Revista CENIC.

Ciencias Biológicas
ISSN: 0253-5688
editorial.cenic@cnic.edu.cu
Centro Nacional de Investigaciones
Científicas
Cuba

Zamora-Rodríguez, Zullyt
Reflujo gastroesofágico, características generales y modelos experimentales
Revista CENIC. Ciencias Biológicas, vol. 46, núm. 1, enero-abril, 2015, pp. 25-41
Centro Nacional de Investigaciones Científicas
Ciudad de La Habana, Cuba

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 46, No. 1, pp. 25-41, enero-abril, 2015.

Reflujo gastroesofágico, características generales y

modelos experimentales

Zullyt Zamora-Rodríguez

Centro de Productos Naturales, Centro Nacional de Investigaciones Científicas. Dirección: Calle 198
entre 19 y 21 Atabey, Playa, La Habana, Cuba Teléfono: 2714225, 2714200, 2714212
zullyt.zamora@cnic.edu.cu

Recibido: 29 de octubre de 2014. Aceptado: 4 de diciembre de 2014.

Palabras clave: reflujo gastroesofágico, esofagitis, fisiopatología, tratamiento, modelos experimentales.

Keywords: gastro-esophagic reflux, esophagitis, physiopathology, treatment, experimental models.

RESUMEN. La enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) es una enfermedad crónica

recurrente que afecta a millones de personas en todo el mundo. Se realizó una revisión
bibliográfica con el objetivo de abordar los principales aspectos de la ERGE, tal es el caso de su
incidencia, la complejidad de su diagnóstico, que se encuentra basada en una primera fase, en la
respuesta terapéutica frente a inhibidores de la bomba de protones y en segundo lugar, en el
monitoreo del pH y los ácidos biliares, entre otros. Por otra parte, se expone la importancia del
conocimiento sobre el proceso fisiopatológico de dicha enfermedad, mediante el cual se muestran
las principales dianas terapéuticas que conducen al desarrollo de las estrategias para la utilización
de los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad. Además, se
describen los principales modelos experimentales utilizados para el estudio del proceso
fisiopatológico y la evolución de nuevos fármacos con potencial beneficioso para el tratamiento
de la de la ERGE. En este contexto, se describió la especie animal utilizada, las condiciones y las
diferentes técnicas quirúrgicas correspondientes a los modelos experimentales de esofagitis:
esofagitis aguda y crónica inducida por reflujo gastroesofágico, reflujo gastroduodenal esofágico
y el reflujo duodeno esofágico.

ABSTRACT. The principal aspect of the (GERD) is a chronic recurrent condition that affects
millions of around the word. Bibliographic review performed in order to show the principal
aspects of the GERD, as its incidence, the complexity of its diagnosis, which is based in a first
phase in the therapeutic response to proton pump inhibitors and secondly in monitoring pH and
bile acids, among others. On the other hand, the importance of knowledge about the
pathophysiological process of the disease, which the main therapeutic targets leading to the
development of strategies and drugs currently used to treat the GERD is exposed. Moreover, the
main experimental models widely used for the study of the physiopathology and the evaluation
were described of new substances with potential benefit in the treatment of GERD. In this context,
the animal species, conditions and the different surgical techniques corresponding to the
experimental models of esophagitis: acute and chronic esophagitis induced by gastroesophagic
reflux, gastro-duodeno esophagic reflux and the duodeno esophagic reflux.

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INTRODUCCIÓN
La enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) es un desorden gastrointestinal crónico
recurrente que afecta a millones de personas en todo el mundo y cuya prevalencia se ha
incrementado.1 Un estudio económico social realizado en los Estados Unidos, demostró que la
ERGE fue la patología gastrointestinal más común.2 De acuerdo con la definición de Montreal,
esta enfermedad es diagnosticada cuando el contenido del estómago es refluido y causa algunos
síntomas o complicaciones o ambas.3 El reflujo de los jugos gástricos origina ardentía y
regurgitación, los cuales son los síntomas cardinales de la ERGE, y otros como dolor en el pecho,
asma, ronquera y disturbios del sueño, son considerados como síntomas atípicos o extraesofágicos
de la enfermedad4 Algunos de estos síntomas tienen un impacto adverso sobre la calidad de vida
5,6
y los pacientes que presentan estos síntomas con mayor frecuencia y severidad tienen menor
calidad de vida, productividad en el trabajo y calidad del sueño. 7,8 Se ha demostrado que el
reflujo crónico es un importante factor de riesgo para la formación de adenocarcinoma
esofageal.10
Existen diversos factores de riesgo para la ERGE, los cuales incluyen las relajaciones transitorias
del esfínter esofágico inferior (EEI), defensa deficiente de la mucosa esofágica, pobre
aclaramiento esofágico, hipersensibilidad viceral, hernia hiatal y vaciado gástrico tardío, siendo la
relajación transitoria del EEI el más importante.11 La obesidad es un factor de riesgo
independiente para el desarrollo de la ERGE y también se asocia a sus complicaciones, que
incluyen la esofagitis erosiva, esófago de Barret (EB) y el adenocarcinoma.12,13
Existen dos formas de esofagitis, la erosiva y la no erosiva, pero ambas se incluyen dentro de la
ERGE, la diferencia entre estas se encuentra determinada por la presencia o no de daño en la
mucosa. Los pacientes con enfermedad de reflujo no erosiva poseen una sensibilidad
incrementada a la presencia de concentraciones ácidas débiles o al reflujo no ácido y una anormal
sensibilidad tanto periférica como central, lo cual origina la aparición de los síntomas en estos
pacientes.14
La supresión de ácido es la principal herramienta terapéutica para tratar la ERGE y los inhibidores
de la bomba de protones (IBP) constituyen el tipo de fármaco principal utilizado con este fin. 15
Adicionalmente, se describe el empleo de otros bloqueadores de la secreción ácida, tales como los
antagonistas a los receptores H2, las terapias con productos naturales y las modificaciones en el
estilo de vida, aspecto importante dentro del control de la ERGE. 7,16
El objetivo del presente trabajo consistió en ofrecer una revisión actualizada acerca de los
hallazgos relacionados con la prevalencia, factores de riesgo, diagnóstico, fisiopatología y
tratamientos de la ERGE y por otra parte describir los principales modelos experimentales,
mediante los cuales se amplían los conocimientos sobre los cambios fisiopatológicos y las nuevas
dianas terapéuticas a desarrollar para prevenir las consecuencias de dicha patología.

PREVALENCIA
Los estudios clínicos realizados demuestran que la prevalencia de la ERGE varía ampliamente,
dependiendo del criterio de diagnóstico utilizado. En el año 2000, se estimó por parte de la
National Heartburn Alliance que 60 millones de americanos sufren los síntomas de la enfermedad
al menos una vez al año y que 25 millones de adultos presentan los síntomas diariamente.17 De
modo general, su incidencia en la población es elevada (hasta un 20 %) la cual se encuentra en
ascenso en diversos continentes como Europa, América del Norte y Asia.18-23 Los datos sobre la
prevalencia de esofagitis en Cuba son escasos, si bien un estudio realizado en La Habana en
2007 reportó una prevalecía de esofagitis del 25,2 %.24

FACTORES DE RIESGO
Existe un componente genético potencial condicionante para el desarrollo de la ERGE y quizás
también, para el desarrollo de EB. 25 En los EE. UU, aunque no existe diferencia entre los
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Caucasianos y los afroamericanos, este último grupo tiene una menor predisposición al riesgo de
esofagitis. 26 En un estudio realizado en Johannesburg, de 216 pacientes con EB, solo el 5 % de
estos eran de la raza negra, a pesar de que la proporción de negros y blancos en la ciudad era de
5 : 1.1 Existen evidencias que sugieren que la edad avanzada y el sexo masculino se encuentran
asociados con una elevada incidencia de esofagitis.27-29 Los sujetos obesos son 2,5 veces más
propensos a padecer de ERGE que los que tienen la masa corporal entre los índices establecidos
como normales.12,30,31 El consumo de alcohol y la presencia de hernia hiatal son factores de riesgo
de la ERGE y la esofagitis.28,32 La presencia y tamaño de la hernia hiatal está asociada con una
mayor incompetencia del EEI, defecto en la peristalsia, mayor severidad del daño de la mucosa e
incremento en la exposición al ácido.33 Un estudio realizado en Japón identificó como factores de
riesgo de la ERGE fumar cigarros y el consumo del alcohol.34 Se sugirió que el incremento en el
consumo de sal, azúcar, pan blanco, bebidas carbonatadas son también factores de riesgo35 puesto
que afectan la fusión normal del EEI, la amplitud de las contracciones y la velocidad peristáltica
de la porción distal del esófago, lo cual incrementa el reflujo.36,37 En Nigeria, el incremento en el
consumo de cola y café entre estudiantes de Medicina con el objetivo de mantenerse despiertos,
fue asociado con un incremento de la prevalencia de la enfermedad,38 esta es frecuentemente
diagnosticada en pacientes con enfermedades del tejido conectivo, especialmente la
esclerodermia,39 así como en pacientes con obstrucción crónica de las vías respiratorias. 40
Adicionalmente, un número considerable de fármacos y productos hormonales han sido asociados
con la ERGE, entre los cuales se incluyen los anticolinérgicos, benzodiazepinas, bloquedadores de
los canales de calcio, dopamine, nicotina, nitratos, teofilina, estrógenos, glucagón y algunas
prostaglandinas. 41 Por otra parte, se ha demostrado que los signos clínicos de constante jadeo, el
asma y la hiperactividad bronquial durante la niñez y la adolescencia se clasifican como factores
que predisponen en el futuro (edad de 26 años) al desarrollo de síntomas de la ERGE. 42

DIAGNÓSTICO
La primera forma de diagnóstico de la ERGE, se basa en la presencia de signos clínicos, como la
pirosis la regurgitación o ambas inclusive.43,44 Ante la presencia de estos signos clínicos, se inicia
una terapia empírica con fármacos antisecretorios, en caso de obtener una respuesta satisfactoria,
se confirma su diagnóstico de ERGE. 45
Teniendo en cuenta que tanto en la ERGE como en la enfermedad de reflujo duodeno esofágico
(ERDE), se caracterizan por presentar sintomatologías similares, se hace difícil el diagnóstico
diferencial desde el punto de vista clínico, puesto que se pueden presentar pacientes con ERDE
sin signos de esofagitis, mientras que en los pacientes con ERGE, la esofagitis es persistente.8 Sin
embargo, en estudios experimentales se evidencia el desarrollo de metaplasia intestinal (MI) con
displasia (D) y adenocarcinoma (ADC) en animales con reflujo duodeno esofágico (RDE) y se
destaca que el reflujo no ácido refluido es particularmente importante en la progresión de EB a
ADC. 46
Por otra parte, el monitoreo del pH durante 24 h47,48 en combinación con el uso de un
espectrofotómetro de fibra óptica (Billitec 2000) para monitorear los ácidos biliares presentes en
el contenido refluido.49-51 son importantes herramientas de diagnóstico. Este último es utilizado
fundamentalmente en pacientes con reflujo duodeno-esofágico, los cuales no responden de forma
satisfactoria ante el tratamiento con IBP.52,53 La impedancia intraluminal detecta la composición,
la distribución y la eliminación del contenido tanto ácido como el no ácido refluido.54 Por otra
parte, también se consideró el empleo de un manómetro esofageal para determinar la presión
existente en el EEI. Por último, y no menos importante, pero sí la más utilizada la esofagoscopía,
también es otro método empleado para el diagnóstico de la esofagitis y otros cambios
estructurales que pueden conducir al desarrollo del cáncer esofágico.55,56

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Por tal razón, de un diagnóstico certero dependerá la eficacia del tratamiento aplicado en los
pacientes que sufren de la ERGE.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS DE LA ERGE

El daño inducido por la ERGE no se debe solo a la presencia de ácido,57 sino a su coexistencia con
la pepsina y la gastrina, aun en cantidades pequeñas, lo que aumenta el daño de la mucosa debido
al incremento de la permeabilidad a los iónes hidrógeno, los cuales causan la hemorragia local.58

El reflujo persistente del contenido gástrico hacia el esófago induce ruptura, destrucción y erosión
de las células de la pared de la mucosa,59 y en consecuencia, el sistema de defensa de la mucosa
esofágica resulta incapaz de sostener y reparar el daño local provocado.
Por otra parte, la existencia de un reflujo duodeno-gastro-esofágico (RDGE), en el que tanto el
contenido de jugo gástrico (ácido gástrico) como el duodenal (ácido biliar) retornan hacia el
esófago 60,61 es un fenómeno no infrecuente que agrava el escenario del daño de la mucosa
esofágica.

En tal sentido, estudios experimentales han evidenciado que, en presencia de ácido y pepsina, los
ácidos biliares (AB) inducen un marcado daño esofágico, ya que en esa forma atraviesan la
barrera de la mucosa esofágica, alcanzan su compartimiento proliferativo, quedan atrapados, se
acumulan dentro de las células y destruyen su función normal.62 Por ende, la presencia de AB en
el contenido duodenal refluido hacia el esófago es crucial en la transformación patológica de EB
en ADC, ya que activan la proteína kinasa C que induce la transcripción génica para la expresión
de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX- 2), implicada en diferentes procesos inflamatorios.63

Al igual que en otros procesos inflamatorios, la esofagitis experimental inducida por reflujo gastro
esofágico (RGE) se acompaña de un marcado incremento de la infiltración de neutrófilos y de la
expresión de citocinas (factor de necrosis tumoral α(FNTα), la interleucina 1 (IL-1), la citocina
inductora de quiomiotaxis de neutrófilos (CINC 1) (siglas en ingles), moléculas de adhesión y el
factor de crecimiento transformador-α(TGFα) (siglas en inglés) en la mucosa esofágica.64-66
Igualmente, se ha comprobado la implicación de la liberación de la molécula ON dentro del
proceso fisiopatológico del daño esofágico.67 Adicionalmente, se ha asegurado la implicación de
los radicales libres (RL) en la patogénesis de la ERGE.68-71

Entre las principales complicaciones de la ERGE, se encuentra la formación de EB o esófago de

células cilíndricas, caracterizado por el cambio metaplásico de las células estratificadas del
epitelio normal del esófago.72 Esta transformación propicia el desarrollo ulterior, en un pequeño
porcentaje de casos, de ADC esofagial.73

En resumen, cuando las células epiteliales del esófago son expuestas a los ácidos gástricos o
biliares o ambos ocurre un daño de esta (degeneración y esta necrosis) que incluye la infiltración
de neutrófilos, liberación de citocinas proinflamatorias e incremento de moléculas de adhesión
que incrementa aún más el daño. La magnitud de este al tejido esofágico, depende del tiempo de
exposición a los jugos gástricos o biliares o ambos, fase aguda (3 d) y fase crónica (21 d). Por
otra parte, las citocinas y las moléculas de adhesión, estimulan la expresión de la enzima COX-2,
la formación de prostaglandina E2 (PGE2), las cuales conducen la transformación hiperplásica de
la células básales del epitelio (Fig 1). 74

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Fig 1. Representación esquemática del proceso fisiopatológico de la esofagitis por RGE.

Principales tratamientos de la ERGE

Independientemente de que la esofagitis sea causada por reflujo de ácido gástrico o biliar, el
tratamiento farmacológico de primera línea se encuentra basado en el uso de inhibidores de la
bomba de protones (IBP).75, 76
La asociación Americana de Gastroenterología estableció que el tratamiento de elección para la
ERGE lo constituye el uso de IBP, los cuales son mucho más efectivos que los antagonistas de
los receptores H2.75 Sin embargo, hasta el presente estos fármacos recomendados en la prevención
o tratamiento o ambos inclusive de esta patología no han mostrado resultados del todo
satisfactorios, ya sea por no lograr una gran eficacia como por los efectos adversos asociados,77
dentro de los que se pueden señalar: la hipergastrinemia prolongada, la posible asociación con
atrofia gástrica e hipoclorhidria crónica.78,79
La hipergastrinemia ha sido asociada con un aumento del potencial carcinogénico,80,81,46 aumento
de la ocurrencia de fracturas,82,83 complicaciones renales84 y neumonías comúnmente
adquiridas.85,86 Las infecciones entéricas por clostridium difficile también se encuentran
relacionadas con la supresión de ácido, 87,88 al igual que la disminución de la biodisponibilidad de
drogas cuya absorción depende del ácido gástrico. 89,90 Recientemente, se demostró que el uso
prolongado del omeprazol produce una disminución en la absorción intestinal pasiva del magnesio
(Mg2+)91 lo que conduce a una hipomagnesemia e hipomagnesuria. 92-96 Por otra parte, se pudo
observar la relajación del esfínter inferior interno con el pantoprazol. 52 Todo esto limita el uso
prolongado de los IBP para tratar la ERGE, sugiriéndose actualmente el esquema por demanda
(on demand) según síntomas.97,98 Con el objetivo de reducir estos eventos adversos, se sugiere el
uso combinado de los IBP con fármacos procinéticos.99-101
Otros fármacos utilizados en el manejo de esta enfermedad son los agonistas de los receptores
GABA (baclofen y loxiglumide, entre otros).102 Por otra parte, ha sido demostrado que algunos
inhibidores selectivos de la COX-2, como celecocib, son capaces de disminuir la progresión de la
esofagitis hacia la formación de EB a ADC. 103, 67
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Un aspecto importante del reflujo duodeno-esofágico (RDE), que lo hace de difícil resolución a
diferencia del RGE, es el tipo de contenido refluido (alcalino), por lo que el uso de IBP, por lo
general, empeoran los síntomas de la enfermedad, no alcanzado la efectividad esperada en el 50 %
de los pacientes. 104
El panorama descrito con anterioridad indica, como ocurre en la actualidad, que el manejo
farmacológico exitoso del RDGE sea aún más difícil que el del RGE, no por lo que existen hasta
el presente medicamentos que satisfagan una eficacia adecuada en función de síntomas y daño
esofágico, ya que incluso en muchos casos, los IBP pueden agravar los síntomas del RDGE. En
tal sentido, el uso de maicena (más barata) o carboximetilcelulosa antes de las comidas suele
aliviar este cuadro.105,106
Por tal motivo, la búsqueda de sustancias eficaces y seguras para el tratamiento farmacológico de
la esofagitis por RDGE constituye una problemática actual. Para ello, se hace necesario investigar
el efecto de las sustancias de interés en diferentes modelos experimentales, los cuales se describen
a continuación.

MODELOS EXPERIMENTALES DE ESOFAGITIS POR REFLUJO

A pesar de la existencia de limitaciones y diferencias asociadas al estudio de la patofisiología de
la ERGE en humanos, los modelos experimentales en ratas de reflujo esofágico reproducen
exactamente las lesiones histológicas y moleculares ocurridas en el tejido esofágico.107 Por tanto,
el desarrollo de modelos experimentales en animales ha cobrado una importancia vital dentro de
la búsqueda del conocimiento tanto acerca de los procesos fisiopatológicos que tienen lugar como
de la búsqueda de diferentes estrategias terapéuticas para solucionar los problemas y daños
asociados a dicho proceso patológico.
De esta forma, se ha desarrollado una gran variedad de modelos experimentales en roedores (ratas
y ratones), que responden a los objetivos del estudio de los mecanismos involucrados en la
evolución de la ERGE que conducen a la esofagitis, EB y la formación de ADC esofagiales.
Estos modelos experimentales de esofagitis, incluyen tanto los de reflujo gástrico (jugo gástrico)
como los de reflujo duodenal (ácidos biliares), los que tienen una evolución aguda o crónica en
dependencia del tiempo de exposición del esófago al contenido refluido.
Dentro de estos mencionar, la esofagitis por RGE agudo y crónico, 108 el RDGE agudo y crónico
y el RDE. Dentro de los métodos quirúrgicos más utilizados para la inducción de este último se
encuentra la esófago-duodenostomía (latero-lateral) o (termino-lateral o termino-terminal) con/sin
total gastrectomía. Estos últimos métodos se destacan por ser ampliamente utilizados en estudios
crónicos a largo plazo, para la formación de ADC esofágicas. 109, 63

MODELO AGUDO DE ESOFAGITIS POR REFLUJO GASTRO-ESOFÁGICO (RGE)

En el modelo de RGE, descrito por Goto y Kishi, asi como por Inatomi,110, 111 se utilizaron ratas
Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad. La esofagitis fue inducida mediante laparotomía
abdominal bajo previa anestesia de los animales. Se colocaron dos ligaduras, una a nivel del
píloro y la otra en la zona de transición entre el antro y el fondo del estómago. Transcurridas 4
horas, se les practicó la eutanasia a los animales, se extrajo el tejido esofágico y se realizó el
análisis de la formación de lesiones. Se evidenció la formación de erosiones en la región torácica
del esófago. En el 10 % de los animales, se observó perforación del tejido esofágico. El análisis
histopatológico mostró una extensiva pérdida de las células de la mucosa epitelial, edema, lisis
celular, hemorragia, trombosis en la lámina propia y hemorragia en el músculo liso del esófago,
en el grupo de animales con RGE. 111 En un estudio reciente, se ejecutó el modelo de RGE agudo
(Fig 2), con el objetivo de estudiar las implicaciones de bajas dosis de aspirina sobre la liberación
de óxido nítrico y citocinas inflamatorias. 67

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Fig 2. Representación esquemática del método para inducir esofagitis por RGE. Tanto el
duodeno como la zona de transición entre el pre-estómago y la porción glandular son ligadas con
hilo de seda 2.0 para incrementar el reflujo de ácido gástrico hacia el esófago.

Modelo crónico de esofagitis por RGE

La forma crónica del modelo de RGE, fue descrita por Amura108 quien induce la esofagitis de
igual forma como describen Goto y Kishi, e Inatomi,110,111 mediante la colocación de una
ligadura en el estómago, solo que en la zona duodenal cerca del píloro se coloca una pieza (3 mm
x 4 mm) de catéter de 18 Fr de nelaton. Tres semanas después de la inducción del reflujo, se
evidencia el incremento del grosor del epitelio esofágico, elongación de la lámina propia, marcada
infiltración de neutrófilos, interrupción de la lámina muscular mucosa y el incremento de la fibra
colágeno en la lámina propia y submucosa.
Posteriormente, Asaoka 2009 112 introduce la modificación en el tiempo de evolución (7 d) del
modelo de RGE, en el cual se mantuvo la misma técnica para la inducción del reflujo. Los
resultados histopatológicos no difieren de los encontrados por Omaru 108, los que se caracterizan
por un incremento en el contenido de leucocitos infiltrados en la zona media del esófago
comparado con el infiltrado de la zona alta, que fue menor. También se evidenció el
engrosamiento del epitelio esofágico de estos animales, lo cual estuvo en correspondencia con la
formación de úlceras en la mucosa esofágica. Dichos cambios confirmaron la funcionalidad del
modelo experimental con una duración de 7 d.

Modelos de reflujo duodeno–gastro esofágico agudo

Teniendo en cuenta que el desarrollo del RDGE, el cual implica el retorno hacia el esófago tanto
del contenido de jugo gástrico (ácido gástrico) como duodenal (ácido biliar),60 constituye un
proceso patológico frecuente que agrava el escenario de daño de la mucosa gástrica,61 la
implementación de un modelo experimental que reprodujera tal fenómeno resultaba de vital
interés para el estudio y profundización de sus características etiopatológicas.
En tal sentido, ha sido estandarizado un modelo de RDGE, el cual se desarrolla mediante la
realización de una cardiotomía longitudinal (ligadura en la zona de transición del estómago) y la
colocación de un anillo de 3 mm de diámetro en la zona duodenal a 1cm distal del ligamento de
Triezt y transcurridas 36 h de la inducción se observa y cuantifica el daño en la mucosa gástrica.
113

En este modelo el esófago estuvo expuesto tanto al contenido gástrico como duodenal y se
observó un considerable incremento del estrés oxidativo en tejido esofágico, lo cual evidenció la
implicación del daño oxidativo como factor fundamental dentro del proceso fisiopatológico de la
esofagitis por RGDE.113

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Modelos de RDGE crónico

Los modelos experimentales de RGDE crónico, tienen una duración de entre 10 y 50 semanas de
evolución, son diseñados fundamentalmente con el objetivo de estudiar la formación de ADC
desde el punto de vista fisiopatológico.
La técnica para la inducción del RGDE se basó en la realización de la esófago-duodenostomía
terminal-lateral. Para ello, se coloca primeramente una ligadura en la unión gastroesofágica y 2
mm por encima se corta el esófago, posteriormente, se realiza una enterostomía de 5 mm en el
borde anti-mesentérico del duodeno a 1 cm distal del píloro. Ambas (duodeno y esófago) se unen,
mediante ocho puntos de sutura simple con hilo de polipropileno 7-0 (Fig. 3). El objetivo de la
anastomosis es inducir el reflujo de ambos, jugo gástrico y duodenal hacia el esófago.114,46

Fig. 3. Representación esquemática del método para inducir esofagitis crónica mediante el
esófago- duodeno anastomosis término-lateral.

Otro método utilizado es la anastomosis latero-lateral, mediante la realización de dos incisiones de

1,5 cm de longitud. Una en el duodeno a 1 cm de la unión pilórica y la otra, en la zona anterior de
la porción terminal del esófago, 1 cm por encima de la unión gastroesofágica. Se realiza la
anastomosis de ambas incisiones, empleando un hilo de sutura de polipropileno 7-0
(Fig. 4). 115, 116
El ratón es una especie igualmente utilizada en este tipo de estudio, con la simple diferencia de
que para la inducción del RGDE, la anastomosis realizada de forma latero-lateral, es mediante dos
incisiones de 0,5 cm (esófago y borde antimesentérico del duodeno), la unión de ambos orificios
se realiza mediante una sutura simple con hilo de polipropileno 7-0. Los ratones empleados fueron
A/J de 6 a 8 semanas de edad. 115

Fig. 4. Representación esquemática del método para inducir esofagitis crónica mediante el
esófago- duodeno anastomosis latero-lateral.

Modelo de RDE crónico

Como consecuencia de la exposición prolongada de los AB contenidos en el jugo duodenal, se
encuentra la transformación el proceso patológico del EB a la formación de ADC. Por tanto, a
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continuación, se describen los principales métodos desarrollados para la inducción de esofagitis

crónica mediante RDE.
El RDE puede ser inducido por diferentes técnicas, dentro de las que se encuentran, la
esófago-duodenostomía latero-lateral (Fig 5), término-lateral o término-terminal con gastrectomía
total.

Fig. 5. Representación esquemática del método para inducir esofagitis crónica mediante el
esófago- duodeno anastomosis con gastrectomía latero-lateral.

El método de RDE mediante esofagoduodenostomía término-lateral en ratas para demostrar la

importancia del contenido duodenal refluido en el desarrollo de diferentes cambios
histopatológicos como lesiones potencialmente premalignas, fue utilizado por Selvan 2012 118.
Dentro de los modelos experimentales que conducen al desarrollo de ADC esofágicos, se
encuentra el de reflujo duodeno-esofágico (RDE) inducido experimentalmente en ratas (ratas
F344 macho de 200 g de peso corporal). Estos animales fueron sometidos a gastrectomía total
mediante un procedimiento quirúrgico, en el que el muñón duodenal es suturado y el muñón
esofágico fue anastomizado al yeyuno aproximadamente a 4 cm distal del ligamento de Treitz.119
De esta forma, se demostró la implicaron del contenido duodenal sobre la formación de ADC en
el 100 % de los animales con una evolución de 50 semanas.
Recientemente, se realizó un estudio comparativo de tres modelos experimentales de esofagitis
por reflujo. Se utilizaron ratas SD de 8 semanas, la cuales fueron divididas en tres grupos. Al
primero, se le indujo un reflujo yeyunoesofágico, mediante la realización de la
esofagoyeyunostomía. Al segundo grupo de animales se les induce un reflujo gastro-duodeno-
esofágico mediante la técnica de esofagoduodenostomía, y el tercer grupo fue sometido a una total
gastrectomía con esofagoyeyunostomía. Los esófagos se evaluaron 12 semanas después de los
procedimientos quirúrgicos. Se evidenciaron cambios de esofagitis en el 100 % de los animales, lo
que demostró la validez de los tres métodos para inducir el daño esofageal. Sin embargo, los
esófagos que alcanzaron un desarrollo evidente desde el punto de vista histopatológico fueron a
los que se le aplicó la técnica de esofagoyeyunostomía y esofagoduodenostomía, con porcentajes
de erosión (78,6 % y 76,9 %), displasia escamosa (71,4 y 76,9 %) y esófago de Barret (42,9 y 38,5
%), respectivamente. 109
Otro método para lograr el reflujo duodenal hacia el esófago consistió en practicar la
anastomosis latero-lateral del esófago distal con el duodeno después de una incisión lateral
realizada en ambas zonas de 1 cm de longitud y posteriormente se colocó una ligadura en la unión
gastro-esofágica. 120 La esofagitis evaluada 22 semanas después de inducido el reflujo se
caracterizó por cambios histopatológicos donde se observaron esófago de barrets´s (metaplasia
intestinal) y una ligera displasia, lo cual estuvo en correspondencia con el incremento de la
expresión de la enzima homoxigenasa 1 (HO-1)
Recientemente se describe el siguiente método de inducción de RDE en el que la unión
gastroesofágica es ligada y después cortada 2 mm por encima de la ligadura. Por otra parte, la
unión gastro-duodenal, también es ligada y el duodeno proximal es cortado a 3 mm de distancia
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del píloro. Posteriormente, se realiza la total gastrectomía y se procede a realizar la anastomosis

término-terminal del duodeno con el esófago, mediante un hilo de sutura de polipropileno 7-0
(Fig 6).63

Fig. 6. Representación esquemática del método para inducir esofagitis crónica mediante el
esófago- duodeno anastomosis término-terminal con gastrectomía total.

CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS MODELOS EXPERIMENTALES DE

REFLUJO
Todos estos procedimientos quirúrgicos se realizaron bajo anestesia profunda usando la mezcla de
(80 mg/kg ketamina y 12 mg/kg xylazina, i.p.) o pentobarbital (50 mg/kg de peso corporal i.p). Es
de destacar que en la gran mayoría de los estudios donde se describe la inducción de RGDE o el
RDE, los animales empleados por lo general son rata macho de la línea Sprague–Dawley de 6- 8
semanas de edad. Sin embargo en los estudio de RGE también se han descrito el uso de ratas de la
línea Wistar igualmente macho.

CONCLUSIONES
La presente revisión demuestra la elevada incidencia de la ERGE y sus implicaciones para el
desarrollo de adenocarcinomas esofágicos. Además, evidencia la importancia, así como y la
diversidad de modelos experimentales, mediante los cuales, de forma reproducible, se amplían los
conocimientos sobre el proceso fisiopatológico de dicha patología para explorar diferentes formas
terapéuticas.

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