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Revisión

El papel de los biomarcadores del dolor molecular en el trastorno


interno de la articulación temporomandibular

RESUMEN Existe evidencia de que la inflamación de bajo grado puede ser responsable del
dolor y el desarrollo de cambios degenerativos en el trastorno interno de la articulación
temporomandibular. Este artículo revisa el conocimiento actual de los mecanismos
moleculares detrás de los trastornos internos de TMJ. Se llevó a cabo una búsqueda no
sistemática en PubMed, Embase y la biblioteca Cochrane para estudios sobre los mecanismos
fisiopatológicos que subyacen a los trastornos internos que se centran en las moléculas
inflamatorias y que degradan el cartílago mediadas por el dolor. Los datos recientes sugieren
que la liberación de citoquinas puede ser el evento clave para el dolor y la destrucción del
cartílago en los trastornos internos de la ATM. Las citocinas promueven la liberación de
metaloproteinasas de la matriz (MMP) y, debido a la hipoxia, se libera el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF). Esto activa los condrocitos para producir MMP y reducir sus
inhibidores tisulares (TIMP, por sus siglas en inglés), así como el reclutamiento de osteoclastos,
lo que finalmente conduce a la reabsorción de cartílago y hueso. Además, los proteoglicanos
tienen un papel importante en este proceso. Se han identificado varias citocinas, MMP, TIMP y
VEGF en concentraciones más altas en el fluido sinovial de la ATM de pacientes con trastornos
internos dolorosos y que se ha demostrado que están asociados con el grado de degeneración.
Otras moléculas que muestran niveles elevados incluyen ácido hialurónico sintasa,
desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina (ADAMT), agrecano,
fibromodulina, biglicano y lumican. En conjunto, la inflamación más o menos pronunciada de
las estructuras de la ATM con la liberación de citoquinas, MMP y otros marcadores
moleculares que interactúan de manera compleja pueden ser responsables de la degeneración
del tejido en trastornos internos. Como los trastornos internos pueden estar libres de
síntomas, el grado de inflamación, pero también otros mecanismos, pueden ser importantes
para el desarrollo del dolor.

PALABRAS CLAVE: enfermedad articular degenerativa, desplazamiento discal, desarreglo


interno, sonido articular, dolor, articulación temporomandibular

Introducción

Los trastornos internos de la articulación temporomandibular (TMJ) se refieren a trastornos


intracapsulares que involucran el complejo del disco articular-cóndilo, por ejemplo,
desplazamientos discales (DD) (1). Los trastornos internos son afecciones comunes que en
muchos casos son sin síntomas, pero también pueden tener graves consecuencias para la
calidad de vida de los afectados. Los síntomas varían desde sonidos articulares simples hasta
dolor crónico y función gravemente alterada. Además, el dolor muscular y la sensibilidad, el
dolor de cabeza y la apertura reducida de la mandíbula son síntomas frecuentes. Aunque el
curso natural es favorable y los síntomas en la mayoría de los casos se resuelven con el tiempo,
algunas personas pueden necesitar tratamiento. El tratamiento conservador es a menudo
suficiente, y en solo una minoría de los casos, están indicados los tratamientos invasivos. Los
DD generalmente se dividen en dos clases principales: DD con reducción (DDwR) y DD sin
reducción (DDwoR). Estos pueden dividirse en subdiagnósticos. Los Criterios de Diagnóstico
para Trastornos Temporomandibulares publicados recientemente (DC / TMD) presentan
criterios validados para los trastornos intraarticulares más comunes de la ATM, es decir DDwR,
DDwR con bloqueo intermitente, DDwoR con apertura limitada, DDwoR sin apertura limitada,
enfermedad articular degenerativa (DJD) y subluxación (2). Desafortunadamente, ni los DD ni
el DJD alcanzaron la sensibilidad y especificidad específicas. En consecuencia, se requieren
imágenes para confirmar estos diagnósticos. DD y DJD comúnmente coexisten y en algunos
pacientes con DD, y los cambios degenerativos se desarrollan progresivamente con el tiempo
(3). Sin embargo, se debe enfatizar que DJD no siempre está asociado con DD. De hecho, los
cambios degenerativos de la ATM pueden existir únicamente o estar asociados con otras
afecciones, tales como trastornos inflamatorios articulares sistémicos (por ejemplo, artritis
reumatoide) (1).

La etiología y fisiopatología detrás de los trastornos internos no son claras. Sin embargo, los
datos emergentes sugieren que la inflamación de bajo grado con liberación de biomarcadores
inflamatorios y degradadores del cartílago está involucrada y que en individuos con trastornos
internos dolorosos, puede haber una inflamación más pronunciada. Este artículo tuvo como
objetivo revisar el conocimiento actual de los mecanismos detrás de los trastornos internos y
los biomarcadores moleculares posiblemente involucrados en la patogénesis y su relación con
el dolor. Para este propósito, PubMed, Embase y la biblioteca Cochrane se buscaron en los
artículos que presentaban datos sobre los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a los
trastornos internos, con un enfoque especial en las moléculas inflamatorias y que degradan el
cartílago mediadas por el dolor.

Etiología del trastorno interno

La etiología de los trastornos internos es compleja y multifactorial. Como DD es más


prevalente en la adolescencia y luego rara vez se asocia con DJD, se ha sugerido que los
cambios en las relaciones espaciales intraarticulares durante el crecimiento en algunos
individuos pueden conducir a un cambio en la posición del disco debido a espacio insuficiente
(4). Los factores que se han asociado con la aparición de DD incluyen, por ejemplo, el
crecimiento puberal (5) y la morfología del disco (6) y el tejido duro (7-10). Sin embargo, debe
destacarse que los cambios morfológicos también pueden ser consecuencia de tener DD. Otros
factores de riesgo informados incluyen, por ejemplo, sexo femenino, trauma e hipermovilidad
(1, 11), mientras que las maloclusiones, como la mordida cruzada posterior unilateral, no
parecen estar asociadas con DD, al menos no en adolescentes (12). Anteriormente, la
alteración interna se consideraba como un continuo desde el clic simple de la ATM hasta el
bloqueo crónico con cambios degenerativos y dolor (13). Sin embargo, varias líneas de
evidencia refutan esto. En primer lugar, el clic en las articulaciones rara vez se desarrolla en el
bloqueo (14) y los síntomas en su mayoría disminuyen con el tiempo, incluso si el disco
permanece desplazado (15). En segundo lugar, DD puede estar presente incluso si no hay clics
(16). Finalmente, DJD puede desarrollarse sin DD (17). Esto sugiere que DD y DJD pueden ser
entidades separadas con diferentes mecanismos fisiopatológicos involucrados. Sin embargo,
en pacientes con DDwoR, los estudios clínicos longitudinales apoyan la progresión de los
cambios degenerativos con el tiempo (3), y la DD inducida experimentalmente en conejos
condujo a cambios degenerativos en el cartílago condilar (18). Incluso si estos hallazgos indican
que DD precede a DJD, también pueden iniciarse simultáneamente a un evento causativo (19).

De hecho, la carga experimental excesiva de la ATM de conejo causó el inicio simultáneo de DD


y DJD (20). Se ha sugerido además que la DJD puede ser un factor predisponente para DD (21).
No se entiende por qué los clics de TMJ son, en su mayoría, sin dolor, pero en algunas
personas, se asocia con dolor de TMJ severo y crónico. Algunos estudios han informado
asociaciones entre la gravedad del dolor de la ATM, DD y DJD (22), así como mayores
probabilidades de dolor de la ATM y derrame articular en DDwoR que DDwR (23). Esto puede
implicar que el dolor es causado por la inflamación de TMJ. Clínicamente, es casi imposible
saber si el dolor en la ATM se debe a inflamación u otros mecanismos, ya que los signos
clásicos de inflamación, como hinchazón, enrojecimiento y aumento de la temperatura, rara
vez se observan en las ATM inflamadas. Sin embargo, los datos recientes del análisis de los
marcadores inflamatorios del líquido sinovial TMJ sugieren que la presencia de dolor en la ATM
tiene una alta sensibilidad, mientras que la ausencia de dolor en la ATM tiene una alta
especificidad para la actividad inflamatoria (24). Esto indica que el dolor de la ATM puede ser
un fuerte predictor de la inflamación de TMJ. Por otro lado, otros estudios informaron que la
concordancia entre el dolor de la ATM y el tipo de trastorno interno, el derrame articular o los
cambios condilares degenerativos no coincidían o solo eran escasos (25, 26). Además, el curso
natural y positivo de la alteración interna con síntomas reducidos con el tiempo, a pesar del
aumento de los cambios degenerativos, lo respalda (3, 15, 27). Además, el dolor en el
trastorno interno no solo puede deberse a la inflamación de la ATM, ya que el dolor de la ATM
a menudo coexiste con la mialgia (28). Los factores de riesgo etiológicos comunes, como el
bruxismo y el estado psicosocial, pueden explicar esto (29). Pero el dolor también puede ser
causado por referencias de dolor de otras estructuras. Los estudios han demostrado que los
músculos masticatorios comúnmente refieren dolor a la región de la oreja / TMJ. Por ejemplo,
los estudios experimentales clásicos de Travell y Simons mostraron que tanto los músculos
pterigoideos laterales como medial, así como el masetero profundo, refieren dolor a la ATM
(30).

En un estudio reciente, se demostró que el riesgo de sufrir artralgia de la articulación


temporomandibular era tres veces mayor en pacientes con dolor de palpación del músculo
masetero ipsilateral (31). Por lo tanto, es muy probable que haya diferentes causas de dolor en
pacientes con trastornos internos, y también se pueden combinar, lo que hace que la imagen
sea borrosa.

Patogénesis

La carga mecánica excesiva y la capacidad de adaptación reducida son mecanismos


comúnmente sugeridos en la patogénesis del trastorno interno (1, 17). Se cree que, en
circunstancias normales, existe un equilibrio entre la síntesis y la degradación de la matriz
extracelular en el disco de la ATM, lo que da como resultado un estado de equilibrio dinámico.
Por lo tanto, la capacidad de adaptación es normal. Sin embargo, si la capacidad de adaptación
se reduce, o la carga de la articulación excede la capacidad de adaptación, el efecto neto
produce la descomposición del cartílago. De acuerdo con este concepto, los cambios en la
composición del líquido sinovial a ácido hialurónico de alto peso molecular se producen al
principio del proceso. Esto reduce la capacidad de lubricación y conduce a una mayor fricción.
El volumen reducido de líquido sinovial afecta el soporte nutricional del cartílago, lo que
conduce a una pérdida gradual de la matriz del cartílago. Esto desencadena una respuesta
inmune que inicia cambios inflamatorios con la liberación de citocinas y otras sustancias
proinflamatorias, así como proteinasas, lo que produce la degradación y la abrasión del
cartílago articular y puede provocar dolor (32). La hipoxia debida a una sobrecarga mecánica
puede alternar con la reperfusión cuando se reduce la carga. Esta hiperfusión-reperfusión
libera radicales libres de oxígeno que inhiben la síntesis y degrada el ácido hialurónico,
causando una reducción en el nivel de líquido sinovial y la viscosidad que en conjunto
aumentan la fricción. El aumento de la fricción puede aumentar las tensiones de cizalladura
entre la articulación y el cartílago del disco, dando como resultado la degradación del cartílago.
Además, el sistema activador del plasminógeno puede desencadenarse por estrés excesivo,
causando proteólisis de los componentes de la matriz extracelular (33). A medida que el
cartílago articular se descompone, el hueso subcondral subyacente puede verse afectado y
comenzar a remodelarse, lo que en última instancia conduce a DJD (Fig. 1).

Marcadores moleculares en trastornos internos

La Tabla 1 resume los hallazgos de los biomarcadores identificados en el trastorno interno de


la ATM y su relación con la inflamación y el dolor.

Citoquinas

Fig. 1. Dibujo esquemático de


posibles mecanismos detrás de la
destrucción del tejido y el
desarrollo del dolor en el trastorno
interno de la ATM. La carga
excesiva aumenta la presión
intraarticular que causa hipoxia.
Esto conduce a la producción de
radicales libres que causan la
degradación del ácido hialurónico
(HA). La degradación de HA se
asocia con una mayor fricción y
mayores tensiones de corte, lo que
conduce a la degradación del cartílago. La hipoxia también promueve la liberación del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) a partir de condrocitos en el cartílago y disco condíleo, y
posiblemente también de sinoviocitos en la sinovia. La producción de VEGF regula
positivamente las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y regula negativamente sus
inhibidores tisulares (TIMP), lo que da como resultado la degradación de colágenos y
proteoglicanos y la destrucción del cartílago. Además, la degradación de HA evoca una
respuesta inmune que estimula a los macrófagos a liberar citoquinas proinflamatorias. Las
citocinas liberadas causan inflamación y pueden ser responsables del desarrollo del dolor.
Además activan los osteoclastos, lo que conduce a la resorción ósea y estimula los condrocitos
para liberar MMP.

Tabla 1. Biomarcadores TIentificados en la articulación temporomandibular (ATM) del líquTIo sinovial (LS)
de pacientes con trastornos internos (TI) y su relación con el dolor

Papel en el
trastorno
Biomarcador Tipo interno Papel en la inflamación y en el dolor
Mayor nivel de
LS y asociado
con destrucción Nivel de LS correlacionado con el nivel de
IL-1beta Citoquina proinflamatoria ósea dolor
Mayor nivel basal de LS en pacientes con
Mayor nivel de peor resultado después de la artroscopia de
LS ATM
Nivel de LS correlacionado con derrame
IL-8 Citoquina proinflamatoria articular
Mayor nivel de Nivel de LS correlacionado con el nivel de
TNF Citoquina proinflamatoria LS dolor
Nivel de LS
correlacionado Mayor nivel de LS en ATM con capsulitis /
con cambios de sinovitis que contralateral no dolorosa
OA ATM
Mayor nivel basal de LS en pacientes con
peor resultado después de la artroscopia de
ATM
Mayor nivel basal de LS en pacientes con
IL-10 Citoquina antiinflamatoria resultado exitoso
Mayor nivel de
LS y asociado
con El nivel de LS se correlacionó con resultado
IL-6 Citoquina efecto mixto destrucción ósea de sinovitis y el derrame articular
Mayor nivel basal de LS en pacientes con
Nivel más alto peor resultado después de la artroscopia de
de LS ATM
Aumento del
revestimiento
sinovial y niveles
COX-1/2 de LS en TI
Aumento del
nivel de LS con
incremento de la
etapa Wilkes
PGE2 EicosanoTIe escenario
Aumento del
nivel de LS con
incremento de la
etapa Wilkes Nivel de LS correlacionado con resultado de
LTB4 EicosanoTIe escenario sinovitis
Aumento del
nivel de tejido
sinovial en TI Nivel de LS correlacionado con el nivel de
CGRP NeuropeptTIo dolorosa dolor
Nivel de LS correlacionado con resultado de
Bradiquinina Peptido inflamatorio sinovitis
Aumento del
nivel de LS en la
identificación Nivel de LS correlacionado con derrame
VEGF Factor de crecimiento sintomática articular

Factor de
crecimiento/mezclado con Nivel de LS correlacionado con derrame
TGF-beta efecto de citoquina articular
Nivel de LS correlacionado con derrame
BDNF Factor de Crecimiento articular
Nivel de LS correlacionado con derrame
FGF-4/9 Factor de Crecimiento articular
Nivel de LS correlacionado con derrame
IGFBP-2 Factor de Crecimiento articular
Mayor nivel de
MCP-1 Reclutador de monocitos LS
Mayor nivel de
MMP-1 Colagenasa LS
Mayor nivel de
MMP-2 Gelatinasa LS
Mayor nivel de
LS en pacientes
con TI leve
Mayor nivel de El nivel de LS se correlaciona con derrame
MMP-3 Estromelisina LS articular y sinovitis
Aumento del
nivel de LS en la
etapa
intermedia de Nivel de LS correlacionado con el nivel de
Wilkes dolor
Mayor nivel de
LS en pacientes
MMP-8 Colagenasa con TI leve
Mayor nivel de
MMP-9 Gelatinasa LS
Mayor nivel de
LS en pacientes
con TI leve
Mayor nivel de Nivel de LS correlacionado con dolor de
TIMP-1 MMP inhibidor LS movimiento
Nivel de LS correlacionado con derrame
TIMP-2 MMP inhibidor articular
Asociado con el
grado de
ADAMT-4 Desintegrina degradación
Asociado con el
grado de
ADAMT-5 Desintegrina degradación
Mayor expresión
Aggrecan Proteglicano en el disco ATM
Expresión débil
Fibromodulina Proteglicano en el disco ATM
Expresión fuerte
Lumican Proteglicano en el disco ATM
IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral; TGF, factor de crecimiento transformante; COX,
ciclooxigenasa; PGE2, prostaglandina E2; LTB4, leucotrieno B4; CGRP, péptido relacionado con el gen de
calcitonina; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; BDNF, factor neurotrófico derivado del
cerebro; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; IGFBP, proteína de unión al factor de crecimiento
similar a la insulina; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos; MMP, metaloproteinasa de matriz; TIMP,
inhibidor de tejido para MMP; ADAMT, una desintegrina y metaloproteinasa con motivos trombospondi.

Citocinas

Las citocinas son pequeñas proteínas implicadas en la señalización celular que son liberadas
por varias células en respuesta, por ejemplo, a la inflamación. Por lo tanto, su papel potencial
en la patogénesis de la alteración interna ha ganado considerable interés. Las citoquinas
incluyen interleucinas (IL), factor de necrosis tumoral (TNF), interferones, quimiocinas y
linfoquinas. Algunas citocinas, como IL-1beta, IL-8, IL-12 y TNF, son proinflamatorias, mientras
que otras, como IL-4 e IL-10, son antiinflamatorias. La IL-6 y el factor de crecimiento
transformante (TGF) -beta pueden tener efectos tanto proinflamatorios como
antiinflamatorios (34). Los estudios inmunohistoquímicos han mostrado citoquinas en las
células del revestimiento sinovial y en las células endoteliales de los vasos sanguíneos (35), y
los resultados de estudios experimentales muestran una mayor expresión de IL-1beta y TNF en
la ATM inflamada con una menor propiedad biomecánica del disco.

Esto indica que la inflamación crónica puede deteriorar la capacidad adaptativa de la TMJ (36).
Los primeros estudios que compararon los niveles de citocinas en pacientes con trastornos
internos con y sin cambios degenerativos y controles sanos se publicaron en la década de 1990
e informaron niveles más altos de TNF e IL-1beta en pacientes comparados con controles (37,
38). Además, IL-6 mostró niveles más altos, pero la diferencia no alcanzó significación
estadística. Los pacientes con cambios degenerativos tenían niveles significativamente más
altos de IL-1beta e IL-6 que aquellos sin (37, 39). Otro estudio informó niveles altos (> 100 U
mL? 1) de IL-6 en el 72% de los pacientes con DJD en comparación con el 42% en pacientes con
trastorno muscular masticatorio (40). Esto indicó un papel para TNF, IL-1beta e IL-6 en la
inflamación sinovial. Desde entonces, varios otros estudios han informado niveles aumentados
de citocinas pro y antiinflamatorias en los tejidos sinoviales y el fluido de las ATM en pacientes
con trastornos internos (11, 41-46). El nivel de IL-6 en el líquido sinovial se correlacionó
positivamente con la gravedad de la inflamación sinovial artroscópica (47) y los niveles de
líquido sinovial de varias citoquinas con el grado de derrame articular en la RM ponderada en
T2 (48, 49).

Además, el nivel de líquido sinovial del TNF se correlacionaba con la gravedad de la


enfermedad en el trastorno interno de la ATM (38, 50). Se informó que la IL-10 que parece
prevenir y revertir la degradación del cartílago aumentó en el líquido sinovial de pacientes con
trastornos internos (51). IL-1beta e IL-6 se asociaron con peor e IL-10 con mejor resultado
después de la irrigación TMJ (51, 52). Los sinoviocitos de TMJ estimulados por IL-1beta
muestran la regulación positiva de la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1), que
es una quimioquina que se cree que recluta monocitos para el tejido sinovial inflamado. El
nivel de MCP-1 también se incrementó en el líquido sinovial y el tejido en pacientes con
trastorno interno (53). Las citoquinas controlan adicionalmente la regulación de diferentes
isoformas de ácido hialurónico sintasa. Por ejemplo, IL-1beta y TNF potencian la producción de
ácido hialurónico sintasa 3. Recientemente se informó que esta última isoforma estaba
regulada positivamente en el trastorno interno de la ATM (54).

Por lo tanto, las citocinas parecen estar involucradas en la inflamación sinovial durante el
trastorno interno de la ATM. Sin embargo, la asociación entre el nivel de citocinas y el nivel de
dolor en la ATM no está clara; un estudio informó que no había asociación entre el dolor
articular y el nivel de IL-8 en el líquido sinovial (55), mientras que otro informó un nivel más
elevado de TNF en el líquido sinovial en pacientes con palpación de dolor en la ATM (56). Por
otro lado, la correlación entre el derrame articular y la IL-6 (47) puede indicar una asociación
con el dolor de ATM ya que el derrame articular está relacionadoal dolor de ATM (57).

Otros marcadores inflamatorios

Las prostaglandinas se producen a partir del ácido araquidónico por las enzimas ciclooxigenasa
(COX) -1 y ciclooxigenasa-2 durante la inflamación. Por lo tanto, no es sorprendente que hayan
ganado cierto interés en el trastorno interno de TMJ. La mayoría de los estudios se han
referido a la expresión de COX en el tejido y líquido sinovial. Tanto la COX-1 como la COX-2
muestran una expresión más alta en el revestimiento sinovial y el líquido de las ATM con
trastorno interno o DJD que en las ATM sanas (58-61). Dos estudios midieron los niveles de
prostaglandina E2 (PGE2) en el trastorno interno de la ATM y no encontraron correlación con
el dolor o los cambios degenerativos (62, 63). Sin embargo, el nivel de leucotrieno-B4 (LTB4,
sintetizado a partir del ácido araquidónico por lipoxigenasa) se correlaciona con la puntuación
de la sinovitis (63). Otro estudio mostró niveles crecientes de PGE2 y LTB4 con una etapa
creciente de trastorno interno según Wilkes (64). Desafortunadamente, ninguno de estos
estudios incluyó un grupo de control. Recientemente, se informó que la indometacina y el
celecoxib suprimían la producción de PGE2 en sinoviocitos de fibroblastos humanos cultivados
de ATM con trastornos internos estimulados con IL-1beta (65).

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la sustancia P, la bradiquinina y la


serotonina son otros marcadores inflamatorios importantes que se han investigado en el
trastorno interno de la ATM. La expresión de CGRP aumentó en pacientes con trastorno
interno doloroso en comparación con pacientes con clics no dolorosos, y una alta expresión de
CGRP se correlacionó con un mayor dolor en la ATM (66). Además, los niveles de bradiquinina
se correlacionaron positivamente con el grado de sinovitis en las articulaciones
temporomandibulares con alteración interna y disfunción eréctil en un estudio, pero no con la
sustancia P o la serotonina (63). Tomados en conjunto, parece haber cierta evidencia de que
las prostaglandinas y otros marcadores inflamatorios se regulan positivamente en el trastorno
interno de la ATM, pero su relación con el dolor no es tan clara.

Proteinasas

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son un grupo de proteasas que tienen un papel
importante en la homoeostasis de la matriz extracelular. Se activan durante los procesos
fisiológicos y patológicos, que incluyen la reparación de los tejidos, la angiogénesis, la
proliferación celular, la migración, la diferenciación y la apoptosis (67). Las MMP se liberan
durante la inflamación y su liberación es estimulada por IL-1beta. Varias MMP parecen estar
involucradas en el trastorno interno de TMJ. Se han detectado niveles elevados de colagenasas
(MMP-1, MMP-8, MMP-9, MMP-13), estromelisina (MMP-3) y gelatinasas (MMP-2, MMP-7) en
el fluido sinovial de la ATM y en la membrana. como en el disco y el cartílago del cóndilo de
pacientes con trastornos internos (37, 68-70). En pacientes con trastorno interno leve,
clasificados según los síntomas y los hallazgos clínicos y radiográficos, se encontraron niveles
elevados de líquido sinovial de MMP-2, MMP-8 y MMP-9, lo que se interpretó como reflejo de
una fase activa de destrucción (69 ) El nivel de líquido sinovial de MMP-3 aumentó
transitoriamente en la etapa intermedia según Wilkes y también se relacionó con el grado de
inflamación, lo que sugiere que el nivel de MMP-3 puede ser importante como indicador de la
progresión temprana de la alteración interna (71). MMP-3 también se incrementó en TMJ
dolorosas, algunas de ellas con trastorno interno (72). Además, los niveles de líquido sinovial
de los inhibidores tisulares de la metaloproteinasa (TIMP) -1 se elevaron en el trastorno
interno de la ATM (73) y los niveles de TIMP-2 en el líquido sinovial se correlacionaron con el
derrame articular (49).

Recientemente, se informó el aumento de los niveles de desintegrina y metaloproteinasa con


motivos de trombospondina (ADAMT) -4 y ADAMT-5 en el trastorno interno de la ATM y los
niveles asociados con el grado de degeneración (74, 75). Los ADAMT son metaloproteinasas
que son diferentes de las MMP y están asociadas con la degradación de agrecano. Por lo tanto,
las proteinasas liberadas como consecuencia de la inflamación en el trastorno interno de la
ATM parecen ser importante para la destrucción del cartílago. Muy pocos estudios han
relacionado la producción de MMP con el dolor en el trastorno interno de la ATM. En
consecuencia, no está claro si existe tal relación. Sin embargo, un estudio informó una
asociación entre el nivel de líquido sinovial de MMP-3 y el dolor (72). Otros estudios
informaron que el nivel de TIMP-2 estaba relacionado con el grado de inflamación (se observó
como derrame articular en las imágenes por resonancia magnética), mientras que TIMP-1 se
correlacionó con el dolor de movimiento (49, 73).

Factores de crecimiento

El factor de crecimiento endotelial vascular (VGEF) es una proteína señal que se libera para
estimular la angiogénesis cuando la circulación sanguínea es inadecuada, como durante la
hipoxia. Los estudios experimentales han demostrado que la liberación de VGEF inducida por
hipoxia es importante para el reclutamiento de células endoteliales, condrocitos y osteoclastos
(1, 76). VGEF regula la producción de MMP y TIMP, y su lanzamiento está relacionado con la
sobrecarga mecánica. Se notificó una mayor expresión de VGEF y MMP, así como una
expresión reducida de TIMP en condrocitos sometidos a carga (77), y la expresión de VGEF
aumentó en cartílago condilar en DJD inducido mecánicamente. Además, la liberación
aumentó progresivamente con el grado de sobrecarga mecánica (78). Los estudios han
demostrado una regulación al alza del VGEF en tejido sinovial y líquido sinovial y una
asociación entre la tinción VGEF y el grado de derrame articular en MRI en pacientes con
trastorno interno (49, 79, 80), lo que implica un papel para VGEF en la inflamación TMJ.

El VGEF también se incrementó en las muestras de disco de TMJ de pacientes con


degeneración / regeneración tisular significativa (81). En un estudio de Matsumoto et al. (49),
varios factores de crecimiento, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor
de crecimiento de fibroblastos (FGF) -4, FGF-9, proteína de unión al factor de crecimiento
similar a la insulina (IGFBP) -2 y TGF-beta, se detectaron en las articulaciones
temporomandibulares con trastorno interno, y también se correlacionaron con el grado de
derrame articular. TGF-beta mejora aún más la producción de ácido hialurónico sintasa 1 y
ácido hialurónico sintasa 2 (82). Tomados en conjunto, la sobrecarga mecánica con la
consiguiente hipoxia parece dar como resultado la liberación de VGEF y quizás también de
otros factores de crecimiento, que activan los condrocitos para producir MMP y reducen los
TIMP. Esto causa un desequilibrio en la regulación de la matriz extracelular hacia la
degradación que da como resultado la destrucción del cartílago. Además, los osteoclastos son
reclutados por VGEF, lo que finalmente conduce a la resorción ósea.

Proteoglicanos

Los resultados de estudios recientes sugieren que una mayor renovación del hueso subcondral
es importante en la progresión de TMJ DJD. Los proteoglicanos, como aggrecan, fibromodulin,
biglycan y lumican, tienen un papel importante en este proceso. En ratones deficientes de
biglycan y fibromodulina, la relación entre el activador del receptor del factor nuclear kappa B
(RANKL) y la osteoprotegerina estaba regulada positivamente. Esto indica un aumento en el
recambio óseo, ya que la osteoprotegerina regula la activación de los osteoclastos (83). Se
encontraron niveles aumentados de agrecano en el disco de TMJ de pacientes con bloqueo
cerrado crónico en comparación con pacientes con clic doloroso (84). La fibromodulina y el
lumican mostraron diferentes expresiones en los discos deformados de pacientes con
trastorno interno y expresión de mRNA de lumican, pero no la fibromodulina se reguló
positivamente en células de disco TMJ humanas cultivadas después de la estimulación con IL-
1beta (85). Sin embargo, en presencia de la hormona sexual dehidroepiandrosterona (DHEA),
también la fibromodulina estaba regulada positivamente. Esto indica que tanto lumican como
fibromodulina pueden promover la regeneración ósea después de la degeneración por IL-
1beta (86). La relación entre condroitina-4 y condroitín-6-sulfato y ácido hialurónico se
correlacionó con cambios degenerativos y PGE2 en el trastorno interno de TMJ, lo que indica
que los niveles altos de sulfato de condroitina en relación con el ácido hialurónico pueden
reflejar la degradación de los proteoglicanos (62).

Conclusión

En conjunto, la inflamación más o menos pronunciada de las estructuras de la ATM con la


liberación de citoquinas, MMP, proteinasas, proteoglicanos y otros marcadores moleculares
que interactúan de manera compleja pueden ser responsables de la degeneración del tejido en
el interior trastornos Algunos de estos marcadores también se correlacionan con niveles de
dolor e inflamación. Sin embargo, como los trastornos internos pueden estar libres de
síntomas, el grado de inflamación puede ser importante para el dolor y el desarrollo de los
síntomas.

Expresiones de gratitud

Se agradece a la Sra. Jean Tourle por su ayuda en la edición de idiomas. Con el apoyo de
Karolinska Institutet

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