La enfermedad de Alzheimer (EA), tambi�n denominada demencia senil de tipo

Alzheimer (DSTA) o simplemente alzh�imer,1? es una enfermedad neurodegenerativa que

se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en
su forma t�pica por una p�rdida de la memoria inmediata y de otras capacidades
mentales (tales como las capacidades cognitivas superiores), a medida que mueren
las c�lulas nerviosas (neuronas) y se atrofian diferentes zonas del cerebro. La
enfermedad suele tener una duraci�n media aproximada �despu�s del diagn�stico� de
10 a�os,2? aunque esto puede variar en proporci�n directa con la severidad de la
enfermedad al momento del diagn�stico.

La enfermedad de Alzheimer es la forma m�s com�n de demencia, es incurable y

terminal, y aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 a�os de edad,3?
aunque tambi�n en raros casos puede desarrollarse a partir de los 40 a�os. Los
s�ntomas de la enfermedad como una entidad nosol�gica definida fueron identificados
por el psiquiatra alem�n Emil Kraepelin,4? mientras que la neuropatolog�a
caracter�stica fue observada por primera vez por el psiquiatra y neur�logo alem�n
Alois Alzheimer en 1906.5?6?7? As� pues, el descubrimiento de la enfermedad fue
obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo,
dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatol�gica de
los des�rdenes psiqui�tricos, decidi� nombrar a la enfermedad Alzheimer en honor a
su compa�ero.

Por lo general, el s�ntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevos recuerdos,

pero suele confundirse con actitudes relacionadas con la vejez o el estr�s.8? Ante
la sospecha de alzh�imer, el diagn�stico se realiza con evaluaciones de conductas
cognitivas, as� como neuroim�genes, si est�n disponibles.9? A medida que progresa
la enfermedad, aparecen confusi�n mental, irritabilidad y agresi�n, cambios del
humor, trastornos del lenguaje, p�rdida de la memoria de corto plazo y una
predisposici�n a aislarse a medida que declinan los sentidos del paciente.8?10?
Gradualmente se pierden las funciones biol�gicas, que finalmente conllevan a la
muerte.11? El pron�stico para cada individuo es dif�cil de determinar. El promedio
general es de siete a�os,12? menos del 3% de los pacientes viven m�s de 14 a�os
despu�s del diagn�stico.13?

La causa de la enfermedad de Alzheimer permanece desconocida, aunque las �ltimas

investigaciones parecen indicar que est�n implicados procesos de tipo pri�nico.14?
Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparici�n de placas seniles y
ovillos neurofibrilares.15? Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios
sintom�ticos, pero no hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de la
enfermedad.16? No obstante, casos preliminares de asociaci�n de demencia por
Alzheimer con la enfermedad cel�aca mostraron la mejor�a con el seguimiento de una
dieta sin gluten.17?

Para la prevenci�n del alzh�imer, se han sugerido varios h�bitos conductuales, pero
no hay evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones,
incluyendo la estimulaci�n mental y la dieta equilibrada.18? El papel que juega el
cuidador del sujeto con alzh�imer es fundamental,19? aun cuando las presiones y la
demanda f�sica de esos cuidados pueden llegar a ser una gran carga personal.20?21?
22?

El D�a Internacional del Alzheimer se conmemora el 21 de septiembre, fecha elegida

por la OMS y la Federaci�n Internacional de Alzheimer, en la cual se llevan a cabo
actividades en diversos pa�ses para concienciar y ayudar a prevenir la enfermedad.
La Organizaci�n Mundial de la Salud (OMS) realiz� en 2015 su Primera Conferencia
Ministerial de la OMS sobre la Acci�n Mundial contra la Demencia.

�ndice
1 Historia
2 Epidemiolog�a
3 Etiolog�a
3.1 Hip�tesis colin�rgica
3.2 Hip�tesis de los trastornos metab�licos
3.3 Exposici�n al aluminio
3.4 Consumo de gluten
3.5 Hip�tesis de las prote�nas �-amiloide y tau
3.6 Hip�tesis microbiol�gicas
4 Patogenia
4.1 Neuropatolog�a
4.2 Bioqu�mica
4.3 Patolog�a
4.4 Gen�tica
5 Cuadro cl�nico
5.1 Predemencia
5.2 Demencia inicial
5.3 Demencia moderada
5.4 Demencia avanzada
6 S�ntomas y etapas
6.1 Etapa 1 o leve
6.2 Etapa 2 o moderada
6.3 Etapa 3 o grave
7 Diagn�stico
7.1 Criterios de diagn�stico
7.2 Herramientas de diagn�stico
8 Tratamiento
8.1 Tratamientos farmacol�gicos
8.2 Tratamientos no farmacol�gicos
8.2.1 Retrasar el avance del alzh�imer
8.3 Intervenci�n psicosocial
8.4 Cuidados
8.5 Tratamientos en fase de investigaci�n
8.5.1 Vacunas
8.5.2 Ultrasonido
8.5.3 C�lulas madre
8.5.4 Marcapasos cerebral
9 Prevenci�n
10 V�ase tambi�n
11 Referencias
12 Enlaces externos
Historia
M�dicos griegos y romanos asociaron la vejez con la demencia.7? Pero no fue hasta
1901 cuando el psiquiatra alem�n Alois Alzheimer identific� el primer caso de lo
que se conoce hoy como enfermedad de Alzheimer en una mujer de 51 a�os de edad;
esta mujer se llamaba Auguste Deter. El investigador hizo seguimiento de su
paciente hasta su muerte en 1906, y entonces pudo observar el cerebro. Despu�s de
este momento pudo reportar p�blicamente por primera vez el caso.23?

Uno de los primeros s�ntomas de una mujer de 51 a�os fue un fuerte sentimiento de
celos hacia su marido. Pronto mostr� progresivos fallos de memoria, no pod�a
encontrar el camino a casa, arrastraba objetos sin sentido, se escond�a o a veces
pensaba que otras personas quer�an matarla, de forma que empezaba a gritar.

Durante su internamiento, sus gestos mostraban una completa impotencia. Estaba

desorientada en tiempo y espacio. De cuando en cuando dec�a que no entend�a nada,
que se sent�a confusa y totalmente perdida. A veces consideraba la llegada del
m�dico como la visita de un funcionario y ped�a perd�n por no haber acabado su
trabajo, mientras que otras veces comenzaba a gritar por temor a que el m�dico
quisiera operarla. En ocasiones lo desped�a completamente indignada, chillando
frases que indicaban su temor a que el m�dico quisiera herir su honor. De vez en
cuando estaba completamente delirante, arrastrando las mantas de un lado a otro,
llamando a su marido y a su hija, y con aspecto de tener alucinaciones auditivas.
Con frecuencia gritaba durante horas y con una voz horrible.

La regresi�n mental avanz� gradualmente. Tras cuatro a�os y medio de enfermedad, la

paciente falleci�. Al final estaba completamente ap�tica y confinada a la cama,
donde adoptaba una posici�n fetal.

Extractos del texto de Alois Alzheimer, 190723?24?25?

Tras la muerte de la mujer, Alzheimer le examin� el cerebro al microscopio. Anot�
las alteraciones de las "neurofibrillas", elementos del citoesqueleto te�idos con
una soluci�n de plata.

La preparaci�n de plata de Bielschowsky mostr� cambios muy caracter�sticos de las

neurofibrillas. Sin embargo, en el interior de la c�lula de aspecto normal se pod�a
observar una o varias fibras �nicas que eran prominentes por su grosor y su
impregnabilidad. En una etapa m�s avanzada, muchas fibrillas dispuestas en paralelo
mostraban los mismos cambios. Luego se acumulaban formando densos haces y
gradualmente avanzaban hacia la superficie de la c�lula. Algunas veces, el n�cleo y
el citoplasma desaparec�an, y solo un conjunto de haces de fibrillas indicaba el
lugar donde hab�a existido una neurona.
Como estas fibras pod�an ser te�idas con tinciones diferentes de las neurofibrillas
normales, ten�a que haberse producido una transformaci�n qu�mica de la sustancia
fibrilar. Esta podr�a ser la raz�n por la que las fibrillas sobreviv�an a la
destrucci�n de la c�lula. Parece que la transformaci�n de las fibrillas coincide
con el almacenamiento de un producto patol�gico todav�a no bien conocido del
metabolismo de la neurona. Alrededor de un cuarto o un tercio de todas las neuronas
de la corteza cerebral mostraban esas alteraciones. Numerosas neuronas,
especialmente en las capas celulares altas, hab�an desaparecido totalmente.

Extra�do del texto de Alois Alzheimer, 190723?24?25?

Durante los siguientes cinco a�os, la literatura m�dica report� al menos once casos
similares, algunos de ellos utilizando ya el t�rmino �enfermedad de Alzheimer�.7?
La enfermedad fue categorizada por primera vez por Emil Kraepelin despu�s de la
supresi�n de algunos elementos cl�nicos concomitantes como delirios y
alucinaciones, as� como caracter�sticas histol�gicas irrelevantes para la
enfermedad, como los cambios arterioscler�ticos, los cuales figuraban en el informe
original sobre Auguste D.26? En la octava edici�n de su libro de texto de
Psiquiatr�a, publicado en 1910, incluy� a la enfermedad de Alzheimer, denominada
tambi�n por Kraepelin �demencia presenil�, como un subtipo de demencia senil.27?

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagn�stico del alzh�imer era reservado
para las personas entre las edades de 45 y 65 a�os con s�ntomas de demencia. La
terminolog�a ha cambiado desde 1977, cuando, en una conferencia sobre alzh�imer, se
lleg� a la conclusi�n de que las manifestaciones cl�nicas y patol�gicas de la
demencia presenil y senil eran casi id�nticas, aunque los autores tambi�n agregaron
que ello no descartaba la posibilidad de que tuviesen causas diferentes.28? Esto, a
la larga, conllev� a que se hiciera el diagn�stico del alzh�imer independientemente
de la edad.29? El t�rmino demencia senil del tipo Alzheimer fue empleado durante un
tiempo para describir el trastorno en aquellos mayores de 65 a�os, mientras que la
enfermedad cl�sica de Alzheimer se reservaba para los de edades menores.
Finalmente, el t�rmino enfermedad de Alzheimer fue aprobado oficialmente en la
nomenclatura m�dica para describir a individuos de todas las edades con un patr�n
de s�ntomas: caracter�stica, curso de la enfermedad y neuropatolog�a comunes.30?

Epidemiolog�a
Tasas de incidencia del alzh�imer despu�s de los 65 a�os de edad31?
Edad Incidencia
(nuevos casos)
por cada mil
personas
65�69 ?3
70�74 ?6
75�79 ?9
80�84 23
85�89 40
90�?? 69
La incidencia en estudios de cohortes muestra tasas entre 10 y 15 nuevos casos cada
mil personas al a�o para la aparici�n de cualquier forma de demencia y entre 5 a 8
para la aparici�n del alzh�imer.31?32? Es decir, la mitad de todos los casos nuevos
de demencia cada a�o son pacientes con alzh�imer. Tambi�n hay diferencias de
incidencia dependiendo del sexo, ya que se aprecia un riesgo mayor de padecer la
enfermedad en las mujeres, en particular entre la poblaci�n mayor de 85 a�os.32?33?

La prevalencia es el porcentaje de una poblaci�n dada con una enfermedad. La edad

avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir alzh�imer: mayor frecuencia a
mayor edad. En los Estados Unidos, la prevalencia del alzh�imer fue de un 1,6 % en
el a�o 2000, tanto en la poblaci�n general como en la comprendida entre los 65 y 74
a�os. Se apreci� un aumento del 19 % en el grupo de los 75-84 a�os y del 42 % en el
mayor de 84 a�os de edad;34? sin embargo, las tasas de prevalencia en las regiones
menos desarrolladas del mundo son inferiores.35? La Organizaci�n Mundial de la
Salud estim� que en 2005 el 0,379 % de las personas a nivel mundial ten�an demencia
y que la prevalencia aumentar�a a un 0,441 % en 2015 y a un 0,556 % en 2030.36? Por
otro lado, para el a�o 2010 la Alzheimer's Disease International ha estimado una
prevalencia de demencia del 4,7 % a nivel mundial para personas con 60 a�os o
m�s,37? representando por cierto cifras al alza respecto a varios estudios
publicados con anterioridad (10 % superiores a las estimadas para The Lancet en
2005).35? Otro estudio estim� que en el a�o 2006, un 0,4 % de la poblaci�n mundial
(entre 0,17�0,89 %; valor absoluto aproximadamente 26,6 millones con un rango entre
11,4�59,4 millones) se vio afectada por alzh�imer y que la prevalencia triplicar�a
para el a�o 2050.38?

En 2015 la Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Acci�n Mundial contra

la Demencia estim� en 47.5 millones el n�mero de casos en el mundo.39?

Etiolog�a
Las causas del alzh�imer no han sido descubiertas completamente. Existen tres
principales hip�tesis para explicar el fen�meno: el d�ficit de la acetilcolina, la
acumulaci�n de amiloide o tau y los trastornos metab�licos.

Hip�tesis colin�rgica
La m�s antigua de ellas, y en la que se basan la mayor�a de los tratamientos
disponibles en el presente, es la hip�tesis colin�rgica, la cual sugiere que el
alzh�imer se debe a una reducci�n en la s�ntesis del neurotransmisor acetilcolina.
Esta hip�tesis no ha recibido un apoyo global por la raz�n de que los medicamentos
que tratan una deficiencia colin�rgica tienen reducida efectividad en la prevenci�n
o cura del alzh�imer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan
inicio a una acumulaci�n a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamaci�n
generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la s�ntesis del
neurotransmisor.40?41?

Hip�tesis de los trastornos metab�licos

Algunas investigaciones recientes han relacionado la demencia,42? incluyendo la
enfermedad de Alzheimer,43? con des�rdenes metab�licos,44? particularmente con la
hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresi�n de receptores de la
insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central,
preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une
a su receptor celular, se promueve la activaci�n de cascadas de se�alizaci�n
intracelular que conducen al cambio de la expresi�n de los genes relacionados con
los procesos de plasticidad sin�ptica y de las enzimas relacionadas con el despeje
de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina
promueven la disminuci�n de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.

En esencia, el alzh�imer puede ser considerado como una forma de diabetes de

cerebro que tiene elementos tanto de resistencia a la insulina como de deficiencia
de insulina. Para consolidar este concepto, se ha propuesto que el alzh�imer sea
conocido como "diabetes tipo 3".45? El alzh�imer est� asociado con una progresiva
resistencia a la insulina cerebral en ausencia de DM2, de resistencia a la insulina
perif�rica o de obesidad. Estudios post mortem demostraron que tanto molecular como
bioqu�micamente, as� como la transducci�n de se�ales anormales en el alzh�imer eran
virtualmente id�nticas a lo que ocurr�a en la diabetes mellitus tipo I y II. Al
administrar localmente drogas prodiab�ticas, como la estreptozotocina, estas
generan da�o cognitivo, con deficiencia espacial y de memoria, as� como
neurodegeneraci�n t�pica de alzh�imer, pero no generan diabetes mellitus.46?

Exposici�n al aluminio
A pesar de la pol�mica existente en torno al papel que tiene el aluminio como
factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, en los �ltimos a�os los estudios
cient�ficos han revelado que este metal podr�a estar relacionado con el desarrollo
de la enfermedad. Los resultados muestran que el aluminio se asocia a varios
procesos neurofisiol�gicos que provocan la caracter�stica degeneraci�n del
alzh�imer.47?48? Sin embargo, algunas personas que han estado cr�nicamente
expuestas al aluminio, a trav�s de alimentos o agua, no han mostrado ning�n s�ntoma
de la enfermedad. La probable explicaci�n es que su intestino mantiene la funci�n
de barrera protectora, que evita el paso de sustancias t�xicas a la sangre y las
consecuentes reacciones.47?

Consumo de gluten
Art�culo principal: Trastornos neurol�gicos relacionados con el gluten
Se han documentado casos de asociaci�n de demencia por Alzheimer con el consumo de
gluten y la mejor�a con el seguimiento de una dieta sin gluten.17?

Hip�tesis de las prote�nas �-amiloide y tau

Otra hip�tesis propuesta en 199149? se ha relacionado con el acumulo an�malo de la
prote�na beta-amiloide (tambi�n llamada amiloide A�) y tau en el cerebro de los
pacientes con alzh�imer.50? En una minor�a de pacientes, la enfermedad se produce
por la aparici�n de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP,
localizado en el cromosoma 21. En este �ltimo caso la enfermedad aparece
cl�sicamente en personas con el s�ndrome de Down (trisom�a en el cromosoma 21),
casi universalmente en los 40 a�os de vida y se transmite de padres a hijos (por lo
que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzh�imer en los pacientes
que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relaci�n en el cromosoma 21,
y la tan elevada frecuencia de aparici�n de la enfermedad en las trisom�as de ese
cromosoma, hacen que la teor�a sea muy evidente.51?52?

Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzh�imer est�
caracterizado por dep�sitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teor�a
de este art�culo).53? Su componente principal es el p�ptido beta-amiloide de 42
amino�cidos (�A42), en cuyo proceso de producci�n es fundamental la participaci�n
de la ?-secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN).54?

De esta manera se instituye un nuevo grupo de mol�culas implicadas en la g�nesis de

la enfermedad del Alzheimer y fundamental para su comprensi�n. Adem�s son de
notable actualidad debido a que su descubrimiento es relativamente reciente y a las
posibilidades que ofrecen como dianas terap�uticas.55? Para comprender qu� son
estas mol�culas, debemos se�alar que se trata de un grupo de sustancias pept�dicas
producidas principalmente en el cerebro.56?55? Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con
una estructura similar. La funci�n principal que desempe�an ambas PSEN consiste en
el procesamiento proteol�tico de numerosas prote�nas de membrana de tipo 1, entre
ellas la APP, formando parte de la ? secretasa; de ah� la importancia de las PSEN
en la enfermedad de Alzheimer, ya que a trav�s de la regulaci�n de la ? secretasa
determinan la forma de A� que se genera y por tanto su acumulaci�n en el tejido
cerebral.57?54?58? El alzh�imer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones
en el cromosoma 21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que
codifican para PSEN1 y PSEN2, respectivamente. Estas mutaciones tienen como
resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentraci�n de �A, mientras que
el alzh�imer de inicio tard�o se relaciona con mutaciones en el gen de la
apolipoproteina E.53?59? El gen que codifica la PSEN1, del que se conocen 177
mutaciones distintas, es el responsable de la aparici�n del alzh�imer de inicio tan
temprano como a los 23 a�os. La mutaci�n de la PSEN2 es la causante de menos del 1%
de los casos de alzh�imer autos�micos dominantes, influyendo m�s en estos
portadores los factores ambientales.60?61?62?63? La revisi�n de diferentes
art�culos nos ha conducido a la conclusi�n de que existe una relaci�n entre las
PSEN y el alzh�imer. Actualmente el avance en las t�cnicas de secuenciaci�n del
genoma ha aportado gran cantidad de informaci�n sobre las PSEN, su funci�n, la
localizaci�n en nuestros genes, la implicaci�n de estas en la formaci�n de �A, etc.
No obstante, hoy en d�a a�n se observan lagunas en cuanto a los mecanismos
moleculares en los que est�n implicadas las PSEN.

Otro gran factor de riesgo gen�tico es la presencia del gen de la APOE4

(apolipoprote�na relacionada con la hiperlipoproteinemia y la hipercolesterolemia
familiar), el cual tiende a producir una acumulaci�n amiloide en el cerebro antes
de que aparezcan los primeros s�ntomas del alzh�imer. Por ende, la deposici�n del
amiloide A� tiende a preceder la cl�nica del alzh�imer.64? Otras evidencias parten
de los hallazgos en ratones gen�ticamente modificados, los cuales solo expresan un
gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de
placas amiloides fibrilares.65? Se descubri� una vacuna experimental que causaba la
eliminaci�n de estas placas pero no ten�a efecto sobre la demencia.66?

Los dep�sitos de las placas no tienen correlaci�n con la p�rdida neuronal.67? Esta
observaci�n apoya la hip�tesis tau, la cual defiende que es esta prote�na la que da
inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.50? De acuerdo con
este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas an�malas, distribuy�ndose en
largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los
cuerpos de las c�lulas nerviosas.68? Cuando esto ocurre, los microt�bulos se
desintegran, colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar
inicio a las primeras disfunciones en la comunicaci�n bioqu�mica entre una neurona
y la otra y conllevar la muerte de estas c�lulas.69?

Seg�n un trabajo realizado por un equipo de cient�ficos de la Universidad de

Cambridge, en Reino Unido cuyos resultados se publican en Brain70?, la prote�na
tau, causante de la muerte de las c�lulas nerviosas, se disemina por todo el
cerebro en la enfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, bloquear su propagaci�n
puede evitar que la enfermedad aflore.

Se considera que los s�ntomas del Alzheimer est�n causados por la acumulaci�n en el
cerebro de dos prote�nas an�malas: la prote�na beta amiloide y la prote�na tau. Se
cree que la beta amiloide se produce primero, fomentando la aparici�n y la
diseminaci�n de tau, y que es esta �ltima la que destruye las c�lulas nerviosas,
mermando la memoria y las funciones cognitivas.

Hasta hace unos a�os solo era posible observar la acumulaci�n de estas prote�nas
mediante el examen de los cerebros de los pacientes post mortem. Sin embargo, los
recientes desarrollos en la tomograf�a por emisi�n de positrones (PET) han
permitido a los cient�ficos comenzar a visualizar su acumulaci�n en pacientes que
est�n vivos.

La forma en que tau se presenta en todo el cerebro ha sido tema de especulaci�n

entre los cient�ficos y se han propuesto tres hip�tesis:

Una hip�tesis es que la tau an�mala comienza en un punto y desde ah� se propaga a
otras regiones, desencadenando una reacci�n en cadena. Esta idea es conocida como
la "propagaci�n transneuronal" y est� respaldada por estudios en ratones. Cuando a
un rat�n se le inyecta una prote�na tau humana an�mala, esta se propaga r�pidamente
por todo el cerebro. Sin embargo, debe reconocerse que la cantidad de tau inyectada
es mucho m�s alta que los niveles de tau observados en cerebros humanos y la
prote�na se propaga r�pidamente por el cerebro de un rat�n mientras se disemina
lentamente por el cerebro humano.
La hip�tesis de la "vulnerabilidad metab�lica", que considera que la prote�na tau
se produce localmente en las c�lulas nerviosas, pero que algunas regiones presentan
mayores demandas metab�licas y, por lo tanto, son m�s vulnerables a la prote�na. En
estos casos, tau es un marcador de sufrimiento en las c�lulas.
Y la �ltima hip�tesis, del "soporte tr�fico", tambi�n plantea que algunas regiones
cerebrales son m�s vulnerables que otras, pero que esto tiene menos que ver con la
demanda metab�lica y m�s con la falta de nutrici�n en la regi�n o con los patrones
de expresi�n g�nica.
Los avances en el escaneo PET permiten actualmente hacer comparaciones entre estas
hip�tesis.

Los cient�ficos analizaron las conexiones funcionales dentro de los cerebros de los
pacientes de Alzheimer y lo compararon con los niveles de tau. Sus hallazgos
respaldan la idea de la propagaci�n transneuronal, es decir, que tau comienza en un
lugar y se propaga. Al mismo tiempo encontraron que no se cumpl�an las predicciones
para las �ltimas dos hip�tesis.

Seg�n Thomas Cope, el primer autor del estudio, la propagaci�n transneuronal es la

correcta, las �reas del cerebro que est�n m�s conectadas tienen la mayor
acumulaci�n de la prote�na tau an�mala y la transmitir�n a sus conexiones. En la
enfermedad de Alzheimer, la regi�n cerebral m�s com�n para tau que aparece primero
es la regi�n de la memoria, en el �rea de la corteza entorrinal, que est� al lado
del hipocampo. Los primeros s�ntomas en el Alzheimer tienden a ser problemas de
memoria y el estudio de Cope sugiere que la tau luego se propaga por el cerebro,
infectando y destruyendo las c�lulas nerviosas a medida que avanza, lo que hace que
los s�ntomas del paciente empeoren progresivamente.

Esta confirmaci�n es importante porque indica que se puede ralentizar o incluso

detener la progresi�n de la enfermedad de Alzheimer mediante el desarrollo de
f�rmacos para evitar que tau se mueva a lo largo de las neuronas.

Hip�tesis microbiol�gicas
Existen numerosas Hip�tesis (m�todo cient�fico) que han sido manejadas a lo largo
de la historia de la patogenia del Alzheimer, que no han sido confirmadas por
estudios independientes posteriores.
En 2013, un equipo de investigaci�n public� un estudio estad�stico 71? en el que
hall� correlaci�n entre las infecciones f�ngicas diseminadas y la enfermedad de
Alzheimer. Esta hip�tesis no han sido confirmada.
En 2018 la hip�tesis de un equipo, plantea que la bacteria Porphyromonas gingivalis
podr�a ser una de las causas de enfermedad de Alzheimer.72? Esta hip�tesis no han
sido confirmada.

Patogenia

Imagen histopatol�gica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un

paciente con la enfermedad de Alzheimer. Impregnaci�n con plata.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la p�rdida de neuronas y sinapsis en
la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta p�rdida resulta en
una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneraci�n en el l�bulo
temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvoluci�n
cingulada.41?

Neuropatolog�a
Las placas son dep�sitos densos, insolubles, de la prote�na beta-amiloide y de
material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas
contin�an creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la c�lula nerviosa,
los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen
estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento. Sin
embargo, los pacientes con alzh�imer tienen un mayor n�mero en lugares espec�ficos
del cerebro, como el l�bulo temporal.73?

Bioqu�mica
La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla
prote�nas o proteopat�a, debido a la acumulaci�n de prote�nas A� y tau,
anormalmente dobladas, en el cerebro.74? Las placas neur�ticas est�n constituidas
por peque�os p�ptidos de 39�43 amino�cidos de longitud, llamados beta-amiloides
(abreviados A-beta o A�). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una
prote�na de mayor tama�o conocida como Prote�na Precursora de Amiloide (APP, por
sus siglas en ingl�s). Esta prote�na es indispensable para el crecimiento de las
neuronas, para su supervivencia y su reparaci�n postda�o.75?76? En la enfermedad de
Alzheimer, un proceso a�n desconocido es el responsable de que la APP sea dividida
en varios fragmentos de menor tama�o por enzimas que catalizan un proceso de
prote�lisis.77? Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se
agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microsc�picamente densas
conocidas como placas seniles.15?78?

La enfermedad de Alzheimer se considera, debido a la agregaci�n anormal de la

prote�na tau, como una tauopat�a. Las neuronas sanas est�n compuestas por
citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de
microt�bulos. Estos microt�bulos act�an como rieles que gu�an los nutrientes y
otras mol�culas desde el cuerpo neuronal hasta los extremos de los axones y
viceversa. Cada prote�na tau estabiliza los microt�bulos cuando es fosforilada y
por esa asociaci�n se le denomina prote�na asociada al microt�bulo. En el
alzh�imer, la tau debido a cambios qu�micos que resultan en su hiperfosforilaci�n,
se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y de esta manera,
desintegra el sistema de transporte de la neurona.79?

Enzimas actuando sobre la prote�na precursora de Amiloides (APP) cort�ndola en

fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formaci�n de las
placas seniles del Alzheimer.
Patolog�a

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la prote�na tau producen la

desintegraci�n de los microt�bulos en las c�lulas cerebrales.
No se ha explicado por completo c�mo la producci�n y agregaci�n de los p�ptidos A�
(beta Amiloides) desempe�an un papel rol en el alzh�imer.80? La f�rmula tradicional
de la hip�tesis amiloide apunta a la acumulaci�n de los p�ptidos A� como el evento
principal que conlleva la degeneraci�n neuronal. La acumulaci�n de las fibras
amiloides, que parece ser la forma an�mala de la prote�na responsable de la
perturbaci�n de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte
celular programada, llamada apoptosis.81? Se sabe tambi�n que la A� se acumula
selectivamente en las mitocondrias de las c�lulas cerebrales afectadas en el
alzh�imer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzim�ticas, as� como alterar
la utilizaci�n de la glucosa por las neuronas.82?
Varios mecanismos inflamatorios y la intervenci�n de las citoquinas pueden tambi�n
desempe�ar un papel en la patolog�a de la enfermedad de Alzheimer. La inflamaci�n
es el marcador general de da�o en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser
secundaria al da�o producido por el alzh�imer, o bien, la expresi�n de una
respuesta inmunol�gica.83?

Gen�tica
La gran mayor�a de los pacientes de esta enfermedad, tienen o han tenido alg�n
familiar con alzh�imer. Tambi�n hay que decir que en una peque�a proporci�n de los
pacientes, el Alzheimer es debido a una generaci�n autos�mica dominante, que hace
que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10% de los casos, el
alzh�imer aparece antes de los 60 a�os de edad como consecuencia de mutaciones
autos�micas dominantes, representando, apenas, un 0,01% de todos los casos.84?85?
86? Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la
prote�na precursora de amiloide (la APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2.84?
Si bien la forma de aparici�n temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por
mutaciones en tres genes b�sicos, la forma m�s com�n no se ha podido explicar con
un modelo puramente gen�tico. La presencia del gen de la apolipoprote�na E es el
factor de riesgo gen�tico m�s importante para padecer Alzheimer, pero no permite
explicar todos los casos de la enfermedad.84?

En 1987, se descubri� la relaci�n de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma

21. Esto fue importante porque la mayor�a de los afectados por el "s�ndrome de
Down", o trisom�a del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatol�gicas similares a
las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA. John Hardy y sus
colaboradores en 1991 afirmaron que este gen estaba implicado en la Enfermedad de
Alzheimer en un reducido n�mero de familias. Sin embargo, se considera que de entre
5-10% de los familiares con la enfermedad precoz la padecen debido a una mutaci�n
de este gen. Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el p�ptido
Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededor de este p�ptido). Las mutaciones
produc�an un aumento de las concentraciones del p�ptido Ab. Esto llev� a la
formaci�n de la hip�tesis de "cascada amieloide" en los a�os 90. La "cascada
amieloide" consiste en que la gran producci�n de Ab llevar�a a la formaci�n de
dep�sitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles ser�an nocivas para las
c�lulas que producir�an ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia.
M�s tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad del
Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llev� a una cadena de errores y con ello
unas conclusiones err�neas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante
las t�cnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen
se encuentra entre los dominios 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones
hidrof�licas) y se le han encontrado m�s de 30 mutaciones. Este gen interviene en
procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayor�a de las
mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la estructura primaria.
La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara relaci�n, pero hay que
destacar que los pacientes tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el plasma. Poco
m�s tarde se descubri� un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y tambi�n
provoca el ascenso en la concentraci�n de Ab, aunque las mutaciones observadas son
de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1). La PS2 est� formada por 8-9
dominios transmembrana.

La mayor�a de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas,

aumentan la producci�n de una peque�a prote�na llamada beta-amiloide (Abeta 2), la
cual es el principal componente de las placas seniles.87?

Aunque la mayor�a de los casos de Alzheimer no se deben a una herencia familiar,

ciertos genes act�an como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisi�n familiar
del alelo e4 del gen de la apolipoprote�na E. Este gen se considera un factor de
riesgo para la aparici�n de Alzheimer espor�dico en fases tard�as, produciendo un
50% de los casos Alzheimer.88?Adem�s de este, alrededor de 400 genes han sido
tambi�n investigados por su relaci�n con el Alzheimer espor�dico en fase tard�a.84?
As� pues, los genetistas coinciden en que hay m�s genes que act�an como factores de
riesgo, aunque tambi�n afirman que existen otros que tienen ciertos efectos
protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparici�n del Alzheimer.84? Un
ejemplo es la alteraci�n en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el
riesgo de aparici�n del alzh�imer en mujeres.89?

Cuadro cl�nico
Predemencia
Los primeros s�ntomas se confunden, con frecuencia, con la vejez o estr�s en el
paciente.8? Una evaluaci�n neuropsicol�gica detallada es capaz de revelar leves
dificultades cognitivas hasta 8 a�os antes de que la persona cumpla los criterios
de diagn�stico.90? Estos signos precoces pueden tener un efecto sobre las
actividades de la vida diaria.91? La deficiencia m�s notable es la p�rdida de
memoria, manifestada como la dificultad de recordar hechos recientemente aprendidos
y una inhabilidad para adquirir nueva informaci�n.92?93?94? Dificultades leves en
las funciones ejecutivas �atenci�n, planificaci�n, flexibilidad y razonamiento
abstracto� o trastornos en la memoria sem�ntica �el recordar el significado de las
cosas y la interrelaci�n entre los conceptos� pueden tambi�n ser s�ntomas en las
fases iniciales del alzh�imer.95?96? Puede aparecer apat�a, siendo uno de los
s�ntomas neuropsiqui�tricos persistentes a lo largo de la enfermedad.97?98?99? La
fase precl�nica de la enfermedad es denominada por algunos deterioro cognitivo
leve,100? pero a�n existe debate sobre si el t�rmino corresponde a una entidad
diagn�stica independiente o si, efectivamente, es la primera etapa de la
enfermedad.101?

Demencia inicial

La disminuci�n en la destreza de la coordinaci�n muscular de peque�os movimientos,

como el tejer, comienzan a aparecer en el paciente de Alzheimer en las fases
iniciales de la enfermedad.
Los s�ntomas en esta fase inicial van desde una simple e insignificante, pero a
veces recurrente, p�rdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en
lugares como calles al estar conduciendo el autom�vil), hasta una constante y m�s
persuasiva p�rdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando
dificultades al interactuar en �reas de �ndole familiar como el vecindario donde el
individuo habita.

Adem�s de la recurrente p�rdida de la memoria, una peque�a porci�n de los pacientes

presenta dificultades para el lenguaje, el reconocimiento de las percepciones
�agnosia� o en la ejecuci�n de movimientos �apraxia� con mayor prominencia que los
trastornos de la memoria.102? El alzh�imer no afecta las capacidades de la memoria
de la misma forma. La memoria a largo plazo o memorias epis�dicas, as� como la
memoria sem�ntica o de los hechos aprendidos y la memoria impl�cita, que es la
memoria del cuerpo sobre c�mo realizar las acciones (tales como sostener el tenedor
para comer), se afectan en menor grado que las capacidades para aprender nuevos
hechos o el crear nuevos recuerdos.103?104?

Los problemas del lenguaje se caracterizan, principalmente, por reducci�n del

vocabulario y disminuci�n en la fluidez de las palabras, lo que conlleva a un
empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. El paciente con alzh�imer
suele ser capaz de comunicar adecuadamente las ideas b�sicas.105?106?107? Tambi�n
aparece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales como escribir, dibujar o
vestirse, as� como ciertas dificultades de coordinaci�n y de planificaci�n.108? El
paciente mantiene su autonom�a y solo necesita supervisi�n cuando se trata de
tareas complejas.102?

En esta etapa es frecuente que la persona se desoriente en la calle y llegue a

perderse, por lo que se recomienda tomar precauciones:

Coloc�ndole en la mu�eca una pulsera con un n�mero de tel�fono de contacto.

Avisando a los que conocen la situaci�n, para que alerten a la familia en caso de
encontrar deambulando al enfermo de alzh�imer.
Usando un localizador GPS para personas con alzh�imer, con el que la familia
siempre pueda saber d�nde est�. Existen localizadores por teleasistencia, en los
que el cuidador debe de llamar a una teleoperadora para saber la ubicaci�n del
enfermo que lleva el dispositivo, y localizadores directos, en los que el cuidador
tiene un receptor con el que, pulsando un bot�n, ve en la pantalla un mapa y la
posici�n exacta de la persona enferma.
Demencia moderada
Conforme avanza la enfermedad, los pacientes pueden realizar tareas con cierta
independencia (como usar el ba�o), pero requerir�n asistencia para tareas m�s
complejas (p. ej. ir al banco, pagar cuentas, etc.).102? Paulatinamente llega la
p�rdida de aptitudes, como las de reconocer objetos y personas. Adem�s, pueden
manifestarse cambios de conducta como, por ejemplo, arranques violentos incluso en
personas que jam�s han presentado este tipo de comportamiento.

Los problemas del lenguaje son cada vez m�s evidentes debido a una inhabilidad para
recordar el vocabulario, lo que produce frecuentes sustituciones de palabras
err�neas, una condici�n llamada parafasia. Las capacidades para leer y escribir
empeoran progresivamente.105?109? Las secuencias motoras complejas se vuelven menos
coordinadas, reduciendo la habilidad de la persona para hacer sus actividades
rutinarias.110? Durante esta fase, tambi�n empeoran los trastornos de la memoria y
el paciente empieza a dejar de reconocer a sus familiares y seres m�s cercanos.111?
La memoria a largo plazo, que hasta ese momento permanec�a intacta, se
deteriora.112?

El paciente con alzh�imer no muere por la enfermedad, sino por infecciones

secundarias, como una llaga de presi�n o �lcera de dec�bito, lesiones que se
producen cuando una persona permanece en una sola posici�n por mucho tiempo.113?
En esta etapa se vuelven m�s notorios los cambios en la conducta. Las
manifestaciones neuropsiqui�tricas m�s comunes son las distracciones, el desvar�o y
los episodios de confusi�n al final del d�a (agravados por la fatiga, la poca luz o
la oscuridad),114?as� como la irritabilidad y la labilidad emocional, que incluyen
llantos o risas inapropiadas, agresi�n no premeditada e incluso resistencia a las
personas a cargo de sus cuidados. En el 30% aproximadamente de los pacientes
aparecen ilusiones en el reconocimiento de personas.115?97? Tambi�n puede aparecer
la incontinencia urinaria.116? Estos s�ntomas estresan a los familiares y a las
personas al cuidado del paciente y pueden verse reducidos si se le traslada a un
centro de cuidados a largo plazo.102?117?

Demencia avanzada
La enfermedad trae deterioro de la masa muscular, perdi�ndose la movilidad, lo que
lleva al enfermo a un estado de encamamiento,118? la incapacidad de alimentarse a
s� mismo,119? junto a la incontinencia, en aquellos casos en que la muerte no haya
llegado a�n por causas externas (infecciones por �lceras o neumon�a, por
ejemplo).120?121? El lenguaje se torna severamente desorganizado, lleg�ndose a
perder completamente.105? A pesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y
enviar se�ales emocionales.122? Los pacientes no podr�n realizar ni las tareas m�s
sencillas por s� mismos y requerir�n constante supervisi�n, quedando as�
completamente dependientes. Puede a�n estar presente cierta agresividad, aunque es
m�s frecuente ver extrema apat�a y agotamiento.102?

S�ntomas y etapas
Los principales s�ntomas del Alzheimer son perdidas de memoria a corto plazo,
anosognosia ( desconocimiento de la enfermedad), confabulaciones para tapar los
huecos en el recuerdo de corto plazo (mienten o inventan cosas para rellenar el
vac�o o laguna en sus relatos), estado depresivo, problemas de atenci�n, problemas
con la orientaci�n, cambios de personalidad, dificultades con el lenguaje y cambios
de humor inexplicables, desorientaci�n, etc. Esta enfermedad tiene tres etapas en
las cuales presenta diferentes s�ntomas.

Etapa 1 o leve
Cuando la enfermedad comienza a manifestarse, las personas con Alzheimer tienden a
ser menos en�rgicas y espont�neas. Muestran p�rdidas m�nimas de la memoria y
cambios de humor, y tardan en aprender y reaccionar. Tambi�n se hacen aislados,
evitan la gente que no conocen y los lugares nuevos y prefieren lo familiar. Los
individuos se confunden, tienen dificultades para la organizaci�n y planificaci�n,
se pierden f�cilmente y ejercen un pobre juicio. Pueden tener dificultad para
realizar las tareas rutinarias, y tienen dificultad para comunicarse y comprender
material escrito. Si la persona est� empleada, la p�rdida de memoria puede comenzar
a afectar el rendimiento en el trabajo. Todo esto les causa frustraci�n y enojo.

Etapa 2 o moderada
En esta etapa, la persona con la enfermedad de Alzheimer todav�a puede realizar
tareas simples independientemente, pero puede necesitar ayuda con actividades
complicadas. Los enfermos olvidan los acontecimientos recientes y su historia
personal, y cada vez est�n m�s desorientados y desconectados de la realidad. Pueden
confundir su pasado con el presente, y les cuesta comprender la situaci�n actual,
fecha y hora. Tambi�n pueden tener problemas para reconocer personas familiares.
Aumentan los problemas con el habla y la comprensi�n, la lectura y la escritura son
m�s dif�ciles, y el individuo tiende a inventar palabras. Los afectados ya no
pueden estar seguros solos y pueden deambular. Mientras los pacientes de la
enfermedad de Alzheimer se hacen m�s conscientes de esta p�rdida de control, se
pueden volver depresivos, irritables e inquietos o ap�ticos y aislados. Pueden
experimentar trastornos del sue�o y tienen dificultad para comer, vestirse y
asearse.

Etapa 3 o grave
Durante esta fase final, la gente puede perder la capacidad para alimentarse a s�
misma, hablar, reconocer personas y el control de las funciones corporales. Su
falta de memoria se agrava y puede llegar a ser casi completa. La atenci�n
constante es necesaria. En un estado f�sico debilitado, el paciente puede llegar a
ser vulnerable a otras enfermedades y problemas respiratorios, sobre todo cuando
tiene que estar confinado a la cama.

Diagn�stico

Tomograf�a del cerebro de un paciente con alzh�imer mostrando p�rdida de la funci�n

en el l�bulo temporal.
El diagn�stico se basa primero en la historia y la observaci�n cl�nicas, del
profesional de la salud y la que es referida por los familiares, basada en las
caracter�sticas neurol�gicas y psicol�gicas, as� como en la ausencia de condiciones
alternativas: un diagn�stico de exclusi�n.123?124?
Luego durante unas semanas o meses se realizan pruebas de memoria y de
funcionamiento o evaluaci�n intelectual.8? Tambi�n se efect�an an�lisis de sangre y
esc�ner para descartar diagn�sticos alternativos.
No existe un test pre mortem para diagnosticar concluyentemente el alzh�imer. Se ha
conseguido aproximar la certeza del diagn�stico a un 85%, pero el definitivo debe
hacerse con pruebas histol�gicas sobre tejido cerebral, generalmente obtenidas en
la autopsia (McKhann 1984) . 125?
Las pruebas de imagen cerebral �Tomograf�a axial computarizada (TAC), Resonancia
magn�tica nuclear (RMN), tomograf�a por emisi�n de positrones (TEP) o la tomograf�a
computarizada por emisi�n de fot�n �nico� pueden mostrar diferentes signos de que
existe una demencia, pero no especifican de qu� demencia se trata.126? Por tanto,
el diagn�stico de la enfermedad de Alzheimer se basa tanto en la presencia de
ciertas caracter�sticas neurol�gicas y neuropsicol�gicas, como en la ausencia de un
diagn�stico alternativo y se apoya en el esc�ner cerebral para detectar signos de
demencia. Actualmente se est�n desarrollando nuevas t�cnicas de diagn�stico basadas
en el procesamiento de se�ales electroencefalogr�ficas.

Una vez identificada, la expectativa promedio de vida de los pacientes que viven
con la enfermedad de Alzheimer es aproximadamente de 7 a 10 a�os, aunque se conocen
casos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre 4 y 5 a�os; tambi�n
existe el otro extremo, donde pueden sobrevivir hasta 21 a�os.

Criterios de diagn�stico
La Asociaci�n del Alzheimer es el organismo que ha establecido los criterios
diagn�sticos m�s com�nmente usados, registrados en los Criterios NINCDS-ADRDA del
Alzheimer.127? Estas pautas requieren que la presencia de un trastorno cognitivo y
la sospecha de un s�ndrome demencial sean confirmadas con una evaluaci�n
neuropsicol�gica con vistas a categorizar el diagn�stico de Alzheimer en dos:
posible o probable. La confirmaci�n histol�gica, que incluye un examen microsc�pico
del tejido cerebral, se precisa para el diagn�stico definitivo del Alzheimer. Estos
criterios incluyen que la presencia de un trastorno cognitivo y la sospecha de un
s�ndrome demencial sean confirmados por evaluaciones neuropsicol�gicas para
distinguir entre un diagn�stico posible o uno probable de la enfermedad de
Alzheimer. Se ha mostrado fiabilidad y validez estad�stica entre los criterios
diagn�sticos y la confirmaci�n histol�gica definitiva.128? Son ocho los dominios
cognitivos que con m�s frecuencia se da�an en el alzh�imer: la memoria, el
lenguaje, la percepci�n, la atenci�n, las habilidades constructivas y de
orientaci�n, la resoluci�n de problemas y las capacidades funcionales. Estos
par�metros son equivalentes a los evaluados en los Criterios NINCDS-ADRDA
publicados por la Asociaci�n Americana de Psiquiatr�a.129?130?

Herramientas de diagn�stico

Las evaluaciones neuropsicol�gicas pueden ayudar al diagn�stico del alzh�imer. En

ellas se acostumbra hacer que el paciente copie dibujos similares a la imagen, que
recuerde palabras, lea o sume.
Las evaluaciones neuropsicol�gicas, inclusive el examen minimental, son ampliamente
usadas para evaluar los trastornos cognitivos necesarios para el diagn�stico de EA.
Otra serie de ex�menes m�s comprensivos son necesarios para una mayor fiabilidad en
los resultados, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad.131?132? El
examen neurol�gico en los inicios del alzh�imer es crucial para el diagn�stico
diferencial del alzh�imer y otras enfermedades.8?
Las entrevistas a familiares tambi�n sirven para evaluar la enfermedad. Los
cuidadores pueden proveer informaci�n y detalles importantes sobre las habilidades
rutinarias, as� como la disminuci�n en el tiempo de la funci�n mental del
paciente.133? El punto de vista de la persona a cargo del paciente es de especial
importancia debido a que el paciente, por lo general, no est� al tanto de sus
propias deficiencias.134? Muchas veces, los familiares tienen desaf�os en la
detecci�n de los s�ntomas y signos iniciales de la demencia y puede que no
comuniquen la informaci�n de manera acertada al profesional de salud
especializado.135?

Los ex�menes adicionales pueden proporcionar informaci�n de algunos elementos de la

enfermedad y tienden a ser usados para descartar otros diagn�sticos. Los ex�menes
de sangre pueden identificar otras causas de demencia que no sea el alzh�imer,8?
que pueden ser, en pocos casos, enfermedades reversibles.136? El examen psicol�gico
para la depresi�n ser�a de valor, puesto que la depresi�n puede aparecer de manera
concomitante con el alzh�imer, o bien ser la causa de los trastornos
cognitivos.137?138?
En los casos en que est�n disponibles im�genes neurol�gicas especializadas, como la
TEP o la tomograf�a de fot�n �nico, pueden servir para confirmar el diagn�stico del
alzh�imer junto con las evaluaciones del estatus mental del individuo.139? La
capacidad de una tomograf�a computarizada por emisi�n de fot�n �nico, para
distinguir entre el alzh�imer y otras posibles causas en alguien que ya fue
diagnosticado de demencia, parece ser superior a los intentos de diagn�stico
mediante ex�menes mentales y la historia del paciente.140?
Una nueva t�cnica, conocida como PiB PET, se ha desarrollado para tomar im�genes,
directamente y de forma clara, de los dep�sitos beta-amiloides in vivo, con el uso
de un radiof�rmaco que se une selectivamente a los dep�sitos A�.141? Otro marcado
objetivo reciente de la enfermedad de Alzheimer es el an�lisis del l�quido
cefalorraqu�deo en busca de amiloides beta o prote�nas tau.142? Ambos avances de la
imagen m�dica han derivado en propuestas para cambiar los criterios
diagn�sticos.127?8?

Tratamiento
Actualmente la enfermedad de Alzheimer es incurable y terminal.
El tratamiento del Alzheimer se sustenta en dos pilares complementarios: el
tratamiento no farmacol�gico y el tratamiento farmacol�gico. 143? Las
intervenciones psicosociales se usan conjuntamente con el tratamiento
farmacol�gico.
Tratamientos farmacol�gicos
Se ha probado cierta eficacia de parte de los f�rmacos anticolinester�sicos, estos
presentan una acci�n inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de
descomponer la acetilcolina (neurotransmisor que falta en la enfermedad de
Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas).
Se han incorporado al tratamiento de la enfermedad nuevos f�rmacos que intervienen
en la regulaci�n de la neurotransmisi�n glutamin�rgica. Con todo esto se ha
mejorado un poco el comportamiento del enfermo en cuanto a la apat�a, la
iniciativa, la capacidad funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de
vida. Sin embargo, es preciso remarcar que desde 2008 los registros de la mejor�a
obtenida con dichos f�rmacos es discreta, es decir, no se ha conseguido alterar el
curso de la demencia subyacente.

El primer f�rmaco anticolinester�sico comercializado fue la tacrina, que hoy ha

dejado de emplearse por su hepatotoxicidad. En 2008, en Europa y Norteam�rica
exist�an 4 f�rmacos disponibles, tres de ellos son inhibidores de la
acetilcolinesterasa: donepezilo (comercializado como Aricept),144? rivastigmina
(comercializado como Exelon o Prometax)145? incluyendo el parche de Exelon,146? y
galantamina (comercializado como Reminyl).147? Los tres presentan un perfil de
eficacia similar con parecidos efectos secundarios. Estos �ltimos suelen ser
alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo card�aco. El
cuarto medicamento es un antagonista de los receptores NMDA, la memantina. Ninguno
de los cuatro se indica para retardar o detener el progreso de la enfermedad.

La reducci�n en la actividad de las neuronas colin�rgicas es una de las

caracter�sticas reconocidas de la enfermedad de Alzheimer.148? Los inhibidores de
la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la tasa de degradaci�n de la
acetilcolina, manteniendo as� concentraciones adecuadas del neurotransmisor en el
cerebro y deteniendo su p�rdida causada por la muerte de las neuronas
colin�rgicas.149? Existen evidencias de que estos medicamentos tienen eficacia en
las etapas leves y moderadas de la enfermedad,150? aunque un poco menos de que sean
�tiles en la fase avanzada. Solo el donepezilo se ha aprobado para este estado de
la demencia.151? El uso de estos f�rmacos en los trastornos cognitivos leves no ha
mostrado ser capaz de retardar la aparici�n del alzh�imer.152? Los efectos adversos
m�s comunes incluyen n�useas y v�mitos, ambos ligados al exceso colin�rgico que de
ellos deriva. Estos efectos aparecen entre el 10 y el 20 % aproximadamente de los
tratados y tienen severidad leve a moderada. Entre los efectos secundarios menos
frecuentes figuran calambres musculares, disminuci�n de la frecuencia card�aca,
disminuci�n del apetito y del peso corporal y un incremento en la producci�n de
jugo g�strico.153?

La memantina es un f�rmaco con un mecanismo de acci�n diferente,154? que est�

indicado en las fases moderadas y avanzadas de la enfermedad. Su mecanismo de
acci�n te�rico se basa en antagonizar los receptores NMDA glutamin�rgicos, usado en
un principio como un agente antigripal.155? El glutamato es un neurotransmisor
excitatorio del sistema nervioso central. Al parecer, un exceso de estimulaci�n
glutamin�rgica podr�a producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de
car�cter t�xico, causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad,
que consiste en una sobreestimulaci�n de los receptores del glutamato. Esta
excitotoxicidad no solo ocurre en pacientes con alzh�imer, sino tambi�n en otras
enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis
m�ltiple.155? Los ensayos cl�nicos han demostrado una eficacia moderada en estos
pacientes y un perfil de efectos secundarios aceptable. En 2005 se aprob� tambi�n
su indicaci�n en fases moderadas de la enfermedad, pero los efectos en las fases
iniciales son a�n desconocidos.156? Los efectos adversos de la memantina son
infrecuentes y leves e incluyen alucinaciones, confusi�n, mareos, dolor de cabeza y
fatiga.157? La combinaci�n de memantina y donepezilo ha mostrado ser
estad�sticamente significativa pero marginalmente exitosa desde el punto de vista
cl�nico.158?

Adem�s existen f�rmacos que mejoran algunos de los s�ntomas que produce esta
enfermedad, entre los que se encuentran ansiol�ticos, hipn�ticos, neurol�pticos y
antidepresivos. Los f�rmacos antipsic�ticos se indican para reducir la agresi�n y
la psicosis en pacientes con alzh�imer que tienen problemas de conducta, pero se
usan con moderaci�n y no de forma rutinaria por raz�n de los serios efectos
secundarios, como eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una
reducci�n cognitiva.159?

Tratamientos no farmacol�gicos
Retrasar el avance del alzh�imer
El avance de la enfermedad puede ser m�s r�pido o m�s lento en funci�n del entorno
de la persona con alzh�imer. No es una situaci�n f�cil y la familia tendr� que
hacer grandes esfuerzos para ofrecerle a la persona con alzh�imer un entorno lo m�s
favorable posible.
Aceleradores de la enfermedad. Se consideran aceleradores las siguientes
situaciones: Estr�s familiar. Cambios bruscos en las rutinas diarias. Cambio a un
domicilio nuevo y desconocido (como son las residencias de mayores).
Retardadores de la enfermedad. Se consideran retardadores las situaciones nombradas
a continuaci�n: Ambiente familiar feliz. Hacer ejercicio. Socializar con los amigos
u otras personas.

Intervenci�n psicosocial
Art�culo principal: Rehabilitaci�n psicosocial
Existen ciertas evidencias de que la estimulaci�n de las capacidades cognitivas
ayuda a ralentizar la p�rdida de estas funciones y habilidades. Esta estimulaci�n
consiste en trabajar aquellas �reas que a�n conserva el paciente, de forma que el
entrenamiento permita compensar las p�rdidas que el paciente est� sufriendo con la
enfermedad.

Las intervenciones psicosociales se usan conjuntamente con el tratamiento

farmacol�gico y se clasifican en abordajes orientados al comportamiento, las
emociones, lo cognitivo y la estimulaci�n. Las investigaciones sobre la efectividad
de estas intervenciones a�n no se encuentran disponibles y, de hecho, rara vez son
espec�ficas al alzh�imer, enfoc�ndose en la demencia en general.160?

Las intervenciones en el �rea del comportamiento intentan identificar y reducir los

antecedentes y consecuencias de los problemas de la conducta. Este abordaje no ha
mostrado �xito en mejorar el funcionamiento general del paciente, en especial en
relaci�n con su entorno,161? pero ha podido ayudar a reducir ciertos problemas
espec�ficos del comportamiento, como la incontinencia urinaria.162? Siguen faltando
datos de calidad sobre la efectividad de estas t�cnicas en otros problemas como las
deambulaciones del paciente.163?164?

Las intervenciones orientadas a las emociones comprenden la terapia de validaci�n,

la terapia de reminiscencia, la psicoterapia de apoyo, la integraci�n sensorial
(tambi�n denominada snoezelen) y la terapia de presencia estimuladora. La
psicoterapia de apoyo ha tenido poco estudio cient�fico formal, pero algunos
especialistas la encuentran de utilidad en pacientes con trastornos leves.160? La
terapia de reminiscencia incluye la discusi�n de experiencias del pasado de manera
individual o en grupo, muchas veces con la ayuda de fotograf�as, objetos del hogar,
m�sica y grabaciones u otras pertenencias del pasado. En esta terapia, igualmente,
no hay muchos estudios de calidad sobre su efectividad, aunque puede resultar
beneficiosa para la reestructuraci�n cognitiva y el humor.165? El tratamiento con
presencias estimuladas se basa en las teor�as de la adherencia e implica escuchar
voces grabadas de los familiares y seres m�s cercanos del paciente con alzh�imer.
Las evidencias preliminares indican que dichas actividades reducen la ansiedad y
los comportamientos desafiantes.166?167?

Finalmente, la terapia de validaci�n se basa en la aceptaci�n de la realidad y la

experiencia personal de otras personas, mientras que la integraci�n sensorial se
basa en ejercicios guiados que estimulan los sentidos. A�n no hay suficientes
evidencias que apoyen el uso de estas terapias en pacientes con alzh�imer.168?169?

La finalidad de las terapias cognitivo-conductuales, que incluyen la orientaci�n y

la rehabilitaci�n cognitiva, es reducir las distorsiones cognitivas. La orientaci�n
hacia la realidad consiste en presentar informaci�n acerca de la �poca, el lugar o
la persona, con el fin de aliviar su entendimiento acerca de sus alrededores y el
lugar que ellos desempe�an en dichos sitios. Por otro lado, el entrenamiento
cognitivo intenta mejorar las capacidades debilitadas al ejercitar las habilidades
mentales del paciente. Ambos ejercicios han mostrado cierta efectividad en el
mejoramiento de las capacidades cognitivas.170?171? Sin embargo, en algunos
estudios, estos efectos fueron transitorios y en otros ten�an un efecto negativo,
pues a�ad�an frustraci�n al paciente, seg�n los reportes.160?

Los tratamientos orientados a la estimulaci�n incluyen la arteterapia, la

musicoterapia y las terapias asistidas por mascotas, el ejercicio f�sico y
cualquier actividad recreacional. La estimulaci�n tiene apoyo modesto al ser
aplicada con la intenci�n de mejorar la conducta, el humor y, en menor grado, el
funcionamiento del paciente. Si bien son efectos importantes, el principal
beneficio reportado entre las terapias de estimulaci�n es el mejoramiento en las
rutinas de la vida diaria del paciente.160?

Cuidados
Debido a que el alzh�imer no tiene cura, con el
de imposibilidad de autosuficiencia para cuidar
cuidados por terceros son una medida vital para
abordados cuidadosamente durante el curso de la
tiempo el paciente cae en un estado
de s� mismo, por lo que los
esa deficiencia y deben ser
enfermedad.

En las fases tempranas y moderadas, las modificaciones al ambiente donde vive el

paciente y a su estilo de vida, pueden darle seguridad y reducir las cargas al
cuidador.172?173? Algunos ejemplos de dichas modificaciones son la adherencia a
rutinas simplificadas, como son la colocaci�n de candados, el uso de una pulsera
con el n�mero de tel�fono del cuidador (o soluciones m�s avanzadas como un
localizador por GPS), el etiquetado de los objetos del hogar y el uso de utensilios
modificados para la vida diaria.174?175?160? Puede llegar el punto en que el
paciente no sea capaz de alimentarse a s� mismo, de modo que debe empezar a ingerir
sus alimentos en porciones m�s peque�as o en dietas no s�lidas con la ayuda de
otras personas.176? Cuando aparezca una dificultad para tragar, puede que sea
indicado el uso de sondas g�stricas. En tales casos, la efectividad m�dica y �tica
de tener que continuar alimentando al paciente son consideraciones importantes que
deben tomar los cuidadores y los familiares del individuo.177?178? Las
restricciones f�sicas rara vez est�n indicadas en cualquier fase de la enfermedad,
aunque hay situaciones en que son necesarias para prevenir que el paciente con
alzh�imer se da�e a s� mismo o a terceros.160?

A medida que progresa la enfermedad, pueden aparecer distintas manifestaciones

m�dicas, como, las enfermedades orales y dentales, �lceras de presi�n,
desnutrici�n, problemas de higiene o infecciones respiratorias, urinarias,
dermatol�gicas u oculares, entre otras. El manejo cuidadoso del paciente puede
prevenir dichos problemas, pero si llegan a producirse, deben ser tratados bajo
supervisi�n m�dica.179?121? Durante las etapas finales de la enfermedad, el
tratamiento se centra en mantener la calidad de vida hasta el fallecimiento.180?

Tratamientos en fase de investigaci�n

Vacunas
Igualmente se est�n realizando experimentos con vacunas, basados en la idea de que
si el sistema inmune puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta-
amiloide, podr�a revertirse la deposici�n de amiloide y parar la enfermedad. Los
resultados iniciales en animales fueron prometedores. Sin embargo, cuando las
primeras vacunas se probaron en seres humanos en 2002, se produjo inflamaci�n
cerebral, (meningoencefalitis), en una peque�a proporci�n de los participantes en
el estudio, por lo que se detuvieron las pruebas. Se continu� estudiando a los
participantes y se observ� una mejora en la lentitud del progreso de la enfermedad.
Recientemente se ha descubierto que la inflamaci�n cerebral estaba producida por
una serie de p�ptidos que se inclu�an con la vacuna AN-179, por lo que se est�
investigando la creaci�n de una vacuna que no tenga dichos p�ptidos en su
composici�n.
Se est� probando una vacuna la ABvac40, como preventiva contra el alzh�imer desde
el 2014. Su objetivo, es detener la producci�n de placas amiloides. La vacuna
producir�a anticuerpos encargados de eliminar los beta amiloides 40 y 42, que son
los causantes de la neurodegeneraci�n cerebral. Los ensayos de la vacuna se
realizar�n sobre un total de 24 personas: 16 pacientes diagnosticados y en estadio
leve y ocho pacientes que reciben placebo. De acreditarse su inocuidad, la vacuna
no estar� en el mercado antes del 2018.181?
Ultrasonido
En marzo de 2015 se public� en Science-Translational Medicine una aproximaci�n
completamente nueva al tema alzh�imer, que ha sido probada en ratones.182? La misma
utiliza una manera particular de aplicar ultrasonido, dentro del tejido gris
cerebral. Estas ondas de sonido resultaron capaces de abrir gentilmente la barrera
hematoencef�lica, que separa al cerebro de la sangre, y estimularon a las c�lulas
de del R�o Hortega o microgl�a. Estas c�lulas microgliales, una vez activadas,
resultaron capaces de ir desintegrando y eliminar las aglutinaciones beta-
amiloideas del Alzheimer. Los autores de la investigaci�n informaron haber
observado la restauraci�n completa de las memorias en el 75% de los ratones en los
que ensayaron. Hallaron que los ratones as� tratados desplegaron mejoras de la
memoria en tres pruebas espec�ficas. El equipo cient�fico planea iniciar pruebas
con animales de laboratorio superiores, como ovejas y simios, y espera ser
autorizado a poner en marcha ensayos sobre seres humanos en el 2017.183?

Por su parte, en las aproximaciones cl�nicas cl�sicas (farmacol�gicas), un estudio

de 2014 afirmaba que en ratones el antidepresivo citalopram detuvo el crecimiento
de las placas beta amiloides de la enfermedad de Alzheimer existentes y redujo la
formaci�n de nuevas placas en un 78%. En un segundo experimento, los cient�ficos
administraron una dosis �nica de citalopram a 23 personas de entre 18 y 50 a�os que
no estaban cognitivamente deterioradas ni padec�an depresi�n. Cuando obtuvieron
muestras de l�quido cefalorraqu�deo a las 24 horas, observaron una reducci�n del
37% en la producci�n de la prote�na beta-amiloide.184?

Si esta enfermedad est� relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan

m�ltiples alternativas terap�uticas. Se est� evaluando actualmente el uso de
medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes. Estudios recientes
muestran que la administraci�n de insulina por v�a intranasal mejora la funci�n
cognitiva de pacientes normales y con alzh�imer.[cita requerida] Una revisi�n
sistem�tica de los ensayos cl�nicos hasta ahora desarrollados muestra resultados
esperanzadores. Por otra parte, se ha propuesto el empleo de t�cnicas de inducci�n
enzim�tica, con enzimas activas por la insulina.[cita requerida]

C�lulas madre
Otra de las �reas de investigaci�n es la medicina regenerativa. Se trata de
inyectar en el cerebro del paciente c�lulas madre embrionarias o adultas para
intentar detener el deterioro cognitivo. Ya se han hecho experimentos en humanos
con resultados positivos.[cita requerida]

Marcapasos cerebral
La estimulaci�n cerebral intenta normalizar la actividad, con un dispositivo
llamado neuroestimulador, similar a un marcapasos card�aco. El dispositivo forma
parte de un tratamiento llamado estimulaci�n cerebral profunda (ECP), que involucra
la liberaci�n de impulsos el�ctricos para regular la actividad cerebral. La
investigaci�n, llevada a cabo en la Escuela de Medicina Johns Hopkins, forma parte
de un proyecto m�s amplio iniciado en Canad�, donde ya se implant� el marcapasos a
seis pacientes con la enfermedad. El tratamiento logr� que los pacientes -todos con
formas moderadas de alzh�imer- mostraran un incremento en la actividad neuronal
durante 13 meses.
La terapia de estimulaci�n cerebral profunda se ha utilizado con personas que
sufren la enfermedad de Parkinson. Ahora, la terapia podr�a ser una alternativa
para revertir el deterioro cognitivo de las personas con alzh�imer. Esta
neurocirug�a funcional, busca reparar, modular o corregir un d�ficit en un sistema
o red neurol�gica determinada. Lo que ocurre con el alzh�imer es que se altera la
qu�mica cerebral y esto conduce a una actividad el�ctrica anormal que puede
expresarse en temblores, deterioro cognitivo o trastornos psiqui�tricos. La
aplicaci�n para el alzh�imer todav�a est� en sus primeras etapas