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RESUMEN Existe evidencia de que la inflamación de bajo grado puede ser responsable del
dolor y el desarrollo de cambios degenerativos en el trastorno interno de la articulación
temporomandibular. Este artículo revisa el conocimiento actual de los mecanismos
moleculares detrás de los trastornos internos de TMJ. Se llevó a cabo una búsqueda no
sistemática en PubMed, Embase y la biblioteca Cochrane para estudios sobre los mecanismos
fisiopatológicos que subyacen a los trastornos internos que se centran en las moléculas
inflamatorias y que degradan el cartílago mediadas por el dolor. Los datos recientes sugieren
que la liberación de citoquinas puede ser el evento clave para el dolor y la destrucción del
cartílago en los trastornos internos de la ATM. Las citocinas promueven la liberación de
metaloproteinasas de la matriz (MMP) y, debido a la hipoxia, se libera el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF). Esto activa los condrocitos para producir MMP y reducir sus
inhibidores tisulares (TIMP, por sus siglas en inglés), así como el reclutamiento de osteoclastos,
lo que finalmente conduce a la reabsorción de cartílago y hueso. Además, los proteoglicanos
tienen un papel importante en este proceso. Se han identificado varias citocinas, MMP, TIMP y
VEGF en concentraciones más altas en el fluido sinovial de la ATM de pacientes con trastornos
internos dolorosos y que se ha demostrado que están asociados con el grado de degeneración.
Otras moléculas que muestran niveles elevados incluyen ácido hialurónico sintasa,
desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina (ADAMT), agrecano,
fibromodulina, biglicano y lumican. En conjunto, la inflamación más o menos pronunciada de
las estructuras de la ATM con la liberación de citoquinas, MMP y otros marcadores
moleculares que interactúan de manera compleja pueden ser responsables de la degeneración
del tejido en trastornos internos. Como los trastornos internos pueden estar libres de
síntomas, el grado de inflamación, pero también otros mecanismos, pueden ser importantes
para el desarrollo del dolor.
Introducción
La etiología y fisiopatología detrás de los trastornos internos no son claras. Sin embargo, los
datos emergentes sugieren que la inflamación de bajo grado con liberación de biomarcadores
inflamatorios y degradadores del cartílago está involucrada y que en individuos con trastornos
internos dolorosos, puede haber una inflamación más pronunciada. Este artículo tuvo como
objetivo revisar el conocimiento actual de los mecanismos detrás de los trastornos internos y
los biomarcadores moleculares posiblemente involucrados en la patogénesis y su relación con
el dolor. Para este propósito, PubMed, Embase y la biblioteca Cochrane se buscaron en los
artículos que presentaban datos sobre los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a los
trastornos internos, con un enfoque especial en las moléculas inflamatorias y que degradan el
cartílago mediadas por el dolor.
Patogénesis
Citoquinas
Tabla 1. Biomarcadores TIentificados en la articulación temporomandibular (ATM) del líquTIo sinovial (LS)
de pacientes con trastornos internos (TI) y su relación con el dolor
Papel en el
trastorno
Biomarcador Tipo interno Papel en la inflamación y en el dolor
Mayor nivel de
LS y asociado
con destrucción Nivel de LS correlacionado con el nivel de
IL-1beta Citoquina proinflamatoria ósea dolor
Mayor nivel basal de LS en pacientes con
Mayor nivel de peor resultado después de la artroscopia de
LS ATM
Nivel de LS correlacionado con derrame
IL-8 Citoquina proinflamatoria articular
Mayor nivel de Nivel de LS correlacionado con el nivel de
TNF Citoquina proinflamatoria LS dolor
Nivel de LS
correlacionado Mayor nivel de LS en ATM con capsulitis /
con cambios de sinovitis que contralateral no dolorosa
OA ATM
Mayor nivel basal de LS en pacientes con
peor resultado después de la artroscopia de
ATM
Mayor nivel basal de LS en pacientes con
IL-10 Citoquina antiinflamatoria resultado exitoso
Mayor nivel de
LS y asociado
con El nivel de LS se correlacionó con resultado
IL-6 Citoquina efecto mixto destrucción ósea de sinovitis y el derrame articular
Mayor nivel basal de LS en pacientes con
Nivel más alto peor resultado después de la artroscopia de
de LS ATM
Aumento del
revestimiento
sinovial y niveles
COX-1/2 de LS en TI
Aumento del
nivel de LS con
incremento de la
etapa Wilkes
PGE2 EicosanoTIe escenario
Aumento del
nivel de LS con
incremento de la
etapa Wilkes Nivel de LS correlacionado con resultado de
LTB4 EicosanoTIe escenario sinovitis
Aumento del
nivel de tejido
sinovial en TI Nivel de LS correlacionado con el nivel de
CGRP NeuropeptTIo dolorosa dolor
Nivel de LS correlacionado con resultado de
Bradiquinina Peptido inflamatorio sinovitis
Aumento del
nivel de LS en la
identificación Nivel de LS correlacionado con derrame
VEGF Factor de crecimiento sintomática articular
Factor de
crecimiento/mezclado con Nivel de LS correlacionado con derrame
TGF-beta efecto de citoquina articular
Nivel de LS correlacionado con derrame
BDNF Factor de Crecimiento articular
Nivel de LS correlacionado con derrame
FGF-4/9 Factor de Crecimiento articular
Nivel de LS correlacionado con derrame
IGFBP-2 Factor de Crecimiento articular
Mayor nivel de
MCP-1 Reclutador de monocitos LS
Mayor nivel de
MMP-1 Colagenasa LS
Mayor nivel de
MMP-2 Gelatinasa LS
Mayor nivel de
LS en pacientes
con TI leve
Mayor nivel de El nivel de LS se correlaciona con derrame
MMP-3 Estromelisina LS articular y sinovitis
Aumento del
nivel de LS en la
etapa
intermedia de Nivel de LS correlacionado con el nivel de
Wilkes dolor
Mayor nivel de
LS en pacientes
MMP-8 Colagenasa con TI leve
Mayor nivel de
MMP-9 Gelatinasa LS
Mayor nivel de
LS en pacientes
con TI leve
Mayor nivel de Nivel de LS correlacionado con dolor de
TIMP-1 MMP inhibidor LS movimiento
Nivel de LS correlacionado con derrame
TIMP-2 MMP inhibidor articular
Asociado con el
grado de
ADAMT-4 Desintegrina degradación
Asociado con el
grado de
ADAMT-5 Desintegrina degradación
Mayor expresión
Aggrecan Proteglicano en el disco ATM
Expresión débil
Fibromodulina Proteglicano en el disco ATM
Expresión fuerte
Lumican Proteglicano en el disco ATM
IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral; TGF, factor de crecimiento transformante; COX,
ciclooxigenasa; PGE2, prostaglandina E2; LTB4, leucotrieno B4; CGRP, péptido relacionado con el gen de
calcitonina; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; BDNF, factor neurotrófico derivado del
cerebro; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; IGFBP, proteína de unión al factor de crecimiento
similar a la insulina; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos; MMP, metaloproteinasa de matriz; TIMP,
inhibidor de tejido para MMP; ADAMT, una desintegrina y metaloproteinasa con motivos trombospondi.
Citocinas
Las citocinas son pequeñas proteínas implicadas en la señalización celular que son liberadas
por varias células en respuesta, por ejemplo, a la inflamación. Por lo tanto, su papel potencial
en la patogénesis de la alteración interna ha ganado considerable interés. Las citoquinas
incluyen interleucinas (IL), factor de necrosis tumoral (TNF), interferones, quimiocinas y
linfoquinas. Algunas citocinas, como IL-1beta, IL-8, IL-12 y TNF, son proinflamatorias, mientras
que otras, como IL-4 e IL-10, son antiinflamatorias. La IL-6 y el factor de crecimiento
transformante (TGF) -beta pueden tener efectos tanto proinflamatorios como
antiinflamatorios (34). Los estudios inmunohistoquímicos han mostrado citoquinas en las
células del revestimiento sinovial y en las células endoteliales de los vasos sanguíneos (35), y
los resultados de estudios experimentales muestran una mayor expresión de IL-1beta y TNF en
la ATM inflamada con una menor propiedad biomecánica del disco.
Esto indica que la inflamación crónica puede deteriorar la capacidad adaptativa de la TMJ (36).
Los primeros estudios que compararon los niveles de citocinas en pacientes con trastornos
internos con y sin cambios degenerativos y controles sanos se publicaron en la década de 1990
e informaron niveles más altos de TNF e IL-1beta en pacientes comparados con controles (37,
38). Además, IL-6 mostró niveles más altos, pero la diferencia no alcanzó significación
estadística. Los pacientes con cambios degenerativos tenían niveles significativamente más
altos de IL-1beta e IL-6 que aquellos sin (37, 39). Otro estudio informó niveles altos (> 100 U
mL? 1) de IL-6 en el 72% de los pacientes con DJD en comparación con el 42% en pacientes con
trastorno muscular masticatorio (40). Esto indicó un papel para TNF, IL-1beta e IL-6 en la
inflamación sinovial. Desde entonces, varios otros estudios han informado niveles aumentados
de citocinas pro y antiinflamatorias en los tejidos sinoviales y el fluido de las ATM en pacientes
con trastornos internos (11, 41-46). El nivel de IL-6 en el líquido sinovial se correlacionó
positivamente con la gravedad de la inflamación sinovial artroscópica (47) y los niveles de
líquido sinovial de varias citoquinas con el grado de derrame articular en la RM ponderada en
T2 (48, 49).
Por lo tanto, las citocinas parecen estar involucradas en la inflamación sinovial durante el
trastorno interno de la ATM. Sin embargo, la asociación entre el nivel de citocinas y el nivel de
dolor en la ATM no está clara; un estudio informó que no había asociación entre el dolor
articular y el nivel de IL-8 en el líquido sinovial (55), mientras que otro informó un nivel más
elevado de TNF en el líquido sinovial en pacientes con palpación de dolor en la ATM (56). Por
otro lado, la correlación entre el derrame articular y la IL-6 (47) puede indicar una asociación
con el dolor de ATM ya que el derrame articular está relacionadoal dolor de ATM (57).
Las prostaglandinas se producen a partir del ácido araquidónico por las enzimas ciclooxigenasa
(COX) -1 y ciclooxigenasa-2 durante la inflamación. Por lo tanto, no es sorprendente que hayan
ganado cierto interés en el trastorno interno de TMJ. La mayoría de los estudios se han
referido a la expresión de COX en el tejido y líquido sinovial. Tanto la COX-1 como la COX-2
muestran una expresión más alta en el revestimiento sinovial y el líquido de las ATM con
trastorno interno o DJD que en las ATM sanas (58-61). Dos estudios midieron los niveles de
prostaglandina E2 (PGE2) en el trastorno interno de la ATM y no encontraron correlación con
el dolor o los cambios degenerativos (62, 63). Sin embargo, el nivel de leucotrieno-B4 (LTB4,
sintetizado a partir del ácido araquidónico por lipoxigenasa) se correlaciona con la puntuación
de la sinovitis (63). Otro estudio mostró niveles crecientes de PGE2 y LTB4 con una etapa
creciente de trastorno interno según Wilkes (64). Desafortunadamente, ninguno de estos
estudios incluyó un grupo de control. Recientemente, se informó que la indometacina y el
celecoxib suprimían la producción de PGE2 en sinoviocitos de fibroblastos humanos cultivados
de ATM con trastornos internos estimulados con IL-1beta (65).
Proteinasas
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son un grupo de proteasas que tienen un papel
importante en la homoeostasis de la matriz extracelular. Se activan durante los procesos
fisiológicos y patológicos, que incluyen la reparación de los tejidos, la angiogénesis, la
proliferación celular, la migración, la diferenciación y la apoptosis (67). Las MMP se liberan
durante la inflamación y su liberación es estimulada por IL-1beta. Varias MMP parecen estar
involucradas en el trastorno interno de TMJ. Se han detectado niveles elevados de colagenasas
(MMP-1, MMP-8, MMP-9, MMP-13), estromelisina (MMP-3) y gelatinasas (MMP-2, MMP-7) en
el fluido sinovial de la ATM y en la membrana. como en el disco y el cartílago del cóndilo de
pacientes con trastornos internos (37, 68-70). En pacientes con trastorno interno leve,
clasificados según los síntomas y los hallazgos clínicos y radiográficos, se encontraron niveles
elevados de líquido sinovial de MMP-2, MMP-8 y MMP-9, lo que se interpretó como reflejo de
una fase activa de destrucción (69 ) El nivel de líquido sinovial de MMP-3 aumentó
transitoriamente en la etapa intermedia según Wilkes y también se relacionó con el grado de
inflamación, lo que sugiere que el nivel de MMP-3 puede ser importante como indicador de la
progresión temprana de la alteración interna (71). MMP-3 también se incrementó en TMJ
dolorosas, algunas de ellas con trastorno interno (72). Además, los niveles de líquido sinovial
de los inhibidores tisulares de la metaloproteinasa (TIMP) -1 se elevaron en el trastorno
interno de la ATM (73) y los niveles de TIMP-2 en el líquido sinovial se correlacionaron con el
derrame articular (49).
Factores de crecimiento
El factor de crecimiento endotelial vascular (VGEF) es una proteína señal que se libera para
estimular la angiogénesis cuando la circulación sanguínea es inadecuada, como durante la
hipoxia. Los estudios experimentales han demostrado que la liberación de VGEF inducida por
hipoxia es importante para el reclutamiento de células endoteliales, condrocitos y osteoclastos
(1, 76). VGEF regula la producción de MMP y TIMP, y su lanzamiento está relacionado con la
sobrecarga mecánica. Se notificó una mayor expresión de VGEF y MMP, así como una
expresión reducida de TIMP en condrocitos sometidos a carga (77), y la expresión de VGEF
aumentó en cartílago condilar en DJD inducido mecánicamente. Además, la liberación
aumentó progresivamente con el grado de sobrecarga mecánica (78). Los estudios han
demostrado una regulación al alza del VGEF en tejido sinovial y líquido sinovial y una
asociación entre la tinción VGEF y el grado de derrame articular en MRI en pacientes con
trastorno interno (49, 79, 80), lo que implica un papel para VGEF en la inflamación TMJ.
Proteoglicanos
Los resultados de estudios recientes sugieren que una mayor renovación del hueso subcondral
es importante en la progresión de TMJ DJD. Los proteoglicanos, como aggrecan, fibromodulin,
biglycan y lumican, tienen un papel importante en este proceso. En ratones deficientes de
biglycan y fibromodulina, la relación entre el activador del receptor del factor nuclear kappa B
(RANKL) y la osteoprotegerina estaba regulada positivamente. Esto indica un aumento en el
recambio óseo, ya que la osteoprotegerina regula la activación de los osteoclastos (83). Se
encontraron niveles aumentados de agrecano en el disco de TMJ de pacientes con bloqueo
cerrado crónico en comparación con pacientes con clic doloroso (84). La fibromodulina y el
lumican mostraron diferentes expresiones en los discos deformados de pacientes con
trastorno interno y expresión de mRNA de lumican, pero no la fibromodulina se reguló
positivamente en células de disco TMJ humanas cultivadas después de la estimulación con IL-
1beta (85). Sin embargo, en presencia de la hormona sexual dehidroepiandrosterona (DHEA),
también la fibromodulina estaba regulada positivamente. Esto indica que tanto lumican como
fibromodulina pueden promover la regeneración ósea después de la degeneración por IL-
1beta (86). La relación entre condroitina-4 y condroitín-6-sulfato y ácido hialurónico se
correlacionó con cambios degenerativos y PGE2 en el trastorno interno de TMJ, lo que indica
que los niveles altos de sulfato de condroitina en relación con el ácido hialurónico pueden
reflejar la degradación de los proteoglicanos (62).
Conclusión
Expresiones de gratitud
Se agradece a la Sra. Jean Tourle por su ayuda en la edición de idiomas. Con el apoyo de
Karolinska Institutet