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UNIVERSIDAD NACIONAL “SAN LUIS GONZAGA” DE ICA

“Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión”

“Año del buen servicio ciudadano”


UNIVERSIDAD NACIONAL
“SAN LUIS GONZAGA” DE ICA

Facultad de Medicina Humana


“Daniel Alcides Carrión”
TEMA

DESÓRDENES HEREDITARIOS EN EL
METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS
NUCLEICOS
DOCENTE : Dr. Munive
ÁREA : Biología Molecular
INTEGRANTES :

CICLO: I

ICA – PERÚ
2017

BIOLOGÍA MOLECULAR
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UNIVERSIDAD NACIONAL “SAN LUIS GONZAGA” DE ICA
“Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión”

DEDICATORIA

Dedicamos esta monografía a Dios y a


nuestros padres. A Dios por estar con
nosotros en cada momento,
cuidándonos y dándonos la fortaleza
para seguir adelante. A nuestros
padres que a lo largo de nuestra vida
velaron por nuestro bienestar y
educación depositando su entera
confianza en nosotros y también a
nuestros compañeros esperando que
les agrade y les sirva de ayuda.

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ÍNDICE

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INTRODUCCIÓN
Las purinas participan en todos los procesos biológicos; todas las células
requieren un aporte equilibrado de purinas para su crecimiento y supervivencia.
Las purinas constituyen la principal fuente de energía celular a través de la
adenosina trifosfato (ATP) y, junto con las pirimidinas, son la fuente para el ARN
y ADN que almacena, transcribe y traduce la información genética. Las purinas
proporcionan las coenzimas básicas NAD y NADH para la regulación metabólica
y desempeñan un papel destacado en la transducción y traducción (GTP, AMPc,
GMPc). Los nucleótidos metabólicamente activos están formados por bases
purínicas (guanina y adenina) y pirimidínicas (citosina, uridina y timina) que
contienen nitrógeno heterocíclico. En la figura 83-1 se muestran los pasos
iniciales de la síntesis de purinas. Éstas se forman principalmente a partir de
fuentes endógenas y, en condiciones normales, las purinas de la dieta suelen
desempeñar una función pequeña. El producto final del metabolismo de las
purinas en los seres humanos es el ácido úrico (2,6,8-trioxipurina).
El ácido úrico no es un marcador específico de enfermedad, por lo que se debe
determinar la causa de su elevación. La concentración de ácido úrico en
cualquier momento depende de la reserva de nucleótidos purínicos, que procede
de la síntesis de novo de purinas, el catabolismo de los ácidos nucleicos tisulares
y el aumento del recambio de las purinas preformadas. El ácido úrico es poco
soluble y se debe excretar continuamente para evitar su acumulación tóxica en
el organismo. Su excreción renal consta de los siguientes componentes:
1) filtración glomerular, 2) reabsorción en el túbulo contorneado proximal, 3)
secreción en las proximidades de la zona terminal del túbulo proximal y 4)
reabsorción limitada en las proximidades de las regiones secretoras. Por tanto,
la eliminación renal del ácido úrico es resultado de la excreción tubular renal y
depende de su concentración sérica y de un mecanismo homeostático para
evitar la hiperuricemia. Como la excreción tubular renal es mayor en los niños
que en los adultos, en los niños, la concentración sérica de ácido úrico es menos
fiable como indicador de su síntesis que en los adultos y, por consiguiente, puede
ser necesario medir la concentración en orina para determinar una producción
excesiva en ellos. El aclaramiento de una pequeña porción de ácido úrico se
realiza por el tubo digestivo (secreción biliar e intestinal). Debido a su escasa
solubilidad en condiciones normales, el ácido úrico se halla cerca de los límites
máximos tolerables y las pequeñas alteraciones en su producción o solubilidad
o los cambios en la secreción determinan la aparición de concentraciones séricas
elevadas. En la insuficiencia renal, la excreción de urato está aumentada en las
nefronas residuales y el tubo digestivo.

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DESÓRDENES HEREDITARIOS EN EL
METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS
El metabolismo de las purinas y las pirimidinas se puede dividir en 2 vías
biosintéticas y una catabólica. La primera, o vía de novo, comprende una
biosíntesis en múltiples pasos de estructuras de anillo fosforilado a partir de
precursores como el CO2, la glicina y la glutamina. Los nucleótidos purínicos y
pirimidínicos son producidos a partir de ribosa-5-fosfato y carbamil fosfato,
respectivamente. La segunda, una vía de recuperación en un único paso,
recupera bases purínicas y pirimidínicas procedentes de la ingestión o el
catabolismo

En la síntesis de novo, los nucleósidos guanosina, adenosina, citidina, uridina y


timidina se forman por la adición de ribosa-1-fosfato a las bases purínicas
guanina y adenina y las pirimidínicas citosina, uracilo y timina. La fosforilación de
estos nucleósidos da lugar a nucleótidos monofosfato, difosfato y trifosfato. En
condiciones normales, la vía metabólica de recuperación predomina sobre las de
biosíntesis. La síntesis es más activa en los tejidos con una velocidad elevada
de recambio celular, tales como el epitelio intestinal, la piel y la médula ósea. La
tercera vía es el catabolismo. El ácido úrico es el producto final del catabolismo
de las purinas, mientras que el de las pirimidinas origina productos intermedios
del ciclo del ácido cítrico. Sólo una pequeña fracción de las purinas recicladas
cada día se degrada y excreta.

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Los errores congénitos de la síntesis de nucleótidos purínicos incluyen:


1) hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa.
2) déficit de adenilsuccinasa.
3) déficit de 5-amino-4-imidazolcarboxamida (AICA) ribósido (AICA-ribosiduria).
Las enfermedades por alteraciones del catabolismo de purinas
comprenden:
1) déficit de adenosina monofosfato (AMP) desaminasa muscular.
2) déficit de adenosina desaminasa.
3) déficit de purina nucleósido fosforilasa.
4) déficit de xantina oxidorreductasa.
Los trastornos secundarios a anomalías en la vía de recuperación de
purinas engloban:
1) déficit de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT).
2) déficit de adenina fosforribosiltransferasa (APRT).
Los errores congénitos del metabolismo de las pirimidinas comprenden
trastornos de la síntesis de pirimidina y de la degradación de nucleótidos
pirimidínicos. Entre los trastornos se encuentran:
1) aciduria orótica hereditaria (déficit de uridina monofosfato sintetasa),
2) déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD),
3) déficit de dihidropiriminidasa (DPH),
4) déficit de b-ureidopropionasa,
5) déficit de UMPH-1 (anteriormente, déficit de pirimidina 50-nucleotidasa).
6) reducción de nucleósidos de pirimidina e hiperactividad de la 50-nucleotidasa
citosólica.
7) déficit de timidina cinasa 2 (TK2).
8) déficit de timidina fosforilasa.

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ALTERACIÓN CLÍNICA EN EL METABOLISMO DE LAS PURINAS


Se puede apreciar claramente una gran alteración de este proceso, la
hipoxantina ya no es metabolizada a inosina-5-monofosfa-to en este caso toda
la hipoxantina sé metaboliza a xantina interviniendo aquí la enzima xantina
oxidasa para terminar en una gran excreción de AU en niveles mucho más altos

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que los normales, lo que desencadena la presencia de hiperucemia que
corresponde a la eliminación en gran cantidad de Acido Urico en el organismo
del paciente.

GOTA
La gota se manifiesta con hiperuricemia, nefrolitiasis de ácido úrico y artritis
inflamatoria aguda. La artritis gotosa se debe al depósito de cristales de urato
monosódico que causan inflamación en las articulaciones y los tejidos
periarticulares. La presentación más frecuente es la afectación monoarticular, de
forma característica en la articulación metatarsofalángica del dedo gordo del pie.
Los depósitos de cristales de urato monosódico se denominan tofos y pueden

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observarse en los puntos de inserción de los tendones en codos, rodillas y pies
o en el hélix del pabellón auricular. La gota primaria suele aparecer en varones
de edad media y obedece a una hiperproducción de ácido úrico, una disminución
de su excreción renal o a ambos factores. En la mayoría de los casos, se
desconoce su etiología bioquímica y se considera de carácter poligénico.
Cuando la hiperuricemia y la gota surgen en la infancia suele tratarse de una
gota secundaria, el resultado de otra enfermedad en que existe una rápida
destrucción tisular o recambio celular que conduce a un aumento de la formación
o una disminución de la excreción de ácido úrico. La gota acompaña a cualquier
enfermedad que cursa con una reducción del aclaramiento del ácido úrico:
durante el tratamiento de procesos cancerosos o en casos de deshidratación,
acidosis láctica, cetoacidosis, inanición, tratamiento diurético e insuficiencia
renal. El exceso de purinas, el alcohol y la ingestión de hidratos de carbono
aumentan la concentración de ácido úrico.

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Factores que favorecen el ataque de la Gota
Obesidad
Traumas
Consumo de alcohol
Cetoacidosis
Etapas de la Gota
1. Artritis gotosa aguda.
2. Gota intercrítica: Incluye los periodos entre ataques de gota. Algunos
pacientes no llegan al año de vida y puede llegar el momento en que estos
periodos intercríticos libres de dolor desaparezcan.
3. Gota tofácea crónica: Un estado de gota poliarticular caracterizada por
ataques agudos. Se produce en el depósito de urato sólido (tofo) en
articulaciones y otros tejidos conectivos.
Síntomas
Dolores articulares (artralgia) en el primer dedo del pié y va subiendo por
la pierna.
Inflamación artrítica de las articulaciones.
Daño renal
Obstrucción de vías urinarias.
El aumento de las concentraciones de purinas puede ser consecuencia de la
falta de actividad de algunas de las fosforribosil transferasa, ingestión
exagerada de purinas o el aumento en la síntesis de purinas.
Localización
Hélice de la oreja
Bolsa prepalatina
Superfie ulnar de los
antebrazos
Tendón de Aquiles
Estos depósitos pueden producir
deformaciones irregulares y
grotescas en manos y pies; se
puede llegar a la ulceración de la
piel sobre el tofo y a la salida de
cristales de ácido úrico.
Tratamiento
El principal tratamiento para la Gota implica el uso de la droga alopurinol, un
análogo de la hipoxantina que actúa como inhibidor de la xantina oxidasa. El
alopurinol es oxidado por la xantina oxidasa a aloxantina que se une
fuertemente a la forma reducida de la xantina oxidasa y la inactiva.

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Por consiguiente, las concentraciones de hipoxantina y xantina en suero
aumentan después de la administración de alopurinol, mientas que el urato
disminuye. La formación de cálculos de ácido úrico queda prácticamente
suprimida por el alopurinol, y se produce y se produce alguna mejoría en la
artritis. Además, se observa una disminución de la velocidad del total de
biosíntesis de purinas, debido a que el alopurinol secuestra al PRPP para
formar el ribonucleótido. Además, el ribonucleótido del alopurinol inhibe la
conversión de PRPP en fosforribosilamina.

Las bases moleculares que determinan la sobreproducción de nucleótidos de


purina incluyen varios defectos metabólicos:
1. FOSFORRIBOSILPIROFOSFATO SINTETASA (PRPPS): Se han
detectado mutantes de la PRPPS que generan formas hiperactivas de
la enzima. Bajo estas condiciones la concertación intracelular de
fosforribosilpirofosfato se eleva y se acelera la síntesis de purinas de
novo. La hiperactividad de la PRS se puede expresar clínicamente
como dos fenotipos diferentes:
a. El fenotipo más grave; es el infantil que afecta a varones;
empieza manifestarse en la niñez y se caracteriza por

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sobreproducción de ácido úrico y en muchos casos retraso
motor y del crecimiento.
b. La forma juvenil tardía o adulta también afecta a varones; se
diagnostica en la madurez temprana y su manifestación clínica
es la sobreproducción de purinas.

2. HIPOXANTINA GUANINA FOSFORRIBOSILTRANSFERASA


(HGPRT): La deficiencia de HGPRT conduce a la sobreproducción de
nucleótidos de purina a través de dos vías. Por un lado, la falta de
HGPRT disminuye el reciclado de hipoxantina y guanina y el PRPP,
acumulado al no ser consumido en la vía de recuperación, activa la
PRPP amidotransferasa y, en consecuencia, la síntesis de purinas de
novo. Por otro lado, al no reciclarse la hipoxantina y la guanina
disminuyen los niveles de IMP y GMP que actúan como
retroinhibidores de la PRPP amidotransferasa, con lo cual se favorece
también la síntesis de purinas. El aumento en la síntesis de purinas
por déficit parcial de HGPRT produce hiperuricemia e hiperuricosuria
con gota. Cuando la deficiencia en HGPRT es mayor o completa se
exhiben síntomas neurológicos: síndromes de Lesch-Nyhan y de
Kelley -Seegniller.

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SÍNDROME DE KELLEY-SEEGMILLER
También denominado deficiencia parcial
de HGPRT, con manifestaciones
neurológicas más leves. Es un grupo muy
heterogéneo en cuanto a su expresividad
neurológica, contribuyendo a un
desconocimiento del mismo. Es asimismo
un síndrome no muy conocido debido a la
rareza de esta deficiencia enzimática. Se
ha postulado que la gravedad del cuadro
neurológico asociado a la deficiencia de HGPRT podría estar relacionado con
una actividad enzimática residual; ello se apoya en que en el ser humano la
actividad de HGPRT es máxima en los ganglios basales del cerebro y en que se
ha encontrado una relación inversa entre la gravedad de los síntomas
neurológicos y la actividad de HGPRT en fibroblastos intactos. Se debería
investigar cuál es el tejido más apropiado para conocer las manifestaciones
neurológicas que pueden presentar los pacientes más jóvenes. Todos los
enfermos muestran aumento de las concentraciones de hipoxantina y de xantina
en plasma y orina.
CUADRO CLÍNICO
El síndrome de Kelley-Seegmiller solo
presenta manifestaciones relacionadas con
la excesiva producción de purinas.
Cálculos renales, nefropatía de ácido úrico
y obstrucción renal pueden encontrarse en
el síndrome de Kelley-Seegmiller,
apareciendo después de la pubertad
manifestaciones de artritis gotosa y litiasis
renal.

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ERROR CONGÉNITO
El síndrome de Kelley-Seegmiller es una enfermedad hereditaria, recesiva ligada
al sexo, de forma que el cuadro clínico sólo se muestra en varones, causado por
una mutación en el gen que codifica la enzima hipoxantina fosforibosil
transferasa (HPRT). El gen de la HPRT está localizado en el locus q26-q27 del
cromosoma X paterno, en el que una guanina normalmente en esa posición ha
sido reemplazada por una timina.

TRATAMIENTO

Una dieta pobre en purinas y en


alopurinol, con ello desaparecen las
manifestaciones artríticas y no se
producen cálculos renales, se regula os
niveles de uricemia . El tratamiento
farmacológico no modifica las
manifestaciones neurológicas.

ENFERMEDAD DE LESCH-NYHAN (ELN)


La ELN es una enfermedad poco frecuente del metabolismo de las purinas ligada
al cromosoma X, que está causada por el déficit de HPRT. Normalmente, esta
enzima está presente en todas las células del organismo, pero su concentración
más elevada se halla en el cerebro, especialmente en los ganglios basales.
Es un defecto genético recesivo caracterizado clínicamente por la producción y
excreción excesivas de ácido úrico (los valores anormales de excreción de ácido
úrico en niños son de 18mg/Kg./Día mientras que en pacientes con Lesch Nyhan
se excretan de 40-69mg/Kg/día) pero también de hipoxantina y xantina;
hiperuricemia, artritis gotosa grave y problemas neurológico.

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EPIDEMIOLOGÍA
Se calcula que la prevalencia de la enfermedad de Lesch-Nyhan clásica es de
1/100.000 a 1/380.000 habitantes. No se conoce la incidencia de las otras
variantes. Los pacientes con la forma clásica de ELN no suelen sobrevivir más
allá de la tercera década de vida por el compromiso renal o respiratorio. La
duración media de la vida puede ser normal en caso de déficit parcial de HPRT
sin afectación renal grave.
CAUSAS E INCIDENCIA
Esta patología está ligada al sexo; el gen de la HGPRT está en el cromosoma X,
por lo que afecta a varones, sin embargo, se han descrito algunos casos de
mujeres con LN. Normalmente, las niñas portadoras del síndrome de Lesch
Nyhan son asintomáticas, no presentan hiperuricemia ni artritis gotosa por lo que
no se detectan por evaluación clínica sino por tesis genética y bioquímica. La
HGPRT se encuentra en todas las células como una enzima soluble
(citoplásmica). mayor actividad de esta enzima en humanos, se encuentra en
cerebro, fundamentalmente en ganglios básales, también está en hígado y
glóbulos rojos.
ERROR CONGÉNITO
La Enfermedad de Lesch-Nyhan es un trastorno hereditario que corresponde a
un defecto genético recesivo que está ligado al cromosoma X. Este cromosoma
en su brazo largo en la región XG26 presenta el gen HPRT el cual codifica para
la enzima hipoxantina guanina fosforribosil tranferasa la cual es la encargada de
metabolizar la hipoxantina en inosina-5-mono fosfato.

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Cuando una persona manifiesta alguna mutación específicamente en la base
40114 cambiando una guanina por una timina dando origen a una alteración en
el RNAm ocasionando la ausencia total de la HGPT impidiendo que se
metabolice la hipoxantina en inosina y así provocar que la persona excrete en un
altísimo nivel el ácido úrico.

SINTOMAS:
Irritabilidad extrema
Desgana para comer
Dificultad para respirar o
hipotonicidad muscular.
El retraso en el desarrollo se hace
evidente a los 3-6 meses.
En el primer año aparecen
espasticidad en las extremidades.
En su 2° y 3er año, los niños se
muerden los labios y los dedos de
manos y pies, rechinan los dientes y
hay un aumento en la espasticídad.
El retraso psicomotor, y la disfunción
motora se prolongan o agravan
durante unos once años.
Necesidad compulsiva y agresiva de
automutilación; a partir de los 2 años los pacientes empiezan a morderse
dedos y labios. Aparte de morderse, pueden golpearse la cabeza, pillarse
los dedos, escaldarse. La tendencia a la automutilación se hace menos
grave con la edad v suele descender en tomo a los 10 arios.

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DIÁGNOSTICO
Para el diagnóstico del SLN se observa el cuadro clínico presente el cual es la
auto mutilación, ya que es el rasgo más característico de esta enfermedad, y la
hiperucemia la constante bioquímica.

Los valores normales de ácido úrico en un niño son de 18 mg/kg/día comparado


con un paciente que tiene el SLN que excretan 40-69 mg/kg/día. Esto
generalmente acarrea con una enfermedad llamada gota la cual consiste en que
el exceso de ácido úrico forma cristales y estos se depositan en las articulaciones
provocando una gran inflación junto a mucho dolor.

TRATAMIENTO:
El tratamiento médico de esta enfermedad se centra en la prevención de la
insuficiencia renal mediante farmacoterapia de la hiperuricemia con aumento de
la ingesta de líquidos, álcalis y alopurinol. El tratamiento con alopurinol debe ser
controlado porque la excreción urinaria de oxipurinas es sensible al alopurinol, lo
que produce un aumento de la concentración de xantina, que es muy insoluble y
puede resultar en xantinuria y urolitiasis por xantina. La automutilación puede
reducirse a través de terapias del comportamiento y el uso de sujeción,
extracción de los dientes o ambos. En 1 paciente fue beneficiosa la inyección de
toxina botulínica en los músculos maseteros. El uso de fármacos para reducir la

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ansiedad y la espasticidad presenta resultados variables. El tratamiento
farmacológico es sintomático y se centra en el control de la ansiedad, la
estabilización del humor y la reducción del comportamiento autolesivo.
En algunos casos se ha realizado un trasplante de médula ósea (TMO),
basándose en la posibilidad de que la lesión del SNC obedezca a una toxina
metabólica circulante. Algunos lactantes han muerto por las complicaciones del
TMO. En 1 adulto en que el trasplante de médula ósea tuvo éxito no hubo
cambios de los síntomas neurológicos ni del comportamiento. En este caso, la
determinación de los receptores de dopamina mediante tomografía por emisión
de positrones antes y después del TMO no mostró variaciones en la densidad de
los receptores después del trasplante. En la actualidad no existen pruebas de
que el TMO sea un tratamiento beneficioso; sigue siendo un tratamiento
experimental y potencialmente peligroso.
DÉFICIT DE ADENINA FOSFORRIBOSILTRANSFERASA (APRT)
La APRT, una enzima que participa en la recuperación de purinas, cataliza la
síntesis de AMP a partir de adenina y 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PP-ribosa-P).
La ausencia de esta enzima se traduce en una incapacidad para usar la adenina
y en la oxidación de la adenina acumulada, por medio de la xantina
deshidrogenasa, en 2,8-dihidroxiadenina, que es extremadamente insoluble.
Este déficit está presente desde el nacimiento, y se hace patente a partir de los
5 meses o de forma tardía hasta en la 7ma década de la vida.

PATOGENIA
La enfermedad se transmite con carácter autosómico recesivo y presenta una
notable heterogeneidad clínica. Existe un modelo murino en el que se ha
eliminado el gen APRT (knockout) que reproduce exactamente el proceso de la
enfermedad. Las manifestaciones clínicas comprenden la formación de cálculos
renales con cristaluria, infecciones urinarias, hematuria, cólicos renales, disuria
e insuficiencia renal aguda. La presencia de manchas marrones en los pañales
de los lactantes o de cristales de color marrón amarillento en la orina es indicativa
de esta enfermedad. Pruebas complementarias: Las concentraciones urinarias
de adenina, 8-hidroxiadenina y 2,8-hidroxiadenina están elevadas, mientras que

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el ácido úrico plasmático es normal. El déficit puede ser completo (tipo I) o parcial
(tipo II) y este último se ha descrito en Japón.
DIAGNÓSTICO
se basa en la concentración de enzima residual en lisados eritrocíticos. Los
cálculos renales, compuestos de 2,8- dihidroxiadenina, son radiotransparentes,
blandos y se aplastan fácilmente. Estos cálculos no son distinguibles de los de
ácido úrico mediante las pruebas rutinarias, por lo que es precisa la
cromatografía líquida de alta presión (HPLC), la detección mediante radiación
infrarroja o ultravioleta, la espectroscopia de masa (MS), la cristalografía
radiográfica o la electroforesis capilar para su diagnóstico, en especial para
distinguirlos de los cálculos del déficit de HPRT.
TRATAMIENTO
El tratamiento consiste en una ingestión elevada de líquidos, restricción de las
purinas en la dieta y alopurinol, que inhibe la conversión de adenina en sus
metabolitos, la excreción de 2,8-hidroxiadenina y la formación de cálculos. Se
debe evitar la alcalinización de la orina porque, a diferencia de lo que sucede con
el ácido úrico, la solubilidad de la 2,8-hidroxiadenina no aumenta hasta que el
pH es de 9. La litotricia con ultrasonidos puede ser eficaz. El pronóstico depende
de la función renal en el momento del diagnóstico. El tratamiento precoz es crítico
para la prevención de los cálculos, ya que la insuficiencia renal grave acompaña
a su reconocimiento tardío.

TRASTORNOS DE LA SÍNTESIS DE LOS NUCLEÓTIDOS


PURÍNICOS
HIPERACTIVIDAD DE LA FOSFORRIBOSILPIROFOSFATO (PRPP)
SINTETASA
La PRPP es un sustrato que interviene esencialmente en la síntesis de todos los
nucleótidos y es importante en la regulación de la síntesis de novo de los
nucleótidos purínicos y pirimidínicos. Esta enzima forma PRPP a partir de la

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ribosa-5-fosfato y ATP como se muestra en las figuras 83-1 y 83-2. El PRPP es
el primer producto intermedio de la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos
que conduce a la formación de inosina monofosfato. La hiperactividad de la
enzima causa un aumento de la formación de PRPP. Dado que la PRPP
amidotransferasa, la primera enzima de la síntesis de novo, no se satura
fisiológicamente por el PRPP, la síntesis de los nucleótidos purínicos aumenta y,
con ella, la formación de ácido úrico.
PATOGENIA
La hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRS) es una
enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X y presenta 2 fenotipos clínicos
con diferentes grados de gravedad. Se han clonado y secuenciado tres ADNc de
PRS diferentes. Aunque el defecto está ligado al cromosoma X, debe
descartarse en un niño o en un adulto joven de cualquier sexo con hiperuricemia
y/o hiperuricosuria y con actividad de HPRT normal en eritrocitos lisados. Las
manifestaciones clínicas de la forma más grave en los varones homocigotos
afectados incluyen signos de hiperproducción de ácido úrico que son evidentes
en la lactancia o la primera infancia.
SÍNTOMAS
Retraso del desarrollo neurológico y, en algunos casos, sordera
neurosensorial.
Se ha descrito hipotonía.
retraso de los principales acontecimientos del desarrollo motor, ataxia y
comportamiento de tipo autista.
Las mujeres portadoras heterocigotas también presentan gota y alteración
de la audición.
DIAGNÓSTICO
Requiere análisis enzimático en hematíes y cultivos de fibroblastos. Se debe
hacer el diagnóstico diferencial entre esta enfermedad y el déficit parcial de
HPRT que afecta a la vía metabólica de rescate que también ocasiona un déficit
neurológico de HPRT o hiperuricemia sin síntomas neurológicos.
TRATAMIENTO
El tratamiento se efectúa con alopurinol, que inhibe la xantina oxidasa, la última
enzima de la vía catabólica de las purinas. La síntesis de ácido úrico está
reducida y se reemplaza por hipoxantina, que es más soluble que la xantina. La
dosis inicial de alopurinol en niños es de 10-20 mg/kg/24 horas y se debe ajustar
para mantener las concentraciones normales de ácido úrico en plasma. En
ocasiones, se pueden formar cálculos de xantina. Es necesario administrar una
dieta con bajo contenido en purinas (sin vísceras, judías secas y sardinas), un
aporte elevado de líquido y alcalinizar la orina para establecer un pH urinario de
6- 6,5. No existe tratamiento conocido para las complicaciones neurológicas.

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DÉFICIT DE ADENILSUCCINATO LIASA (ADSL)
El déficit de ADSL es un déficit hereditario de la síntesis de novo de purinas en
humanos. La adenilsuccinato liasa es una enzima que cataliza 2 vías en la
síntesis de novo y el reciclaje de los nucleótidos purínicos. Estas vías son la
transformación de succinilaminoimidazol carboxamida ribotida (SAICAR) en
aminoimidazol carboxamida ribotida (AICAR), el octavo paso de la síntesis de
novo de los nucleótidos purínicos, y la transformación de adenilsuccinato (S-
AMP) en adenosina monofosfato (AMP), el último es el segundo paso de la
conversión de inosina monofosfato (IMP) en AMP en el ciclo de los nucleótidos
purínicos. El déficit de ADSL causa una acumulación en orina, líquido
cefalorraquídeo y, en menor medida, en plasma de SAICA ribosida (SAICAr) y
succiniladenosina (S-Ado)

ANATOMÍA PATOLÓGICA
La TC y la RM del cerebro revelan hipotrofia o hipoplasia del cerebelo,
especialmente del vermis. Se ha propuesto que los síntomas, más que por el
déficit de nucleótidos de purina, pueden deberse a los efectos neurotóxicos de
la acumulación de succinil purinas. La proporción de S-Ado/SAICAr se ha
relacionado con la gravedad del fenotipo, lo que indica que SAICAr es la
sustancia más tóxica y que S-Ado podría ser neuroprotectora.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas comprenden diferentes grados de retraso mental,
acompañados generalmente por crisis epilépticas o comportamientos de tipo
autista (escaso contacto ocular y conductas repetitivas). El déficit de ADSL
puede presentarse con disminución del crecimiento prenatal, hipocinesia fetal y
prenatal y encefalopatía neonatal que conduce a la muerte con rapidez. A

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menudo las primeras manifestaciones de esta enfermedad son las crisis
epilépticas neonatales y la encefalopatía epiléptica infantil grave.
TRATAMIENTO
El tratamiento con mayor frecuencia implica el tratamiento de los síntomas que
experimentan los pacientes. Por ejemplo, medicamentos anticonvulsivos para
convulsiones epilépticas o métodos de corrección de la visión para estrabismo
divergente intermitente. También se pueden usar tratamientos para trastornos
autistas, como terapia conductual o terapia del habla. La terapia física también
puede ser beneficiosa.
Con el objetivo de reponer hipotéticamente concentraciones disminuidas de
adenina nucleótidos en los tejidos deficientes de ADSL, algunos pacientes han
sido tratados durante varios meses con adenina oral (10 mg /kg al día), asociada
con alopurinol (5 a 10 mg /kg por día) Para evitar la conversión en 28-
dihidroxiadenina muy poco soluble. No se registró ninguna mejora clínica o
bioquímica, con la excepción de alguna aceleración del crecimiento.
Se ha informado que la administración oral de D-ribosa (15 g /kg por día) reduce
la frecuencia de las crisis y mejora el comportamiento en un paciente de 13 años
de edad.
DÉFICIT DE 5-AMINO-4-IMIDAZOLCARBOXAMIDA (AICA) RIBOSIDA (AICA-
RIBOSIDURIA)
Se trata de un error hereditario de la biosíntesis de purinas debido a la mutación
del gen ATIC que controla la actividad de la AICAR transformilasa. En un caso
notificado, existía un déficit importante de AICAR transformilasa, mientras que el
nivel de IMP ciclohidrolasa era un 40% del normal. La enfermedad se ha descrito
en una lactante con discapacidad intelectual grave, epilepsia, rasgos dismórficos
(frente prominente y sutura metópica, braquicefalia, boca grande con labio
superior fino, orejas de implantación baja, clítoris prominente debido a la fusión
de los labios menores) y ceguera congénita. El cribado en la orina con la prueba
de Bratton-Marshall resultó en la identificación de esta enfermedad. No se ha
descrito ningún tratamiento eficaz.

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TRASTORNOS POR ANOMALÍAS DEL CATABOLISMO DE LAS
PURINAS
DÉFICIT DE MIOADENILATO DESAMINASA (DÉFICIT DE ADENOSINA
MONOFOSFATO DESAMINASA MUSCULAR)
La mioadenilato desaminasa es una isoenzima de la AMP desaminasa
específica del músculo que está activa en el músculo esquelético. Durante el
ejercicio, la desaminación del AMP origina un aumento de las concentraciones
de IMP y amoníaco en proporción con el trabajo realizado por el músculo. Se
conocen dos formas de déficit de mioadenilato desaminasa: una hereditaria
(primaria) que puede ser asintomática o cursar con calambres o mialgias con el
ejercicio, y una forma secundaria asociada a otras enfermedades
neuromusculares o reumatológicas.
DÉFICIT DE XANTINA OXIDORREDUCTASA, DÉFICIT DEL COFACTOR
MOLIBDENO/XANTINURIA HEREDITARIA
La xantina oxidorreductasa (XOR) es la enzima catalítica en el paso final del
catabolismo de las purinas y cataliza la oxidación de la hipoxantina en xantina,
así como de esta última en ácido úrico.
Dado que la XOR existe en 2 formas, xantina deshidrogenasa y xantina oxidasa,
su déficit se denomina también déficit de xantina deshidrogenasa/xantina
oxidasa.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS PIRIMIDINAS
Las pirimidinas son los componentes básicos del ADN y el ARN y participan en
la formación de coenzimas y de intermediarios activos en el metabolismo de los
hidratos de carbono y los fosfolípidos, la glucuronidación en los procesos de
detoxificación y la glucosilación de proteínas y lípidos. La síntesis de pirimidina
difiere de la de purinas en que el anillo simple de pirimidina primero se relaciona
y luego se une a la ribosa fosfato para formar uridina 50-monofosfato (UMP).
Los trastornos del catabolismo pueden presentarse con anemia, alteraciones
neurológicas o trastornos mitocondriales multisistémicos.
ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA (DÉFICIT DE TIPO 1 DE URIDINA
MONOFOSFATO SINTETASA

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Es una enfermedad hereditaria, caracterizada por el retardo del crecimiento,
anemia megaloblástica y leucopenia. Se encuentra en una concentración
anormalmente levada de ácido orótico en la sangre, el cual se excreta por la
orina. Este trastorno de la síntesis de pirimidinas se asocia a un déficit de
actividad de las 2 últimas enzimas de la síntesis de novo de las pirimidinas,
orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) y orotidina- 50-monofosfato
descarboxilasa (ODC). Las actividades de
estas 2 enzimas residen en dominios
separados de un único polipéptido codificado
por un único gen. Esta proteína bifuncional,
uridina 50-monofosfato (UMP) sintetasa,
cataliza los 2 pasos de la transformación de
ácido orótico en UMP, pasando por orotidina
monofosfato (OMP). La aciduria orótica
hereditaria produce una acumulación
excesiva de ácido orótico.

TRATAMIENTO
En la mayoría de los casos, la administración de uridina, a dosis de 50-300
mg/kg/día, es un tratamiento eficaz y produce una mejoría clínica y una reducción
de la excreción de ácido orótico. El tratamiento se debe administrar de por vida.
El uracilo es ineficaz ya que, a diferencia de las purinas, la recuperación de las
pirimidinas tiene lugar a nivel de los nucleósidos (uridina). En los casos sin
complicaciones, el pronóstico a largo plazo es bueno. Sin embargo, las
malformaciones congénitas y otras alteraciones asociadas influyen de forma
negativa en el resultado.
ACIDURIA ORÓTICA TIPO II
También se denomina: Deficiencia de orotidilico decarboxilasa
A diferencia de la aciduria orótica de tipo I, en esta variedad solo es defectuosa
la actividad de la orotidílico decarboxilasa, mientras que la de la enzima
orotidílico pirofosforilasa está incrementada.
Se ha relatado solamente 1 caso, pero se supone el estado de portador en la
madre, el hermano y probablemente el padre, por la herencia autosómica
recesiva y los valores intermedios en la actividad enzimática y excreción urinaria
de ácido orótico (Fox y cols, 1969).
En el seguimiento de este paciente en tratamiento con uridina, la enzima
orotidílico-pirofosforilasa eritrocitaria que estaba previamente muy elevada,
descendió a niveles del 2% de lo normal, lo cual indicaría que la mutación en el
tipo II no es diferente que en el tipo I.

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En los trastornos del ciclo de la urea también está aumentada la excreción de
ácido orótico, ya que el carbamilfosfato adicional que no puede ser utilizado en
este ciclo, interviene provocando una sobreactivación de la síntesis de ácido
orótico

BIOSÍNTESIS NORMAL DE PIRIMIDINAS

DÉFICIT DE DIHIDROPIRIMIDINA DESHIDROGENASA (DPD)


La DPD cataliza el paso inicial y limitante de la degradación de las bases
pirimidínicas uracilo y timidina. La DPD se ha identificado en la mayoría de los
tejidos, y son los linfocitos los que presentan una mayor actividad de esta
enzima. Patogenia: el déficit de DPD se transmite con carácter autosómico
recesivo y el gen de esta enzima está localizado en el cromosoma 1p22. Se
conocen, al menos, 32 polimorfismos. Se estima que la frecuencia de
heterocigotos alcanza hasta el 3%.

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TRATAMIENTO
No existe ningún tratamiento establecido para esta enfermedad; sin embargo,
los pacientes con crisis epilépticas responden a la medicación anticonvulsiva.
Los pacientes con déficit de DPD no deben recibir 5-FU y se debe sospechar la
existencia de este déficit cuando aparecen síntomas neurológicos después del
tratamiento antineoplásico con 5-FU.
DÉFICIT DE DIHIDROPIRIMIDINASA (DPH) (DIHIDROPIRIMIDINURIA)
La DPH es la segunda enzima en la degradación en 3 pasos del uracilo y la
timidina que da lugar a un aumento de la excreción urinaria. El déficit de DPH se
caracteriza por una mayor excreción urinaria de dihidrouracilo y dihidrotimina,
así como de uracilo y timina. El fenotipo clínico es variable.
TRATAMIENTO
En los casos sintomáticos, se ha intentado el tratamiento con b-alanina con
resultados variables. Aunque no ha sido descrito, cabe esperar una mayor
sensibilidad al fluorouracilo, debido a su papel en el metabolismo pirimidínico.
N-CARBAMIL-B-AMINOACIDURIA (DÉFICIT DE B-UREIDOPROPIONASA)
Las bases pirimidínicas uracilo y timina se degradan a b-alanina y ácido b-
aminoisobutírico, respectivamente, por la acción consecutiva de 3 enzimas. La
b-ureidopropionasa (UP) es la tercera enzima en esta vía metabólica y su déficit
origina N-carbamil-b-aminoaciduria. En un caso notificado, el análisis de la orina
mostró concentraciones elevadas de N-carbamil-b-alanina y de ácido N-
carbamil-b- aminoisobutírico. La enzima se expresa únicamente en el hígado y
en una biopsia hepática no se pudo detectar actividad alguna de la
b-ureidopropionasa.
DÉFICIT DE URIDINA MONOFOSFATO HIDROLASA 1 (DÉFICIT DE
PIRIMIDINA 50-NUCLEOTIDASA)
La maduración eritrocítica se acompaña de la degradación delARN y la liberación
de mononucleótidos. La pirimidina 50-nucleotidasa es la primera enzima de la
degradación del ciclo de recuperación de las pirimidinas y cataliza la hidrólisis de
los 50-nucleótidos de las pirimidinas para transformarlos en sus
correspondientes nucleósidos. El déficit enzimático produce una acumulación de
concentraciones elevadas de citidina y uridina en los hematíes de los pacientes
afectados, lo que a su vez produce hemólisis. El déficit de pirimidina 50-
nucleotidasa in vivo es compensado, al menos parcialmente, por otras
nucleosidasas, o quizá por otras vías metabólicas de nucleótidos.
TRATAMIENTO
No existe tratamiento específico. La esplenectomía no ha demostrado ser un
tratamiento eficaz. A diferencia del déficit congénito, el déficit de pirimidina 50-
nucleotidasa adquirido inducido por plomo es tratable.

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DÉFICIT DE URIDINA MONOFOSFATO HIDROLASA 1 E HIPERACTIVIDAD
DE 50-NUCLEOTIDASA CITOSÓLICA
La depleción de nucleósidos pirimidínicos y la hiperactividad de la 50-
nucleotidasa citosólica pueden provocar trastornos del neurodesarrollo.
PATOGENIA
Cuatro pacientes no relacionados entre sí mostraron una actividad de la
pirimidina 50-nucleotidasa fibroblástica entre 6 y 10 veces superior a
su valor normal con sustratos purínicos y pirimidínicos.
TRATAMIENTO
El tratamiento se realiza con uridina por vía oral, por sus efectos para detener el
aumento del catabolismo de los nucleótidos. En todos los pacientes tratados con
uridina se observó mejora en el lenguaje y el comportamiento y disminución de
la actividad epiléptica al suspender el tratamiento antiepiléptico y de la frecuencia
de infecciones.
DÉFICIT DE TIMIDINA FOSFORILASA
La timidina fosforilasa cataliza la transformación de timidina en timina. Esta
enzima se conoce también como factor de crecimiento de las células endoteliales
derivado de las plaquetas, debido a sus propiedades angiogénicas, o
«gliostatina», lo que indica sus efectos inhibidores sobre la proliferación de las
células gliales. Se ha implicado en el metabolismo de los nucleósidos
mitocondriales. En los pacientes las concentraciones plasmáticas de timidina son
superiores a 20 veces su valor en los controles. La ausencia de función de
timidina fosforilasa causa encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial
(ENGIM), una enfermedad autosómica recesiva con alteraciones del ADN
mitocondrial.
TRATAMIENTO
Se están realizando estudios acerca del tratamiento de reposición enzimática. El
tratamiento de soporte está indicado. Déficit de timidina cinasa 2 (TK2) La
timidina cinasa 2 (TK2) es una enzima fundamental en la síntesis de precursores
del ADN mitocondrial (ADMmt). El déficit de
TK produce depleción de ADNmt específica de tejidos. La TK2 normalmente
fosforila la desoxitimidina, la desoxicitidina y la desoxiuridina.
PATOGENIA
El gen se localiza en el cromosoma 16q22.
TRATAMIENTO
Mo existe tratamiento específico.

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CONCLUSIONES

Los errores innatos en el metabolismo (EIM) de las purinas son un grupo de


enfermedades que se caracterizan por concentraciones anormales de estos
compuestos y/o sus metabolitos en células o fluidos biológicos, debido a una
baja o alta actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo (síntesis,
recuperación y degradación) de las bases púricas (Fig.). No son bien conocidos
y frecuentemente no son reportados ni mencionados en la literatura general, así
como en las revisiones bibliográficas dedicadas a otros EIM. Debido a esto,
constituyen un problema diagnóstico en la medicina, unido a que la verdadera
incidencia y prevalencia de estas enfermedades no está clara, porque solamente
un número limitado de centros pesquisan estos defectos. Debido a que los signos
y síntomas clínicos son extremadamente variables y a que algunos pacientes
afectados bioquímicamente son asintomáticos, la mayoría de los pacientes
aquejados de estas enfermedades no son diagnosticados. Además, clínicamente
estos defectos no son fácilmente reconocibles porque los síntomas son
inespecíficos, lo que trae como consecuencia un subregistro y que los pacientes
no reciban el tratamiento disponible de acuerdo con el desarrollo actual de la
ciencia.

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BIBLIOGRAFÍA

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