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Inmunología del Cáncer,

Inmunoterapia Entra en www.DeepL.com/pro para más información.

https://doi.org/10.1007/s00262-019-02364-2

INFORME DE LA REUNIÓN

4º Simposio sobre Avances en Inmunología del Cáncer

e Inmunoterapia, 29 de noviembre-1 de diciembre de 2018, Atenas,
Grecia
Sotirios P. Fortis1 - Athanasios Kotsakis2 - Christophe Le Tourneau3 - Ourania E. Tsitsilonis4 - Vassilis
Georgoulias5 - Constantin N. Baxevanis1

Recibido: 31 Marzo 2019 / Aceptada: 2 Julio 2019

Springer-Verlag GmbH Alemania, parte de Springer Nature 2019

Palabras clave Inmunología del cáncer - Inmunoterapia - Biomarcadores - Monitoreo inmunológico - Mecanismos
inmunomoduladores
Abreviaturas NTRK Receptor neurotrófico de tropomiosina
ALK Linfoma anaplásico quinasa quinasa PARPPoly (ADP-ribosa)
Activating transcription factor BCSC TregpTreg Periférico
ATFCélulas madre del cáncer ExosomasTEX derivados de tumores
de mama Estructura delTIGIT T-cell immunoglobulin and
CHOP CCAAT- proteína de unión al potenciador ITIM domain TIM-3 T-cell immunoglobulin, mucin
proteína homóloga domain-3 TLS lipoide terciario
Inhibidor deCPI puntos de control TME Tumor microenvironment
AgenciaEMA Europea de Medicamentos TP53 Proteína tumoral 53
VesículasEML4 Microtubule-associated protein- CélulasTreg reguladoras T
like 4 EV extracelulares UPR Unfolded protein response
FLIP FLICE-inhibitory protein VLP Partículas similares a
GO Gemtuzumab virus
ozogamicina GPCRs
ReceptoresFLIP FLICE-inhibitory
protein GO acoplados a proteínas Introducción
Inhibidores delHNSCC Head and neck squamous
cell carcinoma ICIs punto de control El 4º simposio sobre los avances en inmunología e
inmunológico inmunoterapia del cáncer se celebró del 29 de noviembre al
AcontecimientosICIR Immune checkpoint 1 de diciembre de 2018 en Atenas, Grecia. El 4º simposio
inhibitory receptor irAEs adversos relacionados tenía como objetivo reunir a muchos de los principales
con la inmunidad investigadores y clínicos de Europa y Estados Unidos para
CélulaiTreg T reguladora inducida informar sobre los avances más recientes en la
miTRAP miRNA atrapado por RNA purificación inmunología e inmunoterapia de la can-cer y promover la
de afinidadmiTRAP in vitro intercomunicación.
MielomaMM múltiple
Cáncer deNSCLC pulmón de células no pequeñas
acciones entre ponentes y participantes, fomentando de este
modo
11522 Athens, Greece
Sotirios P. Fortis
2
fortis@ciic.gr Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario de
Larissa, Larissa, Tesalia, Grecia
1
Cancer Immunology and Immunotherapy Center, 3
INSERM U900 Unidad de Investigación, Departamento de
Saint Savas Cancer Hospital, 171 Alexandras avenue,
Desarrollo e Innovación de Medicamentos (D3i), Institut
13

Curie, Universidad Paris-Saclay, París, Francia.
4
Departamento de Biología, Universidad Nacional y
Kapodistria de Atenas, Atenas, Grecia
5
1er Departamento de Oncología Médica, Metropolitan General,
Atenas, Grecia
Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapiaoportunidades para
estimulando los debates y ofreciendo
establecer redes y nuevas colaboraciones. Los objetivos
principales eran reunir, compartir e intercambiar
conocimientos actuales en el campo de la biología tumoral
y la inmunología e inmunoterapia del cáncer, y traducir y
ampliar estos conocimientos a la clínica. Los temas
principales incluyeron: (1) inmunosupresión; (2)
inmunidad innata en cáncer; (3) monitoreo de mecanismos
inmunomoduladores; (4) tratamiento combinado; (5)
biomarcadores para inmunoterapia; y (6) ensayos clínicos.

Superar la supresión inmunológica

El microambiente tumoral (TME) contiene una red de

supresión que promueve el crecimiento, la invasión y el
crecimiento de los tumores.

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Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
melanoma indujo un aumento de la PD-L1 en monocitos
metástasis. La investigación detallada de los circuitos normales que condujo a su conversión en células
inmunosupresores dentro de la TME mejorará nuestra inmunosupresoras. Por lo tanto, estos hallazgos destacan
comprensión de la biología y la evolución tumoral y al mecanismos novedosos de generación de MDSC a partir de
mismo tiempo permitirá el diseño de nuevas modalidades células mieloides normales por el melanoma EV, lo que
terapéuticas contra el cáncer. En esta sesión, Vincenzo sugiere la importancia de la focalización de EV para el
Bronte (Facultad de Medicina y Cirugía, Universidad de tratamiento tumoral. Se describió un mecanismo diferente de
Verona, Verona, Italia) ofreció una visión general de la inmunosupresión
función de las células supresoras derivadas de mieloides
(CSE) en la evasión inmunitaria tumoral. Las dosis bajas
de diferentes agentes quimioterapéuticos eliminaron
selectivamente el M-MDSC (M-MDSC) y mejoraron la
eficacia terapéutica de las células T CD8+ específicas del
tumor transferidas de forma adoptiva. Su equipo encontró
que los quimioterapéuticos que afectaban al M-MDSC
compartían la capacidad de modular la proteína
antiapoptótica proteína FLICE-inhibitoria (FLIP) tanto in
vitro como in vivo, y que aplicaban la expresión FLIP que
protegía parcialmente a las células de la muerte inducida
por la quimioterapia. Inesperadamente, la inducción de la
FLIP en los monocitos reguló un programa transcripcional
complejo, que incluía varios genes relacionados con el
MDSC como CD274, CD273, IL-10 e IDO1, promoviendo
su transición hacia el MDSC (M-MDSC) de supresión
totalmente inmune. Para demostrar el poder
inmunorregulador de este eje molecular, demostraron que
la inyección de monocitos que expresan c-FLIP era capaz
de controlar la progresión de la EICH en un entorno de
trasplante xenogénico. Los pacientes con adenocarcinoma
ductal pancreático presentaron una mayor frecuencia de
proteína inhibidora de FLICE celular (c-FLIP) + PD-L1 +
CD14 + células en la sangre y los mayores niveles
circulantes de estos subconjuntos de células junto con
mayores concentraciones de IL-6 en plasma
correlacionadas con una menor supervivencia general.
Colectivamente, estos datos sugieren un papel crítico de c-
FLIP en el cáncer pro-movimiento mediante la regulación
de las propiedades inmunosupresoras de las células
mieloides maduras. Viktor Umansky (Centro Alemán de
Investigación del Cáncer (DKFZ), Heidelberg, Alemania)
informó sobre la red inmunosupresora en el microambiente
del melanoma, donde el MDSC inducido por inflamación
crónica juega un papel importante. La acumulación y
activación de MDSC podría estar mediada no sólo por
factores inflamatorios solubles sino también por vesículas
extracelulares (VE) derivadas de tumores. Estudios recientes
de su laboratorio demostraron que los VE aislados de
células de melanoma en ratones Ret inducen un aumento
de la PD-L1 en las células mieloides inmaduras, lo que les
lleva a adquirir la capacidad de suprimir la activación de
las células T. La expresión de PD-L1 y la capacidad
inmunosupresora de MDSC generada por EV dependían de
la interacción entre TLR4 en las células mye-loid y HSP86
en EV seguida de la activación de NF-κB. EV de células
humanas de melanoma o plasma de pacientes con
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 Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
una barrera importante para el éxito de las terapias
por Theresa L. Whiteside (University of Pittsburgh inmunológicas contra el cáncer.
Cancer Institute, Pittsburgh, EE.UU.) sobre el papel
funcional de las células T reguladoras (Treg) en el cáncer. El papel de la inmunidad innata en el cáncer
Aunque la Treg se descubrió hace más de 20 años y ha
sido un tema de intenso interés e investigación desde Las quimiocinas y sus receptores específicos
entonces, muchas preguntas sobre su origen, desarrollo, constituyen una red compleja dentro de la EMT que,
funciones y significado clínico en el cáncer siguen siendo dependiendo del contexto, puede promover o suprimir
difíciles de responder. No se ha identificado ningún el crecimiento tumoral.
marcador definitivo para la Treg humana; los marcadores
más utilizados, HELIOS, neuropilina-1 (NRP-1) y CD15,
no son específicos para toda la Treg. La clasificación de
Sakaguchi de la Treg basada en la expresión de CD45RA
y FOXP3 identifica la fracción II Treg (FOXP3 +
CD45RAlow) como las verdaderas células supresoras que
se acumulan en los tumores. Sorprendentemente, existe
una falta de claridad en la interpretación de las respuestas
de la Treg al bloqueo de los puestos de control. La Treg
que se acumula en los sitios tumorales y en la circulación
de los pacientes con cáncer se conoce como Treg inducida
(iTreg). Difieren fenotípica y funcionalmente de la Treg
periférica (pTreg) y median en la supresión vigorosa de
las células inmunitarias utilizando una variedad de
mecanismos. Pueden o no ser FOXP3+ pero coexpresan
numerosos receptores inmunes inhibidores de puntos de
control (ICIR), por ejemplo, CTLA-4 citotóxico, PD-1, T-
cell Ig y la proteína 3 que contiene el dominio de la
mucina (TIM3), el gen de activación de linfocitos 3
(LAG3) y los dominios T-cell Ig e ITIM (TIGIT). Por lo
tanto, se esperaba que la actividad supresora de la Treg
que expresa ICIRs fuera silenciada después de la entrega
del Abs inhibidor de puntos de control que bloquea la
señalización negativa. Inesperadamente, las respuestas de
la Treg al bloqueo del punto de control inmunológico
difieren de las de las células T efectivas: mientras que el
bloqueo liberó a todos los demás tipos de células
inmunitarias de la supresión y rejuveneció sus actividades
antitumorales, la supresión mediada por la Treg, el
fenotipo, la frecuencia y la estabilidad no se redujeron.
Parece que la Treg es resistente al bloqueo del ICIR con
abdominales, y se ha sugerido que esta resistencia puede
ser la causa de la falta de respuesta de los pacientes con
cáncer a los inhibidores del punto de control
inmunológico (ICI). Quedan varias preguntas y
controversias sobre la Treg, incluyendo su "firma
transcripcional", la naturaleza del objetivo principal de la
Treg, el papel de la APC en las funciones de la Treg, la
redun- dancia de los mecanismos de supresión de la Treg
y el requisito de sobreexpresión de múltiples ICIRs en la
Treg. Datos recientes sugieren que la Treg son células
reguladoras funcionalmente muy diversas que participan
en un amplio espectro de actividades inmunitarias y no
inmunitarias en diversos tejidos y órganos. En el
microambiente tumoral, la Treg es subvertida por el
tumor, y sus actividades inmunosupresoras representan
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Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
Los datos de este estudio profundizan nuestra
Los receptores de peaje (TLR) y sus agonistas comprensión de la función y diversidad del TLR4 en la
desempeñan un papel significativo en la inducción y/u MM y la asociación entre la señalización inmune innata y
optimización de las vías inmunitarias antitumorales. la proliferación de células MM. También ofrece nuevas
Nathan Karin (Rappaport Faculty of Medicine, perspectivas sobre nuevas estrategias potenciales para la
Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel) terapia de MM, ya que se puede asumir que la
resumió el papel de las quimiocinas reguladoras en la focalización de TLR4 podría ser utilizada como una
progresión del cáncer. Las quimiocinas son pequeñas (~ estrategia terapéutica potencial que podría reducir el
8-14 kDa) proteínas secretadas, estructuralmente tumor.
similares a las citocinas. Regulan el tráfico celular a
través de interacciones con un subconjunto de receptores
acoplados a la proteína G de siete membranas. En la
oncogénesis, las quimiocinas y sus receptores participan
en el apoyo del desarrollo tumoral y la diseminación
metastásica mediante cuatro mecanismos
complementarios principales: (1) atrayendo células
cancerosas a sitios de diseminación metastásica; (2)
apoyando el crecimiento tumoral a través de un asa
autocrina; (3) mediante la movilización de leucocitos
derivados de la médula ósea desde la médula ósea a la
sangre, seguido de apoyando su colonización en el sitio
del tumor y moldeando su función biológica allí; y (4) a
través de quimiocinas y receptores de quimiocinas como
puntos de control inmunológico en la regulación de la
inmunidad contra el cáncer. Centrándonos en las dos
últimas características. El grupo de Karin, en colaboración
con Viktor Umansky de la DKFZ, ha demostrado
recientemente que el receptor de quimiocinas CCR5 es
esencial para apoyar la movilización de MDSC
polimorfonuclear (PMN-MDSC) desde la médula ósea a
la sangre y posteriormente su acumulación en el sitio del
tumor para apoyar el desarrollo tumoral y suprimir la
inmunidad antitumoral. También identificaron una
quimiocina que mejora la inmunidad antitumoral,
CXCL10, y desarrollaron una forma estabilizada de esta
quimiocina (CXCL10-Ig) para el tratamiento del cáncer,
sola o en combinación con ICI y bloqueadores CCR5.
Tina Bagratuni (Facultad de Medicina, Universidad
Nacional y Kapodistrian de Atenas, Atenas, Grecia)
ofreció una visión general sobre el TLR. El estudio
sistemático del papel y la función de los TLR en las
células tumorales puede contribuir sustancialmente al
desarrollo de nuevos fármacos antitumorales con
mecanismos de acción dependientes de los TLR. Con este
fin, la Dra. Bagratuni se centró en un estudio reciente de
su grupo que investigaba el papel del TLR4 en la biología
celular del mieloma múltiple (MM). Sus datos suprimen
la importancia de los efectos del TLR4 en la MM y
sugieren que la activación del TLR4 puede proteger a las
células MM de la apoptosis al suprimir la rama de la
proteína homóloga de unión al CCAAT (CHOP, por
sus siglas en inglés) que activa el factor de
transcripción (ATF, por sus siglas en inglés) de la
respuesta proteica desplegada (UPR, por sus siglas en
inglés) (CHOP-ATF4 UPR, por sus siglas en inglés).
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 Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
inhibió la presentación cruzada in vitro e in vivo de
y proporcionar una terapia adyuvante a los tratamientos adyuvantes basados en la saponina (SBA) en estos países
estándar. en desarrollo. La forma en que los cuerpos lipídicos
afectan a la pre-preservación cruzada de CC, la producción
Monitorización de los mecanismos de IFN tipo I y otros procesos inmunológicos están
inmunomoduladores comenzando a ser estudiados en detalle. Panayiotis Vergi-
nis (Fundación de Investigación Biomédica de la
Los mecanismos inmunomoduladores pueden actuar de Academia de Atenas, Atenas, Grecia) presentó datos sobre
varias maneras para establecer condiciones relevantes el papel de la Treg en los eventos adversos relacionados
para el beneficio clínico de las inmunoterapias pero con el sistema inmunológico (irAE) durante la
también de otros tipos de terapias contra el cáncer. Estos inmunoterapia. El advenimiento de los ICI ha
pueden incluir la generación de (1) un estímulo revolucionado la immu- terapia del cáncer. Sin embargo, a
inmunológico - TME toria, (2) infiltración tumoral pesar del enorme éxito, una proporción significativa de
robusta con linfocitos, pacientes no responde, mientras que las respuestas suelen ir
(3) fenotipo inmunogénico de las células cancerosas y (4) acompañadas de (auto)irAEs que ponen en peligro la vida.
células antitumorales activas funcionalmente. Theodora
Katsila (Departamento de Farmacia, Universidad de
Patras, Patras, Grecia) introdujo la proteómica y la
proteogenómica como una caja de herramientas para
monitorear los mecanismos inmunomoduladores. Se hizo
hincapié en los exosomas (y sus cargas) como medios
para interpretar la comunicación célula a célula, también
en el contexto de la secreción no clásica. El secretoma y
el proteoma de membrana pueden añadir una capa de
información adicional para arrojar luz sobre los
mecanismos moleculares y la resistencia a los
medicamentos. La combinación de la proteómica o la
proteogenómica con otros enfoques ómicos refuerza la
fiabilidad de los datos y cartografía las variabilidades
interindividuales, intentando definir el llamado"genoma
accionable". El cáncer colorrectal y el glioblastoma
multiforme sirvieron como paradigmas. Gosse J.
Adema (Departamento de Oncología Radioterápica,
RIMLS, Centro Médico de la Universidad de Radboud,
Nijmegen, Países Bajos) consideró "vacunas in situ contra
el cáncer" después de la ablación tumoral. Los tumores
pueden servir como su propia vacuna antigénica "in situ",
siempre que se combinen enfoques apropiados de
ablación tumoral con compuestos activos inmunes tales
como coadyuvantes o mAbs de control. El Dr. Adema
presentó datos para apoyar el papel de las saponinas como
adyuvantes altamente efectivos capaces de sinergizar con
la ablación tumoral. Estudios posteriores revelaron que
estos adyuvantes inducen un nivel sin precedentes de
presentación cruzada de CD in vitro e in vivo. La
presencia de coadyuvantes de saponina aumentó la
translocación citosólica del antígeno, resultando en
proteasomas.
presentación cruzada dependiente en monocytic CD11b+
DC.
Sorprendentemente, específicamente en este
subconjunto de CD monocítico CD11b+, las saponinas
mejoraron la presentación cruzada de DC por inducción
corporal de lípidos. La interferencia tanto farmacéutica
como genética con la formación corporal de lípidos

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Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
células (senolíticos) o a la inhibición de su fenotipo
Por lo tanto, se necesitan urgentemente biomarcadores inflamatorio (senomorfos), y desmenuzó las limitaciones de
predictivos de las respuestas clínicas. Además, descifrar su uso. Barbara Seliger (Instituto de Inmunología Médica
nuevas estrategias terapéuticas para aprovechar la de la Universidad Martin Luther de Halle-Wittenberg,
inmunidad antitumoral mientras se mantiene la Halle/Saale, Alemania) hizo un repaso de otros mecanismos
autoinmunidad bajo control sigue siendo una tarea de de escape inmunológico de tumores. Estrategias de escape
enormes proporciones. El logro de estos objetivos se ha inmunológico: las estrategias desarrolladas por los tumores
visto obstaculizado por la naturaleza inmunosupresora de están relacionadas con la biología del tumor en sí o se
la EMT. La Treg es un candidato ideal, ya que se dedican producen dentro de la EMT. Con respecto a los primeros,
fisiológicamente al mantenimiento de la autotolerancia, son varios tipos de tumores regulan hacia abajo sus
la población supresora dominante en la TME, promueven
el crecimiento tumoral, se asocian con un prognatismo
deficiente y, lo que es más importante, representan un
impedimento fundamental para el éxito de la
inmunoterapia oncológica. Para ello, el Dr. Verginis y su
grupo han analizado las firmas transcriptómicas de CD4 +
CD25hiCD127lo Treg de pacientes con melanoma que
desarrollaron o no irAEs después de la inmunoterapia. Los
hallazgos de este enfoque demuestran alteraciones
significativas en la expresión de los genes inflamatorios
expresados por la Treg en pacientes con irAE. La
decodificación de las firmas de Treg en el cáncer permitirá
el descubrimiento de biomarcadores predictivos
personalizados y una nueva terapia dirigida. Dimitris
Kletsas (NCSR "Demokritos", Atenas, Grecia) introdujo
el concepto de senescencia celular. Resumió los
mecanismos que conducen a la senescencia prematura
replicativa o inducida por el estrés, centrándose en la
activación de la respuesta al daño del ADN (es decir, la
activación del eje ATM-Chk2-p53-p21WAF1-Rb), como un
motivo común en ambos tipos de senescencia. A nivel
funcional, presentó datos que indicaban la supuesta
función anticancerosa de la senescencia. La naturaleza
pro-inflamatoria y catabólica de estas células y su papel
en la homeostasis tisular y en el desarrollo de
enfermedades relacionadas con la edad lleva a sugerir que
la presencia a corto plazo de estas células puede ser
beneficiosa en algunos casos (por ejemplo, en la reparación
de tejidos), mientras que su presencia crónica puede ser
perjudicial. En particular, su grupo ha demostrado que los
fibroblastos estromales pueden volverse senescentes como
resultado de tratamientos convencionales contra el cáncer
(por ejemplo, exposición a radiación ionizante) tanto in
vitro como in vivo. Estas células pueden mejorar el
crecimiento de las células cancerosas mediante el aumento
de la secreción de factores solubles (por ejemplo,
metaloproteasas de la matriz) o componentes de la matriz
extracelular insolubles (por ejemplo, el síndico teoglicano
1), que crean un entorno permisivo para el crecimiento
tumoral. Se consideraron los mecanismos que conducen a
estas alteraciones y especialmente la participación de TGF-
β. Por último, presentó nuevos medios para controlar la
presencia y el papel de las células senescentes in vivo
mediante el uso de una nueva clase de compuestos que
pueden llevar a la destrucción premonitoria de estas
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 Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
una serie de estrategias prometedoras, incluidas las
componentes de la maquinaria presentadora de antígenos nanopartículas poliméricas. Aunque el papel del tamaño de
(APM) que provocan la pérdida o reducción de la las partículas en la adyuvancia es discutido, ahora existe
expresión de moléculas HLA de clase I. Como resultado, amplia información que demuestra que el tamaño de las
las células tumorales no son reconocidas partículas era de importancia crítica en la capacidad de los
apropiadamente por el CTL, ya sea inducida adyuvantes de partículas para favorecer las respuestas
endógenamente (por ejemplo, a través de la vacunación o específicas de las células T CD8+ y Th1 del antígeno. En
el bloqueo del punto de control inmunológico) o contraste, una amplia gama de tamaños de partículas podría
transferida exógenamente en el contexto de las terapias de promover respuestas antigénicas específicas a anticuerpos.
células T adoptivas. Otro mecanismo que conduce a la Estos resultados indican que las nanopartículas pueden
disminución de las moléculas HLA clase I se basa en la tener ventajas significativas como adyuvantes
actividad de pequeños proteoglicanos ricos en leucina
(SLRP). Cuando está sobreexpresado, el biglicano SLRP
(Bgn) lleva a una mayor regulación de la expresión
superficial de MHC clase I, mientras que una menor
regulación de Bgn causa una reducción de la expresión
de MHC clase I. Curiosamente, existe una correlación
inversa entre la expresión de Bgn y TGF-β, ya que la
sobreexpresión de Bgn lleva a una disminución de la
regulación de los receptores de TGF-β así como de sus
ligandos. Los datos experimentales in vivo mostraron un
retraso significativo en el crecimiento del tumor por
sobreexpresión de Bgn, que aparentemente fue causado
por infiltrados inmunes en esos tumores. Los análisis de
datos del atlas del genoma del cáncer (TCGA) también
confirmaron el papel de Bgn en el pronóstico de varios
tipos de cáncer. El Dr. Seliger también se refirió al
importante papel de los microARNs (miRNAs) como
moduladores de la expresión de los componentes de MHC
clase I APM, así como de HLA-G, que se sabe que
suprime las respuestas de las células T y NK y que está
sobreexpresado en varios tipos de tumores. Los miRNAs
identificados mediante la combinación de miTRAP
(miRNA trapping by RNA in vitro affinity purification)
con la secuenciación de RNAs eran antígenos HLA clase
I o HLA-G y por lo tanto representan posibles dianas
terapéuticas. Los SLRPs y miRNAs surgen como nuevas
herramientas, que pueden ser utilizadas por las células
tumorales para evadir la vigilancia inmunológica, pero
también pueden ser terapéuticamente dirigidas.

Tratamientos combinados

El microambiente tumoral hostil que reduce la inmunidad

antitumoral y, por lo tanto, minimiza la eficacia clínica de
las inmunoterapias, puede ahora invertirse mediante la
aplicación de diferentes enfoques inmunomoduladores. Ed
Lavelle (Adju- vant Research, School of Biochemistry and
Immunology Trinity College, Dublín, Irlanda) dio una
charla sobre estrategias de selección para mejorar la
eficacia de las inmunoterapias. Hizo hincapié en que, si
bien existe un gran interés en el desarrollo de vacunas
contra el cáncer, esto se ve obstaculizado por la falta de
adyuvantes seguros y eficaces que promuevan
fuertemente la inmunidad celular. Con este fin, abordó

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Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
ensayos en colaboración. Los criterios de selección de las
para las vacunas contra el cáncer. Luego describió un moléculas en estos proyectos de colaboración pueden variar
segundo sistema adyuvante basado en polímeros derivados significativamente, aunque hay tendencias genéricas que se
de la quitina con polímeros altamente desacetilados que están estableciendo en el campo. Fundamentalmente, tienen
son más efectivos al promover el estimulador de la sintasa que ver (1) con la justificación científica de combinaciones
GMP-AMP acy-clic de los genes del interferón (cGAS- específicas (2) si se espera una sinergia con anti-PD-1/PD-
STING) y el dominio de unión de nucleótidos rico en L1, y (3) con los aspectos de seguridad de las moléculas a
leucina que contiene (NLR) un dominio de pirina que combinar. Dados los recientes contratiempos de los ensayos
contiene (NLRP3) una respuesta Th1 dependiente del clínicos, la importancia de definir sustitutos para la
inflmasoma. Se propuso que la activación de esta vía de monoterapia clínica
detección de ADN se mediara mediante la inducción de
especies de oxígeno reactivas mitocondriales y la
liberación de ADN mitocondrial, que es detectado por el
cGAS. Estos adyuvantes tienen propiedades únicas de
inmunidad celular que no son compartidas con el alumbre,
el adyuvante más ampliamente utilizado, lo que apoya su
investigación posterior como candidatos para su inclusión
en las vacunas contra el cáncer. Miguel
I. Koukourakis (Unidad de Radiobiología y
Radiopatología, Universidad Demócrito de Tracia,
Alexandroupolis, Grecia) presentó datos sobre la
interacción de la radiación y la inmunoterapia. El papel de
la inmunidad del huésped en la eficacia de la radioterapia
contra los tumores experimentales ha sido reconocido
durante muchas décadas. Las células cancerosas autólogas
altamente irradiadas se han aplicado como vacunas para el
tratamiento del cáncer desde 1920. De hecho, las células
cancerosas irradiadas funcionan como una película vacía
(1) al activar la vía del IFN tipo I; (2) al inducir la
secreción de citoquinas y quimiocinas, o incluso (3) al
restaurar la expresión de la molécula HLA clase I por
parte de las células cancerosas. Los CD se activan y, a su
vez, activan las células T citotóxicas en los ganglios
linfáticos. Las células T tienen un efecto citolítico directo
sobre el tumor local irradiado y, también, contra los
depósitos metastásicos"fuera del portal" (efectos
abscópicos). Se espera que el manejo de las vías de
control inmunológico con nuevas inmunoterapias, en
combinación con la vacunación tumoral inducida por
radioterapia, se convierta en una potente herramienta
terapéutica contra el cáncer localmente avanzado y
metastásico. Christoph Schultes (Global Program Lead
Oncology, Biopharma | Global R&D, Merck, Frankfurt,
Alemania) dio una visión general sobre las combinaciones
y moléculas bifuncionales como la próxima generación de
terapias inmuno-oncológicas. Señaló el hecho de que, al
tratar de abordar la amplia gama de posibles
combinaciones inmunooncológicas y determinar cuáles son
las que probablemente beneficiarán a los pacientes, la
industria ha adoptado una serie de enfoques para garantizar
que las moléculas más prometedoras se combinen de
manera que se maximice la relación riesgo/beneficio para
los pacientes de cáncer. Por un lado, se trata de alianzas y
asociaciones científicas y clínicas, en las que se pueden
combinar activos de diferentes oleoductos y realizar
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 Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
oncogénicos tumorales y el posterior desarrollo de terapias
También debe tenerse en cuenta la eficacia. Esto puede dirigidas representan un hito reciente en el tratamiento del
demostrarse utilizando ejemplos de cómo las cáncer de pulmón. Sin embargo, los ICI que se utilizan
combinaciones de terapias anti-PD-1/PD-L1 con ciertas ampliamente para el tratamiento del cáncer de pulmón de
clases de agentes (quimioterapia, moléculas dirigidas al células no pequeñas (CPCNP) han producido resultados de
VEGFR) han conducido a un progreso que cambia la desaprobación para los pacientes con factores
práctica en indicaciones específicas. Otro enfoque oncogénicos como las mutaciones del EGFR. A pesar de
consistirá en examinar la selección de dos objetivos bio- la inducción de la expresión de PD-L1 debido a la
lógicos prometedores con un único anticuerpo bifuncional señalización oncogénica constitutiva que se ha
(bi-específico). Dos ejemplos de etapas clínicas (anti- reportado en los modelos NSCLC que albergan
PD-L1/TGF-β TRAP, anti-PD-L1/LAG-3) demuestran microtúbulos asociados a proteínas similares a 4 (EML4),
cómo se prevé que estos anticuerpos bifuncionales el linfoma anaplásico cinasa
proporcionarán mejores resultados clínicos con menos
toxicidad en comparación con las combinaciones de
moléculas individuales. Se ha demostrado un mayor
beneficio en los modelos preclínicos con respecto a la
especificidad y la proximidad física de los ligandos diana,
lo que proporciona nuevas perspectivas sobre cómo
pueden lograrse sinergias en comparación con las
combinaciones de agentes separados. Rhoda Molife
(Desarrollo Clínico Europeo, Merck Sharp and Dohme
(MSD), Londres, Reino Unido) dio una charla sobre la
novela ICIs y sus combinaciones en neoplasias malignas
genitales con un enfoque en el carcinoma urotelial (cáncer
de vejiga). El cáncer de vejiga es el noveno cáncer más
común en el mundo, con casi medio millón de casos
nuevos registrados cada año. Clínicamente, hay tres
estados principales de la enfermedad: enfermedad
invasiva no muscular (70%), enfermedad invasiva
muscular (20%) y enfermedad metastásica (10%; de novo
presen- tación). En 2017, la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) aprobó tres inhibidores de puntos
de control (ICP) como monoterapia para la enfermedad
metastásica/avanzada no tratada y pretratada,
proporcionando así tratamientos alternativos y eficaces
para una proporción significativa de pacientes que no son
adecuados para la quimioterapia de primera línea a base de
platino, y un tratamiento más eficaz para los pacientes con
recaída. Como tales, estos agentes son socios adecuados
para los enfoques combinados que pueden proporcionar
opciones de tratamiento aún más efectivas para estos
pacientes en el futuro. Varios de estos enfoques están
siendo probados en todos los estados de la enfermedad
(así como en enfermedades anteriores) en ensayos de fase
I a III, algunos de los cuales combinan la ICP con: (1)
quimioterapia;
(2) otros IPC; (3) agentes antiangiogénicos; (4) poli(ADP-)
ribosa) polimerasa (PARP) y (5) BCG. Los resultados de
algunos de estos ensayos se deben informar pronto y se
esperan con impaciencia. Manuel Fernández Bruno
(Instituto de Oncología Rosell (IOR), Hospital
Universitario Sagrat Cor, Grupo Quiron Salud,
Barcelona, España) abordó el importante tema de los
tratamientos combinatorios que consisten en ICI y
terapias dirigidas. La identificación de los drivers

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Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
predictivo y por lo tanto ayudar a guiar la terapia molecular
(ALK) y mutaciones del EGFR, la combinación de terapias dirigida y la inmunoterapia. Varios tipos de estudios han
dirigidas e ICI no parece mejorar los resultados, pero aún intentado aportar la prueba de que la secuenciación de los
así tienen efectos secundarios perjudiciales. Las diferentes pacientes con cáncer podría mejorar sus resultados,
combinaciones de las mutaciones de la proteína tumoral 53 incluyendo estudios retrospectivos y ensayos clínicos
(TP53), EGFR y serina/treonina quinasa 11, junto con la prospectivos. Aunque los resultados de los ensayos clínicos
expresión de la PD-L1 por parte de las células tumorales, retrospectivos y no aleatorios fueron alentadores, no se
pueden representar parámetros robustos para identificar a pudieron establecer conclusiones sólidas debido a
los mejores respondedores al bloqueo de la PD-1. Aclarar cuestiones metodológicas. SHIVA01 ha sido el único
los factores responsables de la falta de sensibilidad a la ICP ensayo aleatorizado hasta la fecha y ha sido
es un tema crucial, y se necesitan urgentemente nuevos
enfoques de combinación en esta población de pacientes.
Otros enfoques incluyen la terapia celular adoptiva en
tumores sólidos, según lo resumido por Troels Holz Borch
(Center for Cancer Immune Therapy-Herlev Hospital,
Herlev, Dinamarca). Enfatizó que a través de múltiples
ensayos de fase II, la terapia celular adoptiva con TIL ha
mostrado consistentemente tasas de respuesta de alrededor
del 40-50% con respuestas com-pletas duraderas en
alrededor del 15% de los pacientes tratados con melanoma
metastásico. Se ha sugerido que los tumores con un
infiltrado de células inmunitarias preexistente responden
bien a la inmunoterapia con ICI, mientras que los que no lo
hacen no responden. Esto implicaría que los tumores que
progresan en CPI deberían ser inmunológicamente
ignorantes. Sin embargo, en un ensayo clínico
recientemente reportado, fue posible aumentar la TIL
reactiva al tumor del 83% de los pacientes resistentes a los
CPI, lo cual es comparable con los hallazgos publicados
anteriormente. Sin embargo, de 11 pacientes evaluables,
sólo 2 lograron respuestas parciales (18%), de las cuales
sólo 1 fue duradera. Se necesitan más datos para
determinar si el mal resultado clínico de este estudio se
debió al bajo número de pacientes reclutados o a los
mecanismos de resistencia compartidos con el tratamiento
con ICP. Para otros tipos de cáncer, los resultados
clínicos de la terapia TIL sólo se han reportado en
cohortes pequeñas o reportes de casos. Sin embargo, se ha
demostrado que el crecimiento de la TIL a un número
clínicamente relevante es posible a partir de una amplia
gama de tumores y muchos ensayos están en curso de
prueba de su eficacia clínica. Christophe Le Tourneau
(Departamento de Desarrollo e Innovación de
Medicamentos (D3i), Instituto Curie, Universidad Paris-
Saclay, Unidad de Investigación INSERM U900, París,
Francia) habló sobre la medicina de precisión en el cáncer,
basándose en grandes estudios clínicos recientes. La
medicina de precisión ha sido una realidad durante
mucho tiempo en oncología. Ahora, el término "medicina
de precisión" ha surgido eficazmente con el advenimiento
de las tecnologías de alto rendimiento, especialmente la
secuenciación. Se ha demostrado que el uso de sig-
natures de geneexpression puede ayudar a pronosticar,
especialmente en el cáncer de mama temprano. Más allá de
refinar el pronóstico, la secuenciación podría tener un valor
13

no pudo demostrar un beneficio de supervivencia. Ahora,
por primera vez en la historia de la oncología, los
medicamentos fueron aprobados por la FDA en 2017 en
una forma histológica agnóstica, incluyendo larotrec- tinib
en la tropomiosina quinasa neurotrófica (NTRK) -
pacientes con cáncer translocado y pembrolizumab en la
inestabilidad microsatélite - pacientes con cáncer alto.
Fomentan el uso de la secuenciación en pacientes con
cáncer recurrente de tipo tumoral independiente, siempre
que tengan acceso a estos últimos fármacos o a ensayos
clínicos con fármacos que coincidan con las alteraciones
moleculares que puedan ser identificadas.
Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
sensibilización a la quimioterapia. Por lo tanto, la xCT
representa un objetivo relevante para los tratamientos del
cáncer de mama. En su segunda presentación, The- resa L.
Whiteside (University of Pittsburgh Cancer Insti- tute,
Pittsburgh, USA) revisó el papel de los exosomas como
biomarcadores de la progresión tumoral y la respuesta a la
terapia. El EV es producido por todas las células y está
presente en todos los fluidos corporales. Representan una
mezcla heterogénea de nanopartículas ligadas a membranas
de diversos tamaños y orígenes celulares. Entre ellos, los
VE producidos por células tumorales, referidos como

Biomarcadores para inmunoterapia

El cáncer altera diversas características a lo largo de su

desarrollo, generando heterogeneidad que contribuye al
desarrollo de la resistencia a las terapias. Por lo tanto, es
de gran interés descubrir biomarcadores para apreciar
apropiadamente y con precisión el riesgo de recaída en el
momento de la diag-nosis, pero también para seleccionar a
los pacientes más propensos a responder a las terapias.
Federica Cavallo (Departamento de Biotecnología
Molecular y Ciencias de la Salud, Centro de
Biotecnología Molecular, Universidad de Turín, Turín,
Italia) presentó datos sobre la orientación específica de las
células madre cancerígenas en el cáncer de mama como
una nueva modalidad terapéutica. El cáncer de mama
sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en las
mujeres, y alrededor del 30% de los pacientes afectados
mueren por metástasis y recurrencia de la enfermedad.
Como epitelio normal de la glándula mamaria, el cáncer
de mama está organizado jerárquicamente, con una
subpoblación de células cancerosas con propiedades de
células madre (células madre de cáncer de mama, CECC)
en la parte superior de la jerarquía. Los BCSC son el
reservorio de la recaída, la evolución metastásica y la
progresión de la enfermedad. Además, la disminución
transitoria en la extensión de la heterogeneidad del cáncer
inducida por los tratamientos antitumorales
convencionales resulta en el enriquecimiento del BCSC.
Por lo tanto, es necesario centrarse en el BCSC para
obtener la erradicación del tumor. Su equipo ha
demostrado recientemente que la BCSC sobreexpresa la
xCT, una proteína transmembrana que importa cistina
extracelular a cambio de glutamato intracelular,
proporcionando protección contra especies reactivas
nocivas de oxígeno generadas por estados metabólicos
alterados y por fármacos quimioterapéuticos. Por
consiguiente, la selección inmunológica de xCT con
vacunas basadas en ADN, partículas similares a virus
(VLP) y virus del herpex bovino (BoHV) 4 dio como
resultado una reducción en el crecimiento tumoral y la
formación de metástasis en ratones, así como la
13
Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
inmunoterapia después de haber sido probado en varios
a como exosomas derivados de tumores (TEX) han surgido ensayos clínicos y haber demostrado sistemáticamente que
recientemente como potenciales biomarcadores no se correlaciona con el resultado clínico. Sin embargo,
invasivos del cáncer. Los TEX son de especial interés todavía carece de validación y hasta que esto no se ha
como biopsias líquidas, porque sus perfiles moleculares y hecho, no puede ser implementado rutinariamente en la
genéticos se asemejan a los de las células tumorales madre práctica clínica. Cécile Gouttefangeas (Departamento de
y los TEX pueden ser vistos como sustitutos clínicamente Inmunología, Instituto Interuniversitario de Biología
relevantes de las células can-cer. En el microambiente Celular, Universidad de Tubinga, Tubinga, Alemania)
tumoral, el TEX transporta y envía mensajes únicos del presentó un nuevo método para la monitorización de células
tumor a las células normales. Esta transferencia de T específicas de antígenos que se basa en la detección
información mediada por TEX tiene como resultado la específica de integrinas activadas mediante el uso de
reprogramación de las células normales del receptor a polímeros fluorescentes de moléculas ICAM1. Durante la
células promotoras de tumores que producen sus propios estimulación de las células T, de adentro hacia afuera
exosomas y juegan un papel activo en la progresión del
tumor. En los fluidos corporales de los pacientes con
cáncer, los TEX representan una fracción de los exosomas
totales, y la proporción de TEX/no TEX varía entre los
pacientes. Para estudiar los archivos moleculares de TEX,
es necesario aislarlos de los fluidos corporales. El
aislamiento y el subconjunto de TEX se logran mediante la
captura de immu- noaffinity con anticuerpos específicos
para antígenos, que TEX fabrica. La inmunocaptura ofrece
una oportunidad para la identificación de proteínas, lípidos,
glicanos, ácidos nucleicos y otros componentes
moleculares que el TEX lleva y utiliza para promover la
progresión tumoral. Al mismo tiempo, también se puede
capturar no TEX, de modo que la misma biopsia líquida
pueda servir como fuente de TEX, así como, por ejemplo,
una fuente de exosomas CD3+ producidos por las células
T. Una vez aislados por captura de inmunoafinidad, los
perfiles moleculares de TEX y no-TEX pueden ser
caracterizados por Western blot o por citometría de flujo
en cuentas. La misma biopsia líquida puede informar sobre
el estado del tumor y simultáneamente evaluar la
competencia de las células inmunitarias para mediar en las
actividades antitumorales. Los datos preliminares que
correlacionan los perfiles de proteínas o miARN de los
exosomas TEX y CD3+ del plasma de los pacientes con
cáncer con la actividad de la enfermedad y las respuestas
a las terapias inmunológicas sugieren que estos
subconjuntos de exosomas sirven como sustitutos sensibles
de los criterios de valoración clínicos. Anastasios Boutis
(Theagenio Cancer Hospital, Thessa- loniki, Grecia)
revisó los recientes avances en biomarcadores para la
inmunoterapia más allá de la simple expresión de la PD-
L1. Comenzó su charla con un comentario sobre el
panorama de la gestión del NSCLC que ha evolucionado
rápidamente durante los últimos 3 años con la
incorporación de los ICIs en la práctica clínica diaria. Sin
embargo, actualmente, el PD-L1 es el único marcador
predictivo que se utiliza para la inmunoterapia, y su uso es
limitado debido a la complejidad biológica intrínseca, así
como a problemas técnicos y logísticos. También
mencionó que la carga tumoral mutacional es el
biomarcador en evolución más prometedor para la
13
 Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
pronóstico. Además de la conocida asociación entre la alta
La señalización conduce a una rápida activación de la infiltración tumoral de células T CD8+ y el pronóstico
integrina mediante el aumento de la afinidad y la favorable, también destacó el impacto de las estructuras
agrupación de las integrinas en la membrana celular. El linfoides terciarias (TLS) como pronosticador. Los TLS
ensayo descrito por el Dr. Gouttefangeas es simple (no son órganos linfoides ectópicos que se encuentran en los
se necesitan reactivos sofisticados), es combinable en tumores y su microentorno. Están compuestos de una zona
citometría de flujo multiparamétrico y preserva la de células T que contiene células dendríticas maduras que
viabilidad celular. Presentó datos para demostrar que el rodean un centro germinal rico en células B intrincado con
ensayo es aplicable a la evaluación de una amplia gama de células dendríticas foliculares. Las células T foliculares
células T CD8+ específicas de virus, tumores y vacunas. auxiliares se encuentran en la interfaz de la célula T.
La tinción de β2-integrinas activadas presenta la ventaja
única de requerir tiempos de activación de sólo unos
pocos minutos, y podría implementarse rápidamente en el
entorno clínico, incluyendo la monitorización de la
inmunoterapia basada en células T. Aristides Eliopoulos
(Facultad de Medicina, Universidad Nacional y
Kapodistrian de Atenas, Atenas, Grecia) presentó una
visión general sobre la microbiota asociada y no asociada
a tumores. El cosmos microbiano que coloniza a los
mamíferos tiene importantes funciones fisiológicas en el
desarrollo y la función del sistema inmunológico, en la
defensa del huésped contra los patógenos y en una plétora
de procesos metabólicos. Los ídolos de la microbiota,
denominados disbiosis, se han relacionado con diversas
patologías inflamatorias como la diarrea asociada a
Clostridium diffi-cile, la enfermedad de Crohn y el coliseo
ulceroso, en las que las terapias de trasplante con una
microbiota fecal sana han demostrado una eficacia
significativa. La disbiosis también está relacionada con
varios tipos de cáncer y la evidencia experimental apoya
un papel para ciertas especies microbianas o en general en
el crecimiento del tumor y la metástasis. Un aspecto
fascinante de las interacciones huésped-microbianas es la
influencia de los distintos grupos de microbiota en la
eficacia de la inmunoterapia. Grupos específicos de
bacterias"tolerógenas" se correlacionan con una
respuesta deficiente tanto a la terapia antiCTLA-4 como
a la inmunoterapia anti-PD1/PD-L1 en pacientes con
melanoma, mientras que las bacterias"inmunogénicas"
parecen actuar en conjunto con los ICI para aumentar las
respuestas de las células T y la eficacia terapéutica. La
modulación de la composición microbiana intestinal a
través de tipos específicos de dieta (incluyendo la dieta
mediterránea), el trasplante de microbiota fecal o la
administración de heces sintéticas pueden servir como
adyuvantes de la inmunoterapia. Los futuros avances en la
biología sintética y la aplicación de enfoques de
diagnóstico multiómico se anticipan para ayudar en la
identificación y corrección de los defectos de la
microbiota que comprometen la eficacia terapéutica. Wolf
H. Fridman (Laboratory Cancer, Immune Control and
Escape, Cordeliers Research Centre, Paris, Francia-
Universidad Paris Descartes, Paris, Francia) presentó una
serie de datos anteriores y más recientes de su laboratorio
sobre el contexto inmunológico como biomarcador
13
Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
del sistema inmunológico ha allanado el camino para nuevas
y el centro germinal. Las vénulas endoteliales altas permiten modalidades de inmunoterapia. El campo ha sido
la entrada de linfocitos T y B en el TLS. Se informó que la revolucionado por las terapias basadas en anticuerpos anti-
alta densidad de TLS en el núcleo del tumor o en sus PD1, anti PD-L1 y/o antiCTLA-4 para varios tipos de
proximidades cercanas se asociaba con una mayor cáncer, con resultados clínicos impresionantes en melanoma
supervivencia de los pacientes en muchos tipos de cáncer, y NSCLC. Dominique Heymann (Universidad de
como se ilustra en el CPCNP, el carcinoma hepatocelular y Nantes, Nantes, Francia y la Universidad de Sheffield,
el sarcoma de tejidos blandos. En estos casos, la presencia Sheffield, Reino Unido) presentó una visión general de los
de TLS se asocia con una fuerte infiltración de células T avances terapéuticos de
de la memoria Th1, CD8+ y células B, probablemente con
actividad antitumoral. Su impacto clínico es más
significativo que el de las células T CD8+. Por el contrario,
la alta densidad de TLS en regiones inflamatorias, a
distancia de los nódulos tumorales no tiene ninguna
eficacia clínica positiva, como en el carcinoma
hepatocelular. Estas observaciones refuerzan el hecho de
que no sólo las células T, sino también los linfocitos B, los
CD maduros y la organización general del microambiente
tumoral son parámetros importantes en el control del
crecimiento y la propagación del tumor, y deben tenerse en
cuenta al diseñar los enfoques inmunoterapéuticos.
Rienk Offringa (Hospital Universitario de Heidelberg y
Centro Alemán de Investigación Can-Cer, Heidelberg,
Alemania) enfatizó la importancia de la heterogeneidad
intratumoral detectada mediante la secuenciación de la
próxima generación de TCRs. A pesar del hecho de que el
cáncer pancreático ha sido descrito durante mucho tiempo
como un tumor"frío" que no se puede tratar con
inmunoterapia, encontraron que la mayoría de los tumores
primarios contienen un número significativo de células T
infiltrantes y que su repertorio de TCR está altamente
enriquecido para ciertos pares de TCR-Vα/β. Además, las
células T expandidas ex vivo aisladas de estos tumores
muestran una actividad HLA restringida contra las células
tumorales autólogas. Actualmente están investigando la
especificidad de los antígenos de los TCRs tumorales
inertes, centrándose en los neo-epitopos codificados por el
mutanoma tumoral. Aunque todavía se espera el resultado
de estos experimentos, han demostrado en un modelo
ortotópico de ratón pancreático para el cáncer que los
TCRs dominantes se dirigen a los neo-epítopos.
Paralelamente, están aislando TCRs de ratones humanos
TCR-locus-transgénicos HLA-transgénicos inmutables con
candidatos neo-epitopos, algunos de los cuales
demostraron reaccionar selectivamente contra el neo-
epitopo mutado y no contra su contraparte de tipo salvaje.
En conjunto, su objetivo es el desarrollo de estrategias
inmunoterapéuticas adyuvantes para contrarrestar la
devastadora tasa de recurrencia en pacientes con cáncer de
páncreas resecable primario.

Inmunoterapia y ensayos clínicos

Una comprensión más profunda de las complejas

interacciones entre las células tumorales y los elementos

13
 Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
de desarrollar más biomarcadores basados en firmas de
inmunoterapia en el campo de los tumores genes inmunes, carga de mutaciones tumorales y linfocitos
mesenquimales. Los tumores mes-encímicos comprenden infiltrantes tumorales que, con el tiempo, se utilizarán de
numerosas entidades tumorales (> 50 subtipos forma complementaria entre sí. También hay muchos
histológicos) incluyendo subtipos benignos y malignos. ensayos en curso que estudian la combinación de la immu-
Los tumores mesenquimales malignos incluyen los terapia con quimioterapia en el ámbito de primera línea, y
sarcomas de tejidos blandos y óseos, representan el 1% de ensayos de segunda línea que estudian agentes anti
los cánceres de adultos y el 20% de los cánceres PD1/PD-L1 en combinación con terapias dirigidas y otras
pediátricos y no se ha logrado ninguna mejoría sustancial inmunoterapias. Nikolaos Giannakoulas (Departamento
en la supervivencia general en las últimas 4 décadas. En de Medicina Interna y Hematología, Facultad de Medicina,
todos estos tumores se detectan infiltrados inmunes Universidad de Tesalia, Lar-issa, Grecia) presentó datos
consistentes en linfocitos y macrófagos, y la primera actuales sobre la inmunoterapia.
inmunoterapia en sarcomas fue evaluada por William
Coley en 1891 mediante inyección de microorganismos en
la masa tumoral. Los sarcomas de tejidos blandos y óseos
se consideran como un desierto inmunitario que se
enfrenta a un gran número de cánceres inmunológicos
privilegiados, y este desierto inmunitario se explica
principalmente por un microambiente tumoral mal
caracterizado. Entre las terapias prometedoras, la de
dirigirse a los puntos de control inmunológico utilizando
anticuerpos específicos sería una alternativa, sin embargo,
los datos disponibles sobre la expresión de tales
reguladores negativos son contradictorios en los sarcomas.
Las células asesinas inducidas por citocinas, los virus
oncolíticos y las células T autólogas que expresan
antígenos del cáncer de testículo son nuevas opciones
terapéuticas potenciales, tal como revelan los resultados
recientes de los ensayos clínicos. Incluso si los sarcomas
siguen siendo un desierto inmune, ahora se pueden
identificar algunos oasis. Nikolaos Pista- maltzian
(Departamento de Oncología del Hospital "MITERA" en
Atenas, Atenas, Grecia) habló sobre la inmunoterapia en
el cáncer de vejiga (urotelial). El cáncer urotelial se
considera uno de los cánceres más inmunogénicos, con
una alta carga mutacional y una prevalencia de PD-L1
positiva entre el 35 y el 65% en las muestras tumorales.
Aparte de la administración intravesical de BCG, ninguna
otra forma de inmunoterapia ha tenido un impacto
clínicamente significativo hasta ahora. Durante los últimos
2 años, los datos que han surgido de grandes ensayos de
fase II y ensayos aleatorios de fase III sugieren que la
inmunoterapia con inhibidores de la EP-1 como el
nivolumab y el pembrolizumab, y con inhibidores de la
EP-L1 como el atezolizumab, han reemplazado a la
quimioterapia en términos de tasas de respuesta y
supervivencia. Este beneficio se ha observado en ambos
grupos de pacientes: los que no son elegibles para la
administración de cisplatino y los que han estado
expuestos al cisplatino, y se ha asociado con remisiones
duraderas. Todos los medicamentos de inmunoterapia
también han mostrado un perfil de seguridad más
favorable en comparación con la quimioterapia. La
selección de pacientes en base a la expresión de la PD-L1
ha producido resultados contradictorios y se está tratando
13
Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
141, respectivamente. Los inhibidores de la PD-L1, como el
en cánceres de sangre. Las neoplasias malignas durvalumab y el avelumab, también se están probando en
hematológicas son un grupo heterogéneo de trastornos, en ensayos clínicos en el HNSCC. Un paso más en el
su mayoría de origen inmunológico. Una proporción desarrollo fue la investigación de los ICI, ya sea como
significativa de pacientes con neoplasias hematológicas monoterapia o en regímenes combinados, en el tratamiento
malignas permanecen con opciones de tratamiento de primera línea del HNSCC recurrente o metastásico (es
limitadas después del fracaso de la quimioterapia. El decir, en un entorno sensible a la quimioterapia o al
trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y platino). En el ensayo KEYNOTE-048 de fase III de tres
los anticuerpos monoclonales como el rituximab han sido brazos, los pacientes fueron asignados al azar para recibir
una parte esencial del tratamiento de las neoplasias (a) el régimen EXTREMO que consiste en platino
hematológicas durante décadas. Nuevos anticuerpos anti- (cisplatino
CD20 (ofa- tumumab y obinutuzumab) para las neoplasias
malignas de células B, anti-CD38 (daratumumab) y anti-
SLAM (elotuzumab) para MM, conjugados anticuerpos
como gemtuzumab ozo- gamicina (GO) para la leucemia
mielógena aguda, brentuximab vedotina para el linfoma de
Hodgkin y los linfomas anaplásicos de células T CD30+,
anticuerpos bi-específicos como el blinatumomab para la
leucemia linfoblástica aguda de células B han sido
incorporados en el tratamiento de algunas neoplasias
malignas hematológicas. Las inmunoterapias adoptivas
celulares que utilizan el gen de las células T diseñadas para
expresar receptores de antígenos quiméricos o receptores
de células T para antígenos o neoantígenos asociados con
tumores han dado resultados clínicos impresionantes, sobre
todo en cánceres hemato-lógicos y en ciertos tumores
sólidos. Los puntos de control inmunitario inhibidores
como la muerte programada-1 (PD-1) y su ligando (PD-
L1) han dado resultados notables en algunos tipos de
tumores sólidos y recientemente en algunos subtipos de
linfoma altamente refractarios como el linfoma de
Hodgkin clásico recidivante. La inmunoterapia es un pilar
del tratamiento de las neoplasias malignas hematológicas y
es probable que cure a un subconjunto de pacientes que
antes se consideraban incurables. Obtener el máximo
beneficio con la mínima toxicidad de todas estas nuevas
inmunoterapias sigue siendo un reto. Athanassios Argiris
(Departamento de Oncología Médica, Sidney Kimmel
Medical College de la Universidad Thomas Jefferson,
Filadelfia, EE.UU.) demostró el impacto de la
inmunoterapia en el cáncer de cabeza y cuello. Un gran
avance en el tratamiento del carcinoma de células
escamosas de cabeza y cuello (CCASC) ha sido la
introducción de los ICI. Actualmente, el pembrolizumab y
el nivolumab, dos agentes que atacan la EP-1, están
aprobados tanto en los Estados Unidos como en Europa
para el tratamiento de pacientes con HNSCC recurrente o
metastásico con progresión de la enfermedad durante o
después del tratamiento con platino (es decir, en el
tratamiento de segunda línea y más allá). Se ha
demostrado que el pembrolizumab y el nivolumab
confieren una ventaja de supervivencia sobre los espías
terciarios estándar (es decir, docetaxel, metotrexato,
cetuximab) en dos ensayos clínicos de fase III en HNSCC
refractario al platino, KEY- NOTA-040 y CheckMate
13
 Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
terapia relacionada con el sistema inmunológico. Anna
o carboplatino), 5-FU y cetuximab, (b) platino, 5-FU y Kou- marianou (Cuarto Departamento de Medicina
pembrolizumab, o (c) pembrolizumab solo. CLAVE- Interna, Hospital Universitario Attikon, Haidari, Atenas,
NOTA-048 mostró un beneficio de supervivencia con la Grecia) dio una visión general sobre la inmunoterapia y el
monoterapia con pembrolizumab sobre el régimen tratamiento de las toxicidades. El Dr. Koumarianou
EXTREMO en los tumores PD-L1 posi- tive. Además, en subrayó que recientemente se ha añadido la inmunoterapia
todos los pacientes, independientemente de la expresión en el armamento terapéutico de un gran número de ensayos
de la PD-L1, el pembrolizumab añadido al platino y al 5- clínicos sobre el cáncer. Entre los enfoques
FU dio como resultado una SG más prolongada en inmunoterapéuticos probados, el bloqueo de los puntos de
comparación con el régimen EXTREME. Este importante control inmunológico ha mostrado un beneficio notable.
estudio que cambiará los paradigmas de tratamiento Sin embargo, al aumentar la actividad de las células
estándar espera su análisis y publicación final. El inmunitarias, el bloqueo de los puntos de control
nivolumab ha estado bajo investigación adicional en inmunológico se ha asociado con efectos secundarios
combinación con el inhibidor CTLA-4 ipilimumab en el inflamatorios,
tratamiento de primera línea. CheckMate 651 es un
ensayo de fase III en el tratamiento de primera línea del
HNSCC recurrente o metastásico en el que los pacientes
son asignados al azar para recibir ya sea el régimen
estándar de atención EXTREME o la combinación de
nivolumab e ipilimumab. Este estudio se ha completado
recientemente y los resultados están pendientes.
Finalmente, la acumulación de evidencia sugiere que los
ICIs pueden trabajar sinérgicamente con la radiación.
Varios ensayos clínicos de fase III están investigando ICIs
combinados con radioterapia para el tratamiento de
HNSCC localmente avanzado. Los enfoques de
combinación y el estudio de biomarcadores predictivos
son de gran interés en el desarrollo futuro de estrategias
de inmunoterapia en el HNSCC. Mónica Neagu
(Instituto Nacional de Patología"Victor Babes", Bucarest,
Rumania) presentó los datos actuales sobre la
inmunoterapia para el melanoma. Con el advenimiento de
la nueva era de la inmunoterapia, se destacan nuevos
aspectos que emergen rápidamente, tanto de la
investigación fundamental como de las aplicaciones
clínicas. Se presentaron las tendencias actuales en la
terapia del melanoma, destacando las más recientes. Por lo
tanto, uno de los puntos más importantes en la
inmunoterapia del melanoma es que, debido a la
aprobación de varias terapias relacionadas con el sistema
inmunológico, se adquiere experiencia clínica en
términos de tipos de efectos adversos, su manejo,
resistencia adquirida, modalidades para superar la
resistencia, terapias adyuvantes y biomarcadores de
pronóstico/eficacia. Otra tendencia reciente en este
campo es la combinación de terapias recientemente
aprobadas relacionadas con el sistema inmunológico, la
búsqueda del mejor marco temporal, la concentración de
medicamentos y la estratificación de los pacientes para la
nación combinada. La limitación de los fármacos
actualmente aprobados ha desencadenado el diseño de
nuevos fármacos como la terapia oncolítica T-VEC que se
presentó. También se presentaron biomarcadores
recientemente descubiertos o una combinación de
biomarcadores que pueden predecir mejor la eficacia de la
13
Inmunología del Cáncer,
Inmunoterapia
llamado irAEs. Se espera que los nuevos avances en la
tecnología de los anticuerpos monoclonales dirigidos a los
puntos de control inmunológico se asocien con menos
efectos secundarios. Aunque cualquier sistema de órganos
puede ser afectado, la mayoría de los irAEs más comunes
involucran los sistemas musculoesquelético,
gastrointestinal y endocrino, la piel y el hígado. Otros
sistemas menos afectados son el cardiovascular, el
pulmonar, el hematológico y el sistema nervioso central.
La mayoría de los eventos adversos son reversibles y
responden al tratamiento con corticosteroides, excepto los
que afectan al sistema endocrino que son permanentes y
requieren terapia de reemplazo hormonal de por vida.
Aunque las muertes debidas a efectos secundarios
relacionados con el sistema inmunológico que provocan
miocardiopatías, neumonitis y colitis graves son
excepcionalmente raras, los físicos tienen que prestar
especial atención y proporcionar la cobertura de apoyo que
incluye un equipo multidisciplinario de expertos cuando
sea necesario.
Conclusiones y perspectivas
Los ponentes de esta conferencia abordaron muchos
aspectos diferentes de las vías de regulación inmunitaria
en la inmunidad antitumoral, incluida la contribución de
los oncogenes, los genes supresores de tumores y los genes
inmunitarios. La comprensión de estas vías, que pueden
conducir a la destrucción del tumor o a su escape de la
vigilancia inmunitaria, proporciona claramente
información novedosa para el diseño de modalidades
inmunoterapéuticas mejoradas. A partir de las
presentaciones y las discusiones que siguieron a las
presentaciones, también quedó claro que aunque la
inmunoterapia ha atraído el interés como un tratamiento
efectivo para el cáncer, las tasas de respuesta siguen siendo
bajas debido a la resistencia inmunológica desarrollada por
las células tumorales. Por lo tanto, para superar la
resistencia y lograr así respuestas clínicas duraderas, será
de vital importancia comprender mejor (1) las
interacciones dinámicas de los infiltrados inmunes dentro
del microentorno tumoral; (2) el papel del estroma tumoral
en la regulación de la reactividad antitumoral intratumoral;
y (3) las alteraciones en el fenotipo tumoral y la biología
tumoral que pueden generar heterogeneidad tumoral y
supresión inducida por el tumor. El conocimiento profundo
de estos aspectos conducirá al descubrimiento de
biomarcadores para predecir resultados clínicos que
también serán valiosos para la inmunomonitorización.
y para la selección de los pacientes más propensos a
responder a terapias inmunológicas y específicas, abriendo
así el camino para la aplicación de la medicina de precisión
en la inmunoterapia del cáncer. Además, en esta
conferencia se hizo especial hincapié en el papel de los
exosomas, los TLS, los microARN y las moléculas de
matriz extracelular como biomarcadores y/o dianas
novedosas para los enfoques inmunoterapéuticos.
Premios
Se concedieron tres premios de póster a Aikaterini
Hatzioan- nou (Centro de Cirugía Clínica, Experimental y
de Investigación Transnacional, Fundación de
Investigación Biomédica Academia de Atenas, Atenas,
Grecia), Sahitya Saka (Instituto de Oncología Molecular y
Terapéutica, Hospital Marien Herne, Universidad de Ruhr
Bochum, Escuela de Medicina, Herne, Alemania) y
Eleonora Vecchio (Universidad de Catanzaro, Medicina
Experimental y Clínica, Catanzaro, Italia).
Agradecimientos Queremos agradecer a todos los ponentes y a los
asistentes por su participación.
Las contribuciones del autor SPF, AK, y CNB escribieron el
manuscrito. CLT, OET, VG y CNB editaron el manuscrito.
Financiación La conferencia contó con el apoyo de Bristol-Myers
Squibb, Novartis, Roche, Roche Diagnostics, Merck Sharp y Dohme
Corp (MSD), Amgen, AstraZeneca, Lilly, Aenorasis, Boehringer-
Ingelheim, DEMO S.A. Industria Farmacéutica, Genesis, Merck,
Pfizer, Pierre Fabre, Sanofi Genzyme y Specifar.
Cumplimiento de las normas éticas
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún
conflicto de intereses.
Publisher's Note Springer Nature se mantiene neutral con respecto
a las reclamaciones jurisdiccionales en mapas publicados y
afiliaciones institucionales.
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