Tratamiento farmacolégico 18 inmunitario I. GENERALIDADES A veces es conveniente aumentar © complementar la respuesta inmunitaria normal para mantener una buena salud, Sin embargo, en otras acasiones, como es el caso de los trasplantes, Ia respuesta del sistema inmunitario crea problems. En otras instancias, como 1a alergia o 1a autoinmunidad, se de~ sarrollan respuestas inmunitarias no descadas. En muchas de estas situa ciones, la respuesta inmumitaria se puede potenciar, disminuir o alterar me diante ffrmacos u otros tratamientos, como se describe en este capitulo, Il. MEDIDAS QUE AUMENTAN LA RESPUESTA INMUNITARIA La inmmoterapia es la aplicacién de tratamientos terapéuticos con el propésito de aumentar la funcién inmunitaria, Estos tratamientos pueden ser, por ejemplo, el uso de firmacos (p. ej., adyuvantes) que aumentan la respuesta inmunitaria de una forma no especifica. Los tratamientos mis dirigidos son, entre otros, la aplicacién de citocinas que estinulan la actividad de un tipo especial de células o Ia administracién de inmmoglobulinas de suero humano para complementar o sustituir las concentraciones subdptimas de inmunoglobulinas o isotipes en pacientes con varias inmunodeficiencias. A, Tratamiento complementario Ademiis del tratamiento primario, el tratamiento complementario se administra para estimular la respuesta inmunitaria de forma no especifica, ya sea de forma directa o indirecta, Los adyuvantes administrados convacunas pueden aumentar indirectamente el efecto de éstas mediante la atraccién de las células presentadoras de antigeno y el aumento de la eapresién de moléculas coestimuladoras. EI bacilo de Calmette-Guérin (BCG), preparado a partir de una forma inactivada de Mycobacterium, que se usa en todo ef mundo como una vacuna contra ta tuberculosis, puede servir como un adyuvante muy eficaz para la vacunacién o la inmunizacién. Sin embargo, también se puede utilizar en el tratamiento postoperatorio del céncer superficial de vejiga. Se inyecta una suspension de BCG en la vejiga de form periddica, durante 6 semanas, de manera que se induce una inflamacién y, con ello, se estimulan las respuestas inmunitarias antitumorales ‘Tratamiento con citocinas Las respuestas inmunitarias innatas 0 adquiridas se regulan a través de varios estimulos, entre los que se encuentran las citocinas. Las citocinas afectan a la induccién y la intensidad de la proliferacién, la diferenciacién y la activacion de las células, y a inflamaeion y Ia reparacién tisular. Tanto los interferones de tipo 1 (IFN-cf}) como los de tipo II (IFN-y) se han Uiilizado como sustancias inmunoterapéuticas para aumentar las respuestas cen pacientes con infecciones viricas como las hepatitis causadas por los Virus B o C. Los IFN naturales 0 recombinantes son eliminados rapidamente de la circulacién, pero mediante la conjugacién con polietilenglicol para crear una forma pegilada. FI tratamiento crénico con IFN-a disminuye el riesgo de aparicién de hepatocarcinomas en aproximadamente el 20% de los pacientes con hepatitis C crénica. Ademis, la combinacién de IFN-c2f con ribavirina, un antirretrovirico, puede dar como resultado una respuesta clinica sostenida en aproximidamente el 50 % de los casos. Los IFN también son potencialmente eficaces en el tratamiento de los pacientes con inmunodeficiencias, como es el caso de la enfermedad granlomatosa crénica (EGC), una enfermedad provocada por um anomalia en los fagocitos en la climinacién de las bacterias. En los pacientes con EGC la incidencia de infecciones graves disminuye mucho con el tratamiento con citocinas proinflamatorias, como es el IFN=y recombinante, Los efectos secundarios mis habituales de los tratamientos con IFN son los sintomas aque se asemejan a una infeccién gripal y que pueden ser muy debilitantes. La terapia con citocinas también se ha aplicado en el tratamiento del cer. La inmunoterapia contra los tumores tradicionalmente ha. sidoineficaz y hace may poco que se han desarrollado 10s tratamientos mis eficaces. Entre éstos estin el uso del IFN- para el tratamiento de la tricoleucemia, 1a interleucina 2 (IL-2) para el tratamiento de algunos carcinomas renales y melanomas, y el IFN-y y el factor de necrosis tumoral a (TNF-a, tumor necrosis factor a) para el tratamiento de tumores de ovario, La IL-2 puede activar los linfocitos citoliticos naturales (NK, natural Killers), que son un componente importante en la destruccién de células tumprales, Los tumores pueden hacer disminuir, a veces, la respuesta inmunitaria, Uno de los intentos de aumentar las respuestas inmunitarias antitumorales ha utilizado el aislamiento de linfocitos T de los tumores extraidos y su profiferacién en el laboratorio después de afadir IL-2 a los cultivos celulares. Se supone que, en esa poblacién de linfocitos T (linfocitos infiltrantes del tumor), muchas de las células estarin dirigidas contra antigenos tumorales. La proliferacién en el laboratorio previa a la reinfusiOn inerementa la probabilidad de que las células encuentren su diana en las células tumorales. La IL-2 también se puede administrar a los pacientes de forma exégena, para asi facilitar la proliferacién in vivo de los linfocitos T antitumorales. Otro método antineoplasico es la manipulacién genética de las células tumorales para hacerlas mais inmundgenas. La transfeccién de genes de citocinas activas, asi como de genes que producen la expresién constitutiva de moléculas come las CD80 y CD86, puede convertir las células tumorales en casi un tipo de células presentadoras de antigeno que expresan antigenos tumorales. Cuando se vuelyen a inyeetar, las e&lulas tumorales moditicadas por ingenieria genética pueden ser capaces de interaccionar con los linfocitos T especificos de antigeno y facilitar su activacién, Finalmente, las citocinas a veces pueden fimeionar, hasta cierto punto, como adyuvantes. Por ejemplo, parece que las respuestas inmunitarias a las vacunas de péptidos del melanoma aumentan cuando se inyecta la IL-12 junto a las vacunas . Terapia sustitutiva de anticuerpos La administracion de inmunoglobulinas exdgenas (inmunoglobulina humana o IgH) puede ser un tratamiento eficaz para los pacientes con deficiencias generalizadas de anticuerpos (hipogammaglobulinemia 0agammaglobulinemia), Generalmente, las inmunoglobulinas se administran por via intravenosa (inmunoglobulina intrayenosa o IGIY). La [gH contiene, sobre todo, IgG con cantidades infimas de IgM ¢ IgA. Debido a {que su origen es una acumulacién de sueros humanos inmunizantes, la Ig puede reaccionar contra un amplio grupo de epitopos. El beneticio que produce la IgH dura aproximadamente 1 mes (1a semivida de la IgG en el suero es de unos 23 dias); por lo tanto, para obtener proteccién, las inyeeciones de IgH deben repetirse con intervalos mensuales que permitan mantener los niveles necesarios de antieuerpos. Como la IgH es un preparado inmunomodulador que puede modificar la activacién del complemento, alterar 1a produccién de anticuerpos y suprimir varios ‘mediadores inflamitorios, puede ser beneficiosa en sittaciones en las que la inmunodeficiencia no es el problema subyacente. Se ha determinado que 8 beneficiosa en el tratamiento de la piirpura trombocitopénica idiopatiea autoinmunitaria, la leucemia linfoide B crénica y el sindrome de Kawasaki (una enfermedad que afecta generalmente a los nifios y que produce la inflamacién de los vasos sanguincos y otros tejidos, como los miisculos del corazon). El tratamiento sustitutive con anticuerpos no siempre necesita IgH de amplio espectro, Las personas con deficiencias selectivas de anticuerpos, los grupos con riesgo elevado para ciertas infecciones (ancianos 0 nifios), © los expuestos a enfermedades infecciosas (p. ¢j., los trabajadores del mbito de la salud o ef personal de laboratorio) pueden beneficiarse de inyecciones por via intramuscular de inmunoglobulinas de amplio espectro © de preparados de inmunoglobulinas que contienen anticuerpos especificos. Existen preparados de inmunoglobulinas que conticnen anticuerpos especificos (p. ¢j., contra tétanos, hepatitis B, rabia, citomegalovirus y virus de la varicela z6ster) para aquéllos con un riesgo elevado, Gracias a la tecnologia de fos anticuerpos monoclonales, se dispone de grandes cantidades de anticuerpos contra epitopos especificos también para otros usos.terapéuticos. Por ejemplo, los. anticuerpos monoclonales contra el mareador CD20 son muy itiles en el tratamiento del linfora no hodgkiniano de linfocitos B. II. MEDIDAS QUE DISMINUYEN LA RESPUESTA INMUNITARIAEl sistema inmunitario puede rechazar de forma intensa érganos recientemente trasplantados © activar las células inmunitarias y, por lo tanto, inducir enfermedades autoinmunitarias. La respuesta inmunitaria se puede controlar mediante el uso de medicaments u otras sustancias que evitan o tratan estas situaciones. Las medidas que disminuyen la respuesta inmunitaria pueden ser especificas o inespecificas A irmacos antiinflamatorios La inflamacién es una respuesta contra las sustancias extraiias que provoca ‘una activacién directa © indirecta del sistema inmunitario innato, La inflamacién se caracteriza por un aumento del flujo sanguineo, un aumento de la permeabilidad capilar y de la filtracién de plasma y de componentes de la Sangre a los espacios intersticiales, y la migracin de leucocitos hacia el lugar inflamado. Los mediadores quimicos de la inflamacién que se liberan a partir de c&lulas granulociticas como los mastocitos, los baséfilos y los eosinéfilos son la histamina, la serotonina, las prostaglandlinas, la bradicinina, las quimiocins y los leucotrienos. Las células fagociticas como los neutréfilos y los micréfagos pueden endocitar sustancias extrat stimula a liberacién de moléculas_inflamatorias Los antiinflamatorios, como los corticoesteroides y 1a prednisona, y los lo que antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ibuprofeno y el acido acetilsalicilico, se utilizan para controlar |a inflamacién, 1. Corticoesteroides. Estos firmacos, especificamente los glucocorticoesteroides, tienen amplios. yy potentes efectos antiinflamatorios © inmunodepresores. Los glucocorticoesteroides. se an utilizado para el tratamiento de la artrtis reumatoide (AR) desde 1949. Actualmente, se usan mucho para tratar de forma inespecifica varias enfermedades inflamatorias y otras enfermedades como las alteraciones autoinmunitarias, la alergia y el asma, y para prevenir el rechazo de los organos. Los glucocorticoesteroides son hormonas esteroideas que se unen al receptor citosdlico para los glucocorticoestervides (fig. 18-1). Este complejo recién formado entra a continuacién en el niicleo celular y se une a os elementos de respuesta de los glucocorticoesteroides presentes en Ia regién promotora de genes especificos, lo que causa el aumento o la disminucién de la expresi6n de los genes diana, Los glucocorticoesteroidesson sustancias antiinflamatorias muy eficaces, aunque el _mecanismo especifico de su efecto antiinflamatorio no se conoce del todo, Los efctos ‘que se conocen son los siguientes: + Inhibicién de la transeripeidn de los genes que codifican las citocinas IL~ 1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 y TNF-a. «© Disminucidn de la expansidn de los clones de los disminucién de la sintesis de anticuerpos. «© Disminucién de la produccién de IL-2, reduciendo la proliferaci Linfocitos T. ‘* Disminucién del tamaiio y el contenido linfatico del bazo y de los ganglios linfiticos. ‘+ Modifieacién funcional de ciertos subtipos de linfoeitos T. ‘© Aumento de la sintesis de lipocortina 1. la cual inhibe la produccién de mediadores lipidicos como las prostaglandins y los leucotricnos, + Disminucién de! nimero de linfocitos T, eosin6filos y mastocitos en la bimina propia de las vias respiratorias « Inhibicién de la quimiotaxis de los monocitos y de los neutréfilos ‘© Cambios en la distribucién de los leucocitos, que oeasiona linfopenia (disminucién del nimero de linfocitos) y neutrofilia (aumento det nimero de neutrofilos). focitos By nde Muchas enfermedades, por ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistémico, la anemia hemolitica autoinmunitaria, Ia pirpura trombocitopénica idiopitiea_y a AR, responden a los corticoesteroides. Estos se pueden administrar de muchas formas, por vi oral, intravenosa, intramuscular, topica_y por inhalacién. Los corticoesteroides administrados por inhalacién y por via intranasal se uiilizan frecuentemente en el tratamiento del asma y de la rinitis. La administraci6n t6pica es eficaz en el tratamiento de la dermatitis atépica y cen la alergia ocular. Para minimizar las respuestas inmunitarias contra los ntigenos de los injertos, los corticoesteroides son tiles durante las crisis de rechazo de los érganos trasplaniados, especialmente en los casos en que 1s injertos no estin del todo emparejados. Existen riesgos asociados al uso de los corticoesteroides. Los efectos n. B] tratamiento crénico condosis sistémicas elevadas puede producir efectos adversos importantes. En los niftos, por ejemplo, la administracién erdnica de glucocorticoesteroides puede dismimuir el crecimiento ése0. Otros efectos clinicamente importantes son la supresién del eje hipotilamohipofisario, las infecciones, la hipertensién, las cataratas, 1a hiperglucemia y la osteoporosis. Los individuos que utilizan corticoesteroides deben estar muy bien controlados para poder detectar la aparicidn de cualquier reaccién adversa. Figura ie-1 Los glucocorticoesteroides y el receptor para glucocorticoesteroides eitosdico. 2. Firmacos antiinflamatorias no esteroideos. Entre estos medicamentos encontramos el acido acetilsalicilico y el ibuprofeno. Los AINE tienen efectos antinflamatorios, amtipiréticos y analgésicos (fig. 18-2). Ademis de proporcionar beneficios clinicos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, el deido acetilsalicitico se usa para tratar situaciones que requieren la inhibicidn de la agregacion de las plaquetas. Asimismo, los AINE bloquean de forma irreversible la enzima prostaglandina sintasa, que tiene dos isoformas: la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2). La COX-1 y la COX-2 son responsables de Ia siniesis del tromboxano y prostaglandina. Pero In COX-2 slo se induce en lesiones inflamatorias. Como consecuencia de ta inhibicién de las prostaglandinas,se produce una disminucién del edema, de la infiltracién levcocitica, del dolor y de la fiebre, La inhibicién de la produccién de tromboxano reduce la agregacién plaquetaria. El efecto antiinflamatorio de los AINE se observa generalmente con dosis elevadas, mientras que el efecto analgésico (disminucién del dolor) depende de la dosis (fig. 18-2). La sintesis de las prostaglandins asociada a la COX-1 conlleva la proteccién del tubo digestivo y la regulacién de procesos celulares normales, como la hemostasia vascular, la agregacién de las plaquetas y la funcién renal. La sintesis de prostaglandinas asociada a la COX-2 se induce en las lesiones inflamatorias. Por tanto, parece que los efectos beneficiosos de los AINE se deben a la inhibicién de la COX-2, mientras que los efectos adversos parecen tener su origen en la inhibicién de la COX-1. Por esta razén, se han desarrollado agentes selectivos de COX-2. Sin embargo, se ha visto que los tratamientos a largo plazo con los inhibidores selectivos de COX-2 aumentan el riesgo de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular. Como resultado, algunos de estos inhibidores selectivos de COX-2 se han retirado del mercado, Figura 18-2Antinflamatorios no esteroideos: did acetilsalicilico ¢ ibuprofen, La inhibicién de la sintesis de las prostaglandinas a través del Blaquco dela ciclooxigenasa disminaye la inflamacién. En general, los AINE se han utilizado para tratar dolores pequeios © moderados y situaciones inflamatorias, como por ejemplo la AR. La inhibicidn de la agregacién plaquetaria hace que el deido acetilsalicilico sea clinicamente itil en la prevencién de las trombosis de la arteria coronaria y los ataques isquémicos transitorios. Los peores efectos adversos del uso erdnico de los AINE son la irritacién, la erosién y la hemorragia gistricas. Otros efectos clinicos importantes son la necrosis renal tubular yla insuficiencia renal aguda. B. Medidas inmunodepresoras Las enfermedades autoinmunitarias se producen cuando se desarrolla una respuesta inmunitaria adversa contra los epitopos propios. Estas enfermedades pueden producirse como consecuencia del dao que las respuestas inmunitarias humorales 0 celulares, o ambas, infligen a los linfocitos y Ios tejidos, Existen varios tipos de células supresoras que participan en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria. Cuando cl riimero de estas eélulas disminuye con la edad, el riesgo de enfermedades autoinmunitarias aumenta en individuos ancianos, ya que los linfocitos autorreactivos previamente suprimidos ahora pueden volverse activos. Las respuestas inmunitarias en las enfermedades autoinmunitarias como la AR, Jas enfermedades inflamtorias del intestino y el lupus eritematoso sistémico en algunos casos pueden ser inhibidas mediante cl uso de agentes farmacolégicos. También se utilizan medidas inmunodepresoras para dismimir los rechazos de injertos y sus catastroticos efectos o en el tratamiento del asma bronquial 1, Tratamiento de Ia artritis reumatoide. La AR es una enfermedad autoinminitaria erénica, multisistémica ¢ inflamatoria que atécta a la ‘membrana sinovial y los cartilagos de las articulaciones pequeias y grandes, asi como ottos Srennos. Se trata de una enfermedad destructiva ue implica las respuestas inmunitarias celular y humoral (fig. 18-3). La causa inicial que conduce a la AR sc desconoce. La destruccién del cartilago se debe al reconocimiento de los antigenos por parte de loslinfocitos T CD4* en Ia articulacién, to que desata la liberacién de citocinas inflamatorias que provocan la acumulacién de neutrofilos y macr6fagos. En la membrana sinovial inflamada hay linfocitos B. eéhulas plasmiticas, linfocitos T CD4* y varios tipos de citocinas inflamatorias, entre ellas TNF-a, IL-1, iL-8 © IFN-y. Los factores Teumatoides (auto-anticuerpos IgM o InG dirigidos contra la region Fe de las IgG circulantes) se forman y facilitan la creacién de ‘inmunocomplejos. En la mayoria de los pacientes con AR se detectan anticuerpos contra péptidos ciclicos citrulinades (anti-CCP, eyelic citrullinated peptide) antes de que se desarrollen los sintomas de la AR. En estadios avanzdos de la AR, el depésito de los inmunocomplejos y la fijacién del complemento pueden contribuir no sélo a la destruceién de la articulaeién, sino también a la generacin de vasculitis, carditis y pleurits Adem de los glucocorticoesteroides como Ia prednisona, los tratamientos para la AR incluyen firmacos antirreuniticos modificadores de ta enfermedad (FARMB), inhibidores del TNF-a, inhibidores del receptor de IL-1 ¢ inmunomoduladores AINE que inhiben la ciclooxigenasa y bloquean la formacién de las prostaglandinas, de manera que ayudan a reducir el dolor y la inflamacién asociados a la AR. Los antirreumsiticos como el metotrexato, 10s antipaliidicos, los tratamientos con sales de oro y la sulfasalazina pueden aliviar el proceso de la enfermedad pero, generalmente, no consiguen la remisién completa Actualimente, no se sabe bien cémo funcionan los FARME, pero parece que actiian sobre el sistema inmumnitario. El tratamiento con estos firmacos, para ser totalmente eficaz, necesita una administracion minima de entre 6 y 8 meses, A pesar de su eficacia ante el tratamiento de la AR, los efectos adversos suelen ser muy importantes y las personas que toman estos medicamentos necesitan un control frecuente.Figura 18-3 Artis reumatoide, En la artritis reumatoide las lesiones inducidas enel eatitago se deben ‘las linfocitos TCD” que reconocen en la articulaciin el antigeno que inica la reaccn inmunitaria, lo que desencadena la iberacion de citocinas. La produecidn de anticucrpos 1aG contra cl antigeno que iniia la reaccidninmmunitaria tambign conteibaye ala inflamacién a través dela formacion de inmunocomplejos. Radiografia de la mano de un prciente com arrtis reumatoide grave E] antirreumstico modificador de la enfermedad mais usado como sustancia inmunodepresora en el tratamiento de la AR es el metotrexato, Este firmaco inhibe la sintesis de ADN mediante la inhibicién de Ia dchidrofolato reductasa, una envima necesaria para la conversion del fcido félico en su forma activa, el tetrahidrofolato (inst enzima implicada en la sintesis de Ia timidina). La toxicidad del metotrexato se asocia sobre todo a las eétulas que se dividen ripidamente. Por lo tanto, puede tener efectos adversos importantes, principalmente supresores, en la mucosa gastrointestinal yen la médula 6sea. Oras efectos adversos clinieamente importantes Son Ia fibrosis hepatica y 1a noumonitis por hipersensibilidad. Debido a la sravedad de los efectos secundarios, para el tratamiento de Ia AR s6lo se usan dosis pequetias Otros antirreumiticos de este tipo para tratar la AR son los firmacosalquilantes como Ia cielofosfamida y los anilogos de las purinas, por ejemplo la azatioprina. Estos firmacos inmunodepresores.inhiben Ia proliferacién celular y tienen efectos adversos importantes como la toxicidad hepatica; se asocian al aumento del riesgo de cancer e infeecién. Las citocinas estin implicadas en los procesos inflamatorios sistémicos yen la destruccién local de la articulacién asociades a la AR. El desarrollo de medicamentos que inhiben las citocinas y su fincién ha sido itil en el tratamiento de los pacientes que la suffen, Los anticuerpos monoclonales que neutralizan el TNF-a, los receptores solubles recombinantes del TNF-a y las proteinas que bloquean el receptor de ta IL-1 son algunas de las ‘opciones de tratamiento disponibles para los pacientes. Una de las formas de tratar la AR es la utilizacién de anticuerpos monoclonales que se unen eficazmente al TNF-a, una citocina que desempeiia un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad. Otro método es la utilizacién de una molécula Hamada inmunoadhesina, una proteina de fusién producida a través de la tecnologia del ADN recombinante, que une el dominio constante de una molécula de anticverpo con el dominio de reconocimiento de ligando de un receptor para citocina. Una tervera forma es el uso de una proteina recombinante que imita 2 un antagonista natural del receptor de ta IL-1, de manera que bloquea de forma ficaz el sitio de unién de la IL-1 Inhibidores del receptor del TNF-a com el adalimumab, el etanercept y el infliximab pueden inactivar con éxito el 'TNF-c. Estos inhibidores pueden disminuir los indicadores y los sintomas de la AR y reducir la progresién del deterioro articular, Ademis, el inicio de su actividad es mis répido que el de los FARME. Los efectos adversos estin asociados a los de la inhibicidn de las citocinas y entre ellos se encuentran las infecciones, por ejemplo, una reactivacidn de las infecciones Latentes por tuberculosis El antagonista del receptor de la IL-1 es otra sustancia que se usa en el tratamiento de la AR. La IL-1 ¢s una protcina que se encuentra en cantidades mis clevadas en las articulaciones de los pacientes que suffen la enfermedad. El uso de los antagonistas reduce la unién de la IL-l a su receptor (IL-1R). Los efectos secundarios son un aumento de la infeceién y ‘una disminucién del nimero de leucocitos y plaquetas. En los pacientes con respuestas inadecuadas a los tratamientos antagonistas contra el TNF, otras opciones terapéuticas son el modulador decoestimulacién de linfocitos T (abatacept), el anticuerpo citolitico dirigido contra el CD-20 (rituximab) 0 el inhibidor del receptor de la IL-6 (locilizumab). Entre los efectos adversos graves estin las infecciones. 2. Tratamiento del asma, Fl asmia es una enfermedad erdnica inflamatoria respiratoria. La patogenia del asma esti producida por células inflamatorias como los mastocitos, los neutréfilos, los eosinéfilos y los linfocitos Th2 CD4*. La inflamacién de los bronquios provoca una constriccién bronquial y una respuesta exacerbada de la via respiratoria que, en individuos susceptibles, cesencadena una disnea recurrente y episodios de jadco (sibilancias) y tos (fig. 18-4). EL asma erdnica se puede convertir en una inflamacién resistente de las vias respiratorias, acompafiada de edema bronguial, produccién de mucosidad y obstruccién bronguial. La obstruccién del flujo respiratorio suele ser reversible, ya sea de forma espontinea 0 con un tratamiento, Un factor de predisposicién en el desarrollo del asma bronquial es Ia atopia, una predisposicién génica a desarrollar respuestas mediadas por las IgE Contra alérgenos comunes como los hongos. Otras causas que desencadenan el asma son las infecciones respiratorias y la caspa de los animales (p. ¢). de los gatos). El tratamiento del asm se realiza mediante firmacos broncoditatadores como los agonistas de los receptores adrenérgicos ff, (salbutamol), las metilxantinas (eofilina) y los firmacos anticolinérgicos (bromuro. de ipratropio); firmacos antiinflamatorios como los corticoesteroides, los corticoestervides inhalados junto a los agonistas iy de accién protongada, los inhibidores de ta desgranulacién de los mastocitos (p. cj. el cromoglicato) y los agonistas de los leucotrienos (zileutén, montelukast y ‘afirlukast); y una nueva sustancia inmumomoduladora como el omalizumab, ‘que es un anticuerpo monoclonal anti-IgE. 3, Trasplantes. En la mayoria de los trasplantes existe una eierta falta de emparejamiento génico entre el receptor y el donante. Las células trasplantadas, los tejidos y los Srganos tienden a ser destruidos por el sistema innunitario del receptor (receptor contra injerto) y, en el caso del trasplante de 1a medula Osea, son los tejidos del receptor los que son proclives a ser atacados por los inmunocitos del injerto (injerto contra receptor). En cualquier caso, la eoexistencia del receptor y delinjerto puede depender del uso de tratamientos para dismimuir la respuesta destructiva del sistem inmunitario que se derive del receptor 6 del donate Uno de los métodos que se ha utilizido es la depresién del. sistema inmunitario (o inmunodepresién), que inhibe de forma amplia las respuestas inmunitarias sin tener en cuenta la especificidad. Sin embargo, en las liltimas décadas se han desarrollado firmacos como Ia ciclosporina, el tacrolimis y el sirolimis que tienen efectos mucho mis restringidos sobre el sistema inmunitario. Sus efectos estén mis dirigidos contra las células que reaccionan con los antigenos del injerto sin inhibir la eapacidad del resto del sistema inmunitario para defenderse de los microorganismos infeeciosos. No obstante, no estin exentos de riesgos, Con frecuencia, los pacientes reciben los medicamentos durante un largo periodo. Si sufren una infeccién importante durante ese periodo, las células inmunitarias que responden al agente inféccioso pueden ser inhibidas de la misma forma que las que responden a los antigenos del aloinjerto. Ademis, el uso de dichos ffirmacos durante tn largo tiempo puede asociarse a alteraciones en ciertos Srganos come el higado, La ciclosporina es un férmaco inmunodepresor esencial que se descubrié en 1976, Se ha demostrado que es eficaz para el tratamiento del sindrome del injerto contra el anfitridn que se produce tras el trasplante de médula dsea y otros organos, y en'el tratamiento de algunas enfermedades autoinnmnitarias. La ciclosporina es un inhibidor especifico de la inmunidad celular. Los estudios de laboratorio han demostrado que modifica de forma selectiva las actividades inmunorreguladoras de los linfocitos T cooperadores. En concreto, Ia ciclosporina inhibe la calcineurina, la cual es necesaria para la activacion de los linfocitos T. Por lo tanto, suprime la produccidn de IL-2. Los efectos adversos importantes son la neurotoxicidad, 1a neuropatia y la hepatotoxicidad.Figura 18-4 ‘Asma bronquial. A. Bronguio normal y bronquio de un paciente com asa: inflamscin bronquial asociads a edema, produecién de moco y obstruccién. B. Secciéahistolbgica de un bronquiolo asmitico. El tacrolimis es un antibidtico macrélido derivado de la. bacteria Streptomyces tsukubaensis y €s aproximadamente entre 50 y 100 veces mis potente que Ia ciclosporini. Su mecanismo de accién se parece al de la cictosporina ya que altera selectivamente las actividades de los linfoeitos cooperadores a través de la inhibicién de la calcineurina y, por lo tanto, la sintesis y Ia secrecién de la IL-2. Los efectos adversos importantes del tacrolimis son similares a los de Ia ciclosporina, entre ellos la nefrotoxicidad, la neurotoxicidad y la hepatotoxicidad, El sirolimis (rapamicina) también es un antibidtico macrétide aislado del hongo S. Iygroscopicus y es estructuralmente similar al tacrolimas. Sinembargo, el sirolimis interfiere en la respuesta inmunitaria mediante el bloqueo de las sefales producidas por el receptor para la IL-2 y la inhibicién de la sintesis proteinica. Los efectos adversos importantes del sirolinais son la hiperlipidemia, la leucocitopenia y la trombocitopenia, 4, Otras enfermedades autoinmunitarias ¢ inflamatorias. Los tratamientos preferidos para algunas enfermedades autoinmunitarias (algunas se han tratado en el capitulo 16) se mucstran en la tabla 18-1 Algunas de estas enfermedades son sistémicas (p. ej., el lupus critematoso sistémico), mientras que otras tienen efectos mis limitados a Srganos especificos y tejidos. Las enfermedades autoinmunitarias pueden producirse por respuestas patoldgicas humorales, celulares 0 ambas. ‘TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNTARIAS E NFLAMATORIASFigura 18-5 Enfermedad de Crobn. Se muestra un segmento del itestino con reas discontinuas de inflamacin, La inflamacién se extiende a todas las eapas dl intestino -matoso sistémico. La enfermedad esti ssociada alos autoanticuerpos contra los fagmentos de dcidos nucleicos y proteinas cromosémicas, y produce una inflamacién sistémica (hipersensibilidad de tipo ID que afeeta a muchos érganos y tjidos del everp. | aruiescios CLINICA ]Espondilitis anquilosante Jeff, un hombre de 35 afios de edad, se presenta con dolor en la parte inferior de la espalda que persiste desde hace mis de 3 meses. Describe ue tiene dolor sobre todo en el huueso sacro y en el drea de la nalga y, ‘ocasionalmente se irradia por las piernas. El dolor a veces despierta al paciente durante la noche y por la mafiana siente que la espalda estit rigida. La exploracién fisica detecta una pérdida moderada de la flexion lateral de ta columna lumbar. Los andlisis muestran un aumento de la velocidad de sedimentacién globular y leucocitosis. Fl factor reumatoide cs negativo. La tipificacién de los antigenos leucociticos muestra el HLA-B27. La radiografia de la columna muestra erosiones 6seas subcondrales leves en el lado iliaco y calvificacién y osificacion en la Este paciente presenta sintomas y signos compatibles con la espor anguilosante. La fisiopatologia de la espondilitis anguilosanie esti provocada por la inflamacién asociada a la infiltracién celular de linfocitos, células plasmiticas y leucocitos en las articulaciones afectadas, en particular las sacroiliaca y las ficetarias de la columna vertebral, y de las partes blandas paravertebrales. La etiologia se desconoce, pero aproximadamente el 90 %-95 % de los pacientes expresan el antigeno leucocitico HLA-B27 y_generalmente tienen antecedentes familiares de la enfermedad. Los tratamientos iniciales de este paciente son un programa de ejercicios vitalicio y analgésicos como los AINE. Existen otros antiinflamatorios que pueden producir un beneficio clinico (tabla 18-1). A medida que la ‘enfermedad progresa, puede estar indicada la cirugia de la columna vertebral y de la cadera, APLICACION CLINICA. Colitis ulcerosa Rob, un hombre de 30 atios de edad, ha presentado durante | semana episodios frecuentes de diarrea sanguinolenta, dolor abdominal, urgencia| fecal y febricula. La exploracién fisica muestra una temperatura de 38 °C, taquicardia, dolor abdominal y heces sanguinolentas. Los anilisis| revelan anemia moderada_y leucocitosis. La colonoscopia muestra abscesos en las criptas e inflamacién superficial desde el recto hasta el colon. El paciente presenta signos y sintomas que indican una colitis ulcerosa. Los hallazgos de la colonoscopia confirman el diagnistico. Se desconoce la ctiologia de Ia colitis ulcerosa. Curiosamente, el riesgo de suftir colitis ulcerosa se asocia a Jos no fumadores y antiguos fumadores. Las opciones de tratamiento médico para este trastorno son similares a las indicadas para la enfermedad de Crohn en la tabla 18-1, Para los pacientes con enfermedad grave y resistente a los tratamientos médicos, puede estar indicada la cirugia. APLICACION CLINICA Lupus eritematoso sistémico Joy, una mujer de 25 aflos de edad, presenta un eritema en forma de ‘mariposa en las mejillas y dolor articular moderado. La exploracién fisica muestra una temperatura de 38 °C y eritema permanente en las nngjillas. Ademis tiene flacidez leve e hinchazin en las articulaciones de las dos manos, Los anilisis de laboratorio muestran anemia maderada, leucocitosis y anticuerpos antinucleares y contra el ADN bicatenario. Esta paciente muestra signos y sintomas compatibles con un lupus ceritematoso sistémico, una enfermedad asociada a los autoanticuerpos contra fragmentos de acidos nucleicos y proteins cromos6micas, lo que produce una inflamicién que afecta a muchos érganos y tejidos del cuerpo. Para un diagnéstico definitivo, la paciente debe mostrar en cualquier ‘momento cuatro de los criterios siguientes: eritema malar (eritema en mariposa que aparece en la cara), lesiones discordes en la piel, alteraciones renales, alteraciones neuroligicas, alteraciones sanguineas, alteraciones inmunitarias y anticuerpos antinucleares. Las opciones del tratamiento n del lupus eritematoso sistémico se muestran en la tabla 18-1,ey, IV. TRATAMIENTOS QUE ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA. A veces algunos tratamientos se usan para modificar la respuesta inmunitaria ‘mediante la prevencién, cl bloqueo de dicha respuesta antes le que se inicie 0 el direccionamiento hacia una menos dafina, Por otro lado, el tratamiento de los sintomas alérgicos 0 de las respuestas graves y potencialmente mortales, como 1a anifilaxia, es un ejemplo del redireccionamiento de ta respuesta inmunitaria para producir efectos menos nocivos que supone un beneticio. ‘A. Medidas preventivas Una vez se inicia la respuesta inmunitaria es diffeil suprimir totalmente su efecto. Un metodo 0 enfoque mis eficaz consiste en utilizar medidas terapéuticas antes de que se desarrolle la respuesta inmunitaria, aunque esto requiere que la posible respuesta inmunitaria adversa sea inminente. Bl tratamiento con antibidticos es un ejemplo de medida preventiva 1, Tratamiento antibidtico. En algunas ocasiones, los amibidticos se administran para prevenir una infeecién bacteriana y limitar el desarrollo de respuestas inmuitarias adaptativas que pueden ser potencialmente dafinas. Por ejemplo, adem de causar una cardiopatia estructural, Ia fiebre reumitica cardiaca era la causa de muerte mis frecuente en niftos antes de 1960. Con el desarrollo del tratamiento preventivo con antibisticos, la incidencia de la fiebre reumeitica ha disminuido significativamente, La fiebre reumitica se asocia a una infeccién previa de estreptococos del grupo A, como por ejemplo una faringitis aguda. La fiebre reumitica es, en general, una enfermedad autolimitada; en la mayor parte de pacientes los sintomas desaparecen al cabo de unos cuantos dias, si bien algunos desarrollan complicaciones que llevan a Ia produccién de anticuerpos autorreactivos que provocan la fiebre reumitica agua autoinmunitaria esta patologia puede desembocar en una cardiopatia reumitica. La inflamacién del corazén y, especificamente, las vegetaciones valvulares y la regurgitacion de la valvula mitral son causas de morbilidad a largo plazo, Ademis, las articulaciones, el sistema nervioso central, la piel ylos tcjidos subcuténcos pucden estar también afectados. La ficbre reumitica se produce porque hay una reactividad cruzada entre la pared del estreptococo y los tejidos eardiacos. El uso de la penicilina o de otros antibiéticos disminuye la probabilidad de que se induzca una cantidad suficiente de anticuerpos y que se produzea una cardiopatia. B, Modifieacién del curso de la enfermedad Al minimizar el curso de la enfermedad, las medidas terapéuticas. son beneficiosas. La administracién sistémica de citocinas se ha usado en Ia clinica para modificar el curso de diversas enfermedades. La inmunoterapia con alérgeno administrada a los pacientes con enfermedades alérgicas es tna forma de redirigir a respuesta inmunitaria para que tenga menos efectos dafinos. 1. Citocinas. Estas proteinas actian como mensajeros entre las eélulas y afectan a sus funciones. La administracién sistémica de citocinas se ha usado en la clinica para modificar el curso de nuuchas enfermedades, entre ellas el cancer. Los estudios de investigacién clinica apoyan el uso de los IFN para el tratamiento de algunos tumores malignos asi como de otras enfermedades. EI IFN-a se ha usado para tratar tumores como la leucemia mieloide erénica, el sarcoma de Kaposi, Ia tricoleucemia y las hepatitis By C. El IFN-f se ha usado para tratar el tipo de esclerosis miltiple con recaidas y el IFN-y para tratar Ia EGC. ‘Ademis, el IFN-y ha servido para tratar la dermatitis atépica grave (mediada por IgE). Fl IFN-y disminuye la produecién de IL-4 y el desarrollo de respuestas IgE. A pesar de que los IFN tienen beneficios {erapéuticos, también tienen efectos secundarios sistémicos. Los mis habituales son los sintomas que se asemejan a una infeecién gripal. EI VIH, el virus que provoca el sida, destruye los linfocitos T CD4” y reduce el niimero de monocitos y macréfagos. El mimero de linfocitos T CDB* también se ve reducido. Recientemente, en los paises desarrollados, las muertes por infeccién por el VIH han disminuido drésticamente gracias al tratamiento antirretrovirico de gran actividad (TARGA). Aungue con este tratamiento disminuye la carga virica, el virus no es eliminado, Se estin cstudiando diversos tratamientos con citocinas en ensayos clinicos 0 preclinicos con el objetivo de restaurar las células inmunitarias y prevenir las infecciones oportunistas. Estos ensayos incluyen:+ IL-7 para aumentar la respuesta inmunitaria que permite al anfitrién climinar la infeccién virica erénica como la producida por el VIH. IL-12 para aumentar la inmunidad celular especifica contra el VIH. IL-15 para aumentar la fancién de los linfocitos T CD8 IEN-WIFN-B para aumentar la respuesta de los linfocitos T citotdxicos. Factor estimulador de colonias de granulocitos-macrdfagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) para aumentar la funcién de los monoeitos y los macrSfagos. # Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) para aumentar los precursores de las eélulas mieloides. Como en muchos otros tipos de tratamitentos, ef tratamiento sistémieo con jocinas se acompaiia de efectos adversos. Por ejemplo, la IL-2 induce la proliferacién de los linfocitos y los linfoeitos NK, pero también induce la apoptosis en las poblaciones de linfocitos T. La IL-15 también estimala la proliféracién de ambas poblaciones de linfocites T CD8* y CD4* y ¢s adem antiapoptisica. 2. Inmunoterapia con alérgeno, La inmunoterapia con alérgeno se basa en la administracion por via subcutinea de un extracto acuoso del alérgeno, El paciente recibe el tratamiento varias veces durante un periodo de semanas © meses, con un aumento gradual de la dosis. El objetivo de la inmunoterapia con alérgeno es reducir la respuesta que desencadena el alérgeno, reducir las respuestas inflamatorias y prevenir el desarrollo de la cronicidad de ta enfermedad. Con la inmunizacién repetida, la produccién de anticuerpos esti desviada, pasa de ser predominantemente de tipo IgE a ser de tipo IgG. Los anticuerpos IgG se unen y eliminan el alérgeno antes de que pueda interaceionar con los anticuerpos IgE que estin unides a 1a superficie de los mastocitos. Este tratamiento esta indicado para los pacientes con rinitis alérgica, asma alérgica o hipersensibilidad a las picaduras de insectos. Estos pacientes tienen sintomas que no se controlan tnicamente evitando la exposicién a tun alérgeno o para los cuales no se ha demostrado la eficacia de los tratamientos farmacolégicos. La inmunoterapia alérgiea generalmente segura, Sin embargo, se puede desarrollar una reaceién adversa muy grave, que es la anafilaxia. Todos los pacientes que recibeninmunoterapia deben quedarse en observaci6n como minimo durante 20 min después de recibir Ia inyeccion y debe haber tratamientos de urgencia disponibles por si fueran necesarios, por ejemplo. antihistaminicos y epinefrina. Resumen del capitulo ‘+ Los adyuvantes administrados con las vacunas pueden aumentar indirectamente el efecto de las Vacunas al atraer a las células presentadoras de antigeno y aumentar Ia expresién de las moléculas coestimuladoras. ‘+ Las citocinas afeetam a Ja induccién y la intensidad de la proliferacién celular, y la diferenciacién, la activacidn celular, la inflamacién y la reparacidn de los tejidos. Tanto los interferones de tipo [ (IFN-aB) como los de tipo Il (IFN-7) se han usado como sustancias inmunoterapéuticas para aumentar la respuesta, inmunitaria en los pacientes con infecciones viricas como la hepatitis B o C. ‘* La administracién de inmunoglobulinas ex6genas (inmunogiobulina hhurrana o IgH) puede ser un tratamiento eficaz para las personas con deficiencias generalizadas de anticuerpos. ‘« Las glucocorticoesteroides son hormonas esteroideas antiinflamatorias que se unen a los receptores de _lucocorticoesteroides citosélicos formando complejos que pueden enirar en el nicleo y alterar la transeripeién de determinados grupos de genes. Se usan para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, ¢l lupus eritematoso sistémico, la anemia hemolitic autoinmunitaria, la pirpura trombocitopénica idiopatica y ta artritis reumatoide, ‘ Los AINE reducen Ia inflamacién mediante la inhibicién de la ntesis de las prostaglandinas y del tromboxano a través de la inactivacién de la ciclooxigenasa (sintasa de la prostaglandina). «« La artitis rcumatoide es una enfermedad crénica multisistémica, inflamatoria y autoinmunitaria que afecta a la membrana sinovial y los cartilagos de las pequefias y las grandes articulaciones, ademisde otros érganos. Algunos de los tratamientos para esta enfermedad son el uso de glucocorticoesteroides, los FARME, los inhibidores del TNF-a, los inhibidores del receptor para la IL-1 y los inmnomoduladores. ‘+ Elasim bronquial es una enfermedad frecuente que implica una inflamacién crénica de las vias respiratorias. En la patogenia del asma se incluyen eélulas inflamatorias, tales como los mastocitos, los neutréfilos, los eosinsfilos y los linfocitos CD4* Th2. ‘+ La ciclosporina inhibe la calcineurina, lo que provoca la supresién de la produccién de IL-2. EI tacrolimis tiene un mecanismo de accién similar al de la ciclosporina, ya que inhibe selectivamente la caleincurina y suprime la sintesis y la seereci6n de la IL-2. El sirolimis bloquea la respuesta mediante el bloqueo de las sefiales del receptor para la IL-2 y la inhibicién de la sintesis proteinica, Preguntas de estudio 1S Siguientes objetivos describe el uso comin de un A. Disminuir la expansion de los clones de linfocitos B y la sintesis de anticuerpos. B. Aumentar ef efecto de una vacuna, C. Mejorar las deficiencias de anticuerpos. D. Inhibir la traduecién de los genes que codifican numerosas citocinas, E. Tratar enfermedades inflamatorias, entre ellas las enfermedades autoinmunitarias, La respuesta correeta es Ia B, Los adyuvantes se usan trecuentemente para aumentar el efecto de las vacunas. EI tratamiento con adyuvantes se proporciona junio a un tratamiento primario para estimular de forma no specifica las respuestas inmmnitarias, dirceta 0 indircctamente, Las deficiencias en la produccién de anticuerpos se tralan a veces coninmunoglobulinas humanas (IgH). Los medicamentos antiinflamatorios, como los glucocorticoesteroides, pueden disminuir la expansién clonal de los linfocitos By la sintesis de los anticuerpos y pueden inhibir la traduccién de los genes de las citocinas. También se usan los slucocorticoesteroides para tratar las enfermedades inflamatorias. 18.2. A un paciente se le trata con inmunoglobulinas humanas (IgH1). Cuil de las siguientes enfermedades es apropiada para este tipo de tratamientos? A. La agammaglobulinemia, B. Laalergia C. La artrtis reumatoide, D. El cancer superficial de vejiga. E. El lupus eritematoso sistémico. La respuesta correcta es Ia A. La IgH se usa para tratar la agammaglobulinemia, una deficiencia generalizada de anticuerpos que puede mejorar con la administracién de IgH. Debido a que se trata principalmente de IgG, las IgH que se obtienen de mezclas de sueros hhumanos inmanes pueden proporcionar reactividad contra un amplio espectro de epitopos. Los medicamentos antiinflamatorios, como los glucocorticoesteroides, se suclen usar para tratar las enfermedades alérgicas y la artitis reumatoide. El cincer superficial de vejiga a veces se trata con la administracién directa del adyuvante del bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Las IgH no tienen propiedades antiviricas; los interferones de tipo I se han utilizado para aumentar las respuestas inmunitarias en los pacientes con hepatitis viricas B 0 C. 18.3. Los glucocorticoesteroides ejercen sus efectos inminodepresores. a través de A. La unién a receptores intracelulares y la modulacién de la transeripeién génica, B, La inhibieidn de la capacidad de agregacién de las plaquetas, C. La inhibicion de la ciclooxigenasa y de la procluceién de tromboxano.D, La estimulacién de la produccién de IL-2 y de la proliferacién de linfocitos T. E, Un aumento de los receptores para las citocinas en a superficie celular. 184. Una nifla de 12 alos de edad con antecedente de respuestas mediadas por IgE a varios alérgenos comunes se presenta con asma aguda bronquial. {Cuil de los siguientes tratamientos se uilizard probablemente en primer ugar? ‘A. Unagonista del receptor adrenérgico ly inhalado. B. Adyuvantes inyectados. C. Acido acetilsalicilico administrado por via oral. D. Citocinas inyectadas por via subcutinea. , Antihistaminicos administrados de forma sistémie:18.5, Tras un trasplante de médula dsea, ;euil de Los siguientes tratamientos esti mis indicado para inhibir la inmunidad mediada por los linfocitos Ty cl desarrollo de respuestas de injerto contra el anfitrién? A. Adyuvantes. B. Acido acetilsalicilico. C. Corticoesteroides. 1D. Cielosporina. E. Citocinas.