LA MATRIZ EXTRACELULAR Y SU REGULACIÓN

Hartmut Heine
Médico. Profesor Universidad de Frankfurt
Medicina Biológica / Núm. 1 / Marzo 1993

Significado de la matriz extracelular (sustancia fundamental)

La vida de un organismo pluricelular evolucionado está estrechamente relacionada con la tríada
representada por los capilares, la matriz extracelular o sustancia fundamental y las células. Una
célula es capaz de funcionar sólo en el medio que la rodea: el espacio extracelular estructurado.
Contrariamente al punto de vista de la patología celular que predomina habitualmente, no es
conceptualmente factible separar de modo artificial las funciones de las células del medio que las
rodea. Cuando esto se plantea de este modo, la célula se convierte en una abstracción, en un
modelo. Además, en los casos en los que están involucrados los pacientes actuales, este punto de
vista tan poco natural separa su enfermedad de su individualidad, y haciendo un análisis final,
sólo permite una terapia del modelo de una enfermedad. Los resultados de este desafortunado
punto de vista se han puesto de manifiesto, de modo especial, con los infructuosos intentos que
se realizan habitualmente en la terapia de tumores y enfermedades crónicas. Cada célula está
íntimamente unida a su espacio extracelular. El espacio extracelular únicamente permite la
existencia de procesos metabólicos que afectan a la célula y, sólo como resultado de tales
procesos, puede ser activo el material genético del núcleo celular. El espacio extracelular
proporciona un tamiz molecular entre la célula y los capilares próximos a ella (capilares sanguí-
neos y linfáticos). Las sustancias que estructuran la matriz extracelular forman una red de
complejos de carbohidratos de alta polimerización: carbohidratos unidos a proteínas
(proteoglicanos -PGs-), así como carbohidratos no unidos a proteínas (glicosaminoglicanos
-GAGs-) (Fig. 1).

En esta red se incluyen las glicoproteínas estructurales (colágeno, elastina), así como
glicoproteinas entrelazadas (como, por ejemplo, la fibronectina y la laminina). También está
presente el espectro completo de las células del tejido conectivo: fibroblastos, fibrocitos,
miocitos, macrófagos, linfocitos y granulocitos. Como las fibras nerviosas del sistema nervioso
autónomo terminan en la sustancia fundamental, existe una conexión directa con el sistema
nervioso central y con el cerebro, así como con el sistema de las glándulas endocrinas a través de
los capilares (Fig. 1). A su vez, el sistema nervioso central y el hormonal están interrelacionados
en el tronco cerebral y, consecuentemente, estos elementos forman parte de la estructura de un
sistema fundamental que está sujeto a funciones de control locales y centrales: lo que se conoce
con el término de regulación fundamental *.

La rápida capacidad de reacción característica de los fibroblastos es particularmente significativa

para el sistema de regulación fundamental. Este tipo de célula es capaz de responder de manera
efectiva a toda la información que entra en el sistema de regulación, por ejemplo, a través de
neurotransmisores y neuropéptidos, sustancias que actúan como mensajeros celulares
(linfoquinas, citoquinas, prostaglandinas, leucotrienos y muchas otras), hormonas, metabolitos y
catabolitos.
Las respuestas de los fibroblastos están altamente adaptadas a la situación particular que exista,
respondiendo a todas las informaciones con una apropiada síntesis de todos los componentes de
la matriz extracelular mencionados. En estas funciones, los fibroblastos no diferencian entre lo
"bueno y malo". De hecho, esta síntesis está adaptada efectivamente en su respuesta a las parti-
culares cargas impuestas en el sistema fundamental a partir de fuentes no fisiológicas, bien de
origen exógeno (toxinas ambientales, como metales pesados) o bien a partir de una intoxicación
endógena (por ejemplo, malnutrición).
Dichas toxinas (que generalmente se conocen con el término de «homotoxinas»), junto con la
síntesis de fibroblastos, acaban alterando la sustancia fundamental que se torna perjudicial para
el organismo. Si la exposición a esta carga tóxica continúa durante un largo período de tiempo,
las propiedades patológicamente modificadas del tamiz molecular de la sustancia fundamental
ocasionarán progresivamente un corte en los procesos metabólicos normofisiológicos. Esta
evolución conducirá sucesivamente a alteraciones en la reactividad genéticamente controlada de
las células asociadas las cuales están relacionadas entre sí por la sustancia fundamental a través
de una película superficial de carbohidratos (Fig. 1). Por consiguiente, aparece el peligro del
desarrollo de enfermedades crónicas y de tumores.

Del mismo modo, pueden observarse los efectos de vicariación, bien conocidos por la
homotoxicología, es decir, pueden aparecer, secuencialmente y como resultado de las
alteraciones tisulares, distintas enfermedades.
 Sustancia fundamental (matriz extracelular) = Red de glicoproteínas estructurales de
PG/GAGs y formación de redes de glicoproteínas.
 Sistema fundamental = Sustancia fundamental junto con los componentes celulares,
humorales y nerviosos.
 Regulación fundamental = Posibilidades de regulación local para el sistema
fundamental junto con los sistemas de regulación neurohormonales.

Características de los complejos de glicoproteínas de alta polimerización existentes en la

matriz extracelular: PG/GAGs
Las funciones llevadas a cabo por el sistema fundamental, en su papel intermediario entre la
microcirculación y las funciones de las organelas celulares, están esencialmente determinadas
por las características de los PG/GAGs. Estos complejos son capaces de polimerizarse y despoli-
merizarse y pueden formar un anillo de cierre. Como resultado de estos procesos, se crea un
sistema de túnel en el que pueden llevarse a cabo fenómenos de complexación huésped-
hospedador: en el interior de estos túneles, las sustancias lipofílicas e hidrofóbicas pueden ser
transportadas simultáneamente hacia la pared exterior del túnel, a la vez que son enlazadas con
sustancias hidrofílicas. Como resultado de sus cargas negativas, son capaces de formar enlaces
con agua y de efectuar un intercambio iónico. Estas características de los PG/GAGs juegan un
papel esencial en los importantes estados de isoionia, isoosmia e isotonía que prevalecen en el
organismo; es decir, la homeostasis depende de la composición y de la vida media biológica de
los PG/GAGs en la matriz.
Sin embargo, el grado de polimerización y la vida media de los PG/GAGs puede experimentar
importantes cambios como resultado de enlaces con iones de metales pesados (especialmente
mercurio, plomo y cadmio), complejos antígeno - anticuerpo, proteínas defectuosas (por
ejemplo, monóxido de carbono / hemoglobina), colesterol, ácido úrico y, en general, con todas
las sustancias que pueden tener la denominación de homotoxinas.
En las etapas iníciales de tales procesos, en condiciones normales, las sustancias tóxicas son
interceptadas eficazmente y se activan las funciones de defensa del organismo. Sin embargo, en
casos de cargas tóxicas crónicas y/o deficiencias de la resistencia, el organismo no puede
eliminar completamente estas toxinas y el paciente corre el peligro de contraer un amplio
espectro de enfermedades.
Utilizando los conceptos y la terminología de la homotoxicología, podemos resumir este proceso
de la siguiente manera: la enfermedad pasa de la fase de impregnación del sistema
fundamental a la fase de degeneración.

Particularmente, como consecuencia del aumento de la esperanza de vida en Europa y

Norteamérica, el estado de la matriz extracelular ha adquirido cada vez mayor importancia,
debido a su papel esencial en el desarrollo de enfermedades crónicas y tumores en las personas
de mayor edad.
En este contexto, el fenómeno de la glicosilación no enzimática ha adquirido una importancia
fundamental en el proceso de envejecimiento. Las alteraciones en la utilización de la glucosa,
que se producen con mayor frecuencia en la edad avanzada y que se asocian a una disminución
de los receptores celulares de la insulina y/o a una deficiencia de insulina, conducen a una amplia
variedad de enlaces entre glucosa y homotoxinas y todos los componentes de la matriz
extracelular (PGs, GAGs, colágeno, elastina, mielina de las fibras nerviosas, así como
membranas celulares), además de producirse una polimerización patológica y procesos de
reticulación. La sustancia fundamental está por tanto involucrada dentro del círculo vicioso de la
formación de una estructura patológica, con las correspondientes reacciones patológicas de las
células implicadas (Heine, 1992).

Figura 1. Matriz extracelular

Relaciones recíprocas (flechas) entre capilares (8), sustancia fundamental [PG/GAGs y

glicoproteirias (1)], colágeno (2), elastina (3), células del tejido conectivo [mastocitos (4),
células de defensa (5), fibrocitos (6)], axones terminales autonómicos (7) y células del
parénquima orgánico (10). Membrana basal (9).
El fibrocito (6) representa el centro de regulación de la sustancia fundamental. Este es el único
tipo celular en retroalimentación con todos los componentes celulares y nerviosos, capaz de
sintetizar la sustancia fundamental que se adapta eficazmente a las circunstancias que
prevalecen habitualmente. Los mediadores primarios y los filtros de información son los
PG/GAGs, las glicoproteínas estructurales, así como la película de carbohidratos de la
superficie celular (glicocálix: línea de puntos en todas las células, colágeno y elastina).
Significado de la leucocitólisis fisiológica para la regulación de la matriz extracelular
Para servir como una ruta normal de tránsito de los procesos metabólicos, la matriz extracelular
debe tener exactamente definidas las características de una composición y regulación dinámicas.
Refleja el estado actual de homeostasis. Esto puede medirse con una gran variedad de técnicas.
Una de ellas es la leucocitólisis fisiológica que, entre todos los procesos de regulación, tiene un
papel central. Incluso una mínima desviación de la homeostasis conduce a una lisis reactiva de
los leucocitos: proceso asociado a la liberación de una cantidad correspondiente de sustancias
biológicamente activas (incluyendo linfoquinas y citoquinas), capaz de regular todo el material
biológico que puede estar implicado en este contexto (Pischinger, 1990).
Es en este punto donde el principio de la terapia biológica (en el sentido de aplicar una
estimulación para ayudar al organismo a ayudarse a si mismo) se torna aparente de forma
especialmente lógica. Se ha estimado que, en circunstancias normales, aproximadamente 1,2
millones de leucocitos experimentan lisis cada segundo en los espacios intra y extravasculares
del organismo humano. Por tanto, el principio de la acción terapéutica de la medicación
biológica reside en su capacidad de estimular la leucocitólisis fisiológica o, en los casos en que
ya existe un nivel alto de citólisis debido a estados de enfermedad, en ajustar los procesos de
leucocitólisis a un nivel más próximo al normal.
Una característica importante de la terapia con medicación biológica es el no producir una
estimulación o atenuación de la leucocitólisis una vez que se han alcanzado los valores normales.
Dicho de otro modo, una sobremedicación en estas circunstancias es difícilmente posible con los
medicamentos biológicos.
Sin embargo, un requisito previo y clave para el éxito de un tratamiento de esta naturaleza es,
básicamente, que el sistema fundamental debe tener capacidad de regulación terapéutica. La
confirmación de esta posibilidad se obtiene a través de tests que incluyen biorritmos, por ejem-
plo, nivel sérico de hormonas, inmunoglobulinas y electrolitos. Después de todo, son ritmos que
hacen posible que los procesos físicos, anímicos y mentales del organismo se desarrollen y
mantengan. En este sentido, los procesos rítmicos representan el propio fundamento de la
identidad del hombre individual. Por ello, la pérdida del ritmo siempre supone una pérdida de
identidad: una situación que puede ser observada en pacientes cancerosos que reciben
quimioterapia. Por otra parte, cualquier terapia que pueda mantener o recuperar efectivamente
las propias funciones rítmicas del paciente, probará ser la más adecuada.

Bibliografía
1. Heine, Hartmut: Lehrbuch der biologischen Medizin, Hippokrates Verlag, Stuttgart 1991
2. Pischinger, Alfred: Matrix and Matrix Regulation: Basis for a Holistic Theory in
Medicine, Haug International, Brussels 1991