
cia metabolitos activos. Los derivados de noretindrona,
que com prenden el acetato de noretindrona, el diacetato
de etinodiol, el noretinodrel y el linestrenol, no tienen
actividad progestacional. Sin embargo, después de su
adm inistración oral, se convierten rápidam ente en el
compuesto progestacionalmente activo, la noretindrona.
El desogestrel y el norgestimato tam bién son profármacos.
El compuesto anterior se convierte en el progestágeno
activo etonogestrel (previamente conocido como 3-ceto-
desogestrel), mientras que el norgestimato se convierte en
los metabolitos progestacionalmente activos, el levonor-
gestrel y la norelgestrom ina (previamente conocida como
levonorgestrel-3-oxima). Segundo, los metabolitos conju­
gados de progestágeno, como los sulfatos de noretindrona
y levonorgestrel, los cuales son inactivos, pueden form ar
reservorios circulantes a partir de los cuales pueden obte­
87
Stanczyk FZ y col.

nerse progestágenos activos por actividad de la sulfatasa. C u a d ro 2. Distribución de los progestágenos unidos a SHBG o
CBG en sangre
Tercero, la cascada esteroidea consistente en numerosos
m etabolitos obtenidos después de la adm inistración de Progestágeno Unido a Unido a Unido a Libre
un progestágeno es única para cada progestágeno. Los SHBG CBG albúmina (%)
(%) (%) (%)
progestágenos administrados pueden producir diferentes
efectos biológicos y sus m etabolitos en la conform ación Noretindrona13 35.5 ND 60.8 3.7
del receptor de progestágenos y su subsecuente activación Levonorgestrel13 47.5 ND 50.0 2.5
de la transcripción en las células blanco. Etonogestrel14 31.6 ND 65.9 2.5
G estodeno14 75.3 ND 24.1 0.6
Progesterona15 0.6 17.7 79.3 2.4
FARMACOCINÉTICA DE LOS PROGESTÁGENOS
CBG: globulina fijadora de corticoesteroides; ND: no detectado.

L a farm acocinética (absorción, distribución y excreción)

determ ina cuánto del progestágeno adm inistrado está
disponible para los tejidos, principalmente al medir su con­
centración en sangre y la cantidad que entra a las células
está determ inada por la extensión con la que se une a las
proteínas acarreadoras que no pueden cruzar las m em bra­
nas celulares. Después que un progestágeno ingresa a la
circulación sistémica, se distribuye entre la sangre y los
tejidos por difusión pasiva. El patrón de distribución del
progestágeno se regula principalm ente por su fijación a
las proteínas de transporte y los receptores tisulares. E n el
compartimento sanguíneo, todos los progestágenos se fijan
con baja afinidad y alta capacidad a la albúmina. Además,
algunos de los progestágenos que están estructuralmente
relacionados con la testosterona tam bién se fijan con alta
afinidad pero baja capacidad a la globulina fijadora de
horm onas sexuales; éstos incluyen: la noretindrona, el
levonorgestrel, el etonogestrel y el gestodeno (Cuadro
2 ).1314 Una cantidad relativam ente m enor de progesterona
tam bién se fija con alta afinidad y baja capacidad, pero no a
la globulina fijadora de hormonas sexuales; en vez de ello,
se une a la globulina fijadora de corticoesteroides (Cuadro
2 ).15 L a fijación de los progestágenos a las proteínas de
transporte es reversible, así que un cambio en la concen­
tración de una proteína de fijación en un compartimento
se acom paña del restablecim iento del equilibrio de estos
compuestos en dicho compartimento. Las alteraciones en
las concentraciones de la proteína fijadora pueden contri­
b u ir a la variabilidad cinética de un progestágeno.
La fracción no fijada a proteínas (no unida o libre) de
un esteroide está disponible para el m etabolism o en las
células metabolizadoras de esteroides o la fijación a un
receptor en las células blanco. Sin embargo, debido a que
la fijación de los esteroides a la albúm ina es relativam en­
te débil, los esteroides unidos a albúm ina por lo general
tam bién se consideran disponibles para su metabolismo o
fijación a receptores. Hay escasez de inform ación de las
fracciones libre y biodisponible (unida a albúm ina más
libre) de los progestágenos.
Progestágenos de administración oral
La vía más com ún de adm inistración de los progestágenos
para la terapia hormonal para m ujeres m enopáusicas y la
anticoncepción esteroidea es oral, aún así, hay escasez de
información sobre la farmacocinética de los progestágenos
por esta vía. Los progestágenos adm inistrados por vía
oral generalmente alcanzan una concentración máxima
en 1 a 3 horas; la concentración máxim a y el área bajo
la curva son dependientes de la dosis. La inform ación de
la biodisponibilidad y la vida media se ha derivado del
muestreo frecuente durante 24 horas después de la dosifi­
cación oral. La biodisponibilidad representa la cantidad del
progestágeno que se encuentra en la circulación después
de someterse al metabolismo hepático de prim er paso,
estimada por graficación de la concentración en sangre
del medicamento contra el tiempo después de adm inistrar
una dosis determ inada por vías oral e intravenosa y luego
se com paran las áreas bajo la curva; la fracción resultante
se m ultiplica por el 100%. La vida media es el tiempo (en
horas) en el que la concentración en sangre del fármaco cae
a la mitad de su valor más alto después de la dosificación.
Los valores aproximados tomados de bibliografía16-31 de
las biodisponibilidades y vidas medias de los progestáge-
nos se resum en en el Cuadro 3.
E n tre la p ro g e s te ro n a y los p ro g e stá g e n o s e s ­
tructuralm ente relacionados con la progesterona, las
biodisponibilidades más altas (>90%) se obtienen con
el acetato de m edroxiprogesterona (MPA), el acetato de
clorm adinona y la trimegestona. E n contraste, la biodis-

88 Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

 Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia

C u a d ro 3. Promedio de biodisponibilidades y vidas m edias de los progestágenos

Progestágeno Dosis (mg) B iodisponibilidad (%) Vida m edia (h) Referencia

Progesterona 100, 200, 300 <5 16.2 a 18.3 16

Acetato de m edroxiprogesterona 10 >90 24 17
Acetato de m egestrol 160 NA 22.3 18
Acetato de ciproterona 2 NA 54.0 a 78.6 19
Acetato de clormadinona 2 ~100 80.1 20
M edrogestona 5 NA 34.9 21
___ a
Didrogesterona 10 28 14 a 17
Acetato de nomegestrol 2.5 60 50 22
_ a
Trim egestona 0.5 ~100 15
Noretindrona 1 64 8 23
Levonorgestrel 0.15 a 0.25 89/99b 9.9/13.2b 24
Desogestrel 0.15 62/76b 11.9/23.8b 25, 26
Gestodeno 0.075 87/99b 12 a 14 27, 28
Dienogest 4 96.2 10.8/11.6b 29
Drospirenona 3 66 31.1 a 32.5 30, 31

NA: Sin inform ación disponible.

a La inform ación se obtuvo de una inform ación para prescribir.
bSe m uestran m últiples valores de biodisponibilidad o vida media.

ponibilidad de la progesterona es sólo m enor al 5% y la
de la hidrogesterona y el acetato de nom egestrol es de 28
y 60%, respectivamente. El acetato de clormadinona, el
acetato de ciproterona y el acetato de nom egestrol tienen
las vidas medias más largas (80.1, 54.0 a 78.6 y 50 horas,
respectivam ente), mientras que la de la m edrogestona es
sustancialm ente m enor (34.9 horas). L a progesterona y
otros progestágenos relacionados con la progesterona (in­
cluidos el MPA, el acetato de megestrol, la didrogesterona
y la trim egestona) tienen vidas medias aún más cortas, de
15 a 24 horas.
Entre los progestágenos estructuralm ente relacionados
con la testosterona, las biodisponibilidades más altas se
alcanzan con el levonorgestrel, el gestodeno y el dienogest,
que alcanzan más de 90%, mientras que la noretindrona,
el desogestrel y la drospirenona tienen biodisponibili-
dades entre 62 y 76%. L a vida m edia más larga ocurre
con la drospirenona (31.1 a 32.4 horas), mientras que la
noretindrona tiene la más corta (8 horas); las vidas medias
interm edias entre estos dos extrem os se observan con el
levonorgestrel, el desogestrel, el gestodeno y el dienogest.
Las concentraciones circulantes y los parámetros far-
m acocinéticos de un progestágeno que se adm inistra vía
oral pueden variar considerablemente entre las mujeres en,
incluso, cinco veces o más. L a biodisponibilidad puede
afectarse significativamente con la edad debido a la dis­
m inución hepática del contenido del citocromo P450 con
el envejecimiento, lo que reduce la extensión del m etabo­
lismo hepático de prim er paso, que resulta en aumento en
la biodisponibilidad oral. Las mujeres mayores tam bién
pueden tener reducción de la depuración renal del fármaco
circulante, así como volum en de distribución aumentado
para los m edicamentos liposolubles y disminuido para los
medicamentos hidrosolubles. E n m enor extensión, la far-
macocinética tam bién puede variar en el mismo individuo
bajo diferentes condiciones.
Progestágenos de administración parenteral
A fin de evitar el metabolismo hepático de prim er paso
de los progestágenos, se ha utilizado una variedad de vías
parenterales de administración, que incluyen: la intram us­
cular, la vaginal, la percutánea, la intranasal, la sublingual
y la rectal. La inform ación lim itada que existe respecto a
la farmacocinética de las que se utilizan más comúnmente
se discute a continuación.
Vía intramuscular
E n un estudio, se inyectaron cuatro dosis (19, 24, 50 o
100 mg) de progesterona en aceite vía intram uscular a
seis m ujeres posm enopáusicas.32 Se observó un típico

Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013 89

Stanczyk FZ y col.
efecto de depósito, que elevó las concentraciones de
progesterona persistentem ente durante 24 a 48 horas. Las
concentraciones circulantes de progesterona similares a las
observadas en una fase lútea del ciclo m enstrual normal
pudieron alcanzarse con una sola inyección intramuscular
de 25 mg de progesterona en aceite.
Vía intravaginal
U n estudio com parativo de la adm inistración vaginal e
intram uscular de progesterona m icronizada encontró que
la dosificación intravaginal era una alternativa efectiva,
aceptable y conveniente a las inyecciones intram uscu­
lares.33 E n este estudio, 15 m ujeres recibieron 200 mg
de progesterona m icronizada v ía intravaginal cada seis
horas, m ientras que otro grupo de 15 m ujeres recibió dos
inyecciones intramusculares de 50 m g de progesterona en
aceite, durante un periodo de 24 horas. E n el grupo intra­
muscular, las concentraciones séricas de progesterona se
elevaron rápidam ente, con una m eseta en aproxim ada­
mente 16 ng/m L después de cuatro horas de tratam iento.
Sin em bargo, en el grupo de adm inistración vaginal las
concentraciones séricas de progesterona se elevaron más
lentam ente y alcanzaron su pico en aproxim adam ente
7 ng/m L después de cuatro horas. Las concentraciones
endom etriales de progesterona en las biopsias tom adas
después de siete días de tratam iento fueron considerable­
mente más altas después de la dosificación intravaginal
que intram uscular, a pesar de las concentraciones séricas
más altas de progesterona después de la inyección intra­
muscular. Este estudio resalta la potencial im portancia de
la v ía vaginal en la terapia horm onal en la m enopausia,
debido a que el endom etrio es un blanco im portante de
la acción de la progesterona en esta aplicación.
Vía percutánea
L a adm inistración transdérm ica de progesterona con cre­
mas o geles tópicos ha sido objeto de inquietud debido a
la especulación que las concentraciones séricas bajas de
progesterona que se alcanzan con estos agentes indica un
efecto secretorio insuficiente en el endom etrio.34 Sin em ­
bargo, a pesar de concentraciones séricas tan bajas como
4 ng/mL, se han demostrado efectos antiproliferativos en
el endometrio con las cremas de progesterona,35 además,
las concentraciones salivales de progesterona se encuen­
tran muy altas,36 lo que indica que las concentraciones
de progesterona en suero no necesariam ente reflejan la
90
existente en los tejidos. Los efectos de las cremas tópicas
de progesterona en el endom etrio deben basarse en la
evaluación histológica del endometrio y no en las con­
centraciones séricas.
U n aviso importante con los productos de progesterona
en crem a disponibles actualmente de venta libre es que
algunos de estos productos no contienen progesterona,
sino extracto de camote silvestre, en el que se encuentra
el precursor de la síntesis de progesterona, diosgenina. Sin
embargo, las reacciones químicas que se requieren para
convertir la diosgenina del extracto de camote silvestre
en progesterona sólo pueden realizarse en un laboratorio
y no ocurren en el cuerpo.
Se utilizan dos diferentes progestinas, levonorgestrel y
acetato de noretindrona, en diferentes sistemas transdér-
micos, cada uno en com binación con estradiol. Ambos
sistemas son parches transdérmicos con una matriz ad­
hesiva diseñados para liberar estradiol y levonorgestrel
o acetato de noretindrona continuam ente durante 7 o
3.5 días, respectivamente. El sistema de levonorgestrel-
estradiol (Climara Pro) proporciona una tasa de liberación
nominal de levonorgestrel de 0.015 m g/día.37 Después de
su aplicación, en un estudio, las concentraciones de levo­
norgestrel fueron máximas aproximadamente 2.5 días y el
promedio de concentraciones séricas de estado estable fue
de 166 pg/m L.38 El sistema de acetato de noretindrona-
estradiol (C om biPatch) está disponible en dos dosis
diferentes de la progestina, con tasas de liberación nominal
de 0.14 y 0.25 mg/día. En un estudio, las concentraciones
de estado estable de noretindrona se alcanzaron en 24
horas de la aplicación y el subsecuente promedio de las
concentraciones séricas de estado estable fueron 489 y
840 pg/mL para las dosis respectivas.39
Interacciones farmacológicas
La interacción potencial de los progestágenos con otros
medicamentos ha sido el objeto de numerosos reportes des­
de principios de la década de 1970. Algunas interacciones
están bien documentadas y son terapéuticam ente relevan­
tes; sin embargo, muchas aún no se han comprobado o son
objeto de controversia continuamente. Sólida información
indica que la griseofulvina (un medicamento antifúngico),
la rifam picina (un medicamento contra la tuberculosis) y
ciertos anticonvulsivos (fenobarbital y fenitoína) inducen
enzim as hepáticas y dism inuyen la efectividad de los
anticonceptivos orales. U na interacción farm acológica
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

sin comprobar, pero muy am pliamente aceptada, incluye
el efecto de los antibióticos en la eficacia de los anticon­
ceptivos orales. A pesar de la cantidad de reportes que
im plican a las penicilinas, las tetraciclinas y otros antibió­
ticos en la causa de la falla de los anticonceptivos orales,
ninguna inform ación firme vincula la adm inistración de
antibióticos con alteraciones en las concentraciones de
los progestágenos.
MECANISMOS DE ACCIÓN INTRACELULAR DE
LOS PROGESTÁGENOS
Estructura, distribución y fijación de ligando del
receptor esteroideo
Las acciones intracelulares de los progestágenos están
m ediadas predom inantem ente a través del receptor de
progesterona, un factor de transcripción activado por li­
gando y miembro de las fam ilias del receptor esteroideo
y el receptor nuclear.40 Las progestinas están diseñadas
para ser potentes agonistas de alta afinidad del receptor de
progesterona que simulan las acciones de la progesterona,
pero con una m ejor biodisponibilidad. Sin embargo, m u­
chas progestinas se unen a otros miembros de la fam ilia
del receptor esteroideo, incluidos el receptor androgénico,
el receptor glucocorticoide y el receptor m inelarocor-
ticoide y m uestra efectos inferiores a través de estos
receptores.4142 Los progestágenos no se fijan al receptor
estrogénico, el otro miembro de la familia de los receptores
esteroideos. Además, los progestágenos actuales muestran
una considerable variación en sus afinidades de fijación
a través del receptor androgénico, m inelarocorticoide y
glucocorticoide.
No es de sorprender que los progestágenos tengan una
reacción cruzada con diversos miembros de la fam ilia de
los receptores esteroideos, y a que el receptor de proges-
terona, androgénico, glucocorticoide, m ineralocorticoide
y estrogénico com parten una hom ología significativa de
am inoácidos en ciertas regiones, mientras que m uestran
una estructura de dominio general sumamente conservada.
Estos dom inios incluyen dominios amino term inales no
conservados de longitud variable, un dominio de función
de activación transcripcional-1 (TAF-1) altam ente varia­
ble situado cerca del N-term inal, un dominio de fijación
de ADN altamente conservado, así como u n dominio de
fijación de ligando C-term inal (LBD) m oderadam ente
conservado. Se ha reportado que el dominio TAF-1 es un
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
ligando independiente y que se requiere para la actividad
transcripcional óptima a través de interacciones proteína-
proteína con factores de transcripción general, así como
con cofactores.43 El dominio de fijación de ADN, hacia
el C term inal determ ina la especificidad del ligando y su
afinidad y participa en la dimerización, la localización
nuclear y la interacción con proteínas chaperonas y cofac­
tores.45-47 U n dominio TAF-2 sumamente conservado está
presente en el LBD, que contiene al menos un cofactor de
interacción importante para la actividad de transcripción
dependiente de ligando.4648 A pesar de aproximadamente
50 a 60% de la hom ología en la secuencia de aminoácidos
entre el LBD y los receptores de progesterona, androgéni­
co, glucocorticoide y mineralocorticoide, estos receptores
muestran sutiles diferencias en su dim erización y los sitios
de fijación del cofactor debido a diferencias en la estructura
secundaria, mientras que el receptor estrogénico es aún
menos conservado.49-54
La acción de los progestágenos a través de los recep­
tores esteroideos es aún más com plicada por las diversas
isoform as del receptor que existen para cada uno. El
receptor de progesterona existe en dos isoform as, el
PR-A y el PR-B, transcritos de dos prom otores de un
solo gen.55 La isoform a más larga PR-B es más activa
transcripcionalm ente y contiene un tercer dom inio de
función de transactivación que está ausente en el PR-A,
lo que perm ite la fijación de coactivadores al PR-B que
no se fijan al PR-A .56-58 De manera similar, existen otros
receptores de esteroides en diversas formas que m uestran
perfiles de expresión y funciones diferenciales.405960 Los
receptores de progesterona, estrogénico, androgénico y
mineralocorticoide tienen una distribución relativamente
selectiva. El receptor de progesterona se expresa en el
aparato reproductor femenino, la glándula mamaria, el
cerebro y la glándula hipófisis, así como algunas células
inmunitarias.6162 Las razones de las isoformas individuales
del receptor de progesterona varían en el ovario, la mama
y el útero,63 donde tienen diferentes funciones fisiológicas
en diversas células blanco,6364 principalmente debido a los
efectos diferentes y específicos del prom otor de la tran­
sactivación de PR-A y PR-B.65 Los cambios en la razón
de PR-A a PR-B se han implicado en el cáncer de mama,
especialmente a través de un mecanismo que incluye la
fosforilación del receptor de progesterona dependiente
de M A PK y la estabilidad de la isoform a.66 Los cambios
en las concentraciones de la expresión de la isoform a de
91
Stanczyk FZ y col.
PR, la actividad, o ambas, tam bién se han relacionado con
deficiencia funcional de progesterona en el útero gestante
humano.67Las dos isoformas principales del receptor de es-
trógeno, E R a y ERp, tienen distintos patrones de expresión
tisular y papeles en la enfermedad y la fisiología normal de
las células de la mama, el ovario, el colon, el endometrio
y el hueso en las mujeres.68 El receptor androgénico se
expresa en la glándula mamaria, el músculo, la próstata,
la piel, la vagina, la m édula ósea y los testículos.40 Así,
los efectos del receptor androgénico probablem ente sean
responsables de las acciones diferenciales de los proges-
tágenos en estos tejidos, especialm ente en la mama. En
contraste, el receptor glucocorticoide se expresa de manera
ubicua, aunque sus concentraciones están reguladas de
form a específica para el tejido y el ciclo celular.40Por tanto,
los efectos diferenciales de los progestágenos mediados
por el receptor glucocorticoide probablemente ocurren en
la m ayor parte de los tejidos y especialmente en aquéllos
donde las concentraciones del receptor glucocorticoide
son altas, como en las células inmunitarias. De manera
interesante, las concentraciones de receptores glucocor-
tidoides han mostrado variar am pliam ente en diferentes
subtipos de carcinom a m am ario,69 lo que sugiere un papel
especialm ente im portante de la variación en las concen­
traciones del receptor glucocorticoide en la determinación
de los efectos de los progestágenos, como el acetato de
medroxiprogesterona, en el cáncer de mama. Los perfiles
de expresión y funciones diferenciales de las isoformas del
receptor glucocorticoide, como G R a y GRp,59 aumentarían
las posibilidades de acciones diferenciales de los proges­
tágenos a través del receptor glucocorticoide. El receptor
mineralocorticoide, aunque no se expresa tan ampliamente
como el receptor glucocorticoide, tam bién se expresa en
muchos tejidos, que incluyen el riñón, el colon, el sistema
nervioso central, el corazón, los adipocitos y las células
vasculares.4070-72 Así, las funciones fisiológicas en estos
tejidos probablemente estén moduladas selectivamente por
los progestágenos a través del receptor mineralocorticoide.
Para determ inar la afinidad de u n progestágeno por un
receptor en particular se han realizado estudios de fijación
que se han realizado en varios modelos que incluyen te ­
jidos anim ales o humanos, líneas celulares humanas que
expresan receptores endógenos, líneas celulares deficientes
en receptores endógenos, pero que sobreexpresan recepto­
res esteroideos humanos exógenos o, incluso, sistemas in
vitro con el uso de un receptor humano purificado recom-
92
binante. Los ensayos de fijación generalmente se realizan
con el uso de una concentración constante de agonista de
referencia radiomarcado incubado con concentraciones
variables del ligando com petidor no marcado de prueba
para obtener una IC50 para el esteroide competidor. Las
afinidades generalmente se expresan como la afinidad de
fijación relativa, que se calcula al dividir la IC50 del este-
roide de prueba entre la IC50 del esteroide de referencia,
multiplicando por 100 y expresando la afinidad de fijación
relativa como porcentaje. La IC50 es la concentración del
esteroide no marcado que corresponde con 50% de inhi­
bición de la fijación total del agonista radiomarcado de
referencia. Las afinidades de fijación relativa a menudo
sólo son una medida aproximada de la afinidad relativa
debido a que la IC50 puede variar con la concentración del
receptor, la concentración del esteroide radiomarcado y si
se ha alcanzado o no un equilibrio para ambos esteroides.
Las afinidades más precisas pueden obtenerse por deter­
m inación del tiempo para alcanzar el equilibrio para los
esteroides bajo investigación, así como al realizar ensayos
de desplazamiento homólogo y heterólogo con determ i­
nación del equilibrio de las constantes de disociación
con el uso de la ecuación Cheng-Prusoff o por análisis de
saturación de la fijación.41
E n el Cuadro 4, que resume alguna de la inform ación
disponible de la afinidad de fijación relativa de los proges-
tágenos a los diferentes receptores esteroideos, es aparente
de inmediato que la inform ación muestra una am plia va­
riabilidad. Esto se debe indudablemente a los diferentes
métodos utilizados para determinar la afinidad. Otra fuente
de variabilidad es el uso de diferentes m odelos celulares
o tisulares, que varían en las concentraciones relativas
de diferentes receptores esteroideos. La fijación errónea
de los progestágenos a los receptores distintos al que se
encuentra en investigación podría reducir efectivamente
la aparente afinidad de fijación relativa, especialmente si
el progestágeno tiene una afinidad relativamente alta por
un receptor competente, debido a que la concentración del
progestágeno com petidor no marcado disponible para la
fijación al receptor blanco será efectivamente m enor que
la concentración agregada. Así, los experimentos que de­
term inan el equilibrio de las constantes de disociación y
los que utilizan líneas celulares deficientes en receptores
endógenos y los receptores esteroideos humanos exógenos
sobreexpresados o incluso sistemas in vitro que utilizan
un receptor humano purificado recombinante probable­
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

mente produzcan resultados más precisos. O tra fuente de
variabilidad es la especie de la que se obtiene el tejido, así
como la variación en la edad y el tratam iento del animal
o el donador humano. Observe que no pueden realizarse
comparaciones directas entre los valores determinados por
fijación competitiva con el uso de agonistas radiomarcados
de referencia (por ejemplo, progesterona vs prom egestona
para el receptor de progesterona o dihidrotestosterona vs
m ibolerona para el receptor androgénico) para un receptor
particular y el ligando competidor. Sin embargo, a pesar de
estas fuentes de error y variabilidad en los experimentos
de fijación, se han obtenido diversos aprendizajes valiosos.
Aunque todos los progestágenos se fijan con afinidad
relativa alta al receptor de progesterona, la m ayor parte
se fija con m ayor afinidad que la progesterona (Cuadro
4). Como el agente progestacional natural de todos los
mamíferos, la progesterona fue una elección obvia como
esteroide de referencia para muchos ensayos de fijación
y se utilizó en conjunto con [3H ]progesterona en estudios
de fijación com petitiva con receptores de progesterona.
Recientemente, la progestina sintética altamente potente,
la prom egestona (R5020), ha reemplazado a la proges­
terona como el com puesto de referencia debido a que
la m ayor parte de las progestinas tiene m ayor actividad
progestacional que la progesterona misma. Los tejidos
humano y anim al pueden m ostrar profundas diferencias
en las afinidades de fijación relativas por el receptor de
progesterona. Las afinidades de fijación relativas para el
norgestimato y sus principales metabolitos activos para
los receptores de progesterona se determ inaron en dos
estudios;7576 en uno,75 el norgestimato se fijó al receptor
de progesterona en el tejido uterino de conejo con una
afinidad de fijación relativa de 124%, m ientras que la
norelgestrom ina y el levonorgestrel tuvieron afinidades
de fijación relativa de 94 y 541%, respectivamente. E n el
otro estudio,76 que utilizó tejido uterino humano en vez
de conejo, el norgestimato mostró muy escasa fijación al
receptor de progesterona (afinidad de fijación relativa,
0.8%) y la fijación de norelgestrom ina fue baja (afinidad
de fijación relativa, 8%), m ientras que la afinidad de fija­
ción relativa de levonorgestrel fue de 250%. Esto ilustra
las dificultades de extrapolar la inform ación de la afinidad
de fijación relativa anim al a tejidos humanos.
Los progestágenos varían en gran m edida en sus afi­
nidades reportadas para el receptor androgénico, donde
algunas de las progestinas de generaciones más antiguas,
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
como el acetato de medroxiprogesterona, la noretindrona
y el levonorgestrel se fijan con alta afinidad relativa a la
testosterona,77-86 aunque algunos investigadores reportan
afinidades similares para la progesterona, el acetato de
medroxiprogesterona, el acetato de noretindrona y el DHT
para el receptor androgénico (Cuadro 4). E n contraste, la
drospirenona, el dienogest y la trimegestona m uestran una
afinidad de fijación relativa baja,74,87,88 aunque los valores
relativos reportados difieren para los diferentes progestá-
genos, mientras que la nesterona no se fija en absoluto al
receptor androgénico.89
La progesterona, la trim egestona y la drospirenona
tienen afinidad relativamente alta por el receptor minera-
locorticoide (Cuadro 4).90-93 Los dos últimos progestágenos
se desarrollaron por sus propiedades mineralocorticoides
para uso anticonceptivo94 y por sus efectos benéficos
predichos en la presión arterial y la función cardiovas-
cular.31’90’95’96 Sin em bargo, otras progestinas, como el
acetato de m edroxiprogesterona y el acetato de noretin­
drona se fijan débilmente al receptor mineralocorticoide,41
mientras que diversas progestinas, como el dienogest, el
acetato de nom egestrol y la prom egestona no se fijan en
absoluto.8797
E n contraste con la fijación al receptor de proges­
terona y el receptor androgénico, relativam ente pocos
progestágenos se fijan al receptor glucocorticoide con
afinidades en el intervalo farmacológico significativo, con
las notables excepciones del acetato de m edroxiprogeste­
rona, el gestodeno y la nestorona (Cuadro 4). El acetato
de m edroxiprogesterona tiene alta afinidad de fijación
relativa por el receptor glucocorticoide73'77'81'98-100 y se ha
demostrado que el acetato de m edroxiprogesterona m ues­
tra afinidad de fijación significativamente más alta hacia
el receptor glucocorticoide que el cortisol, el glucocorti-
coide endógeno en hum anos.100 El gestodeno se fija con
afinidad relativamente alta al receptor glucocorticoide.101
Sin embargo, las progestinas, como la noretindrona, el
levonorgestrel, el dienogest y la trim egestona, como pro-
gesterona, se fijan al receptor glucocorticoide con afinidad
relativa baja.31.73.74.82.87.88.".100
E n resumen, un determinante principal de las acciones
intracelulares diferenciales de los progestágenos es la
variable afinidad por fijarse al receptor de progesterona
y a otros miembros de la fam ilia del receptor esteroideo.
Aunque todos los progestágenos se fijan con afinidad re­
lativamente alta al receptor de progesterona, no se fijan al
93
Stanczyk FZ y col.

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hormonales de los progestágenos vía receptor de progesterona, receptor de andrógeno, receptor de

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4. Afinidades de fijación del receptor (RBA) y actividades

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94 Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013


receptor estrogénico y sus afinidades relativas reportadas
por el receptor androgénico, el receptor glucocorticoide
y el receptor m ineralocorticoide difieren de manera im ­
portante. Las afinidades, junto con las concentraciones
de progestágenos y los ligandos endógenos competentes,
determ inan la ocupación del receptor para un receptor
esteroide en particular. L a ocupación fraccionada es, en
cambio, un determ inante principal de la respuesta bioló­
gica. Aunque el equilibrio de las constantes de disociación
para un progestágeno en particular o un ligando endógeno
para un receptor esteroide en particular no cam bian,41 la
ocupación fraccionada de un receptor cambia dependiendo
de la concentración del ligando, que v aría de acuerdo
con su afinidad relativa por - y las concentraciones d e -
los diferentes receptores esteroideos presentes. Aunque
contam os con inform ación útil de fijación, m ucha de ella
puede ser inexacta; se requieren experimentos adicionales
para determ inar con m ayor precisión las constantes de
equilibrio de fijación para la m ayor parte de los proges­
tágenos por los diferentes receptores esteroideos y sus
isoformas, en ausencia de factores de confusión, como las
fuentes de receptores, los m étodos de análisis de fijación
y la presencia de receptores inespecíficos. Dado que las
concentraciones relativas de los diferentes receptores
y sus isoform as varían en gran parte en los diferentes
tejidos, tam bién es probable que sean un determ inante
principal de las acciones diferenciales a través de los
progestágenos.
Potencia, eficacia y biocaracterísticas de los
progestágenos a través de los receptores esteroideos
Los progestágenos m uestran una considerable variación
en su potencia y eficacia, así como la resultante extensión
de respuestas agonistas, agonistas parciales o antagonistas,
es decir, sus biocaracterísticas, a través de los receptores
esteroideos. La potencia se define en este contexto como
la concentración del ligando que se requiere para obtener
la m itad de la respuesta biológica máxima, mientras que la
eficacia es la m áxima respuesta inducida por ese ligando
en particular.41 Los agonistas, los agonistas parciales y
los antagonistas se fijan a un receptor en particular, un
agonista tiene como resultado una eficacia sim ilar a la
del ligando natural, m ientras que un agonista parcial da
una respuesta sim ilar a la del ligando natural, pero con
m enor eficacia y un antagonista inhibe la respuesta de
un agonista. Los agonistas parciales y los antagonistas
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
pueden m ostrar grados variables de antagonismo, según
las concentraciones relativas de los ligandos competentes
y sus afinidades por un receptor particular, así como sobre
la concentración del receptor.
M ucha de la inform ación acerca de la potencia, la
eficacia y las biocaracterísticas a través de los diferentes
receptores esteroideos se han obtenido a partir de experi­
mentos animales (Cuadro 4).41 Esta inform ación refleja en
alguna medida las acciones de un progestágeno a través de
un receptor esteroideo en particular, pero tam bién padecen
de la m isma fuente de variabilidad que los estudios de fija­
ción cuando se trata de los efectos inespecíficos a través de
otros receptores, lo que podría conducir a cálculos im pre­
cisos de la potencia. Además, la inform ación en animales
tam bién se confunde por los factores farmacocinéticos, el
metabolismo, la fijación a proteínas séricas y las acciones
indirectas de los progestágenos a través de las proteínas
blanco diferentes a los receptores esteroideos.
Se han desarrollado bioensayos que ponen a prueba los
efectos de los progestágenos en la proliferación glandular
endotelial, el m antenimiento del embarazo, el retraso en
el parto o la inhibición de la ovulación en conejos o ra­
tas. La prueba de Clauberg se basa en las observaciones
iniciales realizadas por Clauberg en la década de 1920 y
es el bioensayo utilizado más ampliamente de los agentes
progestacionales. Posteriormente M cPhail desarrolló pro­
tocolos específicos en 1934.102 El principio de la prueba
es m edir la proliferación glandular en el endometrio de
conejo que se ha probado con estrógeno, en respuesta a
los progestágenos administrados por vía oral o parenteral.
M cPhail utilizó una escala estandarizada para clasificar la
compleja proliferación glandular del endometrio de conejo
en respuesta a los diferentes progestágenos. Esta escala
comienza en 0, que corresponde al desarrollo no glandular,
y un valor posible más alto de +4, que corresponde al máxi­
mo desarrollo glandular. E n la práctica, los progestágenos
se com paran en un nivel de dosis que produce un valor de
+2 en la escala de McPhail.
Sin embargo, la prueba de Clauberg es objeto de con­
siderable variación en los cálculos de potencia.103 Surgen
problemas en la interpretación de la prueba debido a que
las curvas de dosis-respuesta para las sustancias de prueba
utilizadas comúnmente no son paralelas. Otros bioensayos
que se utilizan frecuentemente tam bién tienen diversas
lim itaciones.103 Por ejemplo, los bioensayos que miden
el m antenimiento del embarazo como un efecto proges-
95
Stanczyk FZ y col.
ta c io n a l n o p u e d e n u t iliz a r e s tró g e n o s , lo c u a l in h ib ir á a
lo s p ro g e s tá g e n o s a c tiv o s c u a n d o se a d m in is tr a n e n d o s is
s u fic ie n te s ; e l b io e n s a y o p a ra e l re tra s o d e l tr a b a jo de p a rto
n o p u e d e d is t in g u ir e n tre lo s d iv e rs o s p ro g e s tá g e n o s y e l
b io e n s a y o de la in h ib ic ió n de la o v u la c ió n e n e l la b o r a ­
t o r io d a d ife r e n te s p o te n c ia s d e p ro g e s tá g e n o s c u a n d o
se c o m p a r a n c o n lo s o b te n id o s e n m u je re s . A p e s a r de
esta s lim it a c io n e s , lo s b io e n s a y o s h a n c o n d u c id o a u n a
c o m p r e n s ió n s ig n if ic a t iv a d e la s a c c io n e s de lo s p ro g e s -
tá g e n o s , a u n q u e fr e c u e n te m e n te n o c o r r e la c io n a n c o n la
in f o r m a c ió n de a fin id a d de f ija c ió n a l r e c e p to r e s te ro id e o ,
e n e s p e c ia l p a ra e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o , e l r e c e p to r g lu -
c o c o r tic o id e y e l r e c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e .
H a n s u rg id o m u c h a s te n d e n c ia s g e n e ra le s de lo s b io e n ­
s a y o s e n a n im a le s e in v it r o d e lo s e s tu d io s de a fin id a d de
f ija c ió n . A u n q u e to d o s lo s p ro g e s tá g e n o s se f ija n a l re c e p ­
t o r de p ro g e s te ro n a (C u a d r o 4 ) y a c tú a n c o m o a g o n is ta s
d e la p ro g e s te ro n a , m u e s tr a n d ife r e n c ia s e n la p o te n c ia de
la s re s p u e s ta s p ro g e s ta g é n ic a s (C u a d ro 4 ) .104-108 A s im is m o ,
lo s p ro g e s tá g e n o s m u e s tr a n u n a m p lio e s p e c tro de a c t i­
v id a d e s a tra v é s d e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o , q u e v a n de la
a u s e n c ia de e fe c to a la a c t iv id a d a g o n is ta , a g o n is ta p a r c ia l
y a n tia n d r o g é n ic a (C u a d r o 4 ). P o r e je m p lo , a lg u n a s de la s
p ro g e s tin a s de g e n e ra c io n e s m á s a n tig u a s c o m o e l a c e ta to
d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a , e l a c e ta to d e n o r e tin d r o n a , la
n o r e tin d r o n a y e l le v o n o rg e s tre l, lo s c u a le s se f ija n c o n
a f in id a d r e la tiv a m e n te a lta a l r e c e p to r e s tro g é n ic o , a c tú a n
c o m o a g o n is ta s o a g o n is ta s p a rc ia le s e n c ie r to s c o n te x to s ,
a d if e r e n c ia de la p ro g e s te ro n a (C u a d r o 4 ) ,77-86 a u n q u e la s
a c tiv id a d e s b io ló g ic a s a n d ro g é n ic a s re p o rta d a s p a ra e l
a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a y la p ro g e s te ro n a v a r ía n
e n g r a n m e d id a e n la b ib lio g r a f í a . E n c o n tra s te , la d r o s p i-
re n o n a , e l d ie n o g e s t y la tr im e g e s to n a , q u e m u e s tr a n b a ja
a f in id a d d e f ija c ió n r e la t iv a p o r e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o ,
n o m u e s tr a n a c t iv id a d a g o n is ta m e d ia d a p o r e l r e c e p to r
a n d ro g é n ic o , p e ro s í p ro p ie d a d e s a n tia n d r o g é n ic a s de
v a r ia b le s a p o te n te s ( C u a d r o 4 ) .74 87 88 L a n e s to r o n a n o
tie n e a c t iv id a d a tra v é s d e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o (C u a d ro
4 ) ,89 m ie n tr a s q u e e l a c e ta to d e n o m e g e s tro l, q u e se f i j a a l
r e c e p to r a n d ro g é n ic o , n o tie n e a c t iv id a d a g o n is ta y m u e s ­
t r a a c t iv id a d a n tia n d r o g é n ic a p a r c ia l ( C u a d r o 4 ).22 109 110
D e m a n e ra c o n s is te n te c o n sus a c tiv id a d e s de f ija c ió n , e l
a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a tie n e a c t iv id a d a g o n is ta
p a r c ia l a c o m p le ta a tra v é s d e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e
e n c ie r to s c o n te x to s ,41 m ie n tr a s q u e e l g e s to d e n o in h ib e
la a c t iv id a d a g o n is ta p a r c ia l e n c ie r to s c o n te x to s .41 S in
96
e m b a rg o , lo s p ro g e s tá g e n o s , c o m o la n o re tin d ro n a , e l le v o ­
n o rg e s tr e l, e l d ie n o g e s t y la tr im e g e s to n a m u e s tr a n n u la o
m u y p o c a a c tiv id a d s im ila r a g lu c o c o r tic o id e s e n la m a y o r
p a rte de lo s c o n te x to s , m ie n tr a s q u e lo s e fe c to s re p o rta d o s
d e la p ro g e s te ro n a a tra v é s d e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e
v a r ía n (C u a d r o 4 ) .41 C ie r to s p ro g e s tá g e n o s , c o m o la t r i -
m e g e s to n a y la d r o s p ir e n o n a c o n a fin id a d r e la tiv a m e n te
a lta p o r e l r e c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e m u e s tra n a c tiv id a d
a g o n is ta p a r c ia l d é b il p o r e l r e c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e .
S in e m b a rg o , la p ro g e s te ro n a y la d ro s p ir e n o n a m u e s tra n
p o te n te a c tiv id a d a n ta g o n is ta h a c ia la a ld o s te ro n a a tra v é s
d e l r e c e p to r m in e r a lo c o r t ic o id e , m ie n tr a s q u e lo s e fe c to s
a n ta g o n is ta s re p o rta d o s d e la tr im e g e s to n a s o n v a r ia b le s
( C u a d r o 4 ) .90-93 O tra s p ro g e s tin a s , c o m o e l a c e ta to de
m e d r o x ip ro g e s te ro n a y e l a c e ta to d e n o re tin d r o n a , q u e se
f ija d é b ilm e n te a l r e c e p to r m in e r a lo c o r t ic o id e , n o m u e s ­
t r a n a c t iv id a d a n t im in e r a lo c o r tic o id e e n lo s m o d e lo s de
r a ta ( C u a d r o 4 ) ,41 m ie n tr a s q u e e l d ie n o g e s t n o se f i j a o
m u e s tra a c t iv id a d a g o n is ta o a n ta g o n is ta p o r e l r e c e p to r
m in e r a lo c o r t ic o id e (C u a d r o 4 ) .8797
A d e m á s de la s p ru e b a s de a fin id a d de f ija c ió n in v it r o
y lo s b io e n s a y o s , se h a n u t iliz a d o p ru e b a s c lín ic a s p a ra
e v a lu a r lo s e fe c to s b io ló g ic o s r e la tiv o s de lo s p ro g e s tá g e ­
n o s e n la s m u je re s ; e sto s in c lu y e n a a q u é llo s c o n b a s e e n
e l re tra s o de la m e n s tr u a c ió n , la in d u c c ió n de lo s c a m b io s
s e c re to re s e n e l e n d o m e trio , la in h ib ic ió n de la o v u la c ió n
y lo s c a m b io s e n la c ito lo g í a v a g in a l y e l m o c o c e r v ic a l.
T r a d ic io n a lm e n te , e n estas p ru e b a s c lín ic a s , e l t é r m in o
p o te n c ia a m e n u d o se u t iliz a p a ra r e fe r ir s e a la re s p u e s ta
r e la t iv a o b te n id a e n u n a d o s is e le g id a d e l p ro g e s tá g e n o ,
u s a n d o d o s is m a s iv a s e q u iv a le n te s , s in u n a n á lis is de
d o s is -re s p u e s ta . D e m a n e ra a lte rn a tiv a , a lg u n o s e n s a y o s se
re fie r e n a la p o te n c ia c o m o la d o s is c o m p a r a tiv a (e n m a s a )
q u e se re q u ie r e p a ra d a r u n n iv e l p a r t ic u la r de re s p u e s ta ,
g e n e ra lm e n te n o u n a re s p u e s ta m á x im a . P o r ta n to , éstas
n o s o n m e d ic io n e s v e rd a d e ra s d e la p o te n c ia o la e fic a c ia
e n té r m in o s de la s d e fin ic io n e s a n te r io r m e n te d is c u tid a s .
A s í , e l t é r m in o p o t e n c ia r e p o r ta d o p o r ta le s e s tu d io s
c lí n ic o s n e c e s ita in te rp r e ta r s e c o n estas lim it a c io n e s e n
m e n te . G r e e n b la tt y c o la b o ra d o re s 111 f u e r o n lo s p r im e r o s
e n d e s c r ib ir la p ru e b a de re ta rd o de la m e n s tr u a c ió n p a ra la
p o te n c ia p ro g e s to g é n ic a . E n e sta p ru e b a , e l p ro g e s tá g e n o
se a d m in is tr a c o m e n z a n d o e l s e x to o s é p tim o d ía d e s p u é s
d e la o v u la c ió n y se c o n tin ú a d u ra n te tr e s s e m a n a s o
m ás. S i e l p ro g e s tá g e n o es e fe c tiv o , r e ta rd a rá e l s a n g ra d o
m e n s tr u a l h a s ta d o s a tre s d ía s d e sp u é s de s u s p e n d e r e l
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

tratam iento. Swyer y L ittle112 desarrollaron y estandariza­
ron la prueba de retardo de la m enstruación para evaluar
la potencia com parativa de los progestágenos y, en conse­
cuencia, se conoce como la prueba de Swyer-Greenblatt.
U na revisión de la bibliografía publicada en 1985 eva­
luó la potencia relativa de los progestágenos utilizados
en la anticoncepción oral en Estados U nidos con base en
la inform ación disponible que m uestra el efecto de los
progestágenos en el retardo de la m enstruación con la
prueba de Swyer-Greenblatt como los efectos en la vacuo-
lización subnuclear (como una determinación indirecta del
depósito de glucógeno) y las concentraciones de lípido y
lipoproteína.113 L a revisión concluyó que la noretindrona,
el acetato de noretindrona y el diacetato de etinodiol son
aproxim adam ente equivalentes en potencia, mientras que
el norgestrel y su enantióm ero biológicam ente activo, el
levonorgestrel, son aproxim adam ente 5 a 10 y 10 a 20
veces más potentes que una noretindrona de peso similar,
respectivamente. Sin embargo, existen limitaciones en los
estudios que se revisaron. El paralelismo de las curvas de
dosis-respuesta no se demostró en la prueba de retardo
de la m enstruación y se utilizaron dosis altas de etinil
estradiol (50 y 100 ^g) en esta prueba y en la prueba de
vacuolización subnuclear. Adem ás, sólo se obtuvieron
efectos relativos en las pruebas de lípido-lipoproteína
porque los resultados no se obtuvieron de las curvas de
dosis-respuesta.
E n otro abordaje para determ inar la potencia de los
progestágenos a partir de inform ación clínica, una serie
de estudios de K ing y co lab o rad o res114-120 evaluó los
efectos progestagénicos al analizar las características
bioquím icas y morfológicas del endometrio de mujeres
posm enopáusicas preparadas con estrógenos. Prim ero,
las m ujeres posm enopáusicas se trataro n diariam ente
con 0.625 o 1.25 m g de estrógenos equinos conjugados y
luego se evaluaron los efectos de seis días de tratamiento
secuencial con progestágeno durante al menos 6 a 12 días
del mes. Se estudiaron al menos tres dosis diferentes de
cada uno de los cinco progestágenos de adm inistración
oral, específicamente, la noretindrona, el levonorgestrel,
el acetato de medroxiprogesterona, la didrogesterona y
la progesterona. Los endom etrios se analizaron para los
parám etros bioquím icos que incluyen las concentraciones
del receptor nuclear de estradiol, la síntesis de ADN y la
actividad de la deshidrogenasa de estradiol e isocítrica.
K ing y W hitehead121 reevaluaron los resultados de estos
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
estudios para perm itir las comparaciones con los valores
correspondientes de la fase secretoria prem enopáusica y
reportaron la potencia de los progestágenos en relación con
un valor de 1 para la noretindrona. Los análisis mostraron
que la potencia de levonorgestrel fue ocho veces mayor,
mientras que las potencias del acetato de medroxiproges-
terona, la didrogesterona y la progesterona fueron 10, 50
y 500 veces menores, respectivamente.
Las dosis recomendadas del progestágeno oral para la
protección endometrial (Cuadro 5) se basan en las poten­
cias establecidas por los análisis de King y W hitehead;121
son 1, 0.15 a 0.5, 2.5 a 10, 20 y 100 a 300 mg para la
noretindrona (o su acetato), el levonorgestrel, el acetato
de medroxiprogesterona, la didrogesterona y la progeste-
rona, respectivamente. L a dosis específica recomendada
tam bién depende de si el progestágeno se adm inistra se-
cuencialmente durante 12 a 14 días/mes o continuamente,
así como del tipo de estrógeno administrado de manera
concomitante.
E n contraste con los experimentos animales y la in­
form ación clínica, diversos investigadores han hecho
experimentos en cultivos celulares para investigar más
directamente la potencia relativa, la eficacia y las bioca-
racterísticas de los progestágenos a través de los receptores
esteroideos específicos y sobre genes blanco específicos.
Estas estrategias incluyen el uso de líneas celulares como
modelos para las células en un tejido blanco en particular
relevante para los efectos adversos de la terapia hormonal,
las líneas celulares deficientes en otros receptores con
sobreexpresión transitoria del receptor bajo investiga­
ción o la ingeniería genética de las líneas celulares para
C u a d ro 5. Com paración de las potencias de los diferentes pro­
gestágenos determ inadas experim entalm ente con las dosis orales
terapéuticas correspondientes
Potencia
Progestina Experim ental Con base en la dosis
Levonorgestrel 8 2-6.7 (0.15 a 0.5 mg)
Noretindrona 1 1 (1 mg)
Acetato de 0.1 0.1 a 0.4 (2.5 a 10 mg)
medroxiprogesterona
Didrogesterona 0.02 0.05 (20 mg)
Progesterona 0.002 0.01 a 0.0033
(100 a 300 mg)
Los valores de potencia son relativos al valor de 1 para la nore-
tindrona.
97
Stanczyk FZ y col.
s o b re e x p re s a r u n r e c e p to r p a r tic u la r . S in e m b a rg o , m u y
p o c o s e s tu d io s h a n v e r ific a d o la e s p e c ific id a d de la re s ­
p u e s ta d e , p o r e je m p lo , A R N p e q u e ñ o de in te rfe r e n c ia p a ra
s ile n c ia r u n r e c e p to r p a r tic u la r o u t iliz a n d o u n a n ta g o n is ta
e s p e c ífic o de re c e p to r. S in e m b a rg o , se h a o b te n id o m u c h a
in f o r m a c ió n v a lio s a de e sto s e s tu d io s de a c tiv id a d in v it r o ,
q u e in c lu y e la in f o r m a c ió n de f a lt a de u n e fe c to de c la se
d e lo s p ro g e s tá g e n o s .
Regulación de la transcripción por los
progestágenos: efectos genómicos
Visión general de los mecanismos de regulación
transcripcional dependiente de ligando por los
receptores esteroideos
L o s re c e p to re s e s te ro id e o s a c tiv a d o s p o r lig a n d o r e g u la n
d ir e c ta m e n te la tr a n s c r ip c ió n de g e n e s b la n c o e s p e c ífic o s
p o r d iv e rs o s m e c a n is m o s g e n ó m ic o s q u e se c o n s e rv a n
d e n tr o de la f a m il ia de lo s re c e p to re s e s te ro id e o s , a u n q u e
o c u r r e n a lg u n a s d ife r e n c ia s m e c a n ís tic a s . L a r e g u la c ió n
d e la tr a n s c r ip c ió n de lo s g e n e s m a m ífe ro s g e n e ra lm e n te
c o m p re n d e e l r e c lu ta m ie n to d in á m ic o y re g u la d o m e d ia d o
p o r lo s re c e p to re s e s te ro id e o s de c o m p le jo s m u ltip r o te ín a .
E s to s c o m p le jo s in c lu y e n p ro te ín a s re m o d e la d o ra s de la
c r o m a tin a q u e c a m b ia n lo s n u c le o s o m a s , lo s c o a c tiv a d o re s
q u e a c e tila n la s p ro te ín a s h is to n a s p a ra a b r ir la c r o m a tin a
o c o rre p re s o re s q u e d e s a c e tila n la s p ro te ín a s de h is to n a ,
lo q u e r e s u lta e n u n a c r o m a tin a m á s c o m p a c ta . T a m b ié n
e s tá n im p lic a d a s d iv e rs a s o tra s p ro te ín a s c o m o c o m p le jo s
m e d ia d o re s , la m a q u in a r ia d e tr a n s c r ip c ió n b a s a l in c lu y e
la A R N p o lim e r a s a y fa c to re s a s o c ia d o s y e n z im a s q u e
m o d if ic a n c o m p o n e n te s d e lo s c o m p le jo s , q u e in c lu y e
m e tila s a s y c in a s a s .122 123 L o s re c e p to re s e s te ro id e s s o n
p ro te ín a s c la v e e n este p r o c e s o .99 E n a u s e n c ia de f ija c ió n
d e l lig a n d o , e l r e c e p to r de p ro g e s te ro n a y e l r e c e p to r e s­
tr o g é n ic o e s tá n u b ic a d o s p re d o m in a n te m e n te e n e l n ú c le o ,
m ie n tra s q u e e l re c e p to r a n d ro g é n ic o , e l re c e p to r g lu c o c o r ­
t ic o id e y e l r e c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e e s tá n u b ic a d o s de
m a n e ra p re d o m in a n te e n e l c ito p la s m a .44 T a m b ié n e x is te
in f o r m a c ió n q u e la s is o fo r m a s d e l r e c e p to r m u e s tr a n u n a
lo c a liz a c ió n s u b c e lu la r d if e r e n c ia l e n a u s e n c ia d e l lig a n d o .
P o r e je m p lo , e n la s c é lu la s de c á n c e r e n d o m e tria l, e l P R - A
n o lig a d o se lo c a liz a p r e d o m in a n te m e n te e n e l n ú c le o ,
m ie n tr a s q u e e l P R G - B n o lig a d o se e n c u e n tra p r e d o m i­
n a n te m e n te e n e l c ito p la s m a , 124 p e ro a m b o s re c e p to re s de
p ro g e s te ro n a se d is tr ib u y e n e n e l n ú c le o y e n e l c ito p la s m a
d e d iv e rs a s lín e a s c e lu la re s c u a n d o se s o b re e x p re s a n . 125
98
L o s re c e p to re s se m a n tie n e n e n u n a c o n fo r m a c ió n in a c tiv a
p o r la p re s e n c ia de u n c o m p le jo de p ro te ín a de la s p ro te ín a s
de c h o q u e de c a lo r (h s p ) h s p 9 0 y h s p 7 0 , in m u n o filin a s y
o tra s p ro te ín a s . 126 L o s lig a n d o s e s te ro id e o s lip o s o lu b le s se
d if u n d e n p a s iv a m e n te a tra v é s de la m e m b ra n a p la s m á tic a
y se f ija n a l L B D de lo s re c e p to re s e s te ro id e o s , lo q u e
in d u c e la h ip e r f o s f o r ila c ió n , u n c a m b io c o n fo r m a c io n a l
e n e l re c e p to r, c a m b io s e n la c o m p o s ic ió n d e l c o m p le jo
de p ro te ín a y la t r a n s lo c a c ió n n u c le a r de lo s re c e p to re s
c ito p lá s m ic o s .4460127
L o s m e c a n is m o s g e n ó m ic o s a tra v é s de lo s c u a le s lo s
re c e p to re s e s te ro id e o s a u m e n ta n d ir e c ta m e n te la tr a n s ­
c r ip c ió n d e m u c h o s g e n e s b la n c o a tra v é s de la f ija c ió n
d ir e c ta d e l A D N o la tr a n s a c tiv a c ió n c o m p r e n d e n la f i j a ­
c ió n de u n d ím e r o de r e c e p to r a s e c u e n c ia s p a lin d r ó m ic a s
e s p e c ífic a s de A D N e n p ro m o to re s de lo s g e n e s b la n c o
c o n o c id o s c o m o e le m e n to s de re s p u e s ta e s te ro id e ( S R E ).
E s to tie n e c o m o r e s u lta d o la f o r m a c ió n de u n c o m p le jo
m u ltip r o t e ín a s o b re e l p r o m o t o r a tra v é s d e in te ra c c io n e s
p ro te ín a -p r o te ín a , lo q u e c o m p re n d e p ro te ín a s r e m o d e la ­
d o ra s de la c r o m a tin a , c o a c tiv a d o r e s y c o m p o n e n te s de la
m a q u in a r ia t r a n s c r ip c io n a l e n u n a in t e r a c c ió n d in á m ic a
y c o m p le ja d e fa c to re s q u e c o n d u c e n a l a u m e n to e n e l
in ic io de la t r a n s c r ip c ió n ( F ig u r a 7 ) .41.44.47128 A u n q u e c a d a
re c e p to r e s te ro id e o m u e s tra s e le c tiv id a d y u n a a fin id a d
m á s a lta p o r la s s e c u e n c ia s S R E e s p e c ífic a s , e l a lto g ra d o
de c o n s e rv a c ió n e s tru c tu r a l y f u n c io n a l e n lo s D B D d e lo s
re c e p to re s e s te ro id e o s p e r m ite q u e la m a y o r p a rte de e llo s
se f ije , a l m e n o s in v it r o , a l m is m o e le m e n to de re s p u e s ta
d e l A D N ( r e v is a d o e n la r e fe r e n c ia 1 2 9 ). A s í , e l e le m e n to
de re s p u e s ta a p ro g e s te ro n a (P R E ) ta m b ié n se f i j a a l re c e p ­
t o r a n d ro g é n ic o , e l r e c e p to r g lu c o c o r tic o id e y e l r e c e p to r
m in e r a lo c o r t ic o id e ( re v is a d o e n la r e fe r e n c ia 1 3 0 ).
L o s re c e p to re s e s te ro id e o s fija d o s a l lig a n d o p u e d e n
ta m b ié n tr a n s r e p r im ir o r e g u la r d ir e c ta y n e g a tiv a m e n te
la t r a n s c r ip c ió n a tra v é s d e d iv e rs o s m e c a n is m o s g e n ó m i­
co s, lo q u e c o m p re n d e la f ija c ió n d ir e c ta d e l A D N a S R E
n e g a tiv o s , 131 o p o r la in te r a c c ió n p r o te ín a - p r o te ín a y la
in te r fe r e n c ia c o n o tro s fa c to re s de tr a n s c r ip c ió n f ija d o s
a l A D N c o m o e l f a c t o r n u c le a r - k B ( N F - k B ) o la p ro te ín a
a c tiv a d o r a - 1 y la p r o te ín a f ija d o r a d e l p o te n c ia d o r C C A -
A T ( F ig u r a 7 ) .41132-137 E s te ú lt im o m e c a n is m o a m e n u d o
se c o n o c e c o m o u n m e c a n is m o de a ta d u ra , q u e ta m b ié n
p u e d e r e s u lta r e n a u m e n to d e la tr a n s c r ip c ió n , s e g ú n lo s
fa c to re s d e t r a n s c r ip c ió n im p lic a d o s y la a r q u ite c tu r a d e l
p r o m o t o r .138 L o s d e ta lle s de e sto s m e c a n is m o s n o e s tá n
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
 Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia

F ig u ra 7. Diagrama esquem ático para ilustrar las diferentes acciones genóm icas (nucleares) y no genóm icas (extranucleares, citoplásm i-
cas) de los progestágenos y las horm onas esteroideas endógenas. Las dos progestinas, acetato de m edroxiprogesterona y noretindrona,
se eligieron para ilustrar el concepto de acciones diferenciales en comparación con otros y la progesterona. En las acciones genómicas,
todos los progestágenos se fijan al receptor de progesterona y actúan como agonistas. El acetato de m edroxiprogesterona es un agonista
parcial a completo para el receptor glucocorticoide y el receptor androgénico, pero no tiene actividad significativa a través del receptor
m ineralocorticoide o estrogénico. Sin embargo, la noretindrona es un agonista parcial a com pleto para el receptor estrogénico, pero no
tiene actividad significativa a través de los receptores glucocorticoide, m ineralocorticoide o estrogénico. La progesterona es un agonista
débil para el receptor glucocorticoide y androgénico y no tiene actividad significativa a través del receptor estrogénico y es un antagonista
completo para el receptor m ineralocorticoide. Se ilustran los dos m ecanism os genóm icos m ejor caracterizados para los receptores este­
roideos. El primero es la transactivación por los dím eros del receptor esteroideo que se fijan directam ente a los elem entos de respuesta
esteroidea en los prom otores de los genes blanco, seguido de un reclutam iento de coactivadores y aumento en la transcripción. El segundo
es la transrepresión a través de la atadura de un complejo esteroideo en el m onóm ero del receptor con otro que actúa positivamente
como factores de transcripción, seguido del reclutam iento de un correpresor y la inhibición de la transcripción. Otros com plejos y efectos
de orden más alto sobre la estructura de la crom atina, como los que se discuten en el texto, no se explican con facilidad. Las acciones
no genóm icas o citoplásm icas representadas comprenden la activación de diversos blancos citoplásm icos por los receptores esteroideos
nucleares clásicos o por los receptores esteroideos de m em brana. La progesterona es un agonista completo para el mPR, mientras
que el acetato de m edroxiprogesterona y la noretindrona no tienen actividad significativa a través del mPR. Observe que las acciones
citoplásm icas tam bién conducen a acciones genóm icas al dirigirse a las proteínas nucleares como factores de transcripción, cofactores
y proteínas de la crom atina o incluso receptores esteroideos. También se representa el entrecruzam iento entre el receptor de progeste­
rona clásico y otros receptores de la m em brana plasmática como el receptor del factor de crecim iento epiderm oide, como se discute en
el texto. Observe que las acciones de la progesterona como agonista débil del receptor glucocorticoide o androgénico no se describen.
ALD: aldosterona; CORT: cortisol; E2: estradiol; mER: receptor estrogénico de membrana; MPA: acetato de m edroxiprogesterona; NET:
noretindrona; PROG; progesterona; SR: receptor esteroideo; TEST: testosterona; TF: factor de transcripción.

Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013 99

Stanczyk FZ y col.
bien establecidos para la m ayor parte de los m iembros de
la fam ilia del receptor esteroideo, pero han sido el foco de
los estudios de las acciones del receptor glucocorticoide
debido a su participación en la respuesta antiinflamato­
ria.133135 Todos los miembros de la fam ilia del receptor
esteroide han mostrado reprim ir los genes al antagonizar
la acción del n F - k B .133,135 137 139-142 Además, el receptor de
progesterona ha dem ostrado aum entar la transcripción a
través de m ecanismos de atadura que com prenden la in­
teracción con la proteína de especificidad 1 y la proteína
CCAAT-potenciador de fijación.143-145
Así, los receptores esteroideos fijados a ligando pueden
conducir a aumento o disminución en la transcripción y, por
tanto, la expresión génica, a través de diversos mecanismos
genómicos directos donde el resultado es dependiente de la
célula y el promotor, con base en qué factores se recluten por
el receptor y la identidad del ligando específico. Diversas
líneas de información demuestran que, en general, un ago­
nista fijado a un receptor induce un cambio conformacional
que facilita la fijación de coactivadores, lo que resulta en la
activación transcripcional debido a su actividad intrínseca
de histona acetilasa, que hace a la cromatina más accesible
para el reclutamiento de la m aquinaria de transcripción
basal y otros factores de transcripción.146 Asimismo, los
antagonistas generalmente se aceptan como promotores
del reclutamiento de los correpresores, lo que resulta en
disminución del inicio de la transcripción a través de su
actividad de histona desacetilasa, que reduce la accesibili­
dad de los sitios de fijación del ADN para los factores de
transcripción o una falla para reclutar coactivadores.147148
Sin embargo, esta descripción general es probablemente
una sobresimplifiación, ya que la arquitectura espacial y
tridimensional de empaquetamiento de la cromatina dentro
del núcleo, como lo revela la nueva tecnología de secuen-
ciación-inm unoprecipitación de cromatina, puede tener
un papel principal en la acción del receptor nuclear.149150
Además, las respuestas esteroideas específicas del tejido
están determinadas por perfiles de expresión específicas
del tejido de los cofactores que afectan el reclutamiento
diferencial de los coactivadores vs correpresores.146Así, es
casi imposible predecir la respuesta transcripcional para un
ligando esteroide en particular sobre un gen en particular
en un tipo celular específico y estas respuestas necesitan
determinarse experimentalmente.
El epigenom a emerge como un regulador principal de
las respuestas específicas del tipo celular, que regulan
100
los perfiles de expresión de los genes específicos del tipo
celular inducidos por receptores nucleares en respuesta a
ligandos. El epigenom a es dinámico y está en función de
muchos factores que com prenden la m etilación del ADN,
la estructura de la crom atina de alto orden, como el dobla-
miento de la cromatina, la m odificación postraduccional
de las colas de histona y la localización de las variantes
de histona.123 Los sitios de fijación del receptor nuclear
están presentes en los elementos potenciadores que entran
en proxim idad con los promotores por los mecanismos
de doblamiento de la crom atina que están programados
durante la elección del linaje celular123 y son elementos
reguladores importantes en la expresión genética específica
de la célula.151152 Además de las respuestas específicas
de la célula que están mediadas por la preprogram ación
epigenética de los potenciadores, los receptores nucleares
tam bién pueden reprogram ar el epigenom a en respuesta a
los ligandos.123 Los receptores nucleares relacionados con
muchas de las enzimas que modifican las histonas y la
estructura de la cromatina, como la histona lisina desme-
tilasa, LSD1, que se ha demostrado en asociación con el
receptor androgénico153y de importancia para la expresión
genética mediada por el receptor nuclear.154
Efectos diferenciales de los progestágenos sobre
la expresión genética específica a través de los
receptores esteroideos
A pesar de las tendencias generales que se discutieron
anteriormente, los progestágenos m uestran efectos espe­
cíficos del tipo celular y específicos del gen en modelos
particulares relevantes para la enferm edad y los efectos
adversos, debido a múltiples factores, como se discutió en
secciones previas. Así, es útil considerar lo que se conoce
acerca de los efectos de los diversos progestágenos a través
de los diferentes receptores esteroideos en la transcripción
de genes blanco específicos. Desafortunadam ente, se han
realizado o diseñado muy pocos estudios mecanísticos
detallados para com parar los efectos de los diferentes
progestágenos o establecer los receptores implicados. Sin
embargo, los que se han realizado produjeron información
útil de las acciones intracelulares diferenciales de los
progestágenos.
E fectos a través del receptor de progesterona. Los
efectos adversos relacionados con las progestinas en la
terapia hormonal incluyen aumento del riesgo de cáncer
de m am a,155-157 complicaciones cardiovasculares, como el
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

accidente cerebrovascular,1158 159 los efectos en la función
inm unitaria,160-163 y los efectos neurológicos.164 165 Existe
inform ación que la dosis y la elección de la progestina
podrían determ inar el resultado de riesgo.166-169 Sin em ­
bargo, sorprendentem ente se conoce poco acerca de los
m ecanism os moleculares, los efectos diferenciales y los
genes blanco de las progestinas que actúan a través del
receptor de progesterona en los tejidos blanco relevantes
para estos efectos adversos.
M ucha investigación se ha enfocado en el mecanismo
de acción de los progestágenos en las líneas celulares de
cáncer de m am a humano, donde los efectos pro y antimi-
togénicos se han atribuido a los agonistas del receptor de
progesterona.137 Algunos reportes sugieren que ocurren
efectos genómicos similares con la m ayor parte de las
progestinas y la progesterona a través del receptor de
progesterona en diversos genes blanco.104 Por ejemplo,
el análisis de microarreglos reveló que el acetato de m e­
droxiprogesterona y la progesterona muestran perfiles de
expresión cualitativa muy similares, donde el acetato de
medroxiprogesterona es un poco más eficaz sobre los genes
regulados por el receptor de progesterona endógeno en
la línea celular de cáncer de mam a humano T47Dco que
expresa las isoformas PR-A y PR -B .10 De m anera intere­
sante, los mismos autores detectaron algunas diferencias
específicas de la célula en las líneas celulares de cáncer
de mam a entre las respuestas máximas y las potencias del
acetato de m edroxiprogesterona en com paración con el
R5020 sobre un constructo sintético de PRE-luciferasa,
muy probablem ente debido a las diferentes concentra­
ciones relativas de proteínas diferentes al receptor de
progesterona, aunque esto no se estableció.105 Sin embargo,
de manera consistente con su menor potencia agonista del
receptor de progesterona,92 la drospirenona ha demostrado
ejercer efectos débiles en comparación con la progesterona
y otros progestágenos, como el acetato de medroxiproges-
terona, el acetato de noretindrona, el levonorgestrel y la
trim egestona en el perfil transcripcional de la expresión
del gen regulado por el receptor de progesterona en la línea
celular de cáncer de mam a T47Dco positivo a receptores
de progesterona.104Algunas progestinas, como la noretin­
drona están im plicadas en el aumento de la proliferación
y las m etástasis a través de la inducción de la liberación
del factor de crecim iento vascular endotelial (VEGF)
en el medio de cultivo de las células de cáncer de mama
T47D106 por un mecanismo que implica la transactivación
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
a través de tres elementos PRE funcionales en el promotor
VEGF.107También existe información que los progestágenos
participan en la aparición del cáncer de mama positivo a
receptores de progesterona por afectar la capacidad de las
células cancerosas para invadir el ambiente circundante e
interactuar con el ambiente extracelular. La progesterona,
el acetato de m edroxiprogesterona y la drospirenona tam ­
bién se han im plicado en el aumento de la m igración de
las células de cáncer de mam a mediado por el receptor de
progesterona, donde la drospirenona es menos potente que
el acetato de m edroxiprogesterona,108 sim ilar a los efectos
diferenciales observados en la línea celular T47Dco.
En contraste con los resultados en las líneas celulares de
cáncer de mama donde la m ayor parte de las progestinas
parece tener efectos cualitativos similares en la transcrip­
ción de genes blanco en comparación con la progesterona,
los resultados en las células endometriales sugieren que
algunas progestinas pueden tener efectos opuestos en
com paración con la progesterona. Por ejemplo, se ha de­
mostrado que el acetato de m edroxiprogesterona reprime
el gen regulador expresado y secretado de la activación
de linfocitos T (RANTES) a través del receptor de pro­
gesterona en las células del estroma endotelial humano
en cultivo,170 m ientras que la progesterona aumentó la
expresión de RANTES en las células T endom etriales
prim arias.171 Como se encontró en las células de cáncer
de mama, el acetato de m edroxiprogesterona parece tener
efectos genómicos similares a través de PR-A y PR-B en
las células endometriales, como lo sugirió el hallazgo que
el acetato de medroxiprogesterona aumenta la actividad del
promotor sintético de VEGF en células de adenocarcinoma
endometrial Ishikaw a107 a través de ambas isoformas del
receptor.
Los resultados en los modelos de línea celular rele­
vantes para los efectos adversos cardiovasculares tam bién
sugieren diferentes efectos genómicos de algunas proges-
tinas en com paración con la progesterona. Por ejemplo, a
diferencia de la progesterona y el dienogest, se encontró
que el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de no-
retindrona y el levonorgestrel aum entan la expresión de
dos marcadores de inflamación vascular, la m olécula de
adhesión celular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión
celular vascular 1 (VCAM-1), en parte a través del receptor
de progesterona.172 Consistente con lo anterior, los estudios
de la producción de óxido nítrico, un m arcador de vaso-
dilatación,173 sugieren acciones diferenciales de algunas
101
Stanczyk FZ y col.
p ro g e s tin a s e n c o m p a r a c ió n c o n la p ro g e s te ro n a . E l a ce ta to
de m e d r o x ip ro g e s te ro n a h a d e m o s tra d o n o te n e r e fe c to e n
la p r o d u c c ió n e n c é lu la s e n d o te lia le s h u m a n a s a is la d a s , así
c o m o e n la s a o rta s de ra ta s o o fo r e c to m iz a d a s , a d ife r e n c ia
d e la p ro g e s te ro n a y la d ro s p ir e n o n a , q u e a u m e n ta ro n la
p r o d u c c ió n d e ó x id o n í tr ic o , m u y p ro b a b le m e n te a tra v é s
d e l r e c e p to r de p ro g e s te ro n a . 174175
D e m a n e ra s im ila r , lo s e s tu d io s e n m o d e lo s d e ra ta
s u g ie re n a c c io n e s d ife re n c ia le s e n la fu n c ió n m it o c o n d r ia l
c e re b r a l d e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a e n c o m p a ­
r a c ió n c o n o tra s p ro g e s tin a s y la p ro g e s te ro n a , lo c u a l
es de r e le v a n c ia p a ra la s a lu d n e u r o ló g ic a e n la s m u je re s
p re m e n o p á u s ic a s y p o s m e n o p á u s ic a s . 169 176 A d ife r e n c ia
d e l a p ro g e s te ro n a , e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s te r o n a
a n ta g o n iz a la r e g u la c ió n a la a lta d e lo s e s tró g e n o s de la
f u n c ió n m it o c o n d r ia l c e re b ra l. A u n q u e lo s m e c a n is m o s
d e ta lla d o s se d e s c o n o c e n , é sto s p ro b a b le m e n te in c lu y e n
c a m b io s d ife re n c ia le s m e d ia d o s p o r e l r e c e p to r e s te ro id e o
e n la e x p re s ió n de g e n e s c la v e c o m o la A T P s in ta s a .169176
L a e v id e n c ia a n te r io r s u g ie re q u e lo s p ro g e s tá g e n o s
m u e s tr a n e fe c to s g e n ó m ic o s d ife r e n c ia le s e n d iv e r s o s
m o d e lo s c e lu la re s re le v a n te s p a ra e l c á n c e r de m a m a y
la f u n c ió n e n d o m e tr ia l, c a r d io v a s c u la r y c e re b r a l. S in
e m b a rg o , lo s m e c a n is m o s m o le c u la r e s y la o c u r r e n c ia
d e lo s e fe c to s de lig a n d o , c é lu la , is o f o r m a y p r o m o t o r
e s p e c ífic o s de u n r a n g o de p ro g e s tá g e n o s se m a n tie n e n
b a jo in v e s t ig a c ió n e n p a ra le lo e n b u s c a de m á s m o d e lo s
c e lu la re s p r im a r io s fis io ló g ic a m e n te re le v a n te s . E n p a r ­
t ic u la r , la c o n t r ib u c ió n de la s a c c io n e s e rró n e a s a tra v é s
d e lo s r e c e p to re s e s te ro id e o s d is tin t o s d e l r e c e p to r de
p r o g e s te r o n a r e q u ie r e m a y o r in v e s t ig a c ió n c o m o u n a
p o s ib le e x p lic a c ió n p a ra la s a c c io n e s d ife r e n c ia le s de lo s
p ro g e s tá g e n o s . A d e m á s , a lg u n o s de lo s e fe c to s o b s e rv a d o s
d e lo s p ro g e s tá g e n o s s o b re la e x p re s ió n g e n é tic a p u e d e n
o c u r r i r p o r a c c io n e s g e n ó m ic a s in d ir e c ta s a tr a v é s d e l
r e c e p to r de p ro g e s te ro n a u o tro s re c e p to re s e s te ro id e o s .42
U n e je m p lo f is io ló g ic a m e n te im p o r ta n te de lo s e fe c to s
g e n ó m ic o s in d ir e c to s e n la a c t iv id a d e s tro g é n ic a d e lo s
p ro g e s tá g e n o s a tra v é s d e l r e c e p to r de p ro g e s te ro n a es la
r e g u la c ió n a la a lta p o r e l r e c e p to r d e p ro g e s te ro n a d e b id o
a s u tr a n s a c tiv a c ió n d e l g e n d e la 1 7 p - h id r o x ie s te r o id e
d e s h id ro g e n a s a t ip o 2 , c u y o p r o d u c to in a c tiv a e l e s tr a d io l
a l c o n v e r t ir lo e n e s tr o n a .7 A d e m á s , lo s p ro g e s tá g e n o s
e je rc e n e fe c to s a n tie s tr o g é n ic o s in d ir e c to s e n e l e n d o m e -
t r io p o r tr a n s r e p re s ió n d e l g e n d e l r e c e p to r e s tr o g é n ic o .7
E s ta s a c c io n e s a n tie s tr o g é n ic a s de lo s p ro g e s tá g e n o s e n
102
e l e n d o m e trio n o o c u r r e n a tra v é s de la f ija c ió n de lo s
p ro g e s tá g e n o s a l r e c e p to r e s tro g é n ic o .
E fe c to s a tr a v é s d e l r e c e p to r a n d r o g é n ic o . D iv e r s a s
p ro g e s tin a s de g e n e r a c ió n a n t e r io r p o s e e n a c t iv id a d a n -
d ro g é n ic a p e ro n o a n tia n d r o g é n ic a , m ie n tra s q u e la m a y o r
p a rte d e la s p r o g e s tin a s m á s n u e v a s p o s e e n a c t iv id a d
a n tia n d r o g é n ic a , p e ro n o a n d ro g é n ic a e n lo s m o d e lo s a n i­
m a le s . S in e m b a rg o , la s v e n ta ja s r e la tiv a s d e la s a c c io n e s
a n d ro g é n ic a s o a n tia n d r o g é n ic a s de lo s p ro g e s tá g e n o s e n
la te ra p ia h o r m o n a l, a s í c o m o la e x te n s ió n a la q u e éstas
s o n m e d ia d a s a tra v é s de a c c io n e s g e n ó m ic a s d ire c ta s d e l
r e c e p to r a n d ro g é n ic o n o s o n c la ra s . S in e m b a rg o , e x is te
e v id e n c ia q u e lo s e fe c to s in e s p e c ífic o s de la s p ro g e s tin a s
a tra v é s d e l re c e p to r a n d ro g é n ic o p ro b a b le m e n te se a n r e le ­
v a n te s p a ra la f u n c ió n c a r d io v a s c u la r y e l c á n c e r de m a m a
e n la s u s u a ria s de la te ra p ia h o rm o n a l. E l fu n d a m e n to p a ra
u t iliz a r p ro g e s tin a s c o n a c tiv id a d a n tia n d r o g é n ic a e n la
te ra p ia h o r m o n a l es m e jo r a r e l m a l p e r f il lip í d ic o e n la s
m u je re s p o s m e n o p á u s ic a s , a tr ib u ib le a la d is m in u c ió n e n
la s c o n c e n tra c io n e s de e s tró g e n o s y S H B G ; la s c o n c e n tr a ­
c io n e s e le v a d a s re s u lta n te s d e l a n d ró g e n o b io ló g ic a m e n te
a c tiv o lib r e se r e la c io n a n c o n c o n c e n tra c io n e s d is m in u id a s
de c o le s te r o l de lip o p r o te ín a s d e a lta d e n s id a d ( C - H D L )
y c o n c e n tra c io n e s e le v a d a s de c o le s te r o l d e lip o p r o te ín a s
de b a ja d e n s id a d ( C - L D L ) . 177 S in e m b a rg o , lo s e fe c to s
m e ta b ó lic o s a n tia n d r o g é n ic o s de d iv e rs a s p ro g e s tin a s n o
se a tr ib u y e n a la f ija c ió n a l r e c e p to r a n d ro g é n ic o , s in o a
la in h ib ic ió n c o m p e t itiv a de la 5 a -re d u c ta s a , p o r ta n to ,
d is m in u y e la c o n v e r s ió n de la te s to s te ro n a a l m á s a c tiv o
D H T .177 S in e m b a rg o , d iv e rs o s e s tu d io s h a n in v e s tig a d o
la p o te n c ia y la e fic a c ia d e lo s d ife re n te s p ro g e s tá g e n o s
p a ra la tr a n s a c tiv a c ió n d e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o a tra v é s
de lo s e le m e n to s de re s p u e s ta a n d ro g é n ic a e n la s lín e a s
c e lu la re s . P o r e je m p lo , e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s te -
ro n a , la n o re tin d r o n a , e l le v o n o r g e s tr e l y e l g e s to d e n o ,
p e ro n o e l d ie n o g e s t, m u e s tr a n a c t iv id a d a g o n is ta p a r c ia l
de fu e r te a d é b il p a ra la tr a n s a c tiv a c ió n m e d ia d a p o r e l
re c e p to r a n d ro g é n ic o a tra v é s de lo s e le m e n to s de re s ­
p u e s ta a n d r o g é n ic a ,77 105 178-180 m ie n tr a s q u e e l d ie n o g e s t,
la tr im e g e s to n a , la d ro s p ir e n o n a y la p ro g e s te ro n a , p e ro
n o e l a c e ta to d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a o la n o re tin d r o n a ,
p u e d e n a n ta g o n iz a r la tr a n s a c tiv a c ió n m e d ia d a p o r D H T
a tr a v é s d e l r e c e p t o r a n d r o g é n ic o .97 178 179 U n e s tu d io
re c ie n te m o s tr ó lo s e fe c to s d ife r e n c ia le s d e l a c e ta to de
m e d r o x ip ro g e s te ro n a , la n o r e tin d r o n a y la p ro g e s te ro n a
e n la s c o n c e n tra c io n e s de A R N m R A N T E S in d u c id o s p o r
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

T N F - a e n la lín e a c e lu la r e c to c e r v ic a l h u m a n a , d o n d e e l
a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a es r e p r e s iv o a tra v é s d e l
r e c e p to r a n d ro g é n ic o , lo q u e s u g ie re q u e lo s p ro g e s tá g e n o s
p u e d e n te n e r e fe c to s d ife r e n c ia le s e n lo s m a rc a d o re s de
la f u n c ió n in m u n it a r ia a tra v é s d e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o
e n e l e c t o c é r v ix . 181 E n este e s tu d io se u t iliz ó u n a n ta g o ­
n is ta e s p e c ífic o d e l r e c e p to r a n d r o g é n ic o p a ra e s ta b le c e r
u n p a p e l d e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o . L a e v id e n c ia de lo s
e s tu d io s c lí n ic o s q u e m u e s tr a n q u e lo s p ro g e s tá g e n o s
a n tia n d r o g é n ic o s , c o m o e l a c e ta to d e c ip r o te r o n a y e l
d ie n o g e s t, se r e la c io n a n c o n e le v a c ió n de la s c o n c e n tr a ­
c io n e s de c o le s te r o l de lip o p r o te ín a s de a lta d e n s id a d , la
S H B G y lo s t r ig l ic é r id o s 177 s u g ie re q u e lo s e fe c to s d e l
d ie n o g e s t p ro b a b le m e n te se a n m e d ia d o s p o r e l r e c e p to r
a n d ro g é n ic o , a u n q u e lo s m e c a n is m o s y lo s g e n e s b la n c o
a ú n d e b e n e s ta b le c e rs e .
L o s h a lla z g o s q u e a lg u n a s p ro g e s tin a s , c o m o e l a c e ta to
d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a , la n o re tin d r o n a , e l le v o n o rg e s ­
t r e l y e l g e s to d e n o , se f ija n a l r e c e p to r a n d ro g é n ic o c o n
r e la tiv a m e n te a lta a f in id a d y m u e s tra n a c t iv id a d a g o n is ta
p a r c ia l a tra v é s d e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o e n la s lín e a s
c e lu la re s y e fe c to s a n d ro g é n ic o s e n la s ra ta s , s u g ie re n
q u e estas p ro g e s tin a s p u e d e n te n e r c o m o r e s u lta d o e fe c to s
g e n ó m ic o s a n d ro g é n ic o s m e d ia d o s p o r e l r e c e p to r a n d r o ­
g é n ic o e n la s m u je re s q u e r e c ib e n te r a p ia h o rm o n a l. E n
e s p e c ia l, lo s e fe c to s g e n ó m ic o s m e d ia d o s p o r e l r e c e p to r
a n d r o g é n ic o d e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a u o tro s
a g o n is ta s p a rc ia le s d e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o h a n s u g e rid o
q u e p a r t ic ip a n e n a u m e n ta r e l rie s g o de c á n c e r d e m a m a a l
a lte r a r la s e ñ a liz a c ió n a n d ro g é n ic a e n la m a m a q u e p u e d e
s e r p r o te c to r a c o n tr a e l c á n c e r de m a m a .182
E f e c t o s a t r a v é s d e l r e c e p t o r g lu c o c o r t ic o id e . D e
m a n e r a c o n s is te n te c o n u n a p a re n te r e q u e r im ie n t o de
p ro g e s tá g e n o s p a ra la f a lt a de a c t iv id a d d e l r e c e p to r g lu ­
c o c o r tic o id e , la m a y o r p a rte de la s p ro g e s tin a s n o m u e s tra
a c t iv id a d t r a n s c r ip c io n a l a tra v é s d e l r e c e p to r g lu c o c o r t i­
c o id e , c o n e x c e p c ió n d e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a ,
q u e t ie n e a lta a f in id a d p o r e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e
y m u e s tra p o te n te a c tiv id a d a g o n is ta o a g o n is ta p a r c ia l
d e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e y e l g e s to d e n o , q u e m u e s tra
a c tiv id a d a g o n is ta p a r c ia l m e n o s p o te n te d e l r e c e p to r g lu ­
c o c o r tic o id e .2241 Se o b tu v o fu e rte e v id e n c ia de la a c tiv id a d
a g o n is ta d e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s t e r o n a m e d ia d a
p o r e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e p o r a n á lis is de in m u n o -
p r e c ip it a c ió n de c r o m a tin a q u e m o s tr ó e l r e c lu ta m ie n to
d e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e a u n e le m e n to de re s p u e s ta
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
g lu c o c o r t ic o id e d e l p r o m o to r e n d ó g e n o e n re s p u e s ta a l
a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s te r o n a , p e ro n o a l a c e ta to de
n o r e t in d r o n a o la p r o g e s t e r o n a . 183 D iv e r s a s lín e a s de
e v id e n c ia s u g ie re n q u e e l a c e ta to de m e d r o x ip r o g e s te ­
ro n a , q u e se u t iliz a a m p lia m e n te c o m o a n tic o n c e p tiv o
in y e c ta b le y e n la te r a p ia h o r m o n a l y p o r im p lic a c ió n
e n m e n o r m e d id a e l g e s to d e n o , tie n e n e fe c to s a d v e rs o s
e n lo s p ro c e s o s in m u n it a r io , c a rd io v a s c u la r , la d e n s id a d
ósea, e l c á n c e r de m a m a y p ro c e s o s n e u r o ló g ic o s a tra v é s
de e fe c to s d ir e c to s m e d ia d o s p o r e l r e c e p to r g lu c o c o r t i-
c o id e e n la e x p re s ió n g é n ic a . D e m a n e ra c o n s is te n te c o n
la s p ro p ie d a d e s in m u n o s u p re s o ra s de lo s lig a n d o s g lu c o -
c o r tic o id e s q u e a c tú a n g e n ó m ic a m e n te c o m o a g o n is ta s a
tra v é s d e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e , se h a re p o r ta d o q u e
e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a in h ib e la s re s p u e s ta s
p r o life r a t iv a s a lo s m itó g e n o s de c é lu la s T , c o n c a n a v a lin a
A y f it o h e m a g lu t in in a ; 100 e s to , ju n t o c o n lo s e s tró g e n o s ,
r e g u la a la b a ja la lib e r a c ió n de la s c ito c in a s p r o in f la -
m a to r ia s I L - 2 e in t e r f e r ó n y p o r c é lu la s m o n o n u c le a re s
de s a n g re p e r if é r ic a e s tim u la d a s c o n fit o h e m a g lu t in in a
a is la d a s de m u je re s p o s m e n o p á u s ic a s q u e r e c ib ía n te ra p ia
h o r m o n a l . 163 E s to se a p o y a e n e l h a lla z g o q u e e l a c e ta to
de m e d r o x ip ro g e s te ro n a , p e ro n o la p ro g e s te ro n a , tra n s -
r e p r im e la t r a n s c r ip c ió n de I L - 2 e n m o n o c ito s h u m a n o s
a is la d o s .77 T a m b ié n , c o n s is te n te c o n e l p a p e l p a r a la
tr a n s r e p re s ió n m e d ia d a p o r e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e
d e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a e n la o s te o p o ro s is ,
éste h a d e m o s tra d o e fe c to s n e g a tiv o s s im ila re s a lo s g lu -
c o c o r tic o id e s e n la d e n s id a d óse a , a d if e r e n c ia de o tra s
p ro g e s tin a s , c o m o la n o re tin d r o n a y e l le v o n o r g e s tr e l .184185
U n e x te n s o tr a b a jo e n lín e a s c e lu la re s id e n t if ic ó d i ­
v e rs o s g e n e s b la n c o y p r o p o r c io n ó e v id e n c ia de e fe c to s
d ir e c to s d e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s te r o n a m e d ia d o s
p o r e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e e n su tr a n s a c tiv a c ió n y la
tr a n s r e p re s ió n r e le v a n te p a ra lo s e fe c to s a d v e rs o s in e s p e -
c ífic o s d e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a m e n c io n a d o s .
E l a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s te r o n a h a d e m o s tra d o u n a
p o te n te a c tiv id a d tr a n s c r ip c io n a l m e d ia d a p o r e l r e c e p to r
g lu c o c o r t ic o id e s o b re la p ro te ín a a c tiv a d o r a d e l e le m e n to
de re s p u e s ta g lu c o c o r t ic o id e e n d ó g e n a - 1 , o lo s p r o m o t o ­
re s q u e c o n tie n e n N F - k B , re s p e c tiv a m e n te , e n d iv e rs a s
lín e a s c e lu la r e s .73,98 99 186-190 P o r e je m p lo , d e r e le v a n c ia
p a ra la f u n c ió n in m u n ita r ia , e l a c e ta to de m e d r o x ip r o ­
g e s te r o n a h a d e m o s tr a d o r e p r im ir e l A R N m d e I L - 6 ,
I L -8 o c o n c e n tra c io n e s de p ro te ín a e n la s lín e a s c e lu la re s
L 9 2 9 s A 98 y K T C - 2 d e l c á n c e r de t ir o id e s h u m a n o , 186 así
103
Stanczyk FZ y col.
c o m o la s c o n c e n tr a c io n e s d e A R N m R A N T E S e n u n a
lín e a c e lu la r e c t o c e r v ic a l . 181 D e b id o a l p a p e l c e n tr a l de
lo s g lu c o c o r tic o id e s y e l r e c e p to r g lu c o c o r tic o id e e n la
re s p u e s ta in m u n it a r ia e in f la m a t o r ia , 191192 e l a c e ta to de
m e d r o x ip r o g e s te r o n a y p o s ib le m e n te e l g e s to d e n o p r o ­
b a b le m e n te e je rz a n e fe c to s a d v e rs o s e n lo s g e n e s b la n c o
im p lic a d o s e n la f u n c ió n in m u n it a r ia . E n c o n tra s te , e l
d ie n o g e s t, la d ro s p ir e n o n a y la tr im e g e s to n a n o p o s e e n
a c tiv id a d g lu c o c o r tic o id e a tra v é s d e l r e c e p to r g lu c o c o r ­
t ic o id e s o b re e x p re s a d o y lo s p ro m o to r e s s in té tic o s q u e
c o n tie n e n e l e le m e n to de re s p u e s ta g lu c o c o r tic o id e .90'9597
O tr a e v id e n c ia s u g ie re e fe c to s g e n ó m ic o s m e d ia d o s p o r
e l r e c e p to r g lu c o c o r tic o id e d e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o -
g e s te ro n a a tra v é s de lo s g e n e s q u e c o n tie n e n e l e le m e n to
de re s p u e s ta g lu c o c o r t ic o id e e n la fu n c ió n re n a l, d e b id o
a q u e e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a , p e ro n o la p r o -
g e s te ro n a , h a d e m o s tra d o a u m e n ta r la c o n c e n tr a c ió n d e l
A R N m de la a - E N a C e n d ó g e n a (s u b u n id a d a d e l c a n a l
e p it e lia l de N a ) e n e l s u e ro y la s g k 1 (c in a s a re g u la d a p o r
g lu c o c o r tic o id e s 1 ) e n lín e a s c e lu la re s d e l tú b u lo c o le c to r
c o r t ic a l de r a t ó n .188 D e m a n e ra s im ila r , la tr a n s a c tiv a c ió n
m e d ia d a p o r e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e e stá im p lic a d a e n
lo s e fe c to s a d v e rs o s c a rd io v a s c u la r e s d e l a c e ta to de m e ­
d r o x ip r o g e s te r o n a y e l g e s to d e n o , lo s c u a le s , a d ife r e n c ia
de la n o r e tin d r o n a y e l le v o n o rg e s tre l, r e g u la n a la a lta e l
A R N m d e l r e c e p to r de t r o m b in a a c tiv a b le p r o te o lít ic a -
m e n te ( P A R - 1 ) e n la s c é lu la s p r im a r ia s d e l m ú s c u lo lis o
v a s c u la r de ra ta p a ra p o te n c ia r lo s e fe c to s p ro c o a g u la n te s
v a s c u la re s de la t r o m b in a . 193 E s r e le v a n te p a ra lo s p o s ib le s
e fe c to s b e n é fic o s e n la f u n c ió n c a r d io v a s c u la r q u e e l a c e ­
ta to d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a a c tú a p ro b a b le m e n te p o rq u e
e l re c e p to r g lu c o c o r tic o id e r e g u la a la b a ja la e x p re s ió n d e l
A R N m de la s in te ta s a de ó x id o n í t r ic o e n d o te lia l (e N O S )
y sus c o n c e n tra c io n e s re s u lta n te s de ó x id o n í t r ic o e n la s
c é lu la s e n d o te lia le s de la v e n a u m b ilic a l h u m a n a , a d if e ­
r e n c ia d e l le v o n o r g e s tr e l . 190
E x is t e fu e r te e v id e n c ia d e u n p a p e l im p o r ta n te d e l
r e c e p to r g lu c o c o r tic o id e e n la d e te r m in a c ió n de la s a c ­
c io n e s d ife r e n c ia le s d e lo s p ro g e s tá g e n o s e n e l c á n c e r de
m a m a 194 a tra v é s de m e c a n is m o s g e n ó m ic o s . 195 L a p ro g e s -
te ro n a y la s p ro g e s tin a s d e m u e s tra n p e r file s d e e x p re s ió n
d e A R N m d is tin to s , p e ro s o b re p u e s to s e n la s c é lu la s de
c á n c e r de m a m a 195 196 L o s re s u lta d o s re c ie n te s s u g ie re n q u e
e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a , q u e a c tú a a tra v é s de
la tr a n s a c tiv a c ió n d e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e e n g e n e s
b la n c o , c o m o e l g e n de la s in te ta s a de á c id o s g ra so s, p u e d e
104
p r o m o v e r la g é n e s is de tu m o r e s e n c é lu la s n o rm a le s y la
p ro g r e s ió n d e l c á n c e r e n c é lu la s de c á n c e r, a d ife r e n c ia de
la p ro g e s te ro n a .195 S in e m b a rg o , e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o ­
g e s te ro n a a l a c tu a r a tra v é s d e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e
ta m b ié n se h a im p lic a d o e n p a r t ic ip a r p o s itiv a m e n te e n e l
c á n c e r de m a m a a l a u m e n ta r la e x p r e s ió n de la p ro te ín a
de n u c le ó s id o d ifo s fa ta s a c in a s a A (s u p r e s o r d e m e tá s ta ­
s is ) e n la s c é lu la s d e c a rc in o m a m e ta s tá s ic o d e la m a m a
h u m a n a p o r tr a n s a c tiv a c ió n de lo s e le m e n to s de re s p u e s ta
g lu c o c o r t ic o id e . 130 A d ife r e n c ia de la s p ro g e s tin a s , c o m o
la n o re tin d r o n a , es p ro b a b le q u e e l a c e ta to de m e d r o x ip r o -
g e s te ro n a q u e a c tú a a tra v é s d e l r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e
te n g a u n e fe c to in m u n o s u p r e s o r m e d ia n te la r e p r e s ió n de
la e x p re s ió n d e l g e n de c ito c in a s e n la f u n c ió n in m u n it a r ia
s is té m ic a y e n d o c e r v ic a l lo c a l ( H a p g o o d JP, G o v e n d e r
Y , R a y R M , A v e n a n t C y T o m a s ic c h io M , re s u lta d o s s in
p u b lic a r ) . D e b id o a q u e la s p ro g e s tin a s , c o m o la n o r e tin -
d ro n a , e l le v o n o rg e s tre l, e l d ie n o g e s t, la d ro s p ir e n o n a y la
tr im e g e s to n a n o a c tú a n a tra v é s d e l re c e p to r g lu c o c o r t ic o i­
d e , es p ro b a b le q u e m u e s tr e n p e r file s de e fe c to s a d v e rs o s
m u y d ife re n te s e n lo s b la n c o s m e n c io n a d o s a n te r io r m e n te
e n c o m p a r a c ió n c o n e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a y ,
e n m e n o r m e d id a , e l g e s to d e n o .
E fe c to s a tr a v é s d e l r e c e p to r m in e r a lo c o r t ic o id e . A
d ife r e n c ia de la m a y o r p a rte de la s p ro g e s tin a s , a lg u n a s
c o m o la d r o s p ir e n o n a y la tr im e g e s to n a m u e s tr a n p o ­
te n te s p ro p ie d a d e s m in e r a lo c o r tic o id e s in v it r o a tra v é s
d e la f ija c ió n c o n r e la tiv a m e n te a lta a f in id a d a l r e c e p to r
m in e r a lo c o r t ic o id e y su a c c ió n c o m o a n ta g o n is ta s de la
a ld o s te r o n a .3190 S u d e s a rr o llo p a re c e b a sa rse e n u n a e s tra ­
te g ia p a ra s e m e ja r la s p ro p ie d a d e s a n tim in e r a lo c o r tic o id e s
d e la p ro g e s te ro n a o p a ra p r e v e n ir la s c o m p lic a c io n e s
c a rd io v a s c u la re s e n m u je re s p o s m e n o p á u s ic a s q u e r e c ib e n
te ra p ia h o r m o n a l c o n e s tró g e n o s -p r o g e s tin a .94-96 L o s es-
tr ó g e n o s p u e d e n p r o m o v e r a u m e n to de la p r e s ió n a r te r ia l
y e l p e s o a tra v é s de sus a c c io n e s e n e l s is te m a r e n in a -
a n g io te n s in a -a ld o s te ro n a , lo q u e c o n d u c e a la r e te n c ió n de
s o d io y a g u a . 197 D e m a n e ra in te re s a n te , n o se o b s e rv a r o n
c a m b io s e n la p re s ió n a r te r ia l c o n la a d m in is t r a c ió n de
p ro g e s te ro n a e n m u je re s p o s m e n o p á u s ic a s n o rm o te n s a s ,
a u n q u e se o b s e rv ó u n a le v e r e d u c c ió n e n la p r e s ió n a rte r ia l
e n m u je re s h ip e rte n s a s .198 S in e m b a rg o , lo s e fe c to s a n t i­
re c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e de la p ro g e s te ro n a p u e d e n s e r
re le v a n te s s ó lo c u a n d o la s c o n c e n tra c io n e s de p ro g e s te ro -
n a e n d ó g e n a s o n a lta s , c o m o d u ra n te la fa s e lú te a d e l c ic lo
m e n s tr u a l y e l e m b a ra z o , y a q u e la p ro g e s te ro n a tie n e u n a
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

v id a m e d ia c o r ta y r á p id a m e n te se c o n v ie r te e n m e ta b o li-
to s s in a c t iv id a d a n t im in e r a lo c o r tic o id e .199 D a d o e l p a p e l
e s ta b le c id o de la a ld o s te ro n a e n la r e g u la c ió n de la p re s ió n
a r t e r ia l y la f u n c ió n c a rd io v a s c u la r , a sí c o m o lo s e fe c to s
e n la in f la m a c ió n r e n a l y e l s is te m a n e rv io s o c e n tr a l ,70-72
es p ro b a b le q u e lo s p ro g e s tá g e n o s c o n a c tiv id a d a n t im i-
n e r a lo c o r t ic o id e e je r c e r á n e fe c to s b io ló g ic o s e n e s to s
p ro c e s o s , s e g ú n su a fin id a d p o r e l r e c e p to r m in e r a lo c o r ­
t ic o id e y la c o n c e n tr a c ió n d e p ro g e s tá g e n o s y lo s lig a n d o s
c o m p e te n te s . E s te e fe c to a n t im in e r a lo c o r t ic o id e h a s id o
e v id e n te p o r u n a lig e r a d is m in u c ió n e n e l p e s o c o r p o r a l y
la p r e s ió n a r te r ia l e n m u je re s q u e r e c ib e n d ro s p ire n o n a ,
p e ro n o le v o n o rg e s tre l, e n c o m b in a c ió n c o n e s tró g e n o s .200
E s to es c o n s is te n te c o n u n e s tu d io e fe c tu a d o e n ra ta s
h e m b r a o o fo r e c to m iz a d a s q u e r e c ib ie r o n tr a ta m ie n to c o n
a ld o s te r o n a y s a l p a ra in d u c ir d a ñ o re n a l, q u e d e m o s tró
q u e e l e s tr a d io l e n c o m b in a c ió n c o n la d ro s p ir e n o n a n o
a u m e n tó la r e te n c ió n de s o d io y la p r e s ió n a r te r ia l, a d i ­
fe r e n c ia d e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a .201 Se c o n o c e
m u y p o c o a c e rc a de lo s g e n e s b la n c o o lo s m e c a n is m o s
g e n ó m ic o s m e d ia d o s p o r e l r e c e p to r m in e r a lo c o r t ic o id e
d e lo s p ro g e s tá g e n o s .
D e m a n e r a c o n s is te n te c o n s u b a ja a f in id a d p o r e l
r e c e p t o r m in e r a lo c o r t ic o id e , lo s p ro g e s tá g e n o s , c o m o
e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a y la n o r e tin d r o n a n o
m u e s tr a n tr a n s a c tiv a c ió n a g o n is ta a tra v é s d e l r e c e p to r
m in e r a lo c o r t ic o id e e x p re s a d o s o b re u n g e n r e p o r te ro e n
la lín e a c e lu la r C O S -1 , a u n q u e a m b o s f u e r o n ca p a c e s de
a n ta g o n iz a r d é b ilm e n te la t r a n s c r ip c ió n m e d ia d a p o r a l-
d o s te ro n a a tra v é s d e l r e c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e , a u n q u e
e n u n a m e d id a m u c h o m e n o r q u e la p ro g e s te ro n a .97 L o s
e s tu d io s in v it r o t a m b ié n h a n c o n fir m a d o q u e la d r o s p ir e -
n o n a m u e s tra a c tiv id a d a n ta g o n is ta h a c ia la a ld o s te r o n a y
d é b il a c tiv id a d a g o n is ta e n lo s e s tu d io s de tr a n s a c tiv a c ió n
a tra v é s d e l r e c e p to r m in e r a lo c o r t ic o id e .90202 L a d r o s p i-
re n o n a , c o m o la p ro g e s te ro n a , h a d e m o s tra d o i n h i b i r la
r e g u la c ió n a la a lta in d u c id a p o r a ld o s te ro n a de la m o lé c u la
de a d h e s ió n E -s e le c tin a , e l in h ib id o r d e l a c tiv a d o r d e p la s -
m in ó g e n o 1 y la q u im io c in a p ro te ín a q u im io a tr a y e n te de
m o n o c ito s 1 e n c é lu la s e n d o te lia le s de a o rta f e m e n in a h u ­
m a n a , c o n s is te n te c o n la a c tiv id a d a n ta g o n is ta m e d ia d a p o r
e l r e c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e h a c ia la tr a n s a c tiv a c ió n .202
L o s e fe c to s de a n ta g o n is m o de la tr a n s r e p re s ió n m e d ia d a
p o r e l r e c e p to r m in e r a lo c o r t ic o id e p o r lo s p ro g e s tá g e n o s
c o m o la d ro s p ir e n o n a se m a n tie n e n b a jo in v e s tig a c ió n .
D e b id o a q u e la m a y o r p a rte de lo s p ro g e s tá g e n o s n o a c tú a
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
a tra v é s d e l r e c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e , p ro b a b le m e n te
m u e s tra n m u y d ife re n te s e fe c to s fis io ló g ic o s e n c o m p a ­
r a c ió n c o n lo s p ro g e s tá g e n o s c o m o la d ro s p ir e n o n a c o n
p o te n te a c tiv id a d a n tim in e r a lo c o r tic o id e e n lo s te jid o s q u e
c o n tie n e n re c e p to re s m in e r a lo c o r tic o id e s .
E fe c to s a tr a v é s d e l r e c e p to r de e s tró g e n o . A u n q u e
la m a y o r p a rte d e lo s e s tu d io s n o r e p o r ta f ija c ió n d ir e c ta
a o a c c io n e s g e n ó m ic a s d e lo s p ro g e s tá g e n o s a tra v é s
d e l r e c e p to r e s tro g é n ic o , a lg u n o s r e p o r te s ,203 204 p e ro n o
o tro s ,78-81-82 s u g ie re n q u e e l a c e ta to de m e d ro x ip ro g e s te ro n a
y e l a c e ta to d e n o r e tin d r o n a o n o r e tin d r o n a n o se f ij a n a l
r e c e p to r e s tro g é n ic o . Se h a re p o r ta d o q u e lo s m e ta b o lito s
d e la n o re tin d r o n a , e l g e s to d e n o y e l le v o n o r g e s tr e l a c t i­
v a n e l r e c e p to r e s tr o g é n ic o . 180205206 L o s m e ta b o lito s d e la
n o r e tin d r o n a p a re c e n d is c r im in a r e n tre la s is o fo rm a s d e l
r e c e p to r e s tro g é n ic o , se h a d e m o s tra d o q u e su m e ta b o lito
5 a - r e d u c id o ( 3 p , 5 a - te t r a h id r o n o r e tin d r o n a ) t r a n s a c tiv a
s e le c tiv a m e n te e l E R a e n b a ja s c o n c e n tra c io n e s , p e ro es
a g o n is ta E R p e n a lta s c o n c e n tr a c io n e s .206 A u n q u e e l s ig ­
n ific a d o fis io ló g ic o de la f ija c ió n y la s a c c io n e s g e n ó m ic a s
d e a lg u n o s p ro g e s tá g e n o s o sus m e ta b o lito s a tra v é s d e l
r e c e p to r e s tro g é n ic o n o s o n c la ro s , e l r e c e p to r e s tro g é n i­
c o tie n e u n p a p e l g e n ó m ic o in d ir e c to im p o r ta n te e n la s
a c c io n e s d e lo s p ro g e s tá g e n o s d e b id o a q u e e l r e c e p to r
e s tro g é n ic o a c tiv a d o p o r e s tró g e n o s re g u la la e x p re s ió n d e l
g e n d e l r e c e p to r de p ro g e s te ro n a y , p o r ta n to , la re s p u e s ta
a lo s p ro g e s tá g e n o s .7
E n re s u m e n , a d e m á s de la a fin id a d , o tro s d e te rm in a n te s
p r in c ip a le s de la s a c c io n e s d ife r e n c ia le s d e lo s p ro g e s tá -
g e n o s a tra v é s d e u n r e c e p to r e s te ro id e e n p a r t ic u la r s o n
su p o te n c ia y e fic a c ia p a ra u n a re s p u e s ta b io ló g ic a e n
p a r tic u la r . S in e m b a rg o , la r e la c ió n e n tre la a fin id a d , la
p o te n c ia , la e fic a c ia y la s b io c a ra c te r ís tic a s d e u n lig a n d o
n o s o n d ire c ta s o p re d e c ib le s 4199 y p a re c e n d e p e n d e r d e l
lig a n d o , p r o m o t o r o c é lu la im p lic a d o s . P o r e je m p lo , d o s l i ­
g a n d o s p u e d e n fija r s e a u n r e c e p to r p a r tic u la r c o n a fin id a d
s im ila r , p e ro u n o p u e d e s e r a g o n is ta y e l o tr o a n ta g o n is ta ,
s e g ú n la c o n fo r m a c ió n p a r t ic u la r d e l r e c e p to r in d u c id a p o r
d ic h o lig a n d o .146 P a ra u n lig a n d o y r e c e p to r p a rtic u la r e s ,
la p o te n c ia y la e fic a c ia t a m b ié n s o n e s p e c ífic a s d e l g e n ;
es d e c ir, u n p ro g e s tá g e n o p u e d e s e r u n a g o n is ta p a r c ia l
d e u n p r o m o to r , p e ro s e r u n a g o n is ta c o m p le to p a ra o tro
e n la m is m a c é lu la .99181 E s ta s d ife r e n c ia s e s p e c ífic a s d e l
p r o m o to r t a m b ié n d e p e n d e n de la e s tru c tu r a de la c r o m a -
t in a y la a r q u ite c tu r a d e l p r o m o to r p a r t ic u la r y , p o r ta n to ,
d e lo s c o m p le jo s m u ltip r o t e ín a e n s a m b la d o s q u e d if ie r e n
105
Stanczyk FZ y col.
para cada promotor. Se ha realizado relativam ente poco
trabajo para investigar los efectos relativos a la expresión
genética a través de los diferentes progestágenos en las
diferentes células y para investigar los mecanismos y los
receptores implicados. Sin embargo, los resultados a la
fecha m uestran que muchos genes blanco relevantes para
la enferm edad y los efectos adversos están regulados
diferencialm ente por los progestágenos, la m ayor parte
probablemente debido a diferentes grados de participación
de los diversos receptores esteroideos y sus isoformas. Sin
embargo, se requiere m ucha investigación, especialmente
para comparar los diferentes progestágenos en paralelo, así
como determ inar la participación de los receptores y sus
isoform as y los cofactores, por ejemplo, por experim en­
tos de silenciamiento del ARN pequeño de interferencia
o por uso de antagonistas específicos del receptor. Las
respuestas específicas del tipo celular a los progestágenos
tam bién están reguladas probablem ente por los factores
epigenóm icos específicos del tipo celular, como se ha
demostrado por otros ligandos del receptor nuclear.123Aún
debe investigarse si los efectos diferenciales específicos
de la célula de las progestinas actúan a través del mismo
receptor nuclear pueden ser mediados por interacción di­
ferencial del receptor ligado con proteínas im plicadas en
preprogram ación o reprogram ación epigenética, como las
histona metilasas, desmetilasa y proteínas de remodelación
de cromatina.
Efectos no genómicos de los progestágenos
A dem ás de la regulación de la transcripción a través
de la fijación a los receptores esteroideos intracelulares
po r los llam ados m ecanism os nucleares o genóm icos,
los progestágenos tam bién tienen efectos en el citosol,
como la activación de vías de la cinasa. Estos efectos no
genóm icos se han reportado a través de los receptores
clásicos citosólicos y nucleares, así como por receptores
esteroideos clásicos fijados a membrana y a través de otras
proteínas de receptor fijadas a mem brana nuevas.67,207-210
L a señalización no genóm ica a través del receptor de
progesterona fijado a m em brana se ha im plicado en la
señalización cerebral, la m aduración del ovocito y el
cáncer de m am a.210 Los progestágenos que actúan a través
del receptor de progesterona activan diversas vías de la
cinasa, como las cascadas de señalización Src, MAPK,
fosfatidilinositol 3-cinasa-proteín cinasa B y el receptor
del factor de crecimiento epidérm ico humano 2 tirosina
106
cinasa.211-214 P or ejemplo, la señalización no genóm ica
citoplásm ica ocurre en las células de cáncer de mam a
a través del PR-B citosólico, que activa c-src y M APK
así como Wnt-1 y el receptor del factor de crecimiento
epidérm ico.144 La acción del acetato de m edroxiproges­
terona a través del receptor de progesterona activa la vía
del transductor de señal y el activador de transcripción
3 a través de un mecanismo que incluye la fosforilación
rápida de la tirosina no genómica en las células de cáncer
de mama.214 Además, el mecanismo tam bién comprende
la inducción no genómica de la translocación nuclear del
receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2215
para estim ular el crecimiento celular tardío. E n la m ayor
parte de los casos, los efectos de los diferentes progestá-
genos en la activación de las cinasas no se ha investigado
y la m ayoría de los investigadores usan R 5020144-212-215 o
acetato de m edroxiprogesterona214 simplemente como un
potente agonista de referencia del receptor de progeste­
rona. U n estudio que comparó los efectos del acetato de
medroxiprogesterona vs la progesterona en la activación de
la cinasa encontró que mientras el acetato de m edroxipro­
gesterona y la progesterona activan el Erk M APK, sólo la
progesterona tuvo como resultado la translocación nuclear
de Erk,211 lo que sugiere que se requiere m ayor investi­
gación para evaluar la activación diferencial de la cinasa
por los progestágenos. A ún es motivo de controversia si
un receptor de progesterona asociado con la m em brana es
la m isma proteína que el receptor de progesterona intrace-
lular. Algunos estudios reportan la posible participación
de un nuevo receptor de progesterona de la superficie de
membrana celular (PRm), que es sim ilar a los receptores
acoplados a proteína G y se acopla a la proteína G.216 Sin
embargo, aunque se ha reportado que este PRm se fija a
la progesterona, no se fijó a diversas progestinas, como
el acetato de m edroxiprogesterona y la noretindrona.216218
Las acciones no genóm icas de los progestágenos a
través del receptor de progesterona se han implicado de
manera importante en el cáncer de mama. El trabajo en
líneas celulares de cáncer de mam a humano m uestra que
el acetato de medroxiprogesterona induce la proliferación
celular al aum entar la actividad del prom otor ciclina D1
a través de la isoform a PR-B, pero no PR-A .219 El m eca­
nismo parece im plicar la activación citoplásm ica de la
cascada de señalización del fosfatidilinositol 3-cinasa-
proteína cinasa B/NFB a través del PR-B, lo que resulta
en la activación del prom otor de la ciclina D1, el cual no
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

c o n tie n e s e c u e n c ia s r e la c io n a d a s c o n lo s e le m e n to s de
re s p u e s ta de p ro g e s te ro n a .219
L o s m e c a n is m o s y s ig n ific a d o fis io ló g ic o de la s e ñ a liz a ­
c ió n n o g e n ó m ic a de lo s d ife re n te s p ro g e s tá g e n o s a tra v é s
d e la s is o fo r m a s d e l r e c e p to r de p ro g e s te ro n a a ú n e s tá n
e n in v e s t ig a c ió n y p o d r ía n s e r p o te n c ia lm e n te re le v a n te s
p a ra lo s e fe c to s a d v e rs o s d ife re n c ia le s . L a s e ñ a liz a c ió n
n o g e n ó m ic a d if e r e n c ia l e s p e c ífic a de lo s p ro g e s tá g e n o s
a tra v é s de lo s re c e p to re s e s te ro id e o s d is tin to s a l re c e p ­
t o r de p ro g e s te ro n a ta m b ié n p u e d e n s e r fis io ló g ic a m e n te
re le v a n te s . E s to p u e d e , p o r e je m p lo , e s ta r im p lic a d o e n
la m e d ia c ió n de la s a c c io n e s d ife re n c ia le s de lo s p ro g e s tá ­
g e n o s e n la f u n c ió n m it o c o n d r ia l c e re b r a l . 169 176 D e m a n e ra
in te re s a n te , la s a c c io n e s n o g e n ó m ic a s m e d ia d a s p o r e l
r e c e p to r g lu c o c o r t ic o id e y e s tro g é n ic o se h a n im p lic a d o
e n la n e u r o p r o te c c ió n ,220,221 m ie n tr a s q u e la s a c c io n e s n o
g e n ó m ic a s a tra v é s d e l r e c e p to r a n d ro g é n ic o p r o b a b le ­
m e n te e s té n im p lic a d a s e n la e s p e rm a to g é n e s is .222 P a ra
e l r e c e p to r m in e r a lo c o r tic o id e , la s a c c io n e s n o g e n ó m ic a s
se h a n im p lic a d o e n d iv e rs o s p ro c e s o s fis io ló g ic o s q u e
in c lu y e n la s e ñ a liz a c ió n c e re b ra l, la d is f u n c ió n e n d o te lia l
y la in f la m a c ió n .209 D a d a s la s a fin id a d e s d e f ija c ió n y la s
a c c io n e s g e n ó m ic a s d ife r e n c ia le s de la m a y o r p a rte de
lo s p ro g e s tá g e n o s a tra v é s de lo s re c e p to re s e s tro g é n ic o ,
a n d r o g é n ic o y g lu c o c o r t ic o id e c lá s ic o s in tra c e lu la r e s , es
p ro b a b le q u e lo s p ro g e s tá g e n o s ta m b ié n m u e s tre n a c c io n e s
n o g e n ó m ic a s d ife r e n c ia le s a tra v é s de e sto s re c e p to re s
c u a n d o e s tá n f ijo s a la m e m b ra n a o p o s ib le m e n te a tra v é s
d e re c e p to re s e s te ro id e o s n u e v o s f ijo s a la m e m b ra n a .
EFECTOS CLÍNICOS DE LOS PROGESTÁGENOS
EN LA TERAPIA HORMONAL EN LA
POSMENOPAUSIA
L a te ra p ia e s tro g é n ic a es e fe c tiv a e n e l tr a ta m ie n to de lo s
s ín to m a s d e l c lim a t e r io y e n la p r e v e n c ió n d e la o s te o p o -
ro s is e n la m e n o p a u s ia . L a a d ic ió n d e l p ro g e s tá g e n o e n
lo s e s q u e m a s de c o m b in a c ió n o s e c u e n c ia le s tie n e rie s g o s
y b e n e fic io s re s p e c to a l e n d o m e trio , la m a m a , e l s is te m a
c a rd io v a s c u la r , e l h u e s o y e l c e re b ro .
Efectos en el endometrio
U n p ro g e s tá g e n o es la s u s ta n c ia q u e tr a n s fo r m a u n e n -
d o m e t r io e s tim u la d o p o r e s tró g e n o s e n u n e n d o m e tr io
s e c re to r. L o s p ro g e s tá g e n o s , p o r ta n to , se u t iliz a n e n la
te r a p ia h o r m o n a l e n m u je re s c o n ú te ro p a ra p r e v e n ir la
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
h ip e r p la s ia e n d o m e tr ia l y e l c á n c e r e n d o m e tr ia l, lo q u e
p u e d e s e r r e s u lta d o d e l u s o d e lo s e s tró g e n o s s o lo s , a
m e n u d o c o n o c id o s c o m o e s tró g e n o s s in o p o s ic ió n . L o s
p ro g e s tá g e n o s e je rc e n sus e fe c to s p o s itiv o s a l d is m in u i r
la a c t iv id a d m it ó t ic a n u c le a r in d u c id a p o r lo s e s tró g e n o s
y a l a u m e n ta r la a c t iv id a d d e la 1 7 p - h id r o x ie s t e r o id e
d e s h id ro g e n a s a t ip o 2 q u e c o n v ie r te e l e s tr a d io l e n u n a
e s tro n a b io ló g ic a m e n te m e n o s p o te n te .
L a h ip e r e s tim u la c ió n e n d o m e tria l c o n la a d m in is tr a c ió n
de e s tró g e n o s a u m e n ta c o n la s d o s is m á s a lta s y la d u ra c ió n
d e lo s e s tró g e n o s s in o p o s ic ió n .223-225 R e c ie n te m e n te , e l
E s tu d io de u n M i l l ó n de M u je r e s 226 e s tim ó e l n ú m e ro de
c á n c e re s e n d o m e tria le s p o r 1 ,0 0 0 m u je re s e n c in c o a ñ o s
e n 3 .0 (2 .8 a 3 .2 ) s in te r a p ia h o r m o n a l, 4 .9 (3 .5 a 7 .5 ) c o n
e s tró g e n o s s in o p o s ic ió n y 2 .0 (1 .5 a 2 .6 ) c o n la te ra p ia de
e s tró g e n o s e n c o m b in a c ió n c o n p ro g e s tin a ; e x p re s a d o e n
té r m in o s d e l rie s g o r e la tiv o ( R R ) , la s m u je r e s q u e n u n c a
r e c ib ie r o n te ra p ia h o r m o n a l t u v ie r o n u n R R d e 1.0, la s
u s u a ria s de e s tró g e n o s s in o p o s ic ió n t u v ie r o n u n R R de
1 .4 5 ( in te r v a lo de c o n fia n z a [ I C ] 9 5 % = 1 .0 2 a 2 .0 6 ; p =
0 .0 4 ) y la s u s u a ria s d e e s tró g e n o s c o n tin u o s e n c o m b i­
n a c ió n c o n p ro g e s tá g e n o s t u v ie r o n e l R R m á s b a jo , 0 .7 1
( I C 9 5 % = 0 .5 6 a 0 .9 0 ; p = 0 .0 0 5 ) . L a e v a lu a c ió n de la
h is to lo g ía e n d o m e tria l de la s p a rtic ip a n te s e n e l E n s a y o de
I n te rv e n c io n e s de la P o s m e n o p a u s ia c o n E s tr ó g e n o s /P r o -
g e s tin a ( P E P I, p o r sus s ig la s e n in g lé s ) m o s tr ó p r o te c c ió n
e n d o m e tria l c o n s is te n te e n to d o s lo s g ru p o s de tra ta m ie n to ,
c o m p u e s to s de e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s ( E E C ) e n
c o m b in a c ió n c o n a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a c o n t i­
n u o (0 .6 2 5 m g E E C /2 .5 m g M P A ) o s e c u e n c ia l (0 .6 2 5
m g E E C /1 0 m g M P A ) o 0 .6 2 5 m g de E E C m á s 2 0 0 m g
d e p ro g e s te ro n a m ic r o n iz a d a , e n c o m p a r a c ió n c o n p la ­
c e b o ( e l g ru p o p la c e b o t u v o u n ca so de a d e n o c a r c in o m a
e n d o m e tr ia l ) .227 S in e m b a rg o , la In v e s t ig a c ió n E u r o p e a
P r o s p e c tiv a d e l C á n c e r y la N u t r i c ió n ( n = 1 1 5 ,4 7 4 ) o b s e r­
v ó u n a u m e n to e n e l r ie s g o de c á n c e r e n d o m e tr ia l e n to d a s
la s u s u a ria s de h o rm o n a s , lo q u e c o m p re n d e e l tr a ta m ie n to
c o n e s tró g e n o s s o lo s (3 9 ca so s, r a z ó n de rie s g o [ H R ] =
2 .5 2 ; I C 9 5 % = 1 .7 7 a 3 .5 7 ) , e s tró g e n o s m á s p ro g e s tin a
(1 2 1 ca so s, H R = 1 .4 1 ; I C 9 5 % = 1 .0 8 a 1 .8 3 ) y e s tró g e ­
n o s m á s p ro g e s te ro n a m ic r o n iz a d a (2 6 ca so s, H R = 2 .4 2 ;
I C 9 5 % = 1.53 a 3 .8 3 ) .228 L o s a u to re s d e c la ra r o n q u e lo s
rie s g o s d if ir ie r o n de a c u e rd o c o n e l e s q u e m a y t ip o de la
p r o g e s tin a u t iliz a d a y q u e d e b id o a q u e lo s h a lla z g o s de
la p ro g e s te ro n a m ic r o n iz a d a se b a s a n e n n ú m e ro s p e q u e ­
ñ o s , re c o m e n d a r o n u n e s tu d io m á s p ro fu n d o . E s te e s tu d io
107
Stanczyk FZ y col.

ta m b ié n e n c o n tr ó q u e lo s e s q u e m a s c o n tin u o s p u e d e n la p r o te c c ió n e n d o m e tr ia l c u a n d o se u t iliz a n e s tró g e n o s

r e d u c ir m e jo r e l rie s g o de c á n c e r de e n d o m e tr io ; e l g ru p o
q u e r e c ib ió e l tr a ta m ie n to c o n tin u o tu v o s ó lo tre s ca so s de
c á n c e r de e n d o m e trio ( H R = 0 .2 4 ; I C 9 5 % = 0 .0 8 a 0 .7 7 ) ,
m ie n tra s q u e e l g ru p o s e c u e n c ia l tu v o 5 0 casos ( H R = 1 .5 2 ;
I C 9 5 % = 1 .0 0 a 2 .2 9 ) .228 A la lu z de e sta in fo r m a c ió n , e l
t r a ta m ie n to d ia r io c o n tin u o c o m b in a d o de e s tró g e n o s y
p ro g e s tá g e n o s , a sí c o m o lo s e s tró g e n o s d ia r io s c o n p r o ­
g e s tin a s e c u e n c ia l ( d u r a n te 12 a 14 d ía s a l m e s ), se cre e
q u e d is m in u y e e l rie s g o de a d e n o c a r c in o m a e n d o m e tr ia l
e s tim u la d o p o r e s tró g e n o s y su p re c u r s o r, la h ip e rp la s ia .
T íp ic a m e n te , la s d o s is d ia ria s de p ro g e s tá g e n o s u tiliz a d a s
p a ra la p r o te c c ió n e n d o m e tr ia l e n la s m u je re s q u e re c ib e n
t e r a p ia c o n e s tró g e n o s se m u e s tr a n e n e l C u a d ro 6 .
L o s p ro g e s tá g e n o s e s tá n d is p o n ib le s e n d iv e rs a s f ó r m u ­
la s q u e p u e d e n p re s c r ib ir s e p a ra la p r o te c c ió n e n d o m e tria l.
E l g e l v a g in a l de p ro g e s te ro n a ( 4 % ) de a p lic a c ió n d o s
v e c e s p o r s e m a n a d u ra n te u n a ñ o ju n t o c o n u n p a rc h e
t r a n s d é r m ic o d e e s t r a d io l c o n 5 0 ^ g / d í a d e e s t r a d io l
r e s u ltó e n u n e n d o m e tr io a tr ó fic o e n to d a s la s b io p s ia s
de lo s s u je to s .229 L a s c á p s u la s de p ro g e s te ro n a ( 1 0 0 m g )
a d m in is tr a d a s p o r v í a o r a l c a d a te r c e r d ía e n c o m b in a c ió n
c o n u n p a rc h e tr a n s d é r m ic o q u e lib e r a b a 5 0 ^ g de e s tra d io l
a l d ía d u ra n te tre s a ñ o s r e s u ltó e n b io p s ia s e n d o m e tria le s
q u e m o s tr a b a n a tr o fia e n to d a s la s m u je r e s .230 A d e m á s , e l
s is te m a in tr a u te r in o de le v o n o rg e s tre l se h a e s tu d ia d o p a ra
C u a d ro 6 . Dosis habituales diarias de los progestágenos para la
protección endom etrial en la terapia hormonal
Progestágeno D osis (mg)
Progesterona 200 a 300
Acetato de m edroxiprogesterona 2.5 a 10.0
Acetato de clormadinona 10
Acetato de ciproterona 1 u n a r e d u c c ió n de h a s ta c u a tro v e c e s e n la ra z ó n . L o s
Didrogesterona 5 a 10
Acetato de nomegestrol 5 a 10
Promegestona 0.25 a 0.5
Trim egestona 0.5
Acetato de noretindrona 0.5 a 1.0
s is té m ic o s . N o h u b o h ip e r p la s ia e n d o m e tr ia l e n tre s e s tu ­
d io s q u e u t iliz a r o n e l s is te m a in tra u te r in o de le v o n o rg e s tre l
e n m u je re s p o s m e n o p á u s ic a s q u e r e c ib ie r o n 1.2 5 m g /d ía
d e E E C o ra le s ,231 1.5 m g /d ía de e s tr a d io l e n g e l ,232 p a rc h e
de e s tr a d io l de 5 0 ^ g o v a le r a to d e e s tr a d io l o r a l 2 m g ,233
c a d a u n o d u ra n te c in c o añ o s.
Efectos en la mama
A u n q u e lo s e x p e rim e n to s in v it r o n o p u e d e n r e e m p la z a r a
lo s e n s a y o s c lí n ic o s , s o n ú t ile s p a ra e x p lo r a r la s p o s ib le s
d ife r e n c ia s e n tre la s s u s ta n c ia s e v a lu a d a s e n e l m is m o
m o d e lo , lo q u e p u e d e c o n fir m a r s e e n e s tu d io s c lí n ic o s .
E x is te a b u n d a n te in f o r m a c ió n e x p e r im e n ta l d is p o n ib le
d e l e fe c to d e lo s p ro g e s tá g e n o s e n la p r o li f e r a c ió n de
la s c é lu la s e p ite lia le s d e la m a m a n o rm a le s y c a n c e ro ­
sas, p e ro s ó lo se h a r e a liz a d o u n n ú m e r o lim it a d o de
e x p e r im e n to s q u e e v a lú e n lo s m ú lt ip le s p ro g e s tá g e n o s
e n e l m is m o m o d e lo c e lu la r . U n e s tu d io in v it r o es de
e s p e c ia l in te ré s , e n e l q u e lo s e fe c to s de la p ro g e s te ro n a ,
e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s te r o n a , e l a c e ta to de c lo r m a ­
d in o n a , la n o r e tin d r o n a , e l le v o n o r g e s t r e l, e l g e s to d e n o
y e l d ie n o g e s t e n la p r o li f e r a c ió n y la a p o p to s is d e la s
c é lu la s e p it e lia le s n o r m a le s se e v a lu a r o n e n d iv e rs a s
c o n c e n tr a c io n e s y se c o m p a r ó la r a z ó n de la a p o p to s is
c o n la p r o li f e r a c ió n .234 L a lín e a c e lu la r M C F - 1 0 A , u n a
lín e a e p it e lia l d e m a m a h u m a n a , n o tu m o r ig é n ic a n e ­
g a tiv a a r e c e p to re s e s tro g é n ic o s y d e p r o g e s te ro n a , se
u t iliz ó c o n u n a m e z c la d e fa c to r e s d e c r e c im ie n t o p a ra
e s t im u la r la s c é lu la s . E n c o m b in a c ió n c o n fa c to re s de
c r e c im ie n to , la r a z ó n a p o p t o s is - p r o lif e r a c ió n se r e d u jo
s ig n ific a tiv a m e n te p o r e l a c e ta to d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a
y e l a c e ta to de c lo r m a d in o n a , lo q u e fa v o r e c e u n e fe c to
p r o lif e r a t iv o . E l a c e ta to de m e d r o x ip r o g e s te r o n a p r o d u jo
o tro s p ro g e s tá g e n o s n o t u v ie r o n u n e fe c to s ig n if ic a t iv o .
L o s re s u lta d o s s u g ie re n q u e lo s p ro g e s tá g e n o s d if ie r e n
e n s u c a p a c id a d p a ra i n d u c ir p r o li f e r a c ió n o i n h i b i r e l
c r e c im ie n t o d e la s c é lu la s e p it e lia le s n o rm a le s d e m a m a

Levonorgestrel 0.075 h u m a n a . S in e m b a rg o , e sto s re s u lta d o s d e b e n in te r p r e t a r ­

Desogestrel 0.075 se c o n p r e c a u c ió n p o r q u e la s c é lu la s M C F - 1 0 A c a re c e n
Norgestimato 0.09 d e r e c e p to r e s d e p ro g e s te ro n a y e s tró g e n o s y tie n e n u n
Gestodeno 0.05 f e n o t ip o m io e p it e lia l. É s ta d if ie r e de la m a m a n o r m a l,
Dienogest 3 a4
q u e c o n tie n e c é lu la s lu m in a le s p o s it iv a s a r e c e p to r e s
Drospirenona 2
de e s tró g e n o y d e p ro g e s te ro n a q u e p r o b a b le m e n te s o n
Valores con base en la referencia 6 . e l p u n to p r im a r io d e re s p u e s ta d e la te r a p ia h o r m o n a l.

108 Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

L a in f o r m a c ió n a c e rc a d e l rie s g o de u n d ia g n ó s tic o c l í ­
n ic o de c á n c e r de m a n a re la c io n a d o c o n la a d m in is tr a c ió n
a is la d a de p ro g e s tá g e n o s e n m u je r e s p o s m e n o p á u s ic a s
es t e ó r ic o re s p e c to a q u e h a y p o c a s in d ic a c io n e s c lín ic a s
d is tin ta s de la t e r a p ia h o r m o n a l, d o n d e se u t iliz a ú n i ­
c a m e n te p a ra la p r o te c c ió n e n d o m e tr ia l e n m u je re s c o n
ú te ro in ta c to . E n m u je re s p re m e n o p á u s ic a s q u e re c ib e n
p ro g e s tá g e n o s e n la a n tic o n c e p c ió n h o rm o n a l, la in f o r m a ­
c ió n c lí n ic a de la m a m a d e l e fe c to de lo s p ro g e s tá g e n o s
s o lo s es e sca sa p o rq u e e l g ru p o e n e d a d r e p r o d u c tiv a de
u s u a ria s tie n e u n rie s g o b a s a l b a jo de c á n c e r de m a m a .
E l re s u lta d o de a g re g a r u n p ro g e s tá g e n o a lo s e s tró g e n o s
e n la te ra p ia h o r m o n a l c re a u n a s itu a c ió n m á s c o m p le ja y
c o n fu s a p o rq u e n o e x is te u n c o n s e n s o s o b re e l e fe c to de
b a s e de lo s e s tró g e n o s m is m o s , a sí c o m o e l e fe c to de su
d o s is , s is te m a de a d m in is tr a c ió n , m o m e n to de tr a ta m ie n to
y lo s a n te c e d e n te s m é d ic o s y d e e s tilo de v id a de la p a ­
c ie n te . L a p u b lic a c ió n d e l e s tu d io de la I n ic ia t iv a p a ra la
S a lu d de la s M u je r e s e n 2 0 0 2 1 y lo s a n á lis is s u b s e c u e n te s
d e la in f o r m a c ió n h a n g e n e ra d o u n in te ré s in te n s o e n e l
te m a d e l r ie s g o in d e p e n d ie n te de lo s p ro g e s tá g e n o s c u a n ­
d o se a g re g a n a la te ra p ia e s tro g é n ic a , e s p e c ífic a m e n te
e n r e la c ió n c o n e l c á n c e r de m a m a . C o m o re s u lta d o , lo s
e s tu d io s e p id e m io ló g ic o s se e s tá n a le ja n d o de in v e s tig a r
lo s e s tró g e n o s s o lo s e n c o m p a r a c ió n c o n lo s e s tró g e n o s
e n c o m b in a c ió n c o n c u a lq u ie r p ro g e s tá g e n o y e n v e z de
c o m p a r a r lo s e s tró g e n o s s o lo s c o n lo s e s tró g e n o s c o m b i­
n a d o s c o n p ro g e s tá g e n o s ú n ic o s e s p e c ífic o s .
E l b r a z o de e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s - a c e ta to
d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a de la I n ic ia t iv a p a ra la S a lu d de
la s M u je r e s se d e tu v o de fo r m a p r e m a tu ra a lo s 5 .2 a ñ o s
d e b id o a l a u m e n to e n e l r ie s g o de c á n c e r de m a m a c o n
u n H R de 1 .2 6 ( I C 9 5 % = 1.0 a 1 .6 ) 1 d e s p u é s de u n p r o ­
m e d io de 7 .1 a ñ o s. A u n q u e n o h u b o a u m e n to e n e l r ie s g o
de d ia g n ó s tic o de c á n c e r d e m a m a in v a s o r e n e l b ra z o
d e s ó lo e s tró g e n o s , lo s e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s
e n c o m p a r a c ió n c o n p la c e b o ( H R = 0 .8 0 ; I C 9 5 % = 0 .6 2
a 1 .0 4 ; p = 0 .0 9 ) , h u b o p o c o s e g u im ie n to in m e d ia to de
e ste re s u lta d o d ife r e n te e n lo s d o s b ra z o s .235 E l b ra z o de
e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s -a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s ­
te ro n a d e l W H I m a n tu v o e l e n fo q u e d e l a n á lis is p o rq u e
lo s c á n c e re s e ra n m á s a v a n z a d o s y m á s c o m ú n m e n te c o n
g a n g lio s p o s it iv o s (8 1 ca so s, 2 3 .7 % v s 43 ca so s, 1 6 .2 % ,
r e s p e c tiv a m e n te ; H R = 1 .9 6 ; I C 9 5 % = 1.2 3 a 2 .5 8 ). L a
m o r t a lid a d p o r c á n c e r d e m a m a p a re c ió s e r m a y o r e n e l
g ru p o de c á n c e r de m a m a -a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
(2 5 m u e rte s , 0 .0 3 % p o r a ñ o ) e n c o m p a r a c ió n c o n e l g ru p o
p la c e b o (1 2 m u e rte s , 0 .0 1 % p o r a ñ o ) .236 Se o b s e rv ó q u e
h u b o u n a u m e n to e n la d e n s id a d m a s to g rá fic a q u e in t e r f ir ió
c o n la d e te c c ió n m a s to g rá fic a , lo q u e r e s u ltó e n re tra s o e n
e l d ia g n ó s tic o , a sí c o m o e l d ia g n ó s tic o d e c á n c e re s e n u n
e s ta d io m á s a v a n z a d o .237
L a d e n s id a d m a s to g r á fic a es u n f a c to r de r ie s g o de
c á n c e r de m a m a y se r e la c io n a c o n a u m e n to d e l r ie s g o
d e h ip e rp la s ia , h ip e r p la s ia a típ ic a y c a r c in o m a d u c ta l in
s itu . E l e n s a y o P E P I e n c o n tr ó q u e m a y o r d e n s id a d de la
m a m a e n 1 2 m ese s s in im p o r ta r s i e l e s q u e m a fu e c o n tin u o
(0 .6 2 5 m g de e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s - 2 .5 m g de
a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a ) o s i e ra s e c u e n c ia l (0 .6 2 5
m g de e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s - 1 0 m g d e a c e ta to
d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a o e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a -
d o s -2 0 0 m g de p ro g e s te ro n a m ic r o n iz a d a ) .238 C u a n d o se
s u s p e n d ió la te r a p ia h o r m o n a l, la d e n s id a d m a s to g r á fic a
r á p id a m e n te re g re s ó a n iv e le s n o rm a le s . E l e fe c to de la
d o s is se e s tu d ió e n lo s e s q u e m a s c o m b in a d o s . E n u n es­
t u d io q u e e v a lu ó la te r a p ia h o r m o n a l de d o s is u ltra b a ja s
(0 .5 m g d e e s tr a d io l- 0 .2 5 m g de a c e ta to de n o r e tin d r o n a
o 0 .5 m g de e s tra d io l- 0 .1 m g de a c e ta to de n o r e tin d r o n a )
n o se e n c o n tró u n c a m b io e n la d e n s id a d m a m a r ia d e sp u é s
d e se is m e se s d e a d m in is tr a c ió n .239
A d e m á s d e lo s r e s u lta d o s d e l W H I , la in f o r m a c ió n
e p id e m io ló g ic a de la te r a p ia h o r m o n a l e n la p o s m e n o ­
p a u s ia h a re p o r ta d o c o n s is te n te m e n te q u e la a d ic ió n de
c u a lq u ie r p ro g e s tin a a lo s e s tró g e n o s a u m e n ta e l r ie s g o de
d ia g n ó s tic o d e c á n c e r de m a m a e n c o m p a r a c ió n c o n lo s
e s tró g e n o s s o lo s .240-245 U n e s tu d io d e ca so s y c o n tro le s (n
= 3 3 ,0 0 0 ) e v a lu ó e l r ie s g o de c á n c e r de m a m a de 1 9 9 6 a
2 0 0 6 e n u n a p o b la c ió n a s e g u ra d a de m u je re s de 5 0 a 6 4
a ñ o s de e d a d 246 y r e p o r tó u n a r a z ó n de m o m io s de 0 .9 6
( I C 9 5 % = 0 .8 8 a 1 .0 6 ) p a ra p a d e c e r c á n c e r de m a m a e n
la s m u je re s q u e r e c ib ie r o n te ra p ia c o n e s tró g e n o s s o lo s ,
m ie n tr a s q u e e n la s q u e r e c ib ie r o n e s tró g e n o s -p r o g e s tin a
la r a z ó n de m o m io s fu e 1 .4 4 ( I C 9 5 % = 1.31 a 1 .5 8 ). O tr o
e s tu d io e v a lu ó la in f o r m a c ió n c o m b in a d a de se is r e g is tro s
m a s to g r á fic o s (n = 3 7 3 ,2 6 5 ) ; se r e c lu ta r o n u s u a ria s de
t e r a p ia h o r m o n a l c o n y s in h is te r e c to m ía y r e c ib ie r o n
s e g u im ie n to p r o s p e c tiv o , r e g is tr a n d o lo s in te r v a lo s e n tre
la s m a s to g ra fía s .247 L a a d m in is tr a c ió n de e s tró g e n o s y p r o ­
g e s tin a d u ra n te m á s de c in c o a ñ o s se r e la c io n ó c o n m a y o r
r ie s g o de d ia g n ó s tic o de c á n c e r de m a m a ( R R = 1 .4 9 ; I C
9 5 % = 1 .3 6 a 1 .6 3 ) e n c o m p a r a c ió n c o n la s n o u s u a ria s .
E l a u m e n to e n e l r ie s g o n o se o b s e rv ó e n la s u s u a ria s de
109
Stanczyk FZ y col.
estrógenos más progestina que habían recibido la terapia
hormonal durante menos de cinco años (RR = 0.85; IC
95% = 0.73 a 0.98) o en las usuarias de estrógenos solos
sin im portar la duración de uso m enor de cinco años (RR
= 0.86; IC 95% = 0.71 a 1.03) o más de cinco años (RR =
0.92; IC 95% = 0.84 a 1.00).247
U n m etanálisis de estudios de 2006 para evaluar la
inform ación en busca de un vínculo entre la terapia hor­
monal de la posm enopausia y el riesgo de diagnóstico de
cáncer de m am a248 encontró u n RR prom edio de 0.79 (IC
95% = 0.61 a 1.02) para el diagnóstico de cáncer de mama
invasor con la adm inistración de estrógenos y 1.24 (IC
95% = 1.02 a 1.50) con la adm inistración de estrógenos-
progestina en cuatro ensayos aleatorios, mientras que los
estudios epidemiológicos reportaron un RR de 1.18 (IC
95% = 1.01 a 1.38) con los estrógenos solos y 1.70 (IC
95% = 1.36 a 2.17) con los estrógenos más progestina.248
L a adm inistración de hormonas y la histología del cáncer
de mama se evaluaron tam bién en una cohorte prospectiva
(n = 67,754);249 en el grupo de estrógenos y progestina, el
diagnóstico de cáncer ductal (RR = 1.75; IC 95% = 1.59
a 2.01) y el cáncer lobular (RR = 2.12; IC 95% = 1.62 a
2.77) aumentó en com paración con el grupo de estrógenos
solos, en el cual no hubo aumento en el diagnóstico de
cáncer ductal (RR = 0.99; IC 95% = 0.84 a 1.17) o cáncer
lobular (RR = 1.13; IC 95% = 0.94 a 1.78).249
U n análisis reciente del W HI250 revisó el riesgo de
diagnóstico de cáncer de m am a en el brazo de estrógenos
equinos conjugados solos. Después de una m ediana de
seguimiento de 11.8 (9.1 a 12.9) años con la administración
de estrógenos durante 5.9 (2.5 a 7.3) años, hubo m enor
incidencia de cáncer de m am a (151 casos, 0.27% por año)
en comparación con el placebo (199 casos, 0.35% por año;
H R = 0.77; IC 95% = 0.62 a 0.95; p = 0.02). E n el brazo
de estrógenos solos, la m ortalidad por año por cáncer de
mam a (96 muertes, 0.009%) fue m enor a la observada
en los controles que no recibieron terapia horm onal (16
muertes, 0.024%) y, de hecho, menos mujeres en el grupo
de estrógenos solos que en el grupo control m urieron por
cualquier causa.
U na revisión actual251 resum e el cambio conceptual
desde 2002, con base en la inform ación de los brazos
de estrógenos equinos conjugados y estrógenos equinos
conjugados-acetato de m edroxiprogesterona del WHI, a la
luz del hecho que los estudios epidem iológicos m uestran
que los estrógenos en com binación con progestina tienen
110 Revista del climaterio
un riesgo diferente de cáncer de mama en comparación con
los estrógenos solos cuando se adm inistran durante cinco
años. La revisión reitera las conclusiones de citas previas
en relación con los riesgos de los estrógenos equinos
conjugados-acetato de m edroxiprogesterona y establece
que la adm inistración de estrógenos solos reduce el riesgo
de cáncer de mama y no interfiere de manera importante
con la detección del cáncer de m am a por mastografía.
El esclarecimiento de los efectos diferenciales de diversos
progestágenos en combinación con estrógenos es limitado
porque pocos estudios epidemiológicos han tenido tamaños
de muestra suficientes o información precisa (o ambos) para
evaluar el riesgo de cáncer de mama en relación con diferentes
tipos y vías de administración de los estrógenos relacionados
con diferentes tipos de progestágenos. Sin embargo, el Estu­
dio observacional de un Millón de M ujeres155252 no encontró
diferencias significativas en el riesgo de diagnóstico de cáncer
de mama entre los estrógenos solos (RR = 1.30 IC 95% =
1.22 a 1.38) y los estrógenos combinados con diversas pro­
gestinas, lo que comprende la tibolona (RR = 1.45; IC 95%
= 1.25 a 1.67), estrógenos-noretindrona (RR = 1.53; IC 95%
= 1.35 a 1.75), estrógenos-acetato de medroxiprogesterona
(RR = 1.60; IC 95% = 1.33 a 1.93) y estrógenos-norgestrel-
levonorgestrel (RR = 1.97; IC 95% = 1.74 a 2.33). Además,
hasta hace poco, la progesterona micronizada no se había
incluido en dichos estudios.
Eso cambió con la publicación de los resultados del
Estudio de Cohorte Francés E3N,253 que evaluó y comparó
la relación entre los diferentes esquemas de terapia hor­
monal y el riesgo de cáncer de mama en 80,377 mujeres
posmenopáusicas, cuya edad fue 53.1 años. Las mujeres
recibieron seguimiento por un promedio de 8.1 años de
la posmenopausia, durante los cuales com pletaron cues­
tionarios bianuales autoadministrados que abordaban su
historia clínica, estado de la menopausia y características
del estilo de vida. Se identificaron 2,354 casos de cáncer
de mama invasor principalmente por autorreportes, 95.3%
de los cuales se confirmó por los reportes de patología.
La inform ación de la adm inistración de tratam ientos
hormonales durante la vida tam bién se obtuvo a través de
cuestionarios. Las mujeres recibieron un cuaderno que
enlistaba los tratam ientos hormonales comercializados en
Francia, con fotografías a color y productos, para ayudarles
a recordar las preparaciones que habían tomado. El 70%
de las mujeres había recibido terapia hormonal con una
media de duración de siete años.
Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

C u a n d o lo s R R d e c á n c e r de m a m a in v a s o r r e la c io ­
n a d o s c o n la s te ra p ia s h o rm o n a le s de u s o m á s fre c u e n te
se c o m p a r a ro n c o n la s n o u s u a ria s d e te ra p ia h o rm o n a l,
la s R R v a r ia r o n s ig n ific a tiv a m e n te e n tre lo s d ife re n te s
p ro g e s tá g e n o s p o r c u a lq u ie r v í a de a d m in is t r a c ió n ( o r a l
o t r a n s d é r m ic a ) . L a s c o m b in a c io n e s d e e s t r ó g e n o s -
p ro g e s te ro n a y e s tró g e n o s d id ro g e s te ro n a se r e la c io n a r o n
c o n a u m e n to s le v e s o a u s e n te s y n o s ig n ific a tiv o s e n e l
r ie s g o , m ie n tr a s q u e o tra s c o m b in a c io n e s de e s tró g e n o s /
p ro g e s tá g e n o m o s tr a ro n a u m e n to s im p o r ta n te s e n lo s r ie s ­
g o s , la m a y o r p a rte de lo s c u a le s fu e r o n e s ta d ís tic a m e n te
s ig n if ic a t iv o s p e ro n o d if ir ie r o n s ig n ific a tiv a m e n te e n tre
la s p re p a ra c io n e s . L o s p ro g e s tá g e n o s d is tin to s a la p r o -
g e s te ro n a y la d id ro g e s te ro n a , in c lu id o s la m e d ro g e s to n a ,
e l a c e ta to de c lo r m a d in o n a , e l a c e ta to de c ip r o te r o n a , la
p ro m e g e s to n a , e l a c e ta to de n o m e g e s tro l, e l a c e ta to de
n o r e tin d r o n a y e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a . L a s
ú lt im a s d o s p ro g e s te ro n a s se c o m b in a r o n c o n e s tró g e n o s
o ra le s e n c o m b in a c ió n c o n to d o s lo s o tro s p ro g e s tá g e n o s
q u e se c o m b in a r o n c o n e s tró g e n o s tr a n s d é r m ic o s . A s í, e l
s is te m a de a d m in is tr a c ió n de e s tró g e n o s t a m b ié n fu e u n
f a c t o r d if e r e n c ia l e n e l e s tu d io .253
D e b id o a esos h a lla z g o s , la s e v a lu a c io n e s e s ta d ís tic a s
p o s te r io r e s c o m p r e n d ie r o n e s tim a d o s s e p a ra d o s d e la s
te ra p ia s h o rm o n a le s q u e c o n tie n e n p ro g e s te ro n a o d id r o ­
g e s te ro n a , p e ro lo s o tro s p ro g e s tá g e n o s se a g ru p a ro n ju n to s .
C u a n d o la s R R p a ra c á n c e r de m a m a in v a s o r re la c io n a d a s
c o n e l t ip o de te ra p ia h o rm o n a l y la d u ra c ió n de la e x p o s i­
c ió n se c o m p a ra ro n c o n la s n o u s u a ria s de te ra p ia h o rm o n a l,
la s m u je re s e n lo s g ru p o s de e s tró g e n o s s o lo s y e s tró g e n o s -
o tr o p ro g e s tá g e n o t u v ie r o n a u m e n to s ig n if ic a t iv o e n e l
rie s g o de c á n c e r de m a m a , c o n R R de 1 .2 9 ( I C 9 5 % = 1.02
a 1 .6 5 ) y 1 .6 9 ( I C 9 5 % = 1 .5 0 a 1 .9 1 ), re s p e c tiv a m e n te .
E n c o n tra s te , lo s e s tró g e n o s -p ro g e s te ro n a se r e la c io n a r o n
c o n u n a R R de 1 .0 0 ( I C 9 5 % = 0 .8 3 a 1 .2 2 ) y e s tró g e n o s -
d id ro g e s te ro n a c o n u n a R R de 1 .1 6 ( I C 9 5 % = 0 .9 4 a 1 .4 3 ).
L o s e s tró g e n o s s o lo s , lo s e s tró g e n o s -p ro g e s te ro n a y lo s
e s tró g e n o s -d id ro g e s te ro n a se re la c io n a r o n c o n rie s g o s de
c á n c e r de m a m a q u e n o d if ir ie r o n s ig n ific a tiv a m e n te de u n o
a o tro p e ro fu e r o n s ig n ific a tiv a m e n te m á s b a jo s q u e la s R R
de lo s e s tró g e n o s -o tro s p ro g e s tá g e n o s .253
L o s e s tró g e n o s e n sí s ig u e n s ie n d o m o t iv o de c o n tr o ­
v e r s ia re s p e c to a l r ie s g o de c á n c e r de m a m a . S in e m b a rg o ,
lo s e s tu d io s e p id e m io ló g ic o s d e s c r ib e n c la r a m e n te u n
rie s g o d ife r e n te d e l d ia g n ó s tic o d e c á n c e r de m a m a e n lo s
tr a ta m ie n to s c o n e s tró g e n o s s o lo s v s lo s e s tró g e n o s m ás
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
p ro g e s tá g e n o s . A u n q u e e l re g re s o a l r ie s g o b a s a l e n la s
u s u a ria s a n te r io r e s de te ra p ia h o r m o n a l a p o y a n u n e fe c to
p r o m o to r , m á s q u e u n e fe c to in ic ia d o r d e lo s e s tró g e n o s
c o n p ro g e s tá g e n o e n e l r ie s g o d e l d ia g n ó s tic o d e c á n c e r
de m a m a ,254 la in f o r m a c ió n n o a p o y a u n e fe c to p r o m o t o r
d e lo s e s tró g e n o s s o lo s . S ó lo c u a n d o se a g re g a e l p ro g e s -
tá g e n o a l t e jid o m a m a r io e x p u e s to a e s tró g e n o s e x is te
a u m e n to e n e l d ia g n ó s tic o de c á n c e r d e m a m a . L a i n f o r ­
m a c ió n e p id e m io ló g ic a c lí n ic a re c ie n te a p o y a la h ip ó te s is
q u e lo s p ro g e s tá g e n o s n o s o n u n a c la s e u n ifo r m e y q u e la
p ro g e s te ro n a y la s p ro g e s tin a s tie n e n d ife re n te s e fe c to s ,
c o n d is t in ta re p e r c u s ió n e n e l r ie s g o de c á n c e r de m a m a e n
la s m u je re s m e n o p á u s ic a s q u e r e c ib e n te ra p ia h o rm o n a l.
Efectos en el sistem a cardiovascular
L a a m p lia p r e s c r ip c ió n de la te ra p ia h o r m o n a l p a ra la s
m u je re s p o s m e n o p á u s ic a s fu e h is tó ric a m e n te , a d e m á s de
a liv ia r lo s s ín to m a s de la m e n o p a u s ia , c o n in t e n c ió n de
p r o te g e r a la s m u je re s de la e n fe r m e d a d c a rd io v a s c u la r .
S in e m b a rg o , lo s re s u lta d o s de lo s g ra n d e s e n s a y o s p a ra
p r o b a r lo s b e n e fic io s de la te ra p ia h o r m o n a l p a ra r e d u c ir
lo s e v e n to s c a rd io v a s c u la re s fu e r o n d e c e p c io n a n te s . E l r e ­
p o rte de s e g u im ie n to de 6.8 a ñ o s e n e l E s tu d io d e l C o ra z ó n
y e l R e e m p la z o c o n E s tr ó g e n o s - P r o g e s tin a n o e n c o n tró
u n a r e d u c c ió n s ig n if ic a t iv a e n lo s e v e n to s p r im a r io s o
s e c u n d a rio s de e n fe rm e d a d a r te r ia l c o ro n a r ia y e l g ru p o de
e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s -a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s ­
te ro n a v s e l g ru p o p la c e b o .255 M a n s o n y c o la b o ra d o re s 256
r e p o r ta r o n a u m e n to e n e l r ie s g o de e n fe rm e d a d c a r d io ­
v a s c u la r c o n e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s -a c e ta to de
m e d r o x ip ro g e s te ro n a e n e l e n s a y o d e l W H I , d o n d e o b ­
s e rv a ro n q u e e s to fu e m á s n o t o r io s ó lo d u ra n te e l p r im e r
a ñ o de a d m in is tr a c ió n . L o s a n á lis is a d ic io n a le s d e l e s tu d io
d e l W H I c o n c lu y e r o n q u e la s m u je re s q u e in ic ia r o n la
t e r a p ia h o r m o n a l c e rc a n a a la m e n o p a u s ia te n d ie r o n a
r e d u c ir e l r ie s g o de e v e n to s d e c a r d io p a tía c o r o n a r ia vs
la s m u je r e s m á s d is ta n te s de la m e n o p a u s ia .257 T a m b ié n ,
la s m u je re s q u e in ic ia r o n la t e r a p ia a u n a e d a d m á s jo v e n
t u v ie r o n m e n o r r ie s g o de e n fe rm e d a d a r te r ia l c o ro n a r ia e n
c o m p a r a c ió n c o n la s m u je re s q u e c o m e n z a r o n la te ra p ia
h o r m o n a l a m a y o r e d a d . L a a d m in is tr a c ió n a c o rto p la z o
de la te r a p ia h o r m o n a l e n lo s a ñ o s in m e d ia to s a la p o s ­
m e n o p a u s ia se h a d e d ic a d o a p r o te g e r c o n tr a lo s e v e n to s
c a rd io v a s c u la r e s e n e l la r g o p la z o , m ie n tr a s q u e la te ra p ia
h o r m o n a l n o se r e c o m ie n d a p a ra la s m u je re s m a y o re s q u e
y a tie n e n u n a lto r ie s g o d e e n fe r m e d a d c a r d io v a s c u la r .258
111
Stanczyk FZ y col.
Evaluaciones más profundas de las tendencias del estu­
dio del W HI dem uestran un riesgo diferencial de eventos
de cardiopatía coronaria entre el grupo de estrógenos equi­
nos conjugados-acetato de medroxiprogesterona y el grupo
de estrógenos equinos conjugados solos.257 P or ejemplo,
las mujeres no estratificadas por edad, que iniciaron la
terapia horm onal en los primeros 10 años de la m enopau­
sia en el grupo de estrógenos equinos conjugados solos
tuvieron dism inución de los eventos de cardiopatía coro­
naria (HR = 0.48; IC 95% = 0.2 a 1.17) en com paración
con el grupo de estrógenos equinos conjugados-acetato de
m edroxiprogesterona (HR = 0.88; IC 95% = 0.54 a 1.43).
También, la dism inución en los eventos de enfermedad
arterial coronaria en el grupo de 50 a 59 años fue más
pronunciada en el grupo de estrógenos equinos conjugados
solos (HR = 0.63; IC 95% = 0.36 a 1.09) en com paración
con el grupo de estrógenos equinos conjugados-acetato de
m edroxiprogesterona (HR = 1.29; IC 95% = 0.79 a 2.12).
La dism inución de los eventos de enferm edad arterial
coronaria en el brazo de estrógenos equinos conjugados
vs el brazo de estrógenos equinos conjugados-acetato de
m edroxiprogesterona en estos dos grupos de pacientes
sugiere que los estrógenos equinos conjugados-acetato de
m edroxiprogesterona tienen el efecto adverso. Por tanto,
existe una potencial protección cardiovascular con los
estrógenos solos y tal vez con los estrógenos combinados
con otros progestágenos. Este potencial se debe explorar
con m ayor profundidad.
Se ha escrito mucho desde que se publicaron los re­
sultados del Estudio del C orazón y el Reem plazo con
Estrógenos y Progestina y de la Iniciativa para la Salud de
las M ujeres, acerca de las im plicaciones cardiovasculares
de la terapia hormonal, con gran concentración en el tipo y
vía de administración del componente estrogénico debido a
su importancia en la modulación del riesgo cardiovascular.
El tratamiento con estrógenos mejora los perfiles lipídicos
y la sensibilidad a la insulina y tiene efectos benéficos en
m itigar la ganancia de peso central en las mujeres en la
menopausia. Desafortunadamente, existen pocos estudios
a largo plazo que com paren los diferentes progestágenos
utilizados en la terapia horm onal respecto a los resulta­
dos cardiovasculares. Sin embargo, algunos aspectos del
potencial riesgo cardiovascular se han evaluado, es decir,
los efectos en los lípidos, la función vascular-tensión
arterial, la inflamación, la trom bosis y el m etabolismo de
los hidratos de carbono.
112
La com paración más com ún ha sido entre la progeste­
rona y el acetato de m edroxiprogesterona y Herm sm eyer
y colaboradores259 advirtieron contra la visión negativa
de la terapia hormonal para la protección cardiovascular,
con base sólo en los resultados de ensayos que utilizaron
acetato de m edroxiprogesterona. Cuando se utilizó pro­
gesterona m icronizada oral en un grupo del estudio PEPI
en vez de acetato de m edroxiprogesterona, este grupo
tuvo concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta
densidad significativamente más altas que en el grupo de
acetato de medroxiprogesterona, lo que indica un efecto
más favorable en los lípidos,260 aunque no existe inform a­
ción de que esto mejore los desenlaces cardiovasculares.
U n estudio pequeño de 18 m ujeres mostró que el gel
vaginal de progesterona produjo aumento en la tolerancia
al ejercicio en mujeres posmenopáusicas con enfermedad
arterial coronaria o infarto de miocardio previo que reci­
bieron tratamiento con estradiol, mientras que el acetato
de medroxiprogesterona no lo hizo, en comparación con el
estradiol solo.261 Los estudios en primates han demostrado
un marcado efecto adverso del acetato de m edroxiproges­
terona en la hiperreactividad arterial coronaria que es lo
opuesto del efecto protector observado con la progeste­
rona.262 Además, el acetato de medroxiprogesterona, pero
no la progesterona, contrarrestó los efectos protectores del
vasoespasmo coronario del estradiol, lo que se demuestra
al m edir el calcio intracelular y las señales de la proteín
cinasa C,263,264 la progesterona redujo la hiperreactividad
coronaria incluso en presencia de aterosclerosis en monos
rhesus ooforectom izadas.265 También se han demostrado
efectos adversos en el metabolismo de los hidratos de
carbono, es decir, concentraciones más altas de glucosa
en ayuno e insulina y respuestas de insulina más altas al
reto de glucosa, en monos cinomolgus ooforectomizadas
que recibieron estrógenos equinos conjugados más acetato
de medroxiprogesterona, en com paración con los estró-
genos equinos conjugados solos o la ausencia de terapia
horm onal.266
Una revisión de los efectos de las progestinas en los
marcadores de riesgo cardiovascular de Sitruk-W are159
demostró que la progesterona y sus derivados 19-norpro-
gesterona, los cuales no tienen efectos androgénicos, no
impactaron de manera adversa los efectos benéficos de los
estrógenos en el perfil lipídico, de manera notable, en su
capacidad para aumentar las concentraciones de colesterol
de lipoproteínas de alta densidad, mientras que aquéllos
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

c o n p ro p ie d a d e s a n d ro g é n ic a s , es d e c ir, lo s d e riv a d o s de
1 9 -n o rte s to s te ro n a y a lg u n o s d e riv a d o s de 1 7 - h id r o x ip r o -
g e s te ro n a , in c lu id o a l a c e ta to d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a ,
h a n d e m o s tr a d o e fe c to s n e g a tiv o s e n lo s lí p id o s . E s ta
o b s e r v a c ió n se c o n fir m ó e n e s tu d io s m á s re c ie n te s , p o r
e je m p lo , u n a c o m p a r a c ió n de tr im e g e s to n a (0 .2 5 o 0 .5 m g )
o a c e ta to d e n o r e tin d r o n a e n c o m b in a c ió n c o n e s tr a d io l ,267
q u e m o s tr ó r e d u c c ió n d e 1 0 % e n lo s m a rc a d o re s lip í d ic o s
d e l r ie s g o de in f a r to de m io c a r d io c o n la s d o s is d e t r im e -
g e s to n a , p e ro n in g ú n e fe c to c o n e l a c e ta to de n o re tin d ro n a .
U n m e ta n á lis is d e 2 4 8 e s tu d io s p u b lic a d o s d e sd e 1 9 7 4 a
2 0 0 0 268 q u e e v a lu ó lo s e fe c to s de lo s e s q u e m a s de te ra p ia
h o r m o n a l e n lo s lí p id o s e n c o n tr ó q u e lo s e sq u e m a s c o n
e s tró g e n o s s o lo s e le v a ro n e l c o le s te ro l de lip o p ro te ín a s de
a lta d e n s id a d y lo s t r ig lic é r id o s y r e d u je r o n e l c o le s te ro l de
lip o p r o te ín a s d e b a ja d e n s id a d y e l c o le s te r o l t o t a l; e sto s
e fe c to s fu e r o n c o n tra rre s ta d o s p o r la s p ro g e s tin a s e n v a rio s
g ra d o s , de a c u e rd o c o n la p ro g e s tin a . L a s p ro g e s tin a s e n
o r d e n de m e n o r a m a y o r o p o s ic ió n d e e fe c to s f u e r o n la
d id ro g e s te ro n a y la m e d ro g e s to n a , p ro g e s te ro n a , a ce ta to de
c ip r o te r o n a , e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a , e l a c e ta to
de n o r e tin d r o n a tr a n s d é r m ic o , e l n o rg e s tr e l y e l a c e ta to de
n o r e tin d r o n a o ra l. U n e s q u e m a in te r m ite n te c o n e s tr a d io l
m á s n o rg e s tim a to se c o m p a ró c o n e l e s tr a d io l m á s a c e ta to
de n o r e tin d r o n a e n m u je re s q u e y a te n ía n u n p e r f il lip í d ic o
d e s fa v o r a b le ; a u n q u e a m b o s e s q u e m a s m e jo r a r o n lo s v a ­
lo r e s lip í d ic o s d e sp u é s de 1 2 m e se s, u n m a y o r p o rc e n ta je
d e m u je re s tra ta d a s c o n n o r g e s tim a to q u e c o n a c e ta to de
n o r e tin d r o n a t u v ie r o n e l c o le s te ro l de lip o p r o te ín a s de a lta
d e n s id a d d e n tro d e l in te r v a lo re c o m e n d a d o .269
O tr a v e n ta ja de la s p ro g e s tin a s m e n o s a n d ro g é n ic a s es
s u e fe c to m á s p o s it iv o e n e l s is te m a h e m o s tá tic o . E n u n
e s tu d io m u ltic é n t r ic o de 1 76 m u je re s p o s m e n o p á u s ic a s
q u e c o m p a r ó e l e s tr a d io l m á s d id ro g e s te ro n a o tr im e g e s -
to n a d u ra n te se is m e s e s ,270 se o b s e rv a r o n r e d u c c ió n e n
la a c t iv id a d d e la p ro te ín a C y a u m e n to e n e l c o m p le jo
a n t ip la s m in a - p l a s m in a e n e l g r u p o d e t r im e g e s t o n a .
E s to s u g ir ió u n a u m e n to e n la re s p u e s ta f ib r i n o lí t ic a q u e
p o d ía tr a d u c ir s e e n r e d u c c ió n d e l r ie s g o de tr o m b o s is y,
e n c o n s e c u e n c ia , r e d u c c ió n e n e l r ie s g o d e e n fe rm e d a d
v a s c u la r c e re b r a l o in f a r t o de m io c a r d io . L o s e s tu d io s
c lí n ic o s r e c ie n te s r e s a lta n la c o n t r ib u c ió n d e l c o m p o ­
n e n te p ro g e s tá g e n o de la te ra p ia h o r m o n a l p a ra e l r ie s g o
tr o m b ó t ic o . E l E s tu d io F ra n c é s d e N o r p r e g n a n o s s o b re la
C o a g u la c ió n c o m p a ró lo s p a rá m e tro s h e m o s tá tic o s c o n la
a u s e n c ia de te ra p ia h o r m o n a l, e l e s tr a d io l tr a n s d é r m ic o
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
m á s p ro g e s te ro n a m ic r o n iz a d a y e l e s tr a d io l tr a n s d é r m ic o
m á s d e riv a d o s d e l n o rp re g n a n o (a c e ta to de n o m e g e s tro l o
p ro m e g e s to n a ) .271 L a g e n e ra c ió n de tr o m b in a e n p re s e n c ia
o a u s e n c ia de p r o te ín a C a c tiv a d a m o s tr ó r e s is te n c ia a la
p ro te ín a C a c tiv a d a y , p o r ta n to , a u m e n to e n e l p o te n c ia l
t r o m b ó t ic o e n e l g ru p o d e n o rp r e g n a n o , p e ro n o e n e l
g ru p o d e p ro g e s te ro n a m ic r o n iz a d a e n c o m p a r a c ió n c o n
la a u s e n c ia d e t e r a p ia h o r m o n a l. A s im is m o , la i n f o r ­
m a c ió n de la in c id e n c ia d e t r o m b o e m b o lia d e s p u é s de
u n p r o m e d io de s e g u im ie n to d e 1 0 . 1 a ñ o s e n e l e s tu d io
de C o h o rte E 3 N de 8 0 ,3 0 8 m u je r e s p o s m e n o p á u s ic a s 272
m o s tr ó u n r ie s g o tr o m b ó tic o s ig n ific a tiv a m e n te e le v a d o
c o n lo s n o rp re g n a n o s ( H R = 1 .8 ) e n c o m p a r a c ió n c o n la
p ro g e s te ro n a ( H R = 0 .9 ), p re g n a n o s ( H R = 1 .3 ) y d e riv a d o s
de 1 9 -n o rte s to s te ro n a ( H R = 1 .4 ).
L o s e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s m á s a c e ta to de
m e d r o x ip ro g e s te ro n a o lo s e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a ­
d o s s o lo s n o m o s tr a r o n a u m e n to e n la s c o n c e n tra c io n e s
d e p r o te ín a C r e a c tiv a de a lta s e n s ib ilid a d , u n m a r c a d o r
d e in f la m a c ió n q u e e s tá im p lic a d o e n la a te ro s c le ro s is ,
m ie n tr a s q u e lo s e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s m á s
a c e ta to de n o m e g e s tro l r e d u je r o n la s c o n c e n tra c io n e s de
p r o te ín a C r e a c tiv a de a lta s e n s ib ilid a d e n u n e s tu d io c o n
d is t r ib u c ió n a l a z a r e fe c tu a d o e n m u je r e s p o s m e n o p á u ­
s ic a s ;273 to d o s lo s g ru p o s de t e r a p ia h o r m o n a l m o s tr a ro n
d e c liv e e n la s c o n c e n tra c io n e s d e h o m o c is te ín a . P o r o tro
la d o , u n a p e q u e ñ a c o m p a r a c ió n a le a to r ia d e l a c e ta to de
m e d r o x ip ro g e s te ro n a o la p ro g e s te ro n a m ic r o n iz a d a o r a l
e n c o m b in a c ió n c o n e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s e n 2 0
m u je re s p o s m e n o p á u s ic a s e n c o n tr ó m e jo r ía s s im ila r e s e n
a m b o s g ru p o s re s p e c to a la re s p u e s ta d ila ta d o r a m e d ia d a
p o r f lu jo a la h ip e re m ia , a sí c o m o e fe c to s s im ila re s e n lo s
m a rc a d o re s d e in fla m a c ió n , h e m o s ta s ia y f ib r i n ó l i s is .274
A s im is m o , u n a c o m p a r a c ió n de a c e ta to de c ip r o te r o n a o
a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a r e a liz a d a e n 2 6 m u je re s
p o s m e n o p á u s ic a s q u e r e c ib ie r o n v a le r a to d e e s tr a d io l 275
e n c o n tr ó q u e a m b a s p ro g e s tin a s a te n u a ro n lo s e fe c to s b e ­
n é fic o s de lo s e s tró g e n o s e n la lib e r a c ió n d e ó x id o n í t r ic o ,
e l m e c a n is m o a p a r t ir d e l c u a l se c re e q u e lo s e s tró g e n o s
e je rc e n sus e fe c to s e n d o te lia le s v a s c u la re s .
L a p ro g e s tin a m á s re c ie n te , d ro s p ir e n o n a , tie n e p r o ­
p ie d a d e s a n t im in e r a lo c o r t ic o id e s y , p o r t a n to , e fe c to s
a n tih ip e r te n s iv o s , q u e p o d r ía n tr a d u c ir s e e n b e n e fic io s e n
e l r ie s g o c a rd io v a s c u la r . U n e s tu d io de tre s d o s is de d ro s -
p ir e n o n a m á s e s tra d io l, e s tr a d io l s o lo o p la c e b o e fe c tu a d o
d u ra n te o c h o se m a n a s e n 7 5 0 m u je r e s p o s m e n o p á u s ic a s
113
Stanczyk FZ y col.
c o n h ip e r te n s ió n y e n c o n tr ó m e jo r ía s ig n if ic a t iv a e n la
p r e s ió n a r te r ia l s is tó lic a c o n la s d o s is de 2 y 3 m g de d ro s ­
p ir e n o n a m á s e s tra d io l, e n c o m p a r a c ió n c o n e l e s tr a d io l
s o lo o u n a d o s is de 1 m g de d r o s p ir e n o n a .276 Se o b s e rv a ro n
re s u lta d o s s im ila re s c u a n d o se m id ió la p re s ió n a rte r ia l s is ­
t ó lic a p o r la m a ñ a n a .277 S im o n c in i y G e n a z z a n i 278 r e v is a r o n
la e x p e r ie n c ia p r e c lín ic a c o n d ro s p ir e n o n a y o b s e rv a r o n
s u a c t iv id a d a n tia n d r o g é n ic a y a n tia ld o s te ro n a , q u e le d a n
p o te n c ia le s v e n ta ja s s o b re e l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te -
r o n a e n sus e fe c to s e n e l s is te m a c a rd io v a s c u la r .
L a e v a lu a c ió n d e la B a s e de D a to s d e I n v e s t ig a c ió n de
la P r á c tic a G e n e ra l d e l R e in o U n id o e n b u s c a d e l r ie s g o
d e in f a r t o de m io c a r d io , a c c id e n te c e re b r o v a s c u la r t r o m ­
b ó t ic o o tr o m b o e m b o lia v e n o s a e n u s u a ria s d e e s tr a d io l
m á s d id ro g e s te ro n a 279 n o m o s tr ó u n r ie s g o m á s a lto de
in f a r t o d e m io c a r d io p a ra este tr a ta m ie n to e n c o m p a r a ­
c ió n c o n o tra s te ra p ia s h o rm o n a le s (e s tró g e n o s e q u in o s
c o n ju g a d o s m á s n o r g e s tr e l, v a le r a to d e e s t r a d io l m á s
a c e ta to de n o r e tin d r o n a o e s tró g e n o s e q u in o s c o n ju g a d o s
m á s a c e ta to de m e d r o x ip r o g e s te r o n a ) o n o u s u a ria s de
t e r a p ia h o rm o n a l. E l rie s g o de a c c id e n te c e r e b r o v a s c u la r
t r o m b ó t ic o y t r o m b o e m b o lia v e n o s a d is m in u y ó lig e r a ­
m e n te p a ra e l e s t r a d io l- d id r o g e s te r o n a e n c o m p a r a c ió n
c o n la s n o u s u a ria s u o tr a te ra p ia h o r m o n a l, a u n q u e la s
d ife re n c ia s n o fu e r o n s ig n ific a tiv a s , m ie n tra s q u e e l rie s g o
de tr o m b o e m b o lia v e n o s a a u m e n tó e n la s n o u s u a ria s de
o tra te ra p ia h o rm o n a l e n c o m p a r a c ió n c o n la s n o u su a ria s.
E l e s tu d io m u ltic é n tr ic o de casos y c o n tro le s de E s tró g e n o s
y R ie s g o de T r o m b o e m b o lia ( E S T H E R , p o r sus s ig la s e n
in g lé s ) re a liz a d o e n F ra n c ia 280 e n c o n tró , ad e m á s de a u m e n to
s ig n if ic a t iv o e n e l rie s g o de tr o m b o e m b o lia v e n o s a c o n lo s
e s tró g e n o s o ra le s e n c o m p a r a c ió n c o n lo s tra n s d é rm ic o s ,
q u e n o h u b o u n a r e la c ió n s ig n ific a tiv a de la tr o m b o e m b o lia
v e n o s a c o n la p ro g e s te ro n a m ic r o n iz a d a y lo s d e riv a d o s de
p re g n a n o , s in o u n a u m e n to d e c u a tro v e c e s e n e l rie s g o de
t r o m b o e m b o lia v e n o s a c u a n d o lo s d e riv a d o s de n o rp r e g -
n a n o se u t iliz a r o n e n la te ra p ia h o r m o n a l e n c o m b in a c ió n .
L o s d e riv a d o s de p re g n a n o in c lu y e r o n la d id ro g e s te ro n a ,
la m e d ro g e s to n a , e l a c e ta to de c lo r m a d in o n a , e l a c e ta to de
c ip r o te r o n a y a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a , m ie n tr a s
q u e lo s d e riv a d o s de n o rp re g n a n o fu e r o n a c e ta to de n o m e -
g e s tr o l o p ro m e g e s to n a . L o s e s tu d io s de a n tic o n c e p tiv o s
o ra le s in d ic a n q u e la s p ro g e s tin a s d e te rc e ra g e n e r a c ió n
( d e s o g e s tr e l o g e s to d e n o ) p u e d e n t e n e r m a y o r r ie s g o
d e t r o m b o e m b o lia v e n o s a q u e lo s a n tic o n c e p tiv o s q u e
c o n tie n e n le v o n o r g e s tr e l .281 A u n q u e u n a r e v is ió n re c ie n te
114
in d ic ó q u e la n u e v a p r o g e s tin a d ro s p ir e n o n a n o p a re c ió
m o s tr a r a u m e n to e n e l rie s g o de tr o m b o e m b o lia v e n o s a
e n c o m p a r a c ió n c o n o tra s p ro g e s tin a s c u a n d o se u t iliz ó
e n a n tic o n c e p tiv o s c o m b in a d o s ,282 d o s e s tu d io s n u e v o s
d e ca so s y c o n tro le s e n c o n tr a ro n a u m e n to d e l rie s g o de
tr o m b o e m b o lia v e n o s a c o n d ro s p ir e n o n a e n c o m p a r a c ió n
c o n le v o n o r g e s tr e l .283 284 T a m b ié n u n e s tu d io de c o h o rte
d a n és m o s tr ó q u e lo s a n tic o n c e p tiv o s o ra le s q u e c o n tie n e n
le v o n o r g e s tr e l se r e la c io n a r o n c o n a u m e n to de tre s v e c e s
d e l r ie s g o d e t r o m b o e m b o lia v e n o s a e n c o m p a r a c ió n
c o n la s n o u s u a ria s de a n tic o n c e p tiv o s o ra le s , m ie n tra s
q u e la s u s u a ria s de a n tic o n c e p tiv o s o ra le s q u e c o n tie n e n
d e s o g e s tre l, g e s to d e n o o d ro s p ir e n o n a t u v ie r o n a u m e n to
de se is a s ie te v e c e s d e l rie s g o de tr o m b o e m b o lia v e n o s a
e n c o m p a r a c ió n c o n la s n o u s u a ria ,285 es d e c ir, a l m e n o s
d o s v e c e s e l rie s g o c o n le v o n o rg e s tre l.
A u n q u e la s p ro g e s tin a s tie n e n d ife re n te s e fe c to s e n
a s p e c to s d e l r ie s g o c a rd io v a s c u la r , e n g e n e ra l, lo s m á s
s im ila re s a la p ro g e s te ro n a se h a n re la c io n a d o c o n m e n o r
e fe c to q u e la s p ro g e s tin a s m á s a n d ro g é n ic a s e n lo s e fe c to s
b e n é fic o s d e la te ra p ia c o n c o m ita n te c o n e s tró g e n o s . S in
e m b a rg o , e l n ú m e ro lim it a d o de e s tu d io s c lín ic o s a la rg o
p la z o h a ce d i f í c i l e x tr a p o la r lo s e fe c to s a c o rto p la z o de
d iv e rs o s m a rc a d o re s de r ie s g o c a r d io v a s c u la r e n la m o r ­
b ilid a d c a r d io v a s c u la r a la r g o p la z o .
Efectos en el cerebro
L a p ro g e s te ro n a tie n e fu n c io n e s im p o r ta n te s e n e l s is te m a
n e rv io s o y se h a c la s ific a d o c o m o u n n e u ro e s te ro id e . D e s d e
e l p u n to de v is t a e n d ó g e n o , la p ro g e s te ro n a se s in te tiz a d e
n o v o a p a r t ir d e l c o le s te ro l e n e l c e re b ro , la m é d u la e s p in a l
y lo s n e r v io s p e r ifé r ic o s y e sta s a c c io n e s e s tá n m e d ia d a s
p o r e l m e ta b o lis m o lo c a l a a lo p re g n a n o lo n a .286287 E s tu d io s
c lín ic o s r e c ie n te s d e m o s tr a ro n a c t iv id a d n e u ro p r o te c to r a
s ig n if ic a t iv a d e l t r a ta m ie n to c o n d o s is a lta s de p ro g e s te ­
r o n a e n s u je to s c o n le s ió n tr a u m á tic a c e re b r a l ,288289 lo q u e
c o n d u jo a e n s a y o s a d ic io n a le s de fa s e I I I q u e se r e a liz a n
a c tu a lm e n te . L a p ro g e s te ro n a es u n a te ra p ia p ro m e te d o r a
p a ra la n e u r o p r o te c c ió n a g u d a e n la s le s io n e s c e re b ra le s
y la s e n fe rm e d a d e s n e u ro d e g e n e ra tiv a s , p ro b a b le m e n te a
tra v é s de m ú ltip le s m e c a n is m o f is io ló g ic o s .290 291
S i p u e d e n o n o a lc a n z a rs e lo s b e n e fic io s n e u r o p r o -
te c to re s d e la p ro g e s te ro n a c o n la s p r o g e s tin a s n o se h a
d e te r m in a d o c lí n ic a m e n t e .292 S in e m b a r g o , e s tu d io s e n
r a ta d e m o s tr a r o n q u e lo s e fe c to s n e u r o p r o te c to r e s d e la
p ro g e s te ro n a n o se o b s e r v a n c o n e l a c e ta to de m e d r o x i-
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

p r o g e s t e r o n a .293 294 E n u n m o d e lo d e n e u r o p r o t e c c ió n
in d u c id a p o r e s tró g e n o s q u e in c lu y ó la e v a lu a c ió n de
lo s e fe c to s d e la t o x ic id a d d e g lu t a m a t o e n c u lt iv o s
n e u ro n a le s d e l h ip o c a m p o d e ra ta , la p ro g e s te ro n a y la
1 9 -n o r p ro g e s te ro n a m o s tr a r o n n e u r o p r o te c c ió n , s o lo s o
e n c o m b in a c ió n c o n e s tr a d io l, m ie n tr a s q u e e l a c e ta to
d e m e d r o x ip r o g e s te r o n a n o fu e n e u r o p r o t e c t o r e in c lu s o
b lo q u e ó la a c t iv id a d n e u r o p r o t e c t o r a d e l e s t r a d io l e n
e ste m o d e lo .295 E l m is m o g r u p o e v a lu ó e l e fe c to de la
p r o g e s te r o n a y e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s t e r o n a e n
l a e le v a c ió n e x c it o t ó x ic a in d u c id a p o r g lu ta m a to e n la s
c o n c e n tr a c io n e s in t r a c e lu la r e s d e c a lc io , u n e fe c to n e u -
r o t ó x ic o , q u e se a te n u ó c o n la p ro g e s te ro n a y e l e s tra d io l.
E l a c e ta to d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a , c u a n d o se a d m in is tr ó
s o lo , n o t u v o e fe c to e n la s n e u ro n a s d e l h ip o c a m p o , s in o
c u a n d o se a d m in is tr ó ju n t o c o n e s tr a d io l, e l a c e ta to de
m e d r o x ip r o g e s te r o n a a n ta g o n iz ó p o r c o m p le to la a te n u a ­
c ió n d e l e s tr a d io l d e la e le v a c ió n d e l c a lc io in t r a c e lu la r .296
L a c a s c a d a M A P K es u n m e c a n is m o im p lic a d o e n e s ta
n e u r o p r o t e c c ió n m e d ia d a p o r e s tró g e n o s y lo s a u to re s
m o s t r a r o n q u e e l a c e ta to de m e d r o x ip r o g e s te r o n a , p e ro
n o la p ro g e s te ro n a , b lo q u e ó la tr a n s lo c a c ió n n u c le a r i n ­
d u c id a p o r e s t r a d io l d e l r e c e p to r e x t r a c e lu la r d e c in a s a ,
q u e se r e q u ie r e p a ra la r e g u la c ió n d e l c a lc io . A d e m á s ,
c u a n d o e ste g ru p o b u s c ó la s u p e r v iv e n c ia d e la s n e u ro n a s
h ip o c a m p a le s e x p u e s ta s a a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s t e ­
r o n a c r is t a lin a ( D e p o - P r o v e r a ) e n ese m o d e lo , a m b o s
m o s t r a r o n f a lt a d e e fic a c ia n e u r o p r o te c to r a ; ta m b ié n , la
m e d r o x ip r o g e s te r o n a ( s in e l g ru p o a c e ta to ) fu e in e fe c tiv a
c o m o e l a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s t e r o n a .297
U n e s tu d io de la a d m in is t r a c ió n a g u d a de a c e ta to de
m e d r o x ip ro g e s te ro n a e n ra ta s c o n le s ió n c e re b r a l d e m o s ­
t r ó u n a r e d u c c ió n re la c io n a d a c o n la d o s is e n e l e d e m a
c e re b ra l, p e ro n o m e jo r ía e n e l d e s e m p e ñ o e n u n a ta re a
d e a p r e n d iz a je e s p a c ia l, lo q u e in d ic a a lg u n o s e fe c to s
b e n é fic o s a n t iin fla m a to r io s , p e ro n o m e jo r ía fu n c io n a l, e n
c o m p a r a c ió n c o n la p ro g e s te ro n a .298 A s í, la s d ife re n c ia s
e n tre lo s e fe c to s de la p ro g e s te ro n a y la s p ro g e s tin a s q u e
se h a n o b s e rv a d o e n o tro s t e jid o s t a m b ié n p u e d e n s e r
p e rtin e n te s p a ra lo s e fe c to s n e u r o b io ló g ic o s .287
E n e l e s tu d io de m e m o r ia de la I n ic ia t iv a p a ra la S a lu d
de la s M u je r e s , se o b s e rv ó m a y o r a tr o fia c e re b r a l - e v a lu a ­
d a p o r la r e d u c c ió n e n e l v o lu m e n h ip o c a m p a l d e l c e re b ro
e n la im a g e n de re s o n a n c ia m a g n é tic a - , c o n e s tró g e n o s
e q u in o s c o n ju g a d o s c o n o s in a c e ta to de m e d r o x ip r o g e s -
te ro n a e n c o m p a r a c ió n c o n e l g ru p o p la c e b o , a u n q u e e sto
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
fu e m á s a p a re n te e n la s m u je r e s c o n d e fe c to s c o g n it iv o s
a n te s de in ic ia r la t e r a p ia h o r m o n a l .299
U n a r e v is ió n de lo s e fe c to s de la p ro g e s te ro n a e n e l
s is te m a n e rv io s o e fe c tu a d a p o r S c h u m a c h e r y c o la b o ra d o ­
re s 300 o b s e rv ó q u e es u n e r r o r c o n s id e ra r lo s p ro g e s tá g e n o s
c o m o u n a s o la c la s e , p o rq u e la s p ro g e s tin a s tie n e n a lg u n a s
p ro p ie d a d e s m u y d ife re n te s d e la p ro g e s te ro n a n a tu ra l.
L o s a u to re s t a m b ié n o b s e rv a r o n q u e lo s e fe c to s a d v e rs o s
c lí n ic o s d e a lg u n a s p ro g e s tin a s n o d e b e ría n d e s a le n ta r e l
u s o de la p ro g e s te ro n a n a tu r a l o e l d e s a rr o llo d e n u e v a s
p ro g e s tin a s c o n m a y o r s e g u rid a d p a ra la te ra p ia h o rm o n a l
e n la m e n o p a u s ia y r e v e r t ir la d is f u n c ió n d e p e n d ie n te de
la e d a d d e l s is te m a n e rv io s o .
Efectos en el hueso
L o s e s tró g e n o s s o n b ie n c o n o c id o s e n la p r e v e n c ió n de la
p é r d id a ó se a p o r sus e fe c to s in h ib it o r io s fis io ló g ic o s e n la
re s o r c ió n d e l h u e so a tra v é s de lo s o s te o c la s to s . D e a c u e rd o
c o n lo s m e ta n á lis is , lo s e n s a y o s c o n d is t r ib u c ió n a l a z a r
y c o n tro la d o s d e la te ra p ia h o r m o n a l e n la m e n o p a u s ia
in d ic a n c o n s is te n te m e n te m e jo r í a e n la d e n s id a d ó s e a
c o n la a d m in is t r a c ió n de e s tró g e n o s .301302 E l a c e ta to de
n o re tin d r o n a p re v ie n e la r e s o r c ió n ó sea e n m u je re s p o s m e ­
n o p á u s ic a s s in e s tró g e n o s a g re g a d o s .303 L a s d o s is a lta s de
a c e ta to d e m e d r o x ip ro g e s te ro n a c a u s a n r e d u c c ió n p a r c ia l
e n la r e s o r c ió n ó s e a .304 E l a c e ta to de m e d r o x ip ro g e s te ro n a
c íc lic o a u m e n ta la d e n s id a d m in e r a l ó se a e n m u je re s p re -
m e n o p á u s ic a s c o n c ic lo s m e n s tru a le s a n o v u la to r io s o fases
lú te a s c o rta s ;305 s in e m b a rg o , la s in v e s tig a c io n e s c lín ic a s
e n e l e fe c to de la p ro g e s te ro n a h a n s id o in c o n c lu y e n te s .306
O tra s p ro g e s tin a s n o se h a n e s tu d ia d o b ie n . A s í, e x is te
in f o r m a c ió n lim it a d a de u n e fe c to in d e p e n d ie n te de lo s
p ro g e s tá g e n o s e n e l h u e so .
CONCLUSIONES
E s ta r e v is ió n c o m p a ró lo s p ro g e s tá g e n o s re s p e c to a sus
e s tru c tu r a s q u ím ic a s , r e la c io n e s d e e s tr u c tu r a - fu n c ió n ,
m e ta b o lis m o , p a rá m e tro s fa r m a c o c in é tic o s , m e c a n is m o s
in tr a c e lu la r e s , p o te n c ia , e fic a c ia y e fe c to s b io ló g ic o s y
c lín ic o s . L a s e s tru c tu ra s q u ím ic a s de lo s p ro g e s tá g e n o s
v a r ía n a m p lia m e n te . A lg u n o s e s tá n e s tru c tu r a lm e n te r e ­
la c io n a d o s c o n la p ro g e s te ro n a , o tro s c o n la te s to s te ro n a
y u n o c o n la e s p iro n o la c to n a . L o s p ro g e s tá g e n o s ta m b ié n
d if ie r e n e n su m e ta b o lis m o y p e r file s fa rm a c o c in é tic o s .
A lg u n o s s o n p ro fá r m a c o s y r e q u ie r e n t r a n s f o r m a c ió n a
115
Stanczyk FZ y col.
formas activas y tienen amplias diferencias en sus biodis-
ponibilidades y vidas medias. Aunque los progestágenos
están diseñados para ser potentes y tener alta afinidad
agonista por el receptor de progesterona que simula las
acciones biológicas del ligando natural, la progesterona,
muchos de ellos se fijan a otros m iem bros de la familia
de los receptores esteroideos, que incluyen el receptor
androgénico, el receptor glucocorticoide y el receptor
m ineralocorticoide. Además, m uestran una considerable
variación en sus afinidades de fijación, potencias y efica­
cia, así como la extensión del resultado agonista, agonista
parcial o antagonista de la respuesta a través de estos
receptores. Todas estas diferencias son probablem ente
determ inantes principales de las acciones diferenciales y
la falta de un efecto de clase de los progestágenos. Las
concentraciones relativas de progestágeno libre y los ligan­
do endógenos com petitivos que alcanzan la célula blanco
dependerían de las afinidades relativas por las globulinas
fijadoras del suero en la sangre,87307 así como la vida media,
el metabolismo, la vía y el método de adm inistración y la
dosis.5,7,308-310 Una vez dentro de la célula, la ocupación
fraccional de un receptor particular y, por tanto, la res­
puesta relativa a través de dicho receptor, dependería de
las concentraciones de las enzimas m etabolizadoras en la
célula blanco, así como las concentraciones intracelulares
relativas de los esteroides y sus afinidades relativas para
las diferentes proteínas fijadoras.
Otro determinante principal de las acciones diferen­
ciales de los progestágenos es muy probablem ente la
concentración específica de la célula de las proteínas
que afectan la respuesta b iológica final. Esto incluye
variaciones en la concentración y el tipo de isoform a de
los receptores esteroideos intracelulares clásicos y fijos
a mem brana, los receptores no esteroideos que tienen
entrecruzamiento con la vía del receptor esteroideo, las
enzimas metabolizadoras de esteroides y todos los socios
que interactúan en los diversos pasos que conducen a la
respuesta biológica inducida por el progestágeno. Por
ejemplo, los efectos de los ligandos del receptor de pro-
gesterona en el recambio mediado por proteasom as de los
coactivadores, como el coactivador del receptor esteroideo
1, probablemente afecten las respuesta genómicas del pro­
gestágeno.311 Los efectos específicos de la célula pueden
ser importantes; algunos ligandos del receptor esteroideo
pueden, incluso, cam biar de agonista a antagonista, se­
gún el entorno de cofactores específicos de la célula,312
116
mientras que un progestágeno en particular puede actuar
como un agonista, un agonista parcial o un antagonista,
dependiente únicamente de la concentración del receptor
esteroideo.187La distribución específica del tejido relativa y
las concentraciones variables de los receptores esteroideos
probablemente tengan un papel principal en las acciones y
efectos adversos diferenciales de los progestágenos, dada
la variación de sus afinidades por los diferentes receptores.
Los efectos clínicos explícitos de los progestágenos
son difíciles de determinar. E n mujeres posmenopáusicas,
existe escasa inform ación de los efectos clínicos de los
progestágenos solos, porque los progestágenos general­
mente se prescriben cuando se adm inistran estrógenos
para prevenir el cáncer de endometrio relacionado con
los estrógenos sin oposición. H asta el ensayo de la Ini­
ciativa para la Salud de las M ujeres, los progestágenos
no tuvieron un papel principal en la discusión general
de la terapia hormonal porque se prescribían únicamente
por la seguridad endometrial. Hubo poca preocupación
por su contribución al perfil de riesgo-beneficio. Los
hallazgos del W HI resaltan la necesidad de comprender
los efectos clínicos de los progestágenos, al igual que
los estrógenos. Los desenlaces clínicos diferenciales en
los estudios epidemiológicos de los estrógenos solos, en
com paración con los estrógenos en com binación con un
progestágeno, han generado preguntas acerca de los pro-
gestágenos y el reconocimiento de que potencialmente
tienen perfiles de riesgo-beneficio distintos cuando se
com binan con estrógenos. Sin embargo, la inform ación
disponible de desenlaces clínicos es confusa debido al uso
de diferentes estrógenos y progestágenos, diferentes dosis,
sistemas de administración y esquemas de tratamiento, así
como diferentes atributos de riesgo para las usuarias. La
epidem iología posterior a la Iniciativa para la Salud de las
M ujeres se enfoca en com parar los desenlaces clínicos de
los estrógenos solos con los estrógenos en combinación
con diferentes progestágenos específicos.
E n los estudios cardiovasculares y de mama, la infor­
mación de los desenlaces muestra diferentes RR y ausencia
de un efecto de clase para los progestágenos. Aunque el
Estudio de un M illón de M ujeres m uestra que “los bene­
ficios contra el cáncer endom etrial relacionados con la
adm inistración continua de progestina en com binación
pueden ser superados por los riesgos de cáncer de mama,
que se ve afectado de m anera adversa por la terapia”,252
sólo las progestinas y no así la progesterona, se evaluaron
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013

en el estudio. En el reciente Estudio de Cohorte Francés
E3N, los estrógenos más progesterona o didrogesterona
se relacionaron con dism inución del riesgo de cáncer
de m am a invasivo en com paración con los esquem as
que consistían en estrógenos en com binación con otros
progestágenos. Aunque la protección endom etrial de las
progestinas y la progesterona, como se prescribió en el
Ensayo PEPI, se acepta como el estándar en Estados U ni­
dos, los resultados de la Investigación Prospectiva Europea
resaltan la necesidad de una confirmación adicional de la
protección endometrial con progesterona. Es esencial m e­
jo ra r nuestra com prensión del papel de los progestágenos
cuando se agregan a la terapia con estrógenos y el perfil
de riesgo-beneficio en com paración con los estrógenos
solos en térm inos de los riesgos de diagnóstico de cáncer
de endometrio y de mama. Tenemos la hipótesis que los
estrógenos actúan a través de un mecanismo que prepara
el tejido y cuando se agregan las progestinas, existe un
efecto prom otor resultante en el aumento del diagnósti­
co de cáncer de mama. L a caracterización clínica de la
progesterona y su diferenciación de las progestinas es un
componente im portante de la decisión para agregarla a la
terapia con estrógenos.
El cáncer de m am a es cinco veces más com ún que el
cáncer de endom etrio y con la m onitorización regular,
la hiperplasia endom etrial puede diagnosticarse antes
que aparezca el cáncer endom etrial.313 Además, el papel
protector de los estrógenos contra el riesgo de cáncer de
mama, apoyado por la bibliografía epidem iológica, no
debe pasarse por alto a la luz de un potencial efecto nocivo
de los progestágenos.
L a evaluación del riesgo trom bótico y de trom boem ­
bolia, así como el hecho que los diversos progestágenos
afectan los m arcadores cardiovasculares de manera di­
ferente, sugiere que la progesterona puede dism inuir el
riesgo cardiovascular en com paración con otros progestá­
genos. El efecto neuroprotector de la progesterona también
se ha explorado, mientras que el acetato de m edroxipro-
gesterona ha demostrado atenuar los efectos benéficos del
estradiol en el cerebro.
U na revisión m eticulosa de las propiedades de los
diferentes progestágenos m uestra que existe inform ación
considerable que confirma los diferentes efectos de los
progestágenos, la peculiaridad de la progesterona y la
ausencia de un efecto de clase de los progestágenos.
Revista del climaterio Volumen 16, Núm. 93, m arzo-abril, 2013
Los progestágenos en la terapia hormonal en la posmenopausia
Las propiedades de cada progestágeno deben evaluarse
cuidadosam ente de m anera individual para determ inar
su utilidad en la terapia hormonal en la posmenopausia.
T r a d u c c ió n : D e lia B e r n a l C e r r ill o
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