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Guías de Laboratorio 1

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS MIELOIDES AGUDAS1

INTRODUCCIÓN
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los Tumores Hematopoyéticos y
de Tejidos Linfoides del 2008, y con los cambios producidos en la publicación del 2016, diferencia
las neoplasias hematológicas teniendo en cuenta la información clínica y las herramientas de
laboratorio disponible como la morfología, el Inmunofenotipo por citometría de flujo e
inmunohistoquimica, haciendo gran énfasis en la citogenética con el cariotipo y la molecular con el
estudio de genes y sus alteraciones.
 Manifestaciones clínicas: Signos y síntomas, órganos comprometidos, tiempo de evolución.
 Características demográficas del paciente: Edad, raza, antecedentes familiares.
 Hallazgos hematológicos (hemograma, extendido, y estudio de médula ósea): linajes
comprometidos, conteos celulares, citopenias o citosis, morfología celular en el extendido de
sangre periférica (ESP) conteo de células inmaduras o maduras tanto en valor relativo como
absoluto.
En la médula ósea, celularidad medular, madurez de las células neoplásicas, diferencial en
porcentaje celular, alteraciones morfológicas que incluyen cromatina, citoplasma tamaño,
células acompañantes, patrón de infiltración en la biopsia sea medular o extramedular.
 Inmunofenotipo (Citometría de flujo e inmunohistoquímica): Linaje(s) comprometido(s),
porcentaje de células neoplásicas, intensidad de expresión de los marcadores de membrana y
aberraciones inmunofenotípicas; en algunos casos resulta esencial para definir el pronóstico de
los pacientes y sugerencias mutacionales.
 Estudios citogenéticos (cariotipo convencional y FISH) y análisis moleculares (RT-PCR o
microarreglos de DNA): Para la subclasificación de las neoplasias hematológicas, pronostico y
seguimiento, siendo su uso diferente dependiendo de si la neoplasia es aguda/ crónica y su
origen celular.

Esta guía tiene como propósito describir los hallazgos del hemograma, el extendido de sangre
periférica, las coloraciones citoquímicas, el aspirado de médula ósea y la citometría de flujo como
pruebas que contribuyen al diagnóstico de las neoplasias mieloides. Por lo anterior, se describirá
las leucemias mieloides agudas no clasificables en otras categorías y la leucemia promielocítica
aguda como modelos de leucemias mieloides agudas; sin embargo, debe tenerse en cuenta que
hay un amplio número de neoplasias mieloides y que en la práctica clínica es imprescindible la
realización de otras pruebas que permitan confirmar el diagnóstico, como lo son la citogenética y
las pruebas moleculares.

Realizado por

1-Patricia E Jaramillo A
Esp. y MS. Hematología Docente de la U de A

Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia


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LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Y OTRAS NEOPLASIAS RELACIONADAS CON PRECURSORES


Las leucemias mieloides agudas (LMA) presentan generalmente más del 20% de blastos mieloides
en médula ósea y/o en sangre periférica. En algunos casos, es posible encontrar un bajo número
de blastos en circulación o incluso estar ausentes, lo que no excluye la leucemia aguda ya que
puede implicar una leucemia con alteraciones citogenéticas recurrentes que cuentan con un
número menor de blastos, pero las manifestaciones clínicas del paciente y en ocasiones, el
hallazgo de una citopenia en el cuadro hemático, en especial la trombocitopenia, o el incluir más
de dos líneas celulares comprometidas, sugieren la presencia de un compromiso medular. El
estudio de médula ósea (morfológico, inmunofenotípico, citogenético y molecular), es el que
confirma el diagnóstico. Dentro de este grupo de neoplasias hematológicas se encuentran:
 LMA con anormalidades genéticas recurrentes.
 LMA con cambios relacionados con mielodisplasia.
 Neoplasias mieloides relacionadas a terapia.
 LMA no clasificables en otras categorías.
 Sarcoma mieloide (extramedular).
 Proliferaciones mieloides relacionadas con síndrome de Down.
 Neoplasia de células dendríticas plasmacitoides - blásticas.

Las leucemias mieloides agudas con anormalidades genéticas recurrentes, son un grupo de
enfermedades que tienen alteraciones cromosómicas y/o génicas que influyen en el origen de la
leucemia y comúnmente se relacionan con hallazgos morfológicos e inmunofenotípicos
específicos. Incluyen:
 LMA LMA con mutaciones génicas: hacen referencia a LMA con mutaciones frecuentes de los
genes FLT3, NPM1, CEBPA y otros.
 LMA con traslocaciones o inversiones balanceadas:
o LMA con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1.
o LMA con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11.
o Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA.
o LMA con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL.
o LMA con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214.
o LMA con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1.
o LMA con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1.
o LMA con BCR-ABL 1
o LMA con mutación NPM 1
o LMA con mutación bialelica del CEBPA

Anormalidad genética Hallazgos morfológicos Inmunofenotipo


T(8;21)(q22;q22); Blastos con abundantes gránulos, Aberrantes: CD19+, ocasional
RUNX1-RUNX1T1. ocasionales cuerpos de Auer, con CD56+,
maduración neutrófila, usualmente con
CD79a +

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displasia. CD34+
inv(16)(p13q22) o Diferenciación mielomonocitica con Blastos: CD34 y/o CD117+
t(16;16)(p13;q22) incremento de eosinofilos displasicos,
Expresión granulocitica y
con mieloblastos, monoblastos y
(CBFB-MYH11) monocitica
promonocitos y monocitos maduros.
Aberrante: CD2+, no
especifica
t(15;17)(q22;q12) Dos variantes morfológicas, la En los promielocitos la
(PML-RARA) hipergranular con promielocitos perdida
anormales con gránulos rojos
de CD34 y HLA-DR, sin
citoplasmáticos y cuerpos de Auer
embargo, en la
abundantes. La hipogranular o
microgranular pueden tener
microgranular con núcleo bilobulado
expresión débil. CD117+,
“reloj de arena”, “alas de mariposa” no
CD64+ en la mayoría, CD2+
se les observa gránulos o muy
en algunos casos
pequeños, cuerpos de Auer y células de
hipogranular
Fagott que contiene abundantes
cuerpos de Auer. CD56+ en algunos caso y son
mal pronostico
La variante hipergranular usualmente
cursa con leucopenias, mientras que en
la microgranular puede observarse
leucocitosis (3)
t(9;11) (p22;q23) Involucra el gen MLL/11q23, blasto con t(9;11) expresa CD33, CD4,
(MLLT3-MLL) morfología mielo monocitica, CD65, HLA-DR, mínimo o no
expresan CD13, CD14, Y
CD34.
t(11q;23) expresa CD14,
CD64, CD11c,CD11b, CD4,
débil o negativo CD34
t(6;9)(p23;q34) (DEK- Presenta bajos conteos de leucocitos Los blastos expresan CD45,
NUP214) comparadas con otras neoplasias, CD13, CD33, HLA-DR, POX, y
blastos de aspecto monocitico, variable CD34, CD15, CD11c
hipogranularidad, eritroblastos
circulantes. En MO hiperplasia y
displasia eritroide, sideroblastos en
anillo, hipolobulacion de
megacariocitos.
inv(3)(q21q26.2) or Hipogranularidad y células Pelguer H., Blastos expresan CD34,
t(3;3)(q21;q26.2)(RPN1- blastos mieloides sin diferenciación, CD13, CD33, HLA-DR, con
EVI1 diseritropoyesis y dismielopoyesis aberrante CD7
t(1;22)(p13;q13) Los blastos pueden presentar gránulos, Blastos CD45 Y CD34
(RBM15-MKL1) con cromatina un poco más condesada negativos, CD13, CD33, HLA-

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que los mieloblastos, se pueden ver DR son inconsistentes. CD41,


micromegacariocitos CD61 positivos y CD56
variante
t(9;22)(q34;q11.2) Frecuencia < 1% Figuran por morfología como
(BCR-ABL1) una LMA NOS, con
Bastos indiferenciados
Inmunofenotipo mieloide,
Incluida en el 2016 (8)
Dx diferencial de una crisis blástica de hasta el momento no hay
una LMC diferencia con otras LMA,
Baja celularidad y baja presencia de PN solo se encuentra la
Basofilos translocación por
citogenética y molecular
Mal pronostico

De acuerdo con la clasificación de la OMS del 2008, las neoplasias mieloides en las que se detecten
estas anormalidades citogenéticas, deben clasificarse como leucemias mieloides agudas
independiente del recuento de blastos (incluso si es menor al 20%), por lo cual el estudio
citogenético para identificar la translocación o inversión y el estudio molecular para identificar el
gen fusión, son imprescindibles para el diagnóstico, acertado de estos procesos malignos, y para el
pronóstico y seguimiento de los pacientes.

Las leucemias mieloides agudas no clasificables en otras categorías, incluyen las siguientes
entidades:
 LMA con Mínima Diferenciación.
 LMA sin Maduración.
 LMA con Maduración.
 Leucemia Mielomonocítica Aguda.
 Leucemia Monocítica y Monoblástica Aguda.
 Leucemia Eritroide Aguda*.
 Leucemia Megacarioblástica Aguda.
 Leucemia Basofílica Aguda.
 Panmielosis Aguda con Mielofibrosis.

En general, este grupo de leucemias se caracteriza por la presencia de blastos en circulación en


cantidad variable. Morfológicamente, los mieloblastos pueden clasificarse en tipo I, II o III, según la
cantidad de gránulos que presenten. Si alguno de ellos presenta cuerpo de Auer, es un indicativo
que la leucemia tiene compromiso de linaje granulocítico.

En la Tabla 2, se presentan los principales hallazgos en el hemograma, extendido de sangre


periférica, médula ósea y de citometría de flujo que conducen al diagnóstico de las LMA no
clasificables en otras categorías, esta tabla se ha modificado ya que en la actualización del 2016 la
OMS realiza un cambio importante en estas categorías.

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Tabla 2: Hallazgos de laboratorio en las leucemias mieloides agudas


Examen Hemograma y Extendido de
Aspirado de Médula Ósea Citoquímica Inmunofenotipo
Leucemia Sangre Periférica
LMA con Mínima - Anemia - Usualmente hipercelular - Mieloperoxidasa (MPO), - La mayoría son positivos para
Diferenciación sudán negro B (SBB) CD34, CD38, HLA-DR
- Trombocitopenia - >20% blastos indiferenciables
negativas (tinción en <3%
morfológicamente y sin - Positivos para CD13, CD33 y/o
- Neutropenia de las células)
cuerpos de Auer CD117
- Puede haber leucocitosis - Esterasas inespecíficas
- En algunos casos hay una - Algunos blastos pueden ser
negativas (tinción en
- Blastos morfológicamente población residual de MPO positiva
<20% de las células)
indiferenciables neutrófilos
- Negativos para CD11b, CD15,
- No se observan cuerpos CD14, CD64 y antígenos
de Auer linfoides
Dx diferencial
- En algunos casos hay una - En algunos casos puede dar
LLA
población residual de expresión aberrante positiva
neutrófilos para el TdT, CD19 y el CD7
LMA sin - Anemia - Usualmente hipercelular - MPO o SBB positivos - Los blastos expresan MPO y
Maduración (>3%) uno o más antígenos mieloides
- Trombocitopenia - Los blastos constituyen >90%
como CD13, CD33 o CD117
de células no eritroides - Esterasas inespecíficas
- Neutropenia
negativas (tinción en - Generalmente son positivos
- <10% de granulocitos
- Puede haber leucocitosis <20% de las células) para CD34 y HLA-DR, y
intermedios o neutrófilos
negativos para CD15, CD65,
- Blastos circulantes, con o
CD14 o CD64
sin gránulos
Dx diferencial - En ocasiones pueden expresar
- Pueden verse blastos con
CD11b
cuerpos de Auer o LLA heterogénea
indistinguibles de - No hay un inmunfenotipo
LMA con maduración en casos
linfoblastos especifico
que se presenta mucha
granulación

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Examen Hemograma y Extendido de


Aspirado de Médula Ósea Citoquímica Inmunofenotipo
Leucemia Sangre Periférica
LMA con - Anemia - Usualmente hipercelular - MPO o SBB positivos - Expresan uno o más antígenos
Maduración mieloides: CD13, CD33, CD65,
- Trombocitopenia - >20% de blastos con o sin
CD11b y CD15
gránulos, frecuentemente
- Neutropenia
con cuerpos de Auer - Es frecuente la expresión de
- Puede haber leucocitosis HLA-DR, CD34 y/o CD117
- >10% de neutrófilos y
- Blastos, algunos con granulocitos intermedios - CD14 y CD64 ausentes
cuerpos de Auer o con
- <20% de componente
aspecto mieloide
monocítico
- Células granulocíticas
- Puede verse incremento de
intermedias
precursores eosinofílicos
- Displasia granulocítica
- Displasia granulocítica
variable
variable
Dx diferencial
LMA mielomonocitica en
algunos casos de blastos
irregulares
Leucemia - Anemia - >20% de blastos - >3% de mieloblastos MPO - Se observan varias poblaciones
Mielomonocítica (mieloblastos, monoblastos y positivos blásticas con diferencias en la
- Trombocitopenia
Aguda promonocitos) expresión de CD13, CD33,
- Monoblastos y
- Recuento de leucocitos CD65 y CD15
- 20-79% de linaje monocítico promonocitos positivos
variable
para esterasas - Una población de blastos co-
- > del 20% de los blastos
- Presencia de mieloblastos, inespecíficas, en expresa CD14, CD4, CD11b,
deben ser de linaje
monoblastos, ocasiones la tinción es CD11c, CD64, CD36
monocitoide confirmado por
promonocitos, monocitos, débil o negativa
Inmunofenotipo - Es característica la co-
granulocitos intermedios
expresión de CD15 y de CD64
y neutrófilos
- Expresión CD34 y/o CD117, en
- Monocitosis, usualmente Dx diferencial
los blastos, el promono pierde
con recuentos >5x103/µL
LMA monocitica el CD34

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Examen Hemograma y Extendido de


Aspirado de Médula Ósea Citoquímica Inmunofenotipo
Leucemia Sangre Periférica
- Expresión de HLA-DR

Leucemia - Anemia - >80% de las células son - Esterasas inespecíficas - Expresión variable de CD13,
Monocítica y monocíticas positivas en serie CD33bright, CD15 y CD65
- Trombocitopenia
Monoblástica monocítica
- L. Monoblástica Aguda: la L. - Generalmente expresan dos o
Aguda - Recuento de leucocitos
Monoblstica: mayoría son - MPO negativa en más marcadores monocíticos:
variable
monoblastos (>80%) monoblastos, puede dar CD14, CD4, CD11b, CD11c,
- Presencia de dispersa en promonocitos CD64, CD68, CD36 y lisozima
- L. Monocítica Aguda: la
monoblastos,
mayoría son promonocitos - HLA-DR positivo
promonocitos y
(<80% de monoblastos)
monocitos - Pueden perder el CD34 pero
- No se observan cuerpos de conservan la expresión de
- Presentan granulos y
Auer CD117 que de
vacuolas
- Puede observarse
hemofagocitosis
Dx diferencial
LMA mielomonocitica
Leucemia Eritroide - Anemia severa - Usualmente hipercelular - El Ácido periódico de - Eritroblastos negativos para
Aguda * Schiff (PAS) puede ser MPO y marcadores mieloides,
- Eritroblastos circulantes - Eritroleucemia: En médula
Cambios del 2016 positivo en precursores Glicoforina A positiva
ósea hay >80% de
Ver cuadro nueva - En la eritroleucemia hay eritroides con un patrón
precursores eritroides con La población mieloide tiene un
clasificación de blastos mieloides en globular o difuso
respecto a toda la población inmunofenotipo similar a una
neoplasias con circulación, con gránulos y
nucleada y < 20% de blastos - MPO, SBB y esterasas AML con mínima
>50% de en ocasiones con cuerpos
mieloides con respecto a la específicas pueden dar diferenciación
eritroblastos y de Auer
población no eritroide positivas en mieloblastos
blastos mieloides Los eritroblastos más
(8) - Con >30% de proeritroblastos inmaduros son negativos para
CD34 y HLA-DR, pero pueden
- No hay tratamientos previos
ser positivos para CD117 y/o
de terapia
glicoforina A
- No hay displasia, ni

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Examen Hemograma y Extendido de


Aspirado de Médula Ósea Citoquímica Inmunofenotipo
Leucemia Sangre Periférica
anormalidades genéticas CD36 positivo
recurrentes conocidas para la
CD41 y CD61 negativos
clasificación de LMA
Leucemia - Citopenias - >20% blastos, de los cuales - MPO, SBB y esterasas - Los megacarioblastos expresan
Megacarioblástica por lo menos la mitad tienen específicas negativas CD41 y/o CD61 en citoplasma
- En ocasiones puede
Aguda características y en superficie
presentarse trombocitosis - Los megacarioblastos
megacariocíticas
pueden dar positivos con - CD36 positivo
- Blastos circulantes,
- Puede verse displasia en PAS o fosfatasa ácida
algunos con aspecto - CD13, CD33 y CD42 pueden ser
granulocitos, eritrocitos,
megacariocítico - Puede verse reacción positivos
plaquetas y megacariocitos
punteada o focal con
- Pueden verse - CD34, CD45, HLA-DR, MPO
- Algunos pacientes presentan esterasas inespecíficas
micromegacariocitos, negativos
fibrosis medular
fragmentos
megacarioblásticos y
plaquetas grandes
displásicas

Neoplasias mieloides agudas, que presentan en MO >50 % de eritroblastos en su conteo total de células nucleadas, nueva
clasificación OMS 2016.
% eritroblastos % Terapia Genética LMA con Dx anterior Dx actual
mieloblastos previa recurrente displasia
≥ 50 NA si NA NA Neoplasia Igual
mieloide
aguda
relatada a la
terapia
≥ 50 ≥ 20 no Si NA LMA con Igual
anormalidad
genética
recurrente

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≥ 50 ≥ 20 no no Si LMA con Igual


cambios
relacionados
a displasia
≥ 50 ≥ 20 no no NO LMA, NOS, LMA, NOS
leucemia (no
eritroide eritroide)
aguda (tipo
eritroide/
mieloide)
≥ 50 <20 pero ≥ no No* NA LMA, NOS, SMD **
20 son no leucemia
eritroides eritroide
aguda (tipo
eritroide/
mieloide)
≥ 50 < 20, pero no No* NA SMD** SMD**
<20 son no
eritroides
≥ 80 con ≥ 30 % < 20 no No* NA LMA, NOS, Igual
de leucemia
proeritroblastos eritroide
aguda (tipo
eritroide
pura)

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*Casos de LMA t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1, AML inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11 o


APL con PML-RARA, con un 20% bastos y diagnostico que puede ser precedido de una AML, NOS, o SMD.
**Clasificación basada en el % de blastos de todas las células de la MO y los leucocitos en sangre periférica y otros
criterios de SMD. (Tomado de 8)

BIBLIOGRAFÍA

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not otherwise specified. En: Swerdlow SH, Campo E, Lee Harris N, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et
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Lymphoid Tissues. 4ta ed. Lyon: IARC; 2008.
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Morphology, Immunophenotype, Cytogenetics and Molecular Approaches. San Diego: Elsevier.
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