(19)中华人民共和国国家知识产权局 http://epub.sipo.gov.

cn/patent/CN1

(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 104926754 A
(43)申请公布日2015. 09. 23
(21)申请号 201510309883. 9 A61P 29/00(200&. 01)
A61P 37/02{2Q>Q)&. 01)
(22)申请日 2015. 06. 09

(71) 申请人常州善美药物研究开发中心有限公
司
地址213164江苏省常州市武进区常武中路
801号常州科教城天润科技大厦D座
606室

(72) 发明人谢和兵顾书华吕伟红李庆宜
胡汉峰
(51) lnt. Cl.
C07D 295/088{2Q>Q)&. 01)
A61K 31/5375{20>0)&. 01)
A61P J//i7(2006. 01)
A61P 13/12{2Q>Q)&. 01)
A61P /5/^(2006. 01)
A61P Ϊ9/06{200&. 01) 权利要求书1页说明书5页
(54)发明名称
一种大黄酸衍生物及其应用
(57)摘要
本发明公开了一种结构为
OH O OH

黄酸衍生物及其药物制剂在制备治疗糖尿病肾
病、关节炎、痛风性关节炎、风湿性关节炎、系统性
红斑狼疮药物中的用途。
CN 104926754 A 权利要求书 1/1页

1. 一种大黄酸衍生物，结构如下：

OH 0 OH

0 0
-0^o
2. —种药物制剂，它含有权利要求1所述的大黄酸衍生物作为活性成分和药用载体。
3. 权利要求2的药物制剂，其特征在于其中所述药物制剂的剂型包括口服给药制剂、
注射给药制剂、局部给药制剂。
4. 权利要求3的药物制剂，其特征在于其中所述口服给药制剂包括普通片、缓释片、颗
粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂。
5. 权利要求3的药物制剂，其特征在于其中所述注射给药制剂包括无菌注射的水溶
液、无菌注射的水包油微乳液、注射用无菌粉末。
6. 权利要求3的药物制剂，其特征在于其中所述局部给药制剂包括贴剂、栓剂、霜剂、
膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液。
7. 权利要求1 一 6中任一项的药物组合物在制备用于治疗糖尿病肾病、关节炎、痛风性
关节炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮药物中的用途。
CN 104926754 A 说明书 1/5页

—种大黄酸衍生物及其应用

技术领域
[〇〇〇1] 本发明涉及一种大黄酸衍生物，及其在治疗糖尿病和糖尿病肾病中的用途。

背景技术
[0002] 大黄酸（1，8-二羟基蒽醌-3-羧酸)是中药大黄的主要药效成分，属于二羟基蒽醌
羧酸类化合物，具有显著的抗炎、抗肿瘤等药理活性。临床上可用于关节炎的治疗。已上市
的药物双醋瑞因，即为大黄酸的二乙酰基衍生化产物，作为大黄酸的前体药物，用于治疗退
行性关节炎。研宄表明，大黄酸在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN)的防治中疗效
显著，在DN各期发挥多八点、多层次的治疗作用。研宄表明，大黄酸可以抑制IL、TNF\TGF
的产生，从细胞因子调节的角度改善系膜细胞和血管内皮细胞增殖的问题，从而改善肾小
球的病理状况；另一方面，大黄酸通过改变肾脏基因表达谱、保护内皮细胞、改善细胞代谢、
改善胰岛素抵抗达到治疗糖尿病肾病的作用（余佳等，大黄酸及其衍生物的生物活性研宄
进展，[刃药学与临床研宄，2008，16 (2):125-128)。0附178669公开了大黄酸或大黄酸的
盐治疗DN的用途，然而，大黄酸不溶于水、醇和大部分有机溶剂，这极大程度的限制了其制
成药物用于临床使用的可能。口服大黄酸不能完全被胃肠道吸收，生物利用度差。吸收不
完全而残留在胃肠道的大黄酸容易被肠道微生物代谢成蒽酮，这是大黄酸发生腹泻的不良
反应的可能原因。此外，大黄酸还有致癌性、生物利用度低等问题，因此需要对其进行进一
步的研宄。CN200810203112. 1、CN200910028008. 8、US5330981、CN200580003634. 1 公开了
大量大黄酸酯类衍生物。

发明内容
[0003] 本发明提供了一种大黄酸酯类衍生物，结构如下：

OH 0 OH

W
0 0

[0004] 本发明的大黄酸酯类衍生物或其盐可经口或非肠道给药，给药量因药物的不同而
各有不同，对成人而言，每天l-500mg比较合适。
[0005] 经口服给药的制剂形式包括：颗粒剂、片剂、胶囊、含水或含油的混悬液、糖浆剂、
醑剂、锭剂等。所述的经口给药的制剂是使本发明大黄酸酯类衍生物或其盐与常规的药用
辅料例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂
等采用常规方法混合并制备的；非肠道给药的制剂形式包括：注射液、注射剂、栓剂等。制
备上述制剂时，可使用常规的制剂技术制备。
3
CN 104926754 A 说明书 2/5页

[0006] 本发明大黄酸酯类衍生物可以用于制备治疗包括糖尿病、糖尿病肾病、关节炎、类
风湿性关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的药物。

具体实施例
[0007] 本发明将结合实施例作进一步的说明。
[0008] 通过实施例来帮助进一步理解本发明。所用的具体材料、物种和条件都是为了举
例说明本发明，而不是限制本发明的合理范围。本发明的分子结构有的存在立体异构体，它
们通过手性试剂定向合成或分子拆分或经纯化柱制得单纯的立体异构体，这些立体异构体
在本实施例中未全部说明但不限制本发明。
[〇〇〇9] 实施例1:本专利所述的大黄酸衍生物合成
(1)反应式

[〇〇1〇] (2)大黄酸酰氯的制备
称取大黄酸2. lg，置500ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷200ml，氯化亚砜100ml，置50°C
油浴锅加热至回流，搅拌反应5h后，溶液由混浊变为澄清透明，回收溶剂得到黄色固体粉
末。
[0011] (3)大黄酸吗啉乙醇酯的制备
将上步制得的固体粉末用300ml甲苯溶解，置70°C油浴中搅拌，按大黄酸与吗啉乙醇
摩尔比（1 :1)，称取0. 97g吗啉乙醇用少量二氯甲烷溶解，缓慢滴加到反应液中，用三乙胺
调节pH至碱性，溶液变为棕红色，反应2小时停止。
[0012] (4)重结晶
将上述反应液用水洗至水层基本无色，将反应液至50°C旋蒸蒸干，固体经甲苯重结晶
得黄色固体粉末约2. 5g。
[0013]分子量：397,分子式为：C21H19NO7O
[0014] Element Analyzing: C 63.48%, H 4.78%, N 3.53%, 0 28.21%;
ESI-MS(m/s): 338[M+1]+, 336[M-1] + ;
1H-NMR(CDCIs)S: 12.12(1¾ s), 11.99(1¾ s), 7.86(1¾ dd, J=7. 5，I. 1Hz),
7. 82(1H, d, J=L 5Hz), 7. 73(1H, t, J=8.4Hz), 7. 35(1H, dd, J=8. 4, 1.1Hz),
7. 33(3H, d, J=L 6Hz), 3. 83 (4H, s), 3. 67 (3H, s), 3. 45 (3H, s);
13C-匪R(CDC13) δ: 192.6，180.9,171.1 167.4,165.3，162.8，162.7，144,
137.6, 134.1, 133.4, 125.0, 122.6, 120.4, 117.9, 116.4, 115.7, 66. 8(X2),
48. 0, 42. 5〇
[0015] 实施例2本专利所述的大黄酸衍生物抗DN药效学研究

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CN 104926754 A 说明书 3/5页

(1)药效学观察指标：转化生长因子（TGF-β )和纤维连接蛋白（FN)。TGF-β和FN是
糖尿病肾病（DN)发病过程中的重要细胞因子。TGF-β为已知的在糖尿病肾病中致硬化作
用最强的细胞因子，在体外或体内实验中，短期阻断TGF-β活性能抑制细胞外基质的增加
和减轻肾脏纤维化；FN主要分布于系膜基质中，是构成ECM (基底膜）的两种主要的非胶原
糖蛋白之一，DN时正是由于肾小球Col IV、FN、LN等正常ECM成分的过度积聚，才导致GBM
增厚和系膜扩张，成为出现蛋白尿、肾功能进行性下降等临床症状的基础。
[0016] (2)实验方法：本药物体外筛选试验，选择TGF-β和FN作为靶指标，在低糖(模拟
正常对照组）和高糖(模拟糖尿病肾病模型组）培养下的肾小球系膜细胞，经试验药物的处
理后，利用实时荧光定量PCR的方法观察TGF- β和FN在体外培养条件的表达情况。实验
中以高糖培养中TGF-β和FN的表达为1，正常对照组(低糖培养）和试验药物组的表达与
之比〈1为该药物对细胞因子有抑制作用，预示体外试验有较好的抗DN活性；>1者表示对
该细胞因子无抑制作用，体外抗DN活性较弱。细胞因子的表达实验中每种药物进行六组重
复取样，并进行统计学处理。
[0017] (3)实验结果：结果见表1:
表1本专利药物对肾小球系膜细胞的TGF-β和FN表达结果
指标 低糖对照组 高糖模型组 药物组
TGF 0. 611 1 0. 645*
FN 0. 143 1 0. 454*
VS高糖模型组，*Ρ〈0. 05。
[0018] (4)实验结论：药物对细胞因子有显著抑制作用，预示体外试验有较好的抗DN活
性。
[0019] 实施例3本专利所述的大黄酸衍生物抗痛风性关节炎药效学研宄
(1)观察指标：
肿胀率（％)=(致炎后足跖体积-致炎前足跖体积）/致炎前跖体积X100% ;
肿胀抑制率（％)=(模型组足趾肿胀率-给药组足趾肿胀率）/模型组肿胀率X 100%。
[0020] (2)实验方法：实验分成模型对照组、给药组。每组10只大鼠，灌胃每天2次，专利
药物组灌胃给予本专利大黄酸衍生物，日剂量9mg/kg，连续1周，模型组给予同体积的生理
盐水，正常供应食物和水。末次给药后，向模型对照组大鼠足跖注射尿酸钠，引起局部组织
肿胀疼痛末次给药后1小时，先在右侧踝关节上用记号笔做标记线，将右踝关节放入足趾
容积测量仪的测试杯至标记线处，记录致炎前足跖排水量；然后用75%酒精消毒大鼠右后
足趾部位，将事先经灭菌配制好的尿酸钠溶液0. Iml (100mg/ml)注入大鼠足跖皮下致炎，
测量致炎后l、2、3、4、5h测定大鼠右后足跖排水量，按公式计算肿胀率；将受试各组致炎后
测量的5次结果取平均值，计算肿胀抑制率。
[0021] (3)实验结果：见表2、表3。
[0022] 表2.本专利药物对SD大鼠MSU足趾致炎后足跖肿胀程度的影响（n=10 ;x± S )

5
CN 104926754 A 说明书 4/5页

植 Qlt
疆H Ih Λ 3h 4k 51

摸蟹对麗组 I3J 土 2.41 I5J±5.40 15.2.M.27 14.4土2.45 m 士 3—13

专利药_ I0J±1 99* 10.5±3Λ2· t0.5±IJ9·* 10J±3J7* SJ8±1JS**

*Ρ〈0·05，#Ρ〈0·01,与模型组比较。
[0023] 表3.本专利药物对足跖致炎后5h平均肿胀率和肿胀抑制率的影响（n=10 ;x±s )
组另IJ 给药后平均肿胀率（％) 肿胀抑制率（％)
模型对照组 14. 3±2. 46
专利药物组 10. 2± 1.88** 28. 67
#P〈0. 01，与模型组比较。
[0024] (3)结论：本专利大黄酸衍生物灌胃给药能显著减轻由注射尿酸盐引起的大鼠足
跖肿胀程度。对尿酸钠引起的急性痛风炎症有较好的抑制作用。
[0025] 实施例4本专利所述的大黄酸衍生物抗系统红斑狼疮、风湿性关节炎药效学研宄
注射佐剂引起的是免疫性炎症，向大鼠足跖注射完全弗氏佐剂可引起足跖炎性肿胀。
[0026] ( 1)观察指标：
肿胀度（ml )=(致炎后足跖排水量-致炎前足跖排水量）/致炎前足跖排水量X 100 ;
肿胀抑制率（％)=(模型组足跖肿胀度-给药组足跖肿胀度）/模型组足跖肿胀
度 XlOOo
[0027] (2)实验方法：实验分成2组，药物组和空白对照组，灌胃每天2次，药物组给予本
专利大黄酸衍生物，日剂量6mg/kg，连续1周，模型组给予同体积的生理盐水，正常供应食
物和水。末次给药后，在注射佐剂前用记号笔先在下肢踝关节处划上标记线，用于标定足趾
容积测量时下肢在测量杯中放置的深度，测量连续两次，取平均值作为致炎前的基础值；末
次给药后1小时用75%酒精消毒大鼠右后足跖部位，注射佐剂0. lml，18h后再次测定大鼠
右后足跖排水容积，连续两次。根据排水量计算组间肿胀度及肿胀抑制率。
[0028] (3 )实验结果：见表4。
[0029] 表4.专利药物对角叉菜胶诱发大鼠足趾肿胀的抑制作用（n=10)
组另IJ 剂量 肿胀率（％) 肿胀抑制率（％)
模型对照组 —
— 39. 4±3. 51
专利药物组 6mg/kg 33. 3±2. 66* 15. 5
与对照组比较，*P〈〇. 05。
[0030] (4)实验结论：本专利大黄酸衍生物灌胃给药对防止佐剂诱发的大鼠免疫性关节
炎有显著的作用。
[0031] 实施例5本专利所述的大黄酸衍生物抗急性关节炎药效学研宄
局部注射角叉菜胶可以引起前列腺素（PG)合成增加，PG与激肽和血管活性物质一起
参与急性炎症反应，这一实验的目的也是了解本专利大黄酸衍生物对急性炎症的治疗作
用。
[0032] ( 1)观察指标：
肿胀度（ml )=(致炎后足跖排水量-致炎前足跖排水量）/致炎前足跖排水量X 100 ;
6
CN 104926754 A 说明书 5/5页

肿胀抑制率（％)=(模型组足跖肿胀度-给药组足跖肿胀度）/模型组足跖肿胀
度 XlOOo
[0033] (2)实验方法：实验分成2组，药物组和空白对照组，灌胃每天2次，药物组给予本
专利大黄酸衍生物，日剂量8mg/kg，连续1周，模型组给予同体积的生理盐水，正常供应食
物和水。末次给药后，在注射角叉菜胶前用记号笔先在下肢踝关节处划上标记线，用于标定
足趾容积测量时下肢在测量杯中放置的深度，测量注射致炎剂前（致炎后〇小时）数据；于
末次给药后1小时用75%酒精消毒大鼠右后足跖部位，注射角叉菜胶0. Iml致炎，测量致炎
后l、2、4、6h大鼠右后足跖排水容积，计算肿胀度及肿胀抑制率。
[0034] (3)实验结果：见表5。
[0035] 表5.专利药物对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀程度的影响（n=10;x±s)

“ 酬不耐间涵臟（％)
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. . .:—^—111一1. . . 2h...... I..........
Λ
酵娜 …7狐叫m娜十嫌〇5 22 孤 09

专剩轉物组 6.6±4.53 I 8.3趙67*. I 10.7述52* 14._.16本家

与模型对照组比较，*P〈〇. 05, #P〈0. 01。
[0036] 表6专利药物对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀程度的影响（n=10 ;x±s )
组别 剂量 平均肿胀度（％) 肿胀抑制率（％)
模型对照组 —
— 15. 4±5. 21
专利药物组 8mg/kg 9. 9±3. 22** 35. 7

与模型对照组比较，#P〈〇. 01。
[0037] (4)实验结论：本专利药物大黄酸衍生物灌胃给药对由角叉菜胶引起的大鼠足跖
急性炎症具有明显的抑制作用。