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FARMACOCINÉTICA DE LOS ANTICONVULSIVANTES

(2da Parte)
El Fenobarbital produce mayor depresión en el SNC que la Fenitoína.

El Fenobarbital es un depresor rápido que puede ser usado en status epilépticos, (su efecto agudo es
la depresión del SNC, mientras que el uso crónico produce: irritabilidad y alteraciones conductuales).
Sin embargo, en ausencia de status epiléptico los fármacos de elección son: Diacepan o Loracepan
(benzodiacepinas con efecto ansiolítico de acción corta).

CARBAMACEPINA: Tegretol, Tanfedin

Es el fármaco de elección en el tratamiento de: -Las crisis parciales simples y complejas

-Convulsiones tónicoclónicas generalizadas.

Cuando se introdujo, su uso terapéutico era el tratamiento de la Neuralgia del trigémino.

Sus efectos están mediados por:

- Reducción de la excitabilidad neuronal


- Retardo en la recuperación de los canales de Na dependientes de voltaje. (Cuando se dice sodio
significa alta frecuencia, es decir crisis parciales y tónicoclónicas generalizadas).

La Carbamacepina, es una sustancia sumamente higroscópica. La presión de compresión de la tableta


varía según la formulación, en consecuencia, en un tratamiento, no pueden ser sustituidas
presentaciones patentadas por genéricos o viceversa, ya que al cambiar la formulación de los
comprimidos se altera la liberación del fármaco (liberar más o liberar menos), lo que modifica a su vez
las concentraciones plasmáticas del mismo. Estos fármacos de primera línea o antiguos en el tratamiento
anticonvulsivante, son extremadamente sensibles a variaciones, por tanto, no pueden ser sustituidos sin
determinar los niveles plasmáticos en el paciente. (Esta precaución debe tomarse con todos los
anticonvulsivantes).
Farmacocinética

Metabolismo: Hepático por hidroxilación y


luego conjugación con ácido glucuronico.

Produce un metabolito activo→ 10-11


epoxicarbamacepina. Su tiempo de vida
media es de 10-20 horas tras el uso
crónico, y de 36 horas con dosis única.

Induce su propio metabolismo: por tanto


induce la actividad del citocromo p 450.
Con la administración de dosis crónicas el
t ½ disminuye. Por tanto, a largo plazo se
necesitara un ajuste de dosis para estar en un
estado estable.

La intoxicación aguda produce:


- Estupor
- Irritabilidad
- Convulsión
- Depresión respiratoria
- Coma

- Somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa


Uso crónico: Trastornos GI (nauseas, vómitos)
- Las reacciones idiosincráticas son más relevantes que
en otros fármaco: erupción cutánea eritematosa
alteración de la función hepática o pancreática,
hematológicas severas (anemia aplasica,
agranulocitosis), Hiponatremia y retención de agua.
Los efectos teratogénicos (con sx similar al
producido por hidantoina, por tanto debe ser usado
con precaución en el embarazo).
- Los efectos carcinogénicos solo han sido descritos en
ratas.

Es preciso Vigilar función hepática, renal y los valores hematológicos.


Interacciones Farmacológicas

- la Eritromicina y Propoxifeno → Disminuyen el metabolismo de la Carbamacepina (por ser


inhibidores del citocromo p 450)

- El fenobarbital, Fenitoína →Aumentan el metabolismo de la Carbamacepina

- La Carbamacepina: además de ser inductora de su propio metabolismo puede:

Aumentar el metabolismo de la Fenitoína


La Carbamacepina es inductora del

Citocromo p 450
Aumentar el paso de primidona a fenobarbital

Disminuir las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.

Efectos característicos de los fármacos vistos hasta ahora

Fenobarbital→ irritabilidad en niños

Fenitoína→ hiperplasia gingival

Fenitoína y Carbamacepina: teratogenenicos

Osteomalasia y alteración de ácido fólico (amerita sustitución en el embarazo).

ÁCIDO VALPROICO Depakine®,Valpron®

-Inhibe la recuperación de los canales de Na+ dependientes de voltaje y además reduce la corriente de
Ca++ de los canales tipo T (crisis de ausencia).

-In vitro y a dosis mayores de las terapéuticas estimula síntesis de GABA e inhibe su degradación

Es el único que tiene efecto sobre los dos grandes grupos de convulsiones, es decir:

-Crisis de ausencia

-Convulsiones parciales

-Convulsiones tónicoclónicas generalizadas

-Convulsiones mioclónicas
Farmacocinética

Tiene una gran Hepatotoxicidad


(sobre todo en niños).

Las alteraciones de la función


hepática se han tratado de disminuir
mediante el reajuste y la aplicación
de dosis mínimas (necesarias para
controlar las convulsiones).

Estos ajustes intervienen de forma


positiva en el Balance riesgo-
beneficio del ácido valproico.

Precauciones: Por su alto efecto teratogénico representa un riesgo para el feto, ocasionando: Espina
bífida, alteraciones cardiovasculares, bucofaciales y digitales.

Interacciones farmacológicas

- Disminuye el metabolismo de la Fenitoína y la desplaza de su unión a proteínas.


- Aumenta las concentraciones plasmáticas de Fenobarbital.
- Con Clonacepan puede desencadenar crisis de ausencia.
ETOSUXIMIDA

- Su mecanismo de acción se basa en reducir la corriente de los canales de calcio, canales tipo T
e inhibición de la degradación de GABA

Uso terapéutico→ crisis de ausencia

Farmacocinética

Efectos secundarios:

 A nivel gastrointestinal - nauseas, vómitos y anorexia

 SNC Somnolencia letargo, euforia, mareos, cefalea, inquietud, ansiedad,

Falta de concentración

 Idiosincráticas Urticaria y otras reacciones cutáneas Hematológicas (leucopenia,


Trombocitopenia)

- No se ha establecido la seguridad del uso durante el embarazo

Interacciones

-Inhibe el metabolismo del ácido valproico

-Aumenta el metabolismo de los anticonceptivos orales


TRIMETADIONA

- Reduce la corriente de Ca++ de los


canales tipo T

-Uso terapéutico → crisis de ausencia

Presenta mayor toxicidad que la Etosuximida

Efectos secundarios

-Disminución de la agudeza visual y fotofobia

-SNC sedación, fatiga, pérdida de la concentración, ataxia e insomnio

-Idiosincráticas Dermatitis exfoliativa, lupus eritematoso sistémico,

Las alteraciones sanguíneas se presentan con mayor frecuencia y


severidad (pancitopenia fulminante, anemia aplásica)

Hepatitis y nefrosis que pueden ser fatales

- Síndrome miasténico
- Teratogénicos.
BENZODIACEPINAS

Benzodiacepinas que tienen efecto en crisis de ausencia CloNacePAN


de forma crónica CloRacePATO
-Con el tiempo se crea tolerancia hacia estas benzodiacepinas usadas de forma crónica en las crisis
de Ausencia.

-No se utilizan benzodiacepinas (Clonacepan y Cloracepato) en el tratamiento crónico de


convulsiones tónico-clónicas generalizadas

Benzodiacepinas usadas en Epilepsia Diacepan Son muy liposolubles, tienen acción


rápida, atraviesan SNC
Loracepan
Todas las Benzodiacepinas se metabolizan por oxidación, alquilación o hidroxilación y luego se
conjugan con ácido glucuronico.

El Diacepan tiene un metabolito activo →N-desmetildiacepan y estos metabolitos se excretan por


vía renal.

Clonacepam: Benzodiacepina de rápida acción con alta potencia, alta penetración al SNC y buena
actividad gabaérgica.

Efectos secundarios

- Al administrar Diacepan y Loracepan por vía intravenosa (que es el modo de aplicación en el


estado epiléptico), se produce → Depresión cardiovascular y/o respiratoria
- Clonacepan y Cloracepato: efectos en el SNC → sedación, fatiga, incoordinación muscular,
ataxia
o Trastornos de conducta en niños como: agresividad, irritabilidad, dificultad para
concentrarse Anorexia, hiperfagia.
- Igual que otros anticonvulsivantes pueden generar Estado epiléptico por SUSPENSIÓN
BRUSCA

Interacciones

-Inhiben el metabolismo de la Fenitoína

-Potencian el efecto de los depresores del SNA


Ejemplo: benzodiacepinas + barbitúricos = hay una marcada depresión del sistema nervioso central,
(lo mismo sucede al mezclar benzodiacepinas y alcohol)

LAMOTRIGINA Lamictal
Derivado feniltriacínico (obtenido como fármaco antifólico).

- Mecanismo de acción:
 Inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis (Bloqueo de canales de calcio
voltaje dependientes tipo N y L: Inhibición de la liberación de glutamato en CC)
 Reduce la excitabilidad neuronal al retardar la recuperación de los canales de Na+
dependiente de voltaje desde su estado inactivo
 Bloqueo de canales de Calcio regulados por voltaje tipo T

- Usos clínicos: amplio espectro de acción


 Crisis parciales simples y complejas
 Crisis Tónicoclónicas generalizadas.
 Además es uno de los nuevos fármacos que tiene utilidad en las crisis de ausencia.

- Interacciones farmacológicas: afecta la vida de media de Fenitoína, fenobarbital,


carbamazepina y A. valproico. Por esta razón se debe usar solo (monoterapia)
- Puede generar depresión e ideas suicidas.
GABAPENTINA

Es un fármaco relativamente nuevo que


ha demostrado su efectividad y por tanto
es cada vez mas usado como
Monoterapia.

La ventaja de estos nuevos fármacos


radica en que son menos inductores de
los sitemas enzimaticos hepaticos, por
tanto hay menos interacción entre ellos.

Entonces, ya que la Gabapentina NO


AFECTA las concentraciones
plasmaticas de Carbamacepina,
Valproato, Fenobarbital, es ideal para
introducirlo como segundo farmaco en
caso de convulsiones refractarias.

TOPIRAMATO Topomax

Puede estar asociado a la


formación de cálculos renales
producto de la inhibición de la
anhidrasa carbónica.
Interacciones de los fármacos Antiepilépticos

La Gabapentina es el fármaco que presenta menor efecto sobre el citocromo p 450 y no se une a
proteínas plasmáticas

Mecanismo Fármaco Interacción Observación


Aquí vemos como el
Fenobarbital Ej. Fenobarbital + Anticonceptivos Fenobarbital, inductor del
Fenitoina orales→ disminuye concentración metabolismo hepático,
Inducen
Carbamacepina de ACO → aumenta el riesgo de incrementa el metabolismo
enzimas embarazo del etinilestradiol y
metabólicas progestágenos, con lo
hepáticas disminuye la efectividad del
ACO Y AUMENTA EL
RIESGO DE EMBARAZO

Inhiben el Ácido valproico Ej. Fenobarbital + Ac. Valproico → El ácido valproico al inhibir el
aumenta niveles plasmáticos de metabolismo hepático hace que
metabolismo fenobarbital → toxicidad aumenten las concentraciones
hepático plasmáticas de los fármacos
que sean metabolizados por ese
sistema.
Estrategia Terapéutica
- Elección del fármaco adecuado de acuerdo al tipo de epilepsia
- Comenzar el tratamiento con un solo fármaco
- Intentar la Monoterapia antes de pasar a politerapia
- Control periódico para ajuste de dosis (PARA MANTENER LOS NIVELES DE FARMACO
DENTRO DEL RANGO TERAPEUTICO)

Determinación de niveles plasmáticos (siempre que el efecto del fármaco dependa de los niveles
plasmáticos, porque si no estoy incrementando el costo del tratamiento y pidiendo una prueba que no es
relevante para tomar una decisión terapéutica).

La determinación de estos niveles plasmáticos permite:

- Ajustar la dosis
- Detectar incumplimiento del tratamiento
- Detectar toxicidad (dato importante en pacientes con medicación múltiple)

¿Cuándo se suspende el tratamiento?

- El tratamiento se instaura por tiempo prolongado, se mantiene mínimo 2 años (aun en casos de
no presentarse ninguna convulsión)
- No suspenderlo bruscamente (por el riesgo de padecer estado epiléptico)
- Si pasan 3-4 años sin convulsiones → descontinuar gradualmente.
- Precaución con cambio de medicamento (si se desea cambiar un medicamento que no está
haciendo efecto se introduce el nuevo fármaco antes de retirar el anterior).

Evitar factores desencadenantes → ruidos, luces

Sobredosis → asociada con efectos depresores importantes.

Tratamiento de convulsiones febriles → convulsión sobre todo en niños con temperaturas elevadas.

Antes, un niño que convulsionaba tras un aumento brusco de la temperatura era tratado crónicamente
con Fenobarbital, para prevenir convulsiones futuras (sin embargo, por los efectos del fenobarbital esto
ya no se hace). Actualmente se trata con Dicepan o Loracepan (pero solo en el momento, no se hace
terapia crónica).

Terapia anticonvulsivante y embarazo→ Suspender la medicación no es una indicación porque la


convulsión también produce efectos sobre el feto, por tanto si la paciente está embarazada se debe:

- Advertir riesgo de teratogénesis


- Utilizar un solo fármaco a la dosis más baja posible
- Administrar en fármaco en dosis divididas
- Evitar el uso de Trimetadiona y ácido valproico (que son marcadamente teratógenos)
- Corregir deficiencia de vita K, D y folatos (para prevenir los defectos del tubo neural).

ESTADO EPILEPTICO (status epiléptico)

Convulsiones generalizadas continuas que no permiten que el paciente recupere la consciencia entre uno
y otro ataque. Es una emergencia médica.

El plan de acción es:

0-5 min → Evaluar y dar soporte a la función cardiorespiratoria. Análisis sanguíneos

6-9 min→ Infusión de sol. Salina IV, glucosa y complejo de vit B

10-30 min → (debe aplicar) Diacepan IV 10 mg c/15 min o Loracepan. (Fármacos de acción
rápida que tienen efecto anticonvulsivante y depresor del SNC)

Fenitoína IV 20 mg/Kg infusión lenta (<50 mg/min). (Por el riesgo que presenta se debe
administrar con infusión lenta y monitorear la función cardiovascular)

31-60 min →Si persisten las convulsiones y los métodos anteriores no funcionan, se debe
aplicar un depresor mayor como Fenobarbital 10 mg/Kg IV (v=100 mg/min)

> 60 min Convulsiones persistentes → ANESTESIA GENERAL (la convulsión debe ser
controlada).

Dulce Lara

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