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REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

Las enzimas tienen que ser reguladas porque la célula cambia constantemente. Estas
activan o inhiben rutas metabólicas. Ruta metabólica: consiste en que el sustrato 1 lo
agarra, la enzima 1 y lo convierte en producto 1. Sustrato 2 es agarrado por la enzima 2 y
lo convierte en producto 2.

Por alguna condición medio ambiental la célula necesita que la ruta funcione a 100xhora
(la ruta funciona 10xhora al inicio), por situaciones que obligan a tomar decisiones. A
nivel metabólico para activar esta ruta no hay que regular a cada una de estas enzimas
porque estas trabajan en cadena entonces por una sola enzima que se active, se activa
la otra y ya hay suficiente sustrato 1 entonces va a aumentar mucho la cantidad de
producto 1. esto hace entonces que el producto final se obtenga rápidamente. No hay
que regular a todas las enzimas, con 1 o 2 es suficiente, aunque puede haber un máximo
de 3. Por lo general las enzimas que se regulan son la primera o la segunda de la ruta
metabólica o en algunos casos la tercera enzima de la ruta. (Hay algunas ocasiones
donde se regula la ultima enzima de la ruta) pero esta se conecta con otra entonces
este producto de aquí sale para otra ruta metabólica cercana.

Metabolito: término general para describir una sustancia que actúa sobre el metabolismo.

Regulación: implica 2 cosas: inhibición o activación (depende de la necesidad que tenga


la célula)

MECANISMOS DE REGULACIÓN DIRECTOS SOBRE LA ENZIMA: (EL PRINCIPAL


ES EL ALOSTERISMO)

1. Activación o inhibición de la enzima

 Activación o inhibición directamente sobre la enzima: algo que active o inhiba


la enzima y ese algo puede ser un metabolito que se le pegue a la enzima y la
vuelva más o menos activa. Un metabolito es cualquier sustancia. El metabolito
genera un cambio conformacional en la enzima. Sirve para enzimas
MONOMÉRICAS. Controla el sitio activo o sea con inhibidores competitivos.

 Alosterismo: significa cambio de forma. La enzima sufre cambio conformacional.


La enzima es MULTIMÉRICA (tiene varias subunidades). Se pasa de un estado
menos activo a más activo o viceversa. Alostersimo es el principal mecanismo de
control de la actividad enzimática. No solo aplica para enzimas sino también para
transportadores de membrana o de sangre ej: hemoglobina, o para receptores.
Condición para el alosterismo: tener varias subunidades y se necesita un
metabolito para cambio de forma. El metabolito facilita o impide unión de otro
metabolito.

 Modificación covalente: pegarle covalentemente a la enzima un


determinado glucofuncional con ayuda de otra enzima. Ejemplo: fosforilar una
enzima (pegarle un glucofosfato) para pegárselo a esta o a cualquier proteína se
necesita otra enzima (una quinasa). La activa o inactiva. Diferente a inhibición

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covalente porque así como hay una enzima que le pega el grupo hay otra enzima
que se lo quita y vuelve a su estado inicial. Se necesitan 2 enzimas para regular a la
enzima. Una que le pegue el fosfato (quinasa) y una que le remueva el fosfato
(fosfatasa). No confundir con inhibición covalente: en inhibición covalente no hay
acción de dos enzimas. Los dos conceptos se parecen en que hay enlaces .

2. Vía hormonal
Insulina, glucagón, hormonas tiroideas, cortisol: tienen que ver con regulación del
metabolismo. Cuando recién almorzamos se suben los niveles de glucosa y esta le manda
una orden a las células beta del páncreas para liberar insulina, sale la insulina (hormona
proteica) va por sangre y llega a los receptores de los hepatocitos y riñón y manda la orden
de guardar glucosa. Guardar implica que la glucosa tiene que entrar a la célula, el hígado,
músculos. La glucosa entra por cotransporte, la insulina da la orden al hepatocito (célula) de
guardar glucosa. La glucosa tiene grupos cargados entonces necesita un transportador. El
hepatocito tiene que aumentar la cantidad de transportadores de glucosa. Primer punto de
regulación realizado por la hormona: inducción genética. La insulina da una orden al
hígado.

 Diabetes: tipo ll: la insulina le dice al receptor que aumente cantidad de transportadores,
pero no aumenta. La glucosa no entra y da hiperglicemia. Entro la glucosa y hay que
amarrarla para que no se salga: con un grupo fosfato. Se necesita la enzima
exoquinasa. La hormona estimula mayor producción de esta enzima.

3. Inducción o represión de genes


Inducción o represión en aquellos genes regulables y son constitutivos (siempre se están
expresando) o producción en aumento o disminución de una determinada proteína. Grupo
fosfato: 3 cargas negativas. Los transportadores al igual que la enzima son específicos.

La enzima debe cambiar de forma. Al hacer esto aumenta o disminuye su actividad. El


alosterismo tiene varias características:

Las enzimas susceptibles de regulación alosterica son enzimas multiméricas. Cada


subunidad tiene su sitio catalítico. Esas subunidades pueden ser:

 HOMOPROTEÍNAS: subunidades iguales


 HETEROPROTEÍNAS: subunidades diferentes.

El alosterismo tiene además del sitio activo, otro sitio en donde se va a unir un metabolito
diferente al sitio activo. A este sitio ( se le llama SITIO ALOSTERICO) de aquí se le unirá
una molécula. La proteína alosterica tiene 2 sitios de unión:

 SITIO ACTIVO
 SITO ALOSTERICO: se uno otro metabolito diferente al sitio activo.

El metabolito que se une allí se va a llamar efector alosterico. Este se une al sitio alosterico
(genera un cambio conformacional) ese metabolito se une por interacciones débiles.

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ACTIVADOR ALOSTERICO: Si el efector alosterico aumenta catálisis cuando se pega: lo
que hace es que el sitio activo se vuelva más activo.

INHIBIDOR ALOSTERICO: Si el efector alosterico se unió y lo que hizo fue disminuir la


catálisis es un inhibidor alosterico. Hay 2 tipos de efectores alostericos. Depende de cada
enzima si los tiene a todos o solo a algunos.

El sitio de unión del efector alosterico y del sustrato pueden estar en la misma subunidad, o
entre las subunidades o puede haber subunidades catalíticas y subunidades regulatorias.

 Subunidades catalíticas: sitios activos.


 Subunidades regulatorias: sitios alostericos.

En las enzimas alostericas se da un fenómeno llamado fenómeno de la cooperatividad.


Ejemplo: Llega sustrato y se une al sitio activo con grado de dificultad 10 pero cuando el
sustrato se pega genera un cambio conformacional: es sentido por todas las subunidades, y
esto hace que entre en sustrato a otras subunidades con grado 7 por ejemplo. Va
facilitando la entrada del sustrato. (disminuye la dificultad).

La cooperatividad es una propiedad natural de las proteínas con varias subunidades:

 COOPERATIVIDAD POSITIVA: es la más común. La entrada al sitio activo aquí


facilita la entrada/unión a otro sitio activo. Este efecto se llama efecto homotropico.
Tiene que ser en subunidades iguales.
 COOPERATIVIDAD NEGATIVA: aumenta dificultad de la entrada del sustrato.
20,26,34…(aumenta).

El efector alosterico está facilitando la unión del sustrato, pero también se da cooperatividad
porque la facilita en otro sitio diferente.

 EFECTO HETEROTROPICO: se facilita unión en sitios diferentes.


 EFECTO HOMOTROPICO: se facilita unión en sitios iguales.

Moduladores homotropicos o heterotropicos: lo genera el efector alosterico que se une a un


sitio diferente al sitio activo, pero facilita la unión del sustrato a este.

El efecto homotropico también se puede ver con el efector alosterico: se une y eso facilita
unión de otros efectores alostericos en los sitios.

Efector alosterico: es efector heterotrófico con respecto al sitio activo, pero es efector
homotropico con respecto a los sitios alostericos. (Modulador positivo o negativo). El
sustrato es efector homotropico solamente porque este no facilita la unión.

Tres formas en que haya sitio alosterico:

• Entre las subunidades


• En la misma subunidad donde está en sitio activo
• En subunidades apartes: que son regulatorias o catalítica.

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Enzimas alostericas: no dan hipérbole en la gráfica.

MODELOS
Monod, Wyman, Changeux en 1965 (MODELO CONCERTADO, O DEL TODO O NADA)

Plantea que la enzima alosterica permanece en 2 estados (equilibrio entre estos dos
estados):

 ESTADO T (de tenso): baja afinidad por el sustrato (aunque no quiere decir que no
sea catalítico). Su gráfica es sigmoide y su cinética es más lenta.
 ESTADO R (de relajado): 1 estado de alta afinidad por el sustrato.

En ausencia de ligandos la enzima permanece en un equilibrio entre el estado tenso y el


estado relajado, y el equilibrio esta desplazado hacia el estado T. La mayor parte de las
moléculas va hacia T. Cuando se agrega sustrato o ligando alostérico el equilibrio se
desplaza de T hacia R. Toda la molécula de enzima cambia su estado conformacional.

Características:
 Enzima multimerica: estructura cuaternaria.
 Este es un modelo sencillo porque cambia toda la proteína y no cada subunidad
por aparte.
 En proteínas que muestran cinética sigmoides y son oligometricas. Limitante de
este modelo no explica la cooperatividad negativa.

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Koshland, Nemethy, Filmer (MODELO SECUENCIAL) 1966
Plantea 1 solo estado. En ausencia de ligandos la enzima esta en 1 solo estado que tiene
baja afinidad por los ligandos. Pero cuando llega una molécula de ligando a una subunidad
esta subunidad sola cambia a un estado de mayor afinidad. Llega mas sustrato y la
segunda subunidad cambia sola. Llega más sustrato y la tercera subunidad cambia sola.
Esto permite que en una molécula de 4 subunidades haya híbridos.

Características:
 El modelo es paso a paso.
 Ocurren cambios en las subunidades.
 Cada subunidad tiene hasta un nivel de estructura terciaria.
 Cambios en estructura terciaria. El modelo si explica cooperatividad positiva y
negativa.

La primera proteína alosterica que se trató de explicar con estos modelos fue la
HEMOGLOBINA. En el caso de la hemoglobina hay reguladores alostericos que facilitan la
disociación de oxígeno a hemoglobina. El fosfoglicerato la hace llegar en estado T al
pulmón y luego los hidrogenionens y el CO2 se pegan a la hemoglobina en los tejidos la
vuelven más T. Pierde afinidad por el sustrato porque se necesita que lo libere.

 R agarra más fácil al ligando porque tiene mayor afinidad por el sustrato.
 PARA CATALISIS: se debe formar complejo enzima sustrato
 R: se comporta como una micaeliana: hipérbole.

¿Cómo obtener una gráfica micaeliana con una enzima alosterica?

R: Se tendría que mantener en estado R. Saturándola de activador alosterico. Se le agrega


sustrato y queda como la gráfica micaeliana. Para hacer que una enzima camine rápido se
requiere mucho activador alosterico.

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ECUACIÓN:
 Constante de equilibrio: será mayor que 1 cuando no hay ligandos, porque le
equilibrio este desplazado hacia T.
 Enzimas alostericas: catalíticamente pueden ser de tipo K: a pesar de que T
tenga menor afinidad por el sustrato y R tenga mayor afinidad por el sustrato, las
K de ambos estados son iguales.
 Hay otras enzimas que son tipo B que tienen diferente constante catalítica pero
igual afinidad por el sustrato.

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