VALIDACIÓN DEL PROCESO DE MANUFACTURA DE UN RODUCTO LÍQUIDO EN UNA

PLANTA FARMACEUTICA

MARÍA CAMILA PORTILLA CASTRO

ASESOR
JOSE ELKIN LOPEZ
JEFE DE PRODUCCIÓN

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y ALIMENTARIAS
PRÁCTICA ACADÉMICA FINAL
MEDELLÍN
2018

VALIDACIÓN DEL PROCESO DE MANUFACTURA DE UN RODUCTO LÍQUIDO EN UNA
PLANTA FARMACEUTICA

VALIDATION OF THE PROCESS OF MANUFACTURING A LIQUID PRODUCT IN A

PHARMACEUTICAL PLANT

PORTILLA-CASTRO. María1

1
Estudiante de Química Farmacéutica. Universidad de Antioquia. Maria.portilla@udea.edu.co
Universidad de Antioquia. Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias. Química Farmacéutica.

RESUMEN
Dentro de la industria farmacéutica es primordial garantizar la calidad de los productos
farmacéuticos, la validación hace es parte integral de la garantía de la calidad, por lo cual es
importante contar con herramientas que permitan medir, controlar, mantener y verificar la
calidad de los productos. Por esta razón es primordial que las diferentes etapas del proceso
de fabricación estén controladas y cumplan con las especificaciones dadas. Dichos procesos
también deben ser validados para asegurar que los productos son reproducibles a través del
tiempo y cumplen con los parámetros para su uso previsto exigido por las entidades
regulatorias.Objetivo: Realizar la validación del proceso de manufactura de un producto
líquido de transferencia en Sanofi planta Cali. Metodología y resultados: Inicialmente de
realizó la documentación y aprobación del protocolo de validación en donde se especifica el
tipo de validación y la cantidad de lotes a utilizar; para el producto A se llevó a cabo una
validación concurrente con tres lotes industriales. Posteriormente se hizo un seguimiento al
proceso de fabricación con el fin de verificar que se haga como lo dice el instructivo de
manufactura, finalmente se construye el reporte de validación con sus respectivos resultados
de capacidad, análisis estadístico que se hace con miniTab. Conclusión: Se tiene evidencia
suficiente de que los procesos de manufactura y envase permiten obtener un producto
robusto y dentro de especificaciones, además de que es capaz de mantenerse durante el
tiempo para el producto A fabricado en el área de líquidos.
Palabras claves: Validación de procesos, Validación concurrente, Protocolo de Validación,
calidad.

ABSTRACT
In the pharmaceutical industry, it is essential to guarantee the quality of pharmaceutical
products; validation has an integral part of quality assurance, so it is important to have the
tools of the products. For this reason, it is essential that the different stages of the
manufacturing process are controlled and comply with the given specifications. These
processes must also be validated to ensure that the products are reproducible over time and
comply with the parameters for their intended use required by regulatory entities. Objective:
perform the validation of the process of manufacturing a liquid product transfer in Sanofi plant
Cali. Methodology and results: Initially the documentation and approval of the validation
protocol in which the type of validation and the number of lots to be used are specified; for
product A, a concurrent validation was carried out with three industrial lots. Subsequently, the
manufacturing process was monitored in order to verify the manufacturing process; finally,
the validation report was constructed with the results of the capacity, the deviations and the
conclusions. Conclusion: There is sufficient evidence that manufacturing processes and the
exchange of information allow obtaining a robust product within the specifications, as well as
the ability to remain stable over time for the product manufactured in the area of liquids.
Keywords: Process validation, concurrent validation, validation protocol, quality.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La validación es parte integral de la garantía de la calidad. Se define como el estudio los de

sistemas, instalaciones y procesos que tienen como finalidad determinar si estos
desempeñan de manera apropiada y uniforme las funciones para las que están destinados,
de acuerdo con lo especificado.

En Sanofi planta Cali los procesos tales como manufactura, envase y empaque de productos
farmacéuticos (a granel, semi-terminados o terminados), se les realiza su respectiva
validación con el objetivo de asegurar su calidad y de mostrar la capacidad de proporcionar
de manera continua y reproducible, productos homogéneos de acuerdo unas
especificaciones de calidad.

Para poder demostrar que los productos cumplen con los diferentes requisitos especificados,
se debe contar con su respectiva documentación. La planta cuenta con el área de
validaciones que proporciona un programa de estandarización y validación de los procesos
de manufactura, donde existen criterios definidos para la revisión y aprobación de los equipos
y procesos, y se describe el uso de métodos y procedimientos específicos para tales fines.

El presente proyecto tiene como objetivo principal mostrar el soporte que se brindó durante
estos cinco meses en el área de validaciones en Sanofi plata Cali.

Sanofi cuenta con otra planta de fabricación en villa de donde se han transferido algunos
productos, por lo tanto ¿Es necesario validar el proceso de manufactura de un producto de
transferencia como nuevo en la planta de Cali?

MARCO TEORICO

Sanofi fue fundada en 1973 por la empresa petrolera francesa Elf Aquitaine, cuando adquirió
el grupo farmacéutico Labaz; se expandió a través de una combinación de adquisiciones
internacionales y el desarrollo interno del producto se personificó con el lanzamiento de su
primer medicamento antiplaquetario. Fue premiada con el prestigioso Premio Galien por su
trabajo en el desarrollo de un medicamento anticoagulante y en 1987 por el medicamento
antiplaquetario. (1)

Desde el 2004, el grupo Sanofi se ha desarrollado como una empresa de salud global y
diversificada que usa la innovación para satisfacer las necesidades de los pacientes en todo
el mundo. Ha estado presente en Colombia desde 1996, por medio de la promoción de sus
productos, sus representantes médicos, la investigación y el desarrollo de nuevos productos.

Su planta industrial se encuentra ubicada en la ciudad de Cali y dos centros de distribución

en Bogotá, uno para Sanofi y otro para Sanofi Pasteur. A partir de la adquisición de Genfar
S.A., líder nacional en genéricos en marzo de 2013, Sanofi amplió su presencia en el país
con 2 plantas industriales, una en Villarrica, Cauca y una más pequeña dedicada a
antibióticos ubicada en Bogotá. (1)

Plan maestro de validación: El plan maestro de validación asegura que las Validaciones
se mantengan consistentes, teniendo en cuenta los estándares establecidos por los entes
reguladores y se encamina por mejorar los procesos productivos, estableciendo un equilibrio

costo - beneficio, reducción de re-procesos, optimización de operaciones, adecuación de
tiempos, reconocimiento de las debilidades y riesgos, entre otros.(2)
El Plan Maestro de validaciones genera una apreciación global del trabajo de validación que
se requiere para controlar los aspectos críticos de las operaciones. La validación se extiende
hasta: Procesos de fabricación, Flujo de fabricación, Equipos y sistemas de apoyo crítico,
Materiales (Fabricantes y Proveedores), Métodos de limpieza y somatización, Métodos
analíticos, Instalaciones, Documentación, Personal, Sistemas computarizados.

Validación de proceso: La Validación de procesos garantiza que los procesos cumplan con
los requerimientos de las Buenas Prácticas de Manufactura. Puede llevarse a cabo en dos
etapas: lotes e productos sujetos a estandarización del proceso por parte de Desarrollo
Industrial; esto sirve para establecer los parámetros críticos, atributos críticos de calidad y
fijar los límites de aceptación del proceso, en esta etapa se emite un Reporte de Desarrollo
del Producto (PDR). La segunda etapa incluye la validación del proceso lo cual se realiza
teniendo en cuenta los parámetros críticos y los rangos determinados como parámetros
durante el proceso de estandarización. (3)

Por lo general la validación se realiza sobre tres lotes industriales o más dependiendo de lo
establecido en el protocolo de validación, estos lotes deben ser consecutivos y con resultados
satisfactorios. El protocolo debe ser aprobado antes de iniciar con la validación del proceso.
Cualquier cambio al protocolo inicial debe ser previamente aprobado y documentado. (3)

Instructivos de Manufactura: Los instructivos de manufactura son elaborados para cada

producto y cada tamaño de lote, en él se especifican los materiales y equipos que serán
utilizados en la fabricación de los productos, se asignan como guía de trabajo a las personas
que ejecutan el procedimiento.

Criterios de Aceptación: Los criterios de aceptación van a depender de cada proceso de

manufactura y estarán claramente definidos en el protocolo de validación.

Revalidación de los Procesos de Manufactura: Las modificaciones o cambios en algunos

equipos, o entornos del proceso con los cuales se realiza la validación inicial, debe someterse
a revisión de acuerdo a la documentación de validación existente para determinar si este
requiere revalidación.

JUSTIFICACIÓN

En la industria farmacéutica, el concepto de calidad tiene gran relevancia, razón por la cual
es de máxima importancia Garantizar dicha calidad en los productos farmacéuticos, es por
esto que se deben tener herramientas que permitan medir, controlar, mantener y verificar la
calidad de los productos. (4).

Los medicamentos tienen como finalidad mejorar el estado de salud de los pacientes
causando el menor daño posible. Controlar la calidad de un Medicamentos garantiza que
este pueda cumplir con su objetivo, por medio de actividades de inspección o verificación,
propias del análisis farmacéutico. Por esta razón es primordial que las diferentes etapas del
proceso de fabricación estén controladas y cumplan con las especificaciones dadas. Dichos
procesos también deben ser validados para asegurar que los productos son reproducibles a
través del tiempo y cumplen con los parámetros para su uso previsto exigido por las entidades
regulatorias. (5)


Sanofi planta Cali cuenta con un área especializada que es responsable de llevar a cabo la
validación de cada uno de los procesos de manufactura, la cual se define como un sistema
que permite identificar las variables del proceso que más influyen en las características de la
calidad del producto, pudiendo así establecer métodos de control que aseguren que se
cumplirá con las especificaciones del producto y que a su vez ayuda a disminuir anomalías
en este (6). Sanofi cuenta con una segunda planta en Villa Rica y varios de los productos
fabricados ahí se transfirieron a la planta en Cali, con la finalidad de que se produzcan ahí ya
sea para cumplir con la demanda del mercado o por mejorar y/o agilizar la producción,
también para cambiar los tamaños de lote; dichos productos deben validarse como productos
nuevos en la planta de Cali, debido a que un proceso se debe valida cuando se realiza por
primera vez en la planta o por cambios como, cambio en proveedores de materias primas,
equipos, cambios en tamaños de lote, entre entres otras características. La validación permite
conocer más a fondo los procesos, disminuye los riesgos de que se produzcan problemas en
éstos y, por lo tanto, garantiza que el proceso se realice sin contratiempos además de
contribuir a reducir los riesgos por falta de cumplimiento de los reglamentos.
Un proceso
cabalmente validado puede requerir menos control durante el proceso y menos pruebas del
producto final. La empresa cuenta con todas las herramientas para lograr el cumplimiento de
los procedimientos exigidos por las normas garantizando la calidad de todos sus productos.

OBJETIVO GENERAL

Incorporar los conocimientos adquiridos en la formación académica como Químico

Farmacéutico mediante actividades de seguimiento, medición y documentación que permitan
expandir su competencia frente a la elaboración de diferentes tipos de validaciones en
plantas de producción de medicamentos líquidos, sólidos y semisólidos.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Efectuar lectura de los procedimientos operacionales estándar de la planta.

• Hacer seguimiento en procesos de producción e ir identificando en las diferentes etapas
de manufactura, los controles del proceso necesarios para llevar a cabo la validación.
• Realizar la validación de un proceso de manufactura a un producto líquido de
transferencia.
• Ejecutar el protocolo de validación para finalmente presentar el reporte de validación
como informe final de la validación realizada.

METODOLOGÍA Y PLAN DE TRABAJO

Inicialmente se realizó una revisión de los diferentes documentos que componen las
responsabilidades que se tienen al hacer parte de Sanofi, la normativa de los procedimientos
de operación y la validación de los mismos; esto debe hacerse de manera constante. Es
necesario que continuamente el estudiante esté capacitado y tenga claros conceptos como,
qué es la validación, de qué se compone, cuáles son las normas que la abordan y qué es lo
que se valida. Dentro de dichas capacitaciones está el manejo de los siguientes software:
MiniTab, Excel, Word, Sistema de soporte digital de la empresa (SAP).

Teniendo en cuenta las capacitaciones brindadas y la información suministrada para estudio

y comprensión de los posesos que se llevó a cabo en la empresa a continuación se presenta


la metodología que se tuvo cuenta para la validación del proceso de manufactura para el
producto A.

METODOLOGIA PARA LA VALIDACIÓN DE PROCESO DE MANUFACTURA DEL

PRODUCTO A:

Primero debió establecerse evidencia documentada de que el proceso de manufactura para

el producto A jarabe es reproducible en el cumplimiento de las especificaciones de calidad
cuando el proceso de manufactura de dicho producto es llevado a cabo bajo condiciones de
operación definidas. Por lo tanto antes de llevar a cabo el seguimiento al proceso de
fabricación se realizó y se aprobó el protocolo de validación. Los documentos de referencia
con los que se realizó el protocolo de validación de procesos principalmente fueron: el
instructivo de manufactura del producto y el instructivo de análisis de control de calidad.
Cualquier cambio al protocolo inicial debe ser previamente aprobado y documentado.

La estructura general del protocolo de validación se muestra a continuación:

1. Nombre del proceso a validar

2. Objetivo
3. Alcance
4. Responsabilidades
5. Descripción general del proceso de manufactura que incluye:
a. Información general del producto
b. Descripción del producto y Fórmula cuali - cuantitativa
c. Diagrama de flujo del proceso, donde se incluye la descripción gráfica de las
operaciones unitarias del proceso de manufactura
d. Análisis de riesgo del proceso: se identifican las variables de operación a
controlar de cada etapa del proceso y se ilustran los atributos de calidad que
puede llegar a impactarse.
6. Plan de muestreo y análisis: Los parámetros de control son seleccionados en función
de su criticidad y la probabilidad de detección del problema en caso de presentarse
una desviación en las especificaciones.
7. Criterios de aceptación
8. Instalaciones, sistemas de apoyo crítico y equipos
9. Métodos de análisis
10. Materias primas y material de envase primario
11. Desviaciones y/o modificaciones al protocolo de validación
12. Estudios de estabilidad
13. Anexos

Se definió el tipo de validación y la cantidad de lotes a utilizar, teniendo en cuenta las políticas
internas de la empresa. En Sanofi se realizan validaciones de manera concurrente,
utilizando como unidad experimental tres (3) lotes industriales elaborados bajo las
condiciones definidas en el instructivo de manufactura correspondiente que cumplan los
criterios de aceptación previstos en el protocolo.

En caso de falla en alguno de los lotes de validación se hará el reporte y la investigación en

el sistema Phenix según procedimientos vigentes “Manejo de desviaciones y fallas” y “Manejo
de eventos, acciones correctivas y preventivas (CAPA) y el estudio será reiniciado con los
tres lotes consecutivos subsiguientes.


De haber algún cambio en el procedimiento este se notifica y queda registrado
posteriormente en el reporte de validación y de ser necesario el instructivo se actualizará por
medio de un control de cambios.

La validación del proceso de manufactura para el producto A se realizó con (3) lotes
industriales, cada uno de ellos con un tamaño de lote predetminado. Dicho estudio se realizó
sobre los lotes 1, 2 y 3. Posteriormente se hizo un seguimiento o acompañamiento en el
proceso de manufactura del producto con el fin de verificar el cumplimiento del proceso tal
como lo indica el instructivo de manufactura, el uso adecuado de los implementos y el
vestuario óptimo.

Para la liberación de cada lote se demostró que se cumplió con todos los requisitos de
validación, las actividades para el lote se llevaron a cabo conforme a lo planeado en el
protocolo y los resultados del muestreo cumplieron con las especificaciones predefinidas,
estos fueron anexados al Batch Record del lote objeto de validación.

Los resultados de la validación se presentan en el reporte final de validación de procesos, el

cual contiene un análisis estadístico de capacidad realizado en miniTab y las conclusiones
pertinentes.

RESULTADOS

Se evidenció la conformidad de los prerrequisitos de validación en lo que respecta a la

calificación de equipos y sistemas de apoyo crítico, validación de la técnica analítica para el
análisis del producto y entrenamiento del personal.

Las materias primas utilizadas en la manufactura del lote en estudio cumplen las
especificaciones de calidad establecidas.

Los lotes fueron elaborados utilizando las cantidades totales de materias primas descritas en
el instructivo de manufactura, la verificación de las cantidades de la materias primas se hizo
por medio del sistema Pocket PC del sistema Active, la etiqueta de estiba verificada se anexa
al Batch Record.

Teniendo en cuenta el instructivo de manufactura se reportan los resultados de cada

etapa del proceso en tablas, como evidencia documentada de que se cumplió
correctamete el procedimiento. El producto A es un líquido y los controles en proceso
se realizan en la etapa de envase.

El envasado se llevó a cabo en la envasadora B. Se toman muestras para el volumen de

llenado y la hermeticidad del cierre (Torque).

En la evaluación gravimétrica de variación de volumen de los frascos se tomaron 12 unidades

cada treinta (30) minutos durante la etapa de envasado. Se encontró que los resultados de
todas las mediciones en cada lote se encuentran dentro de la especificación (90,0- 91,8 mL).

Los datos se muestran en las Tabla 2. En las Gráficas 1, 2 y 3 se puede observar que los
límites de la especificación y que el proceso de llenado es capaz (Cp>1,0) y centrado para
el primer y tercer lote (Cp> 1,0). Se identificó durante el proceso una situación con uno de los
ejes de la máquina que se dejó para arreglar luego de la fabricación de esta campaña. Se


recomienda verificar el Cpk a los siguientes 3 lotes fabricados luego de la intervención que
se le realice al equipo.

Tabla 2. Resultados obtenidos en la prueba de control de volumen durante la etapa de envasado

Lote X Cp CpK
1 90,99 1,66 1,51
2 91,24 1,21 0,70
3 91,13 1,24 1,00

Process Capability of C1 Xbar-R Chart of C1. .... C12

91,4
LSL USL U C L=91,3094
P rocess Data Within 91,2

Sample M ean
LS L 90 Ov erall
Target * _
_
USL 91,8 P otential (Within) C apability 91,0 X=90,9861
S ample M ean 90,9811 Cp 1,66
S ample N 436 C P L 1,81
90,8
S tDev (Within) 0,180443 C P U 1,51
S tDev (O v erall) 0,361689 C pk 1,51 LC L=90,6627
90,6
O v erall C apability
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37
Pp 0,83 Sample
PPL 0,90
PPU 0,75
P pk 0,75 U C L=2,089
2,0
C pm *
Sample Range

1,5
_
R=1,217
1,0
90,0 90,3 90,6 90,9 91,2 91,5 91,8
O bserv ed P erformance E xp. Within P erformance E xp. O v erall P erformance 0,5
P P M < LS L 0,00 P P M < LS L 0,03 P P M < LS L 3337,06 LC L=0,344
P P M > U S L 4587,16 P P M > U S L 2,84 P P M > U S L 11787,94
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37
P P M Total 4587,16 P P M Total 2,87 P P M Total 15125,00
Sample

Gráfica 1. Análisis de capacidad para el control de volumen del lote 1

Process Capability of C1 Xbar-R Chart of C1. .... C12

91,6 U C L=91,5857
LSL USL
P rocess Data Within 91,4
Sample M ean

LS L 90 Ov erall
Target * _
_
P otential (Within) C apability X=91,237
USL 91,8 91,2
S ample M ean 91,2806 Cp 1,21
S ample N 357 C P L 1,73
S tDev (Within) 0,247077 C P U 0,70 91,0
S tDev (O v erall) 0,392446 C pk 0,70
LC L=90,8883
O v erall C apability
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28
Pp 0,76
Sample
PPL 1,09
PPU 0,44
P pk 0,44 2,5
C pm * U C L=2,252
2,0
Sample Range

1,5 _
R=1,312
90,0 90,3 90,6 90,9 91,2 91,5 91,8 92,1 1,0

O bserv ed P erformance E xp. Within P erformance E xp. O v erall P erformance

0,5
P P M < LS L 0,00 P P M < LS L 0,11 P P M < LS L 551,01 LC L=0,371
1
P P M > U S L 75630,25 P P M > U S L 17766,83 P P M > U S L 92830,55
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28
P P M Total 75630,25 P P M Total 17766,94 P P M Total 93381,56
Sample

Gráfica 2. Análisis de capacidad para el control de volumen del lote 2.

Process Capability of C1 Xbar-R Chart of C1. .... C12

1
U C L=91,4718
LSL USL 91,4
P rocess Data Within
Sample M ean

LS L 90 Overall
Target * 91,2 _
_
USL 91,8 P otential (Within) C apability X=91,1255
S ample M ean 91,0736 Cp 1,24
C P L 1,47 91,0
S ample N 346
S tDev (Within) 0,242831 C P U 1,00
S tDev (O v erall) 0,379676 C pk 1,00
90,8 LC L=90,7792
O v erall C apability
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31
Pp 0,79
Sample
PPL 0,94
PPU 0,64
P pk 0,64 2,5
C pm * U C L=2,237
2,0
Sample Range

1,5 _
R=1,303
90,0 90,3 90,6 90,9 91,2 91,5 91,8 92,1 1,0

O bserv ed P erformance E xp. Within P erformance E xp. O v erall P erformance

0,5
P P M < LS L 0,00 P P M < LS L 4,91 P P M < LS L 2344,71 LC L=0,369
P P M > U S L 23121,39 P P M > U S L 1388,28 P P M > U S L 27857,97
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31
P P M Total 23121,39 P P M Total 1393,18 P P M Total 30202,67
Sample

Gráfica 3. Análisis de capacidad para el control de volumen del lote 3.

En la evaluación de hermeticidad de cierre (Torque) de los frascos se tomaron 10 unidades
cada treinta (30) minutos durante la etapa de envasado. Se encontró que los resultados de
todas las mediciones en cada lote se encuentran dentro de la especificación (6,0- 15,0 Lbs).
Los datos se muestran en las Tabla 3. En las Gráficas 4, 5 y 6 se puede observar que los
límites de la especificación y que el proceso de llenado es capaz (Cp> 1,0) y se encuentra
centrado en el primer y segundo lote. Se identificó durante el proceso una situación con uno
de los ejes de la máquina que se dejó para arreglar luego de la fabricación de esta campaña.
Se recomienda verificar el Cpk a los siguientes 3 lotes fabricados luego de la intervención
que se le realice al equipo.
Tabla 3. Resultados obtenidos en la prueba de torque durante la etapa de envasado

Lote X Cp CpK
1 9,86 1,31 1,13
2 11,45 1,12 0,88
3 10,72 1,24 1,18

Process Capability Sixpack of C1. .... C10

Xbar C har t C apability H istogr am
1
1 LSL USL
11,0 UCL=10,946
S pecifications
Sample Mean

_
_
X=9,863 LS L 6
9,5 U S L 15
LCL=8,779
1 1 1 1
8,0
1 1
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 13,5 15,0

S C har t Nor mal P r ob P lot

1
A D: 0,719, P : 0,060
1,8 UCL=1,907
Sample StDev

_
1,2 S=1,111

0,6
LCL=0,315
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 5,0 7,5 10,0 12,5

Last 2 5 Subgr oups C apability P lot

Within Within O v erall
12 S tDev 1,14225 S tDev 1,36224
Values

Cp 1,31 Pp 1,1
O v erall
9 C pk 1,13 P pk 0,95
C pm *
6 S pecs
15 20 25 30 35
Sample

Gráfica 4. Análisis de capacidad para el torque del lote 1.

Process Capability Sixpack of C1. .... C10

Xbar C har t C apability H istogr am
1
13,5 LSL USL
1 1
S pecifications
Sample Mean

UCL=12,722
LS L 6
12,0 _
_
X=11,454 U S L 15

10,5
LCL=10,186
1 1
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 13,5 15,0

S C har t Nor mal P r ob P lot

2,4 A D: 0,979, P : 0,014
UCL=2,231
Sample StDev

1,6 _
S=1,300

0,8
LCL=0,369
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 5 10 15

Last 2 5 Subgr oups C apability P lot

16 Within Within O v erall
S tDev 1,3365 S tDev 1,5963
Values

12 Cp 1,12 Pp 0,94
O v erall
C pk 0,88 P pk 0,74
8 C pm *
S pecs
10 15 20 25 30
Sample

Gráfica 5. Análisis de capacidad para el torque del lote 2

 Process Capability Sixpack of C1. .... C10
Xbar C har t C apability H istogr am
1
LSL USL
1 1
1
12 1 S pecifications

Sample Mean
UCL=11,867
_
_ LS L 6
X=10,715 U S L 15
10
LCL=9,563
1 1
1
8
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 13,5 15,0 16,5

S C har t Nor mal P r ob P lot

2,4 1 A D: 1,435, P : < 0,005
1
UCL=2,027
Sample StDev

1,6
_
S=1,181
0,8

LCL=0,335
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 5 10 15

Last 2 5 Subgr oups C apability P lot

16 Within Within O v erall
S tDev 1,21415 S tDev 1,51899
Values

12 Cp 1,24 Pp 0,99
O v erall
C pk 1,18 P pk 0,94
8 C pm *
S pecs
10 15 20 25 30
Sample

Gráfica 6. Análisis de capacidad para el torque del lote 3.

En cuanto a los resultados de microbiología del producto envasado, estos se encuentran

dentro de las especificaciones según la USP 37. En la tabla 4 se muestran los resultados.

Tabla 4. Resultados de microbiología para el producto envasado.

Lote
Especificaciones
1 2 3
Identificación Escherichia coli
Cumple Cumple Cumple
Ausente/1 mL
Recuento Total de microorganismos
Cumple Cumple Cumple
aerobios: Máximo 100 UFC/mL
Recuento total de mohos y levaduras
Cumple Cumple Cumple
Máx 10 UFC/mL

CONCLUSIONES

De acuerdo al seguimiento de fabricación de los tres lotes en estudio, bajo parámetros

establecidos en el protocolo de validación y conservando lo descrito en el Instructivo de
Manufactura, se tiene evidencia suficiente de que los procesos de manufactura y envase
permiten obtener un producto robusto y dentro de especificaciones, además de que es capaz
de mantenerse durante el tiempo. El proceso se encuentra validado para un tamaño de lote
predeterminado

RECOMENDACIONES

Se recomienda realizar seguimiento al estadístico de prueba Cpk para las variables

“Volumen” y “torque” a los siguientes 3 lotes fabricados con el fin de verificar que el arreglo
al eje de la máquina envasadora fue eficaz.

REFERENCIAS.

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Rezquellah_THESIS.pdf