HEPATOPATIAS AUTOINMUNES

Cristian Portillo – RII

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA (CEP)

Enfermedad crónica colestásica del hígado y vía biliar con una historia natural altamente
variable, en la cual se evidencia la presencia de cuentas y formación de contracturas en la vía biliar
intra o/y extrahepática que no se puede adjudicar a otra causa, lo cual la diferencia de la colangitis
esclerosante secundaria.
La mayor parte de los casos está relacionada a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Es un diagnostico de exclusión que puede establecerse solo si se excluyen factores tóxicos,
infecciosos o inflamatorios que pueden originar un patrón similar.

EPIDEMIOLOGÍA
Su prevalencia en colitis ulcerativa ha sido estimada en 5 %. Es más común en hombres (60-
70%) y en pacientes con pancolitis comparada con pacientes con colitis izquierda o proctitis. Su
incidencia en EU ha sido estimada en 16/100000. La edad promedio es 30-40 años. En pacientes con
CU, hay una pequeña predominancia femenina.

PATOGENESIS:
Es incierta, aunque se han identificado genotipos asociados, así como distintos antígenos
leucocitarios humanos. Su asociación a EII sugiere un proceso autoinmune. Mutaciones del gen que
codifica el receptor transmembrana de la fibrosis quística. Infecciones bacterianas recurrentes.
Sujeto predispuesto genéticamente según su respuesta inmune.

DIAGNÓSTICO:
Suele realizarse en el contexto de anomalías crónicas del hepatograma, en particular
elevación de fosfatasa alcalina (FA), así como evidencia de contracturas multifocales de los ductos
intra y extrahepáticos. A nivel histológico; fibrosis en piel de cebolla (casi patognomónico), aunque
la biopsia es raramente necesaria.
Un gran porcentaje asintomáticos, con una alteración crónica del hepatograma. La fatiga
suele ser el síntoma más común, aunque inespecífico. Inicio súbito de prurito (obstrucción del árbol
biliar). Ictericia, hemorragia digestiva (por hipertensión portal o bien EII). Distensión abdominal,
confusión – signos tardíos. Fiebre y dolor en hipocondrio derecho – sospechar colangitis.
Patrón colestásico con predominio de FA. Elevación de GGT, modesta elevación de
transaminasas. Bilirrubinas y albumina usualmente normales al inicio, aunque con la progresión
pueden alterarse. Hiper gammaglobulinemia no suele ser usual, aunque niveles de IgM elevados en
50% de los pacientes. 10 % elevación de IgG4  Progresión más rápida al no tratarla, aunque con
buena respuesta a corticoesteroides. Todos los pacientes deben ser tamizados al menos una vez
con niveles de IgG4.
Puede haber autoanticuerpos, pero los anticuerpos antimitocondriales (colangitis biliar
primaria) no deben ser encontrados. Ac. Anti musculo liso, Ac. Antinucleares (ANA), Ac. Anti-
citoplasma de neutrófilos (ANCA). Hasta >50% de pacientes, aunque ninguno específico.
Las pruebas de imagen son la prueba inicial más importante. Siempre descartar obstrucción
(USG, TAC, RMN). Si no se evidencia obstrucción  colangiografía. Se prefiere la colangioresonancia
sobre el ERCP pues este es no invasivo, menos caro y no se asocia riesgo de pancreatitis, aunque no
permite la toma de citologías o biopsias, así como realización de intervenciones terapéuticas si se
encuentra una obstrucción (lito, tumor, contractura).
 La biopsia hepática es raramente necesaria, aunque necesaria en pacientes con
colangiograma normal, pero con sospecha de CEP de ducto pequeño (5 %, grandes ductos normales,
enfermedad microscópica, posteriormente pueden desarrollar los cambios ductales típicos en
grandes ductos, el riesgo de progresión es desconocido) por elevación no explicada de pruebas
hepáticas.
Diagnóstico diferencial:
Colangitis esclerosante secundaria
(Cirugía biliar previa o colangiolitiasis)
Colangiocarcinoma
Colangitis asociada a IgG4
Histiocitosis X
Hepatitis autoinmune
Síndrome por HIV
Contracturas de la vía biliar
Coledocolitiasis
Colangitis biliar primaria
Tumores papilares

TRATAMIENTO:
En este momento no hay un tratamiento establecido.
El ácido ursodesoxicolico (ACUD), a dosis de 17-23(~20) mg/kg/día ha sido beneficioso en
mejoría bioquímica y clínica, aunque se necesitan más estudios. A dos >28mg/kg/día presenta
aumento de complicaciones y efectos adversos como el desarrollo de varices y la necesidad de
trasplante, así como el riesgo de neoplasia colónica en el contexto de CEP y CU. Por lo cual estas
dosis no deben ser utilizadas. Los pacientes con normalización bioquímica (espontanea o con ACUD)
tienen mejor pronostico.
La azatioprina, la budesónida, el ácido docosahexaenoico, el metotrexato, el metronidazol,
la minociclina, el micofenolato mofetil, la nicotina, la pentoxifilina, la pirfenodona, la prednisolona,
y el tacrolimus han sido probados sin éxito. La vancomicina PO podría ser beneficiosa.
La obstrucción puede suceder en cualquier nivel de la vía biliar, desde ductos microscópicos
hasta grandes ductos, pero la terapia endoscópica se limita solo a grandes ductos (ERCP). Esto
resuelve el prurito y colangitis, permite el diagnóstico temprano de colangiocarcinoma y aumenta
la sobrevida.
En la colangiografía, las contracturas dominantes son definidas como estenosis <1.5mm en
el ducto biliar común o <1mm en los ductos hepáticos. Las dominantes son comunes en la
presentación inicial y si no se desarrollaran. Hasta 45% las presenta al diagnóstico y un 51% más las
desarrollara durante la enfermedad. El tratamiento endoscópico (dilatación +/- colocación de stent)
disminuye el prurito y la colangitis, las tasas de hospitalización, así como la colestasis. El tratamiento
endoscópico debe ser especialmente considerado para colangitis que muchas veces es la
presentación inicial. Las contracturas dominantes se asocian a colonización bacteriana y la terapia
antibiótica por si misma puede no ser suficiente. La bacteriobilia se asocia a intervalo más corta al
trasplante hepático. Sin embargo, existe riesgo de colangitis secundario al ERCP. El tratamiento
endoscópico mejora el progreso. La obstrucción crónica genera fibrosis y cirrosis, incluso si no hay
enfermedad hepática subyacente.
El colangiocarcinoma debe considerarse en cualquier paciente con CEP y una contractura
dominante, aunque la mayoría son benignas. La mayor parte de las malignidades se identifica en los
primeros meses tras el diagnóstico, por lo que el estudio de las contracturas es importante.
Cepillados y toma de biopsias. Buena especificidad, pero baja sensibilidad (30%) lo que limita el valor
predictivo negativo. La colangioscopia aumenta la sensibilidad y especificidad alrededor del 90%. El
ultrasonido intraductal también es útil.
La colocación del stent puede provocar mas complicaciones como la colangitis que la
dilatación sola, pero el stent disminuye el riesgo de re-oclusión. Los antibióticos disminuyen el riesgo
de colangitis post ERCP, así como su continuación 3 a 5 días post (quinolonas, cefalosporinas).
La colangiografía percutánea para el tratamiento es una opción que evita el ERCP, aunque
esta también tiene complicaciones como la lesión arterial hepática, hemobilia y colangitis, además
de la necesidad de un drenaje; aunque es de elección en contracturas proximales que no pueden
alcanzarse por vía retrograda o son muy pequeñas para el paso del endoscopio.
El prurito es peor por la noche, con calor, humedad y puede provocar excoriaciones por el
rascado, así como sobreinfección. Puede, aunque de forma poco frecuente ser una indicación de
trasplante. Se puede atribuir a la colestasis y el tratamiento empírico esta indicado. El prurito leve
se puede tratar con emolientes cutáneos y antihistamínicos. El más severo se trata con
secuestradores de acido biliar como colestiramina (4-16g día), también puede usarse rifampicina
(150-300mg BID – cuidado con la hepatotoxicidad), naltrexona (50mg/día), sertralina (75-100mg
día) o fenobarbital (90mg en HS).
13-60% pueden presentar osteoporosis (41% +/-)  FR: aumento de edad, bajo IMC, uso
crónico de IBP. La suplementación con vitamina D y el calcio no disminuyen el riesgo. El mecanismo
no está bien conocido, pero se supone que la retención de toxinas por la excreción biliar inadecuada
predispone, aunque el tratamiento con ACUD no es beneficioso. Esto aumenta el riesgo de fracturas.
Los bifosfonatos como el alendronato podrían ser beneficiosos.
Tratamiento quirúrgico: Reconstrucción biliar por drenaje bilio-entérico, tiene buenos
resultados a largo plazo, pero aumenta riesgo de colangitis y mortalidad, además complica el
trasplante hepático por la cicatrización. Este tipo de procedimiento casi no se utiliza.
Puede aparecer hipertensión portal por la cirrosis y fibrosis, aunque puede haber
hipertensión portal antes que la cirrosis secundario a hiperplasia nodular regenerativa o venopatía
obliterante. VEDA de estadificación si <150x103/dl plaquetas. Tratamiento con shunt transyugular
intrahepático porta cava, shunt portosistémico o trasplante hepático.
Puede haber deficiencia de vitamina A, E y D  medir niveles y tratar.
El trasplante hepático es el tratamiento definitivo con cirrosis descompensada. La historia
natural de la enfermedad es variable, pero sin tratamiento, el tiempo promedio hasta el trasplante
o la muerte es de 10-12 años. Con trasplante la sobrevida a 5 años es 80-85%. La prioridad se
establece por el score de MELD (Model for End Stage Liver Disease) y considera la bilirrubina, el INR
y la creatinina. El trasplante ofrece sobrevida en pacientes con MELD score >15. Hay pacientes que
no alcanzan los 15 puntos pero que tienen prioridad: Colangitis recurrente, con más de 2 episodios
de bacteriemia o >1 episodio de sepsis; colangiocarcinoma <3cm de diámetro sin evidencia de
metástasis y el prurito intratable. La recurrencia postrasplante es común, hasta 20 % a los 5 años.
La prevalencia de EII es mucho mayor en estos pacientes (80%). En muchos pacientes con
CEP la EII puede ser asintomática, por lo que se recomienda una colonoscopia con biopsias en
pacientes con CEP, aunque estén asintomáticos. En estos pacientes la EII se presenta de forma más
temprana, de forma quiescente, y puede ser asintomática, además, hay una predilección por el
colon derecho. La presencia de hipertensión portal aumenta el riesgo de varices del estoma. La
enfermedad de Crohn aislada a intestino delgado generalmente no se presenta. El riesgo de
malignidad es 4-5 veces mayor en pacientes con EII y CEP que sin CEP. La exposición colónica a ácidos
biliares tóxicos es el mecanismo propuesto. El ACUD y el acido 5 acetilsalicílico pueden disminuir el
riesgo.
Existe predisposición a desarrollar malignidades hepatobiliares, siendo la mas importante el
colangiocarcinoma. El alcohol y tabaco pueden aumentar aún mas el riesgo. El riesgo acumulado a
los 10 años es de 8%. Aunque mucho menos frecuente, el carcinoma hepatocelular también se ha
asociado al igual que el cáncer de páncreas. El CA 19-9 puede ser útil, aunque tiene valor predictivo
limitado. Buscar neoplasia cada 6-12 meses con imágenes como USG o RMN.
Aumento de riesgo de cáncer de vesícula y litiasis. Mayor prevalencia de pólipos vesiculares,
si son >8mm más riesgo de malignidad, así que para estos se recomienda la colecistectomía. Si aun
no se ha quitado, vigilancia anual con USG.
Existe una sobreposición de hepatitis autoinmune (HAI) y CEP (~10%) por lo cual se
recomienda buscar HAI en pacientes con CEP <25 años con aminotransferasas > x5; así como se
recomienda la realización de colangioresonancia en pacientes <25 años con hepatitis autoinmune
que tiene FA > x2.
En los pacientes con CEP existe una mayor prevalencia de pancreatitis y colangitis asociadas
a IgG4.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO/TERAPÉUTICO

Medir niveles IgG4 al

Monitorice hepatograma cada
diagnóstico, buscar varices si Considere screening para
3-4 meses para descartar
<150000 PLT, medir densidad colangiocarcinoma con
contracturas, tumores o
osea cada 2-4 años, buscar imagenes (RMN, USG) y CA 19-9
sintomas de hepatitis
deficiencia de vitaminas cada 6-12 meses
autoinmune
liposolubres si hay ictericia.

Pacientes con deterioro y

Feriera para trasplante hepatico
formación de contracturas Colonoscopia anual si hay
si el MELD es >14 puntos y
hacer ERCP con antibioticos enfermedad inflamatoria
considere si se sospecha
periprocedimiento y intestinal coexistente
colangiocarcinoma
dilatación/stent
COLANGITIS BILIAR PRIMARIA (CBP)
Enfermedad crónica, colestásica, autoinmune con un curso progresivo que puede
extenderse por varias décadas. Combinación de predisposición genética y factores ambientales,
generalmente a los 50-60 años. El marcador serológico es anticuerpos antimitocondriales (AMA),
presente en 90-95%. Puede ir de asintomático (etapas tempranas) y progresar lentamente a una
enfermedad hepática rápidamente progresiva. Los síntomas típicos son fatiga, prurito, enfermedad
autoinmune concurrente, osteopenia/osteoporosis, hipercolesterolemia y xantelasma.
Frecuentemente evoluciona a cirrosis y falla hepática y es una indicación frecuente de trasplante.
Ya no se llama “cirrosis biliar primaria” pues con tratamiento muchos pacientes no desarrollan
cirrosis. Los hallazgos histológicos incluyen infiltrados inflamatorios densos alrededor del ducto
biliar intralobular.

EPIDEMIOLOGÍA:
Enfermedad relativamente rara, predominante en mujeres entre los 40-50 años, siendo la
edad media 52 años aproximadamente. La incidencia ajustada por edad es de 4.5/100000 para
mujeres, 0.7/100000 para hombres y 2.7/100000 en general. Ha habido un aumento en la
prevalencia entre el 2004 y el 2014 (21.7 a 39.2/100000).

PATOFISIOLOGÍA:
Se caracteriza por una destrucción inflamatorias de las vías biliares intrahepáticas
inmunomediada predominantemente por celulas T. El mecanismo no está bien establecido, pero
se propone que una persona susceptible genéticamente (CMH clase II DR8, DQA1*00102,
DQ/B1*0402, CMH clase III C4 null, c4B2 y genes no CMH como exón 1 de CTLA4), entra en contacto
con un evento autoinmune desencadenante (factor ambiental -ITU, mimetismo bacteriano-, virus,
alergeno, químico -cigarrillos- o medicamento). Existe además cierta predisposición familiar
(gemelos idénticos).
El ataque es dirigido contra las células epiteliales biliares. Los AMA son dirigidos contra la
familia de 2 oxo ácidos deshidrogenasas o los complejos multi enzimas (siendo el blanco mayor la
subunidad E2 del complejo de piruvatos deshidrogenasas -PDC-) localizados en la membrana
mitocondrial. Esto resulta en inflamación, cicatrización y destrucción de los ductos biliares
interlobulares y septales lo cual lleva a una fuga biliar hacia el parénquima hepática desde los
ductos, esto daña los hepatocitos llegando a apoptosis y necrosis y finalmente a fibrosis y cirrosis.

HISTORIA NATURAL:
Progresión lenta de colestasis seguida de disfunción hepática y descompensación. Los
anticuerpos pueden estar presentes incluso antes del aumento de la FA (fase preclínica). Algunos
presentan una falla hepática rápidamente progresiva y otros están asintomáticos por años. Existen
modelos predictores como el Mayo Natural History Model que predice la sobrevivencia a 7 años en
pacientes no tratados basándose en la edad, bilirrubina, albumina, TP, edemas periféricos y
respuesta a diuréticos. La mayoría progresa a falla hepática o trasplante en 10 años.

DIAGNÓSTICO:
Los siguientes escenarios favorecen el diagnostico pues el uso de un listado de criterios
puede retrasar el diagnóstico.
- Elevación crónica de FA con AMA positivos (títulos >1:40) en ausencia de otras
enfermedades hepáticas o sistémicas.
- Elevación crónica de FA con AMA/ANA negativos pero una biopsia que nuestra colangitis
destructiva y destrucción de los ductos interlobulares.
 - Elevación crónica de FA con AMA negativos, pero ANA específicos (sp-100, gp-210)
positivos.
La biopsia no es requerida, a menos que los anticuerpos estén negativos o haya coexistencia
de hepatitis autoinmune o NASH. Los AMA positivos por si mismos no son suficiente para el
diagnóstico; estos requieren seguimiento, pero no tratamiento.
Entre los diagnósticos diferenciales encontramos obstrucción o patología del tracto biliar,
lesión hepática inducida por drogas, CEP, colestasis intrahepática familiar progresiva y colestasis
intrahepática recurrente benigna.
Debe ser sospechado en pacientes con elevación crónica de TGO, TGP, FA y bilis total con o
sin síntomas específicos como fatiga o crónico. El origen hepático de la FA es apoyado por la
elevación simultanea de GGT o bilirrubina conjugada. Elevaciones en las inmunoglobulinas,
particularmente IgG puede evidenciarse, aunque no es especifico pues puede evidenciarse también
en hepatitis autoinmune o CEP, el aumento de IgA puede observarse en pacientes con enfermedad
alcohólica. Hiperbilirrubinemia marcada señala enfermedad avanzada y es útil como predictor de
eventos adversos. Las plaquetas, la bilis, la albumina e INR alterados pueden señalar cirrosis.
Buscar hepato-esplenomegalia, así como signos extrahepáticos de enfermedad hepática
avanzada (ictericia, xantelasma, eritema palmar, anomalías en uñas o lesiones de rascado). Debe
realizarse USG hepático para descartar obstrucción ductal biliar mecánica incluyendo lesión o masa
obstructiva, así como anomalías de la vesícula.
Los AMA son un anticuerpo altamente especifico. Los títulos no se correlacionan con la
actividad y severidad de la enfermedad por lo cual no deben hacerse mediciones seriadas. La
presencia de estos por si misma no hace diagnóstico. Los ANA también se han asociado a CBP (50 %
de pacientes positivos). Los ANA anti gp210 o anti-sp100 son específicos de la CBP aunque su
disponibilidad es muy baja.
La colangioresonancia es útil y segura para estudiar el árbol biliar intra y extrahepático. La
detección de estenosis y dilatación es esencial para el diagnóstico. La elastografía también es útil
para determinar el grado de fibrosis. Los puntos de corte de la elastografía difieren de los de HVB
(F1 <7.1 kPa; F2 7.1-11.2 kPa; F3 11.2-17-4 kPa y F4 >17.5kPa). En pacientes con cirrosis debe hacerse
screening para hepatocarcinoma y varices esofágicas.
Puede existir un síndrome de sobreposición, se debe denominar “CBP con características
autoinmunes”. Estos pacientes presentan una TGP marcadamente elevada (>X5), apoyándose
además por gamma globulinas elevadas, particularmente 1.5-2 veces el límite superior normal
(LSN). A nivel histológico, una hepatitis de interfase moderada-severa y/o un infiltrado inflamatorio
rico en células plasmáticas aumenta la posibilidad. En estos pacientes la biopsia hepática es
indispensable. Si la biopsia apoya el síndrome, se deben utilizar corticoesteroides en asociación al
ACUD con adición de terapia inmunosupresora (azatioprina). Si el diagnóstico no queda claro debe
iniciarse tratamiento con ACUD y según la respuesta añadir terapia para HAI.
Puede haber elevación de FA con AMA positivos, o bien AMA negativos, así como elevación
de TGO/TGP y FA con AMA negativos, en estos últimos dos escenarios la biopsia se vuelve necesaria.
Cuando hay elevación de GGT sin FA debe sospecharse consumo de alcohol o fármacos y deberá
realizarse un control en 3-6 meses.
Si existen AMA positivos sin alteración de enzimas, existe un aumento de desarrollar CBP y
deberán seguirse cada 6-12 meses con repetición de hepatograma.

CLÍNICA
- Prurito: 20-70%, no se asocia con el grado de alteración del hepatograma, duración de la
enfermedad o severidad histológica. Prominente en palmas y plantas y empeora por la noche.
Las sales biliares (activación de TGR5, receptor de membrana plasmática expresada en
 neuronas sensoriales) y los opioides endógenos juegan un papel. El ácido liso fosfatídico (LPA),
formado por la enzima autotaxina liso fosfolipasa (ATX) también juega un papel, estando
aumentado en la CBP, y los niveles de la enzima se relacionan a la intensidad del prurito y la
respuesta al tratamiento. Evaluación dermatológica. Para el tratamiento hay medidas no
farmacológicas y farmacológicas. Resinas de intercambio aniónico (BID y separadas de otros
fármacos por 4 horas), como la colestiramina o colesevelam (1875mg BID) si no se tolera la
primera. La rifampicina es otra opción, pero es hepatotóxica. Se puede considerar también la
naltrexona y la sertralina. Antihistamínicos como la hidroxizina puede ser útil y tienen
propiedades sedativas lo cual mejora el sueño. El ACUD en realidad puede exacerbar el prurito.
Se han creado nuevas moléculas como el inhibidor del trasportador apical de ácidos biliares
sodio dependiente. Puede inhibirse la ATX o el receptor de LPA, pero se necesitan mas estudios.

Colestiramina
hasta 4g día

Rifamipicina 150mg/día
Naltrexona
50mg/día
Sertralina
100mg/día
Dialisis extracorporea de
albumina o Plasmaferesis

Considerar trasplante

- Fatiga: Excluir otras causas como anemia, depresión, desordenes del sueño, hipotiroidismo y
farmacoterapia (antihipertensivos). Mantener actividad física regular. Modafinilo 100-200mg
puede ser útil (EA: fiebre, cefalea, vómitos, reacciones cutáneas).

COMPLICACIONES HEPÁTICAS
Sin tratamiento el tiempo medio para desarrollar fibrosis extensa es 2 años. Luego de 4 años,
la probabilidad de continuar en etapa temprana es 29%- Además, 50% que inicialmente tenían solo
hepatitis de interfase sin fibrosis progresan a cirrosis. El tratamiento con ACUD retrasa la progresión
histológica, aun así, la cirrosis a los 10 años ha sido determinada en un 40% de pacientes. La cirrosis
trae consigo complicaciones como las varices esofágicas, ascitis, encefalopatía hepática. Puede
haber presencia de hipertensión portal en etapas pre cirróticas al igual que en la CEP, esto asociado
a la hiperplasia nodular regenerativa que se asocia a obliteración de las vénulas portales. Existen
varios modelos para estadificar el riesgo como el Mayo score, los criterios de Rotterdam, los
criterios de Barcelona, de Paris I, de Paris II y los criterios de Toronto.
Estos pacientes, en el contexto de cirrosis, tienen un aumento de riesgo de
hepatocarcinoma (RR 18 - 0.35/1000 personas), siendo el sexo masculino y los hallazgos
histológicos avanzados, así como la descompensación hepática son los principales factores de
riesgo. La no respuesta a ACUD basado en los criterios de Paris I es otro factor predictor importante.
Todos los pacientes con elastografía F4 deberían ir a USG cada 6 meses como screening, al igual
que F3 en hombres con factores de riesgo adicionales como historia familiar. El manejo de las
complicaciones es el mismo que el realizado en otros tipos de hepatopatía crónica.

COMPLICACIONES EXTRAHEPÁTICAS
- Enfermedad ósea: Aumento en la incidencia de osteoporosis (14-52%), osteopenia (30-50%) y
riesgo de fracturas. Los factores de riesgo son la colestasis severa, estadio histológico avanzado
y mujeres en edad post menopaúsica. La densidad mineral ósea debe evaluarse al diagnóstico
y cada 2 años según la severidad al momento del diagnostico y la severidad de la colestasis. Los
pacientes con nutrición normal y ausencia de malabsorción de calcio (si deficiencia 1000-
1500mg/día) no deben ser suplementado, la vitamina D se suplementa según niveles séricos
(1000U/día), evaluación anual. Detener el consumo de tabaco, limitar el consumo de alcohol y
alcanzar peso ideal. Los pacientes con densidad mineral ósea >-2.5 (T score) deben ser tratados,
entre -1 y -2.5 es controvertido. Los bifosfonatos (alendronato 70mg/semana o ibandronato
150mg/semana) están indicados para osteoporosis, pero si hay varices esofágicas deben
evitarse.
- Hiperlipidemia: 75% de todos los pacientes tienen colesterol >200mg/dL. Las etapas tempranas
se relacionan a aumento del HDL. Las etapas tardías se asocian a elevación marcada de LDL por
disminución de sus receptores. Existe aumento marcado de lipoproteína X (derivada de LDL,
rica en colesterol y fosfolípidos). Esta inhibe la oxidación de LDL lo que reduce el riesgo de
aterosclerosis. Esta hiperlipidemia no se asocia a aterosclerosis subclínica, pero debe tratarse
si hay otros factores de riesgo cardiovascular. Los criterios usuales para hipercolesterolemia
son aplicables a CBP. La hipertensión arterial es el factor de riesgo más importante para
enfermedad cardiovascular en pacientes con CBP. Atorvastatina y simvastatina son seguras y
disminuyen además el riesgo de descompensación hepática y la mortalidad.
- Síndrome Sicca: Se asocia a ojos secos, boca seca, resequedad vaginal/dispareunia y aumento
de candidiasis oral, así como síndromes extra glandulares (fatiga, artralgias, mialgias,
citopenias, neuropatía periférica, vasculitis, fenómeno de Raynaud). Se trata con lagrimas
artificial, preparaciones de saliva artificial y lubricantes. La pilocarpina, un agonista colinérgico
es útil.
- Existe una disminución de la secreción biliar lo que altera la absorción de vitaminas liposolubles
(A, D, E, K). Suplementar según niveles.
- Existe una asociación con escleroderma, enfermedad mixta del tejido conectivo y CREST. En
cualquiera de estos síndromes si existe alteración del hepatograma debe descartarse CBP. Y en
pacientes con CBP debe buscarse clínica sugestiva de estas.

TRASPLANTE HEPÁTICO
En 1980 la CBP era la indicación número 1 para el trasplante, lo cual ha disminuido en mas
o menos el 20%, por el desarrollo de tratamientos efectivos. El pronóstico de los pacientes post
trasplantados es mejor en CBP que en otras patologías. La recurrencia es 20% y se asocia a niveles
altos de AMA. Las indicaciones de trasplante suelen ser las mismas que las de otras etiologías de
cirrosis, aunque el prurito intratable o la encefalopatía persistente severa pueden considerarse
indicaciones. La osteopenia puede empeorar en los primeros 6 meses post trasplante volviendo a lo
normal tras 12 meses. La administración preventiva de ACUD puede ser útil para evitar el rechazo,
así como la recurrencia post trasplante, aunque en general no aumenta la sobrevivencia.

TRATAMIENTO
Prevenir progresión, las complicaciones de la cirrosis, y manejar los síntomas asociados.
- Ácido ursodesoxicolico: Acido
biliar no toxico e hidrofílico UK-CBP BB, FA, TGP/TGO a los 12 meses.
natural. Inicialmente aprobado Albumina y plaquetas al diagnóstico.
para disolución de litos GLOBE BB, FA, Albumina y plaquetas a los 12
vesiculares. Se evidencio que meses. Edad al diagnóstico.
disminuía FA por lo que se probo No respuesta tras 6m de tx con ACUD
en CBP. Este no causa lisis celular. Rochester FA >2 LSN o Mayo Score >4.5
Los niveles de GGT, FA, TGP y Ehim No disminución GGT <70% y GGT >X1
bilirrubinas disminuyen en 36- LSN
78%. Mejora la bioquímica, la No respuesta tas 12-24m de tx con ACUD
inflamación, los score histológicos Barcelona No descenso de FA >40% y FA >X1 LSN
y la lesión a las vías biliares. Paris I FA >X3 LSN o TGO >X2 LSN o BB >1
Disminuye la progresión de la Rotterdam BB>X1 LSN o/y Albumina <1 LSN
enfermedad y disminuye la Toronto FA >x1.67 LSN luego de 2 años de tx
probabilidad de muerte y ACUD
trasplante hepático. Mejor Paris II FA >x1.5 LSN TGO >X1.5 LSN y BB
respuesta al iniciarlo en etapas >1mg/dl luego de 1 año de tx con ACUD
tempranas (disminución del 40%
de FA basal). La sobrevida cuando no hay respuesta bioquímica es menor. La fibrosis no
avanzada y la bilirrubina <2mg/dL son buenos predictores de respuesta (inicio tardío no cambia
la progresión de la enfermedad). EA mínimos, siendo el más común el prurito (2%) y diarrea
(2%). Dosis 13-15mg/kg/día como el tratamiento de primera línea, dosis mas altas no son útiles.
La no respuesta bioquímica (disminución 40% FA basal) y el APRI >0.54 son predictores
independientes para complicaciones hepáticas futuras luego de 1 año de tratamiento. El score
GLOBE evalúa la respuesta tras 1 año de tratamiento (incluye la edad de inicio de ACUD, la FEA,
la bilirrubina total, albumina y conteo plaquetario), predice el riesgo de muerte y necesidad de
trasplante. El score de MELD y el Mayo CBP también son útiles. La meta del tratamiento es
alcanzar una FA tan normal como posible. Puede considerarse una segunda línea de
tratamiento si la FA persiste elevada o no existe normalización de la bilirrubina tras 12 meses
de tratamiento, así como alto riesgo usando UK-CBP o GLOBE o la evidencia de progresión de
fibrosis por cualquier modalidad mientras se tiene ACUD. La progresión a cirrosis es
considerada no respuesta.
- Ácido Obeticólico (ACO): En hígado, intestino, riñones y glándulas adrenales se expresa el
receptor X fernesoide (-FXR- un factor de transcripción activado por ligando) que induce
enzimas como la colesterol 7a hidroxilasa y la esterol 12a-hidroxilasa que sintetizan ácidos
biliares a partir del colesterol que por ende juega un papel fundamental en la formación de la
bilis, así como en la circulación enterohepática. El ACO es un análogo de acido biliar que
funciona como ligando para FXR, resultando su administración en una disminución de la síntesis
de sales biliares, así como en su absorción, reducción de citocinas relacionadas a la inflamación
y finalmente la fibrogenésis hepática. 5-10mg día. EA: Prurito, ictericia, empeoramiento de la
ascitis (raro). Puede usarse en asociación con ACUD cuando hay una mala respuesta a este o
como fármaco único si hay intolerancia. En pacientes con cirrosis Child Pugh B o C debe darse
a 5mg/semana y a los 3 meses aumentarse a 5mg dos veces a la semana. Usar si FA permanece
>1.67 LSN tras 6 meses de tratamiento con ACUD. Pacientes con cirrosis establecida.
- Tratamientos futuros: Bezafibrato/Fenofibrato (agente reductor de lípidos) en combinación
con ACUD o en refractariedad a este último. Normalización de bioquímica, mejora del prurito
y prevención de progresión de fibrosis, sin embargo, aún en estudio, no aprobados. EA:
Miopatía y rabdomiólisis.
ABORDAJE TERAPÉUTICO CBP
HEPATITIS AUTOINMUNE (HAI)
Hepatitis crónica que debe ser distinguida de hepatitis virales, inducida por drogas o alcohol,
así como de la hepatitis crónica idiopática. Enfermedad global, que afecta a todas las etnias y a
cualquier edad con predominancia femenina. Perdida de tolerancia contra los antígenos
hepáticos, desencadenado por agentes ambientales como patógenos y xenobióticos, en individuos
genéticamente susceptibles. Es una enfermedad crónica que puede llevar a cirrosis,
hepatocarcinoma, trasplante hepático o muerte, aunque usualmente inicia como un episodio de
hepatitis aguda (malestar general, nausea, dolor abdominal, ictericia y elevación de transaminasas),
e incluso puede presentarse como una hepatitis fulminante. Se asocia a ANA y anticuerpos contra
musculo liso (ASMA), cuyo objetivo son la actina, troponina o tropomiosina presentes en las células
de musculo liso y si están presentes son marcadores de HAI tipo 1 (HAI-1) que afecta adultos y
niños. HAI tipo 2 (HAI-2) es caracterizada por la presencia de anticuerpos de tipo microsomales de
hígado y riñón (anti-LKM1), anticuerpos anti-citosol hepático tipo 1 (anti-LC1) y/o anti-LKM3, esta
predomina en niños y adolescentes. Existen otras dos clasificaciones; HAI-3 que se asocia a
anticuerpos contra antígeno hepático soluble/anticuerpos contra hígado páncreas (anti-SLA/LP) y
HAI-4 con serología negativa, aunque estos tipos aun son debatidos por lo que no se consideran
como tal. La serología puede cambiar durante el transcurso de la enfermedad por lo que algunos
autores toman la enfermedad como un todo sin clasificaciones. Los corticoesteroides por si mismos
o en combinación con azatioprina son el tratamiento estándar. La meta del tratamiento suele ser
la normalización de transaminasas y niveles de inmunoglobulinas y se define así la remisión
completa.
HAI 1 (+ Adultos) HAI 2 (+ pediátrica)
Edad de Dos picos: niños/adolescentes Mas en niños, incluso infantes, pero
diagnóstico (10-18 años) y adultos (40 a) también adultos jóvenes.
Autoanticuerpos ANA/ASMA Anti-LKM1, anti LC1 y/o anti LKM3
Incidencia 1.5-3/100000 <0.5/100000
Severidad Leve-moderada Moderada-severa incluye falla hepática
como inicio
Respuesta a tx Buena respuesta a esteroides + Buena respuesta a esteroides + AZTP y
AZTP y cuidados estándar cuidados estándar, pero requiere más
trasplante por la falla hepática
Autoinmunidad Todas las edades y etnias, Asociación muy frecuente de otros
Extrahepática asociado con otras autoinmunes trastornos autoinmune extrahepáticos
en 20%

EPIDEMIOLOGÍA
Enfermedad global, en niños y adultos de todas las edades y etnias. La incidencia varia desde
<0.1 a 1.9/100000 individuos año. En los últimos años ha habido una leve tendencia al aumento de
la incidencia. La incidencia pico suele ser en mujeres entre 40-60 años. La mayoría de las
estadísticas se refieren a HAI-1 y no a HAI-2 pues esta es desconocida, aunque se sugiere que el
diagnóstico de HAI-1 es 5.5 veces más frecuente que HAI-2. El riesgo de desarrollar
hepatocarcinoma es asociado con la presencia de cirrosis, por lo cual debe realizarse un screening
activo en estos pacientes.

FACTORES DE RIESGO:
- Predisposición genética: Polimorfismos del antígeno leucocitario humano (HLA) que codifica el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).  Genotipos HLA-DR3 y HLA-DR4. HAI-2 puede
 ser parte de una poliendocripatía autoinmune-candidiasis-síndrome distrófico ectodérmico, un
desorden autosómico recesivo, de los cuales 20% tiene HAI.
- Sexo y Edad: Predominancia femenina (75-80%). HAI-1 afecta a todas las edades con dos picos,
uno durante la niñez-adolescencia (10-18 años) y el segundo alrededor de los 40 años. Solo
20% de los pacientes son diagnosticados después de los 60 años. HAI-2 afecta más a niños
incluso infantes debajo de 1 año y adolescentes/adultos jóvenes (<25 años) y es rara, aunque
no ausente en otros individuos (>25 años).
- Virus y microbiota: Disbiosis (en términos de diversidad reducida y carga total reducida) 
disminución de anaeróbicos, aumento de la permeabilidad y aumento de la traslocación
bacteriana. Puede asociarse a EII. Cambios en la exposición durante la niñez que son
acompañados por alteración de la función inmuno y promover enfermedad alérgica y
autoinmune (hipótesis de la higiene).

FISIOPATOLOGÍA
Desconocida, interacción entre factores genéticos y ambientales.
- Mimetismo molecular: Respuesta inmune a patógenos externos. Esto esta bien ilustrado en
HAI-2, en la cual el blanco principal ha sido la enzima hepática citocromo P450 2D6 (CYP2DL)
que es blanco de los anticuerpos anti-LKM1. Una secuencia amino acida de CYP2D6 muestra
alta homología con proteínas codificadas por el HCV y virus de la familia Herpes virus (CMV,
VEB, VHS). 50% de los pacientes con HAI-2 evidencian anticuerpos contra VHC. En HAI 2 el
mimetismo molecular se ha implicado en autoinmunidad a tejidos distantes como páncreas
(DM 1) y glándulas adrenales (enfermedad de Addison).
- Activación inmune: La respuesta inmune
en HAI es iniciada por la presentación de
autoantígenos a linfocitos ayudadores
CD4+ (TH0). Las células presentadoras de
antígeno (APC) como las células
dendríticas (CD), macrófagos y células B
están involucradas en la presentación a
los receptores de las células T. En el
hígado se encuentran varias APC,
incluyendo las células endoteliales
sinusoidales, las células de Kupffer y las
CD por lo que la presentación de
antígeno puede ocurrir de manera local
sin llegar a los nódulos linfáticos. Los TH0
son activados durante la presentación de
antígenos en la presencia de señales co-
estimuladoras y maduran a distintas
poblaciones de linfocitos T ayudadores
según las citocinas a las que sean
expuestos. Evolucionan a TH1 en
presencia de IL-12 y a TH2 en presencia de
IL-4. La predominancia de factor de
crecimiento B, IL-1B e IL-6 favorece la
diferenciación a TH17. La diferenciación a
TH1 lleva a la producción de IL-2 e
interferón-γ (INFγ), y la concomitante
 activación de linfocitos citotoxicos CD8+ que producen INFγ y factor de necrosis tumoral (FNT)
y son citotoxicos por el reconocimiento de antígenos del CMH clase I. La exposición de los
hepatocitos a INFγ resulta en la regulación al alza de CMH clase I, y en expresión aberrante de
CMH clase II que lleva a más activación de células T y a lesión hepática. INFy también induce
diferenciación monocitaria, promueve a los macrófagos y a la activación de CD inmaduras y
contribuye a la actividad celular de los natural killer. La diferenciación a TH2 lleva a la secreción
de IL-4, IL-10 e IL-13, citoquinas necesarias para la maduración de células B a células
plasmáticas que secretan autoanticuerpos que inducen daño a través de la celular mediada por
anticuerpos y la activación del complemento. Por lo cual, los títulos de anticuerpos se asocian
a la actividad de la enfermedad. CYP2D6, el objetivo de anti-LKM1, esta presente en el retículo
endoplásmico y membrana celular de los hepatocitos, haciendo la membrana hepatocitaria
accesible al daño humoral directo. TH16 contribuyen a la autoinmunidad generando IL-17, IL-
22 y FNT e induciendo a los hepatocitos a secretar IL-6 que posteriormente aumenta la
activación de TH17, aunque su rol aún no esta bien definido en HAI. Un posible rol de los
linfocitos T ayudadores foliculares (THF), está en estudio, estas son células T CD4+ especializadas
que inducen la diferenciación de células B a células secretoras de inmunoglobulinas, lo cual
contribuye a la autoinmunidad; estas, están localizadas en tejido linfoide secundario, pero
pueden ser también encontradas en la circulación. El nivel de IL-21, secretado por estas células
esta elevado en HAI y se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Las células Tγδ, son
un subtipo especializado relacionado con la secreción de granzima B e INFy en HAI y su
expresión se correlaciona con la lesión hepática. Se ha involucrado además la activación de
macrófagos al observar un aumento de CD163 el cual es secretado por estos.
- Perdida de tolerancia: Las células T autorreactivas circulantes están presentes también en
individuos sanos, pero los mecanismos que limitan su actividad están mediados por células T
reguladoras, siendo las dominantes las células T reguladoras CD4+ que expresan el receptor de
IL-2 subunidad- α (IL2-RA o CD25). Estas derivan de TH0 en presencia de TGFB y constituyen el
5-10% de las células T CD4+ periféricas. Estas actúan por contacto directo y por liberación de
citocinas inmunoreguladoras como IL-10 y TGFB. Existe una alteración en el número (menor en
HAI y más durante las recaídas) y función de estas células. El número correlaciona inversamente
con marcadores de severidad como títulos de anti-SLA y anti-LKM1. Existe además una
disminución de la conversión de estas células hacia células efectoras (supresoras de IL-17), y
una respuesta disminuida a la a IL-2 con producción deficiente de IL-10 ha sido reportada.

DIAGNOSTICO, SCREENING Y PREVENCIÓN

En adultos se caracteriza por una predilección femenina, autoanticuerpos que reaccionan
con antígenos hepáticos y no hepáticos, alta frecuencia de enfermedades autoinmunes
extrahepáticas concomitantes, aumento de las γ-globulinas (sobre todo IgG) y hepatitis de interfase.
La presentación clínica varia ampliamente. La mayoría de los pacientes no tienen signos o síntomas
de enfermedad hepatobiliar y se presentan con elevaciones de TGO y TGP. Aunque, la fatiga leve es
común, la mayoría son asintomáticos. La presencia concomitante de otras enfermedades
autoinmunes lleva a la sintomatología de estas, incluyendo tiroiditis de Hashimoto con progresión
a hipotiroidismo, anemia hemolítica Coombs positiva, artritis reumatoidea, LES, síndrome de
Sjögren, enfermedad celiaca, diabetes mellitus tipo 1, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal
y esclerosis múltiple. Todos los pacientes con enfermedades autoinmunes deben tener
hepatograma, y si hay anomalías debe buscarse HAI. Una pequeña cantidad de pacientes tiene
cirrosis no sospechada y se presentan con signos de hipertensión portal como HGIS, ascitis,
encefalopatía hepática o ictericia. Algunos pacientes se presentan como una hepatitis aguda, con
síntomas que incluyen malestar general, fatiga, ictericia y dolor en cuadrante superior derecho. Muy
raramente se presentan con falla hepática aguda, con ictericia, coagulopatía e ictericia entre las
primeras 8 semanas del reconocimiento de la enfermedad hepática sin hepatopatía crónica
subyacente.
Se caracteriza por elevación de TGO, TGP, GGT y niveles normales o levemente elevados de
FA. Puede haber fluctuaciones, incluso llegando a lo normal de TGO y TGP. Los niveles de bilirrubina
total y directa varían desde lo normal hasta cantidades muy altas; el síndrome de Gilbert y la anemia
hemolítica son diagnósticos diferenciales de la hiperbilirrubinemia indirecta. Cuando es secundario
a necro inflamación, la hiperbilirrubinemia suele ser en >50% secundario a bilirrubina directa. Al
diagnóstico los niveles de gamma globulinas o IgG se encuentran elevados en aproximadamente
85% de los pacientes.
La HAI raramente ocurre sin anticuerpos detectables. ANA, ASMA, anti LKM1 son suficientes
para el screening de HAI-1 y HAI-2, aunque también se recomienda agregar anti SLA al estudio.
Cuando ANA, ASMA y anti LKM1 están negativos, debe buscarse pANCA y anti SLA, así como anti
LC1 y anti LKM3. Luego del tratamiento de una hepatitis aguda que responde a esteroides gran
porcentaje de pacientes seronegativos seroconvierten. La sensibilidad es baja, 32% para ANA, 16%
para ASMA y 1% para anti LKM1. La positividad para varios anticuerpos por ejemplo ANA+ASMA
aumenta la especificidad hasta un 99%, con un valor predictivo positivo de 97%. Anti SLA por si
mismo tienen una especificidad de 98.9%.
La biopsia hepática es necesaria para un diagnóstico certero y ayuda a excluir enfermedades
alternativas, así como categorizar la fibrosis. La hepatitis de interfase es el hallazgo usual, aunque
ocurre en otras como hepatitis viral aguda y crónica, Wilson, lesión hepática inducida por drogas
(DILI), CBP y CEP. Necrosis central y/o perivenulitis de las venas centrales (66% de pacientes). En
ausencia de hepatitis de interfase la perivenulitis de la zona central es consistente con HAI. La lesión
del ducto biliar leve, así como reacción inflamatoria ductal, son comunes aun sin anomalías
colestásicas y no debe considerarse como un síndrome de overlap o una variante colestásica.
La HAI puede asociarse a colestasis bioquímica (síndrome de variante colestásica – se deben
descartar otras causas de colestasis como obstrucción de la vía biliar, enfermedades infiltrantes o
granulomatosas, hepatitis viral colestásica y colestasis inducida por drogas) o con varias
características de CEP o CBP (síndrome de overlap – debe ser definido como un tipo de enfermedad
autoinmune distinta, pero debe ser clasificado de acuerdo con la enfermedad predominante).

CRITERIOS SIMPLIFICADOS
Score ≥7 corresponde a HAI definitiva, ≥ 6 define un diagnóstico probable.
- Presencia de autoanticuerpos
o Títulos de ANA o ASMA ≥1:40 (+1 punto) o ≥1:80 (+2 puntos)
o Título de Anti LKM1 ≥1:40 (+2 puntos)
o Positividad de anti-SLA (Antígeno hepático soluble) (+2 puntos)
- Niveles de Inmunoglobulinas
o IgG ≥LSN (+1 punto=
o Gamma globulinas >1.1 el LSN (+2 puntos)
- Histología
o Compatible con HAI (+1 punto)
o Típica de HAI (+2 puntos) -Hepatitis de interfase, células plasmáticas, rosetas-
- Hepatitis viral
o Ausente (+2 puntos)
o Presente (+0 puntos)
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Hepatitis asociada con virus (Virus A-E, VEB, CMV, HSV), CBP, CEP, DILI, Enfermedad de
Wilson (el diagnóstico de Wilson puede verse dificultoso debido a que los niveles de ceruloplasmina
-ferroxidasa- que suelen encontrarse bajos pueden aumentar hasta un rango normal por un
aumento de la síntesis de ceruloplasmina secundario a citoquinas pro inflamatorias, pero la falla
hepática aguda disminuirá los niveles de ceruloplasmina por necrosis masiva; por esto, el
diagnostico se basa en la visualización de los anillos de Kayser-Fleischer y elevación del cobre en
orina de 24 horas).

HAI JUVENIL
Hay dos tipos. HAI-1 (2/3), suele presentarse alrededor de la pubertad, mientras que HAI-2
afecta a pacientes más jóvenes incluyendo niños. La mayor parte de pacientes de nuevo son
mujeres. Hay 3 patrones de presentación: aguda (40%), insidiosa (25-50%) que se caracteriza por
fatiga progresiva, ictericia intermitente, cefalea, anorexia y amenorrea; y por último la asociada a
complicaciones de hipertensión portal (10%). 20-40% de estos pacientes tienen otros desordenes
autoinmunes como tiroiditis, enfermedad celiaca o EII que pueden ser asintomáticos por lo cual
deben descartarse y tratarse si presentes. HAI-1 esta asociada con ANA y ASMA y HAI 2 con anti
LKM1 o/y anti LC1. Es importante también el anti SLA, que es altamente específico de HAI y se
encuentra en 30-50% de los pacientes y define una enfermedad mas severa. Hay aumento de IgG,
pero 15% de HAI-1 y 25% de HAI-2 tienen niveles normales. La deficiencia de IgA es común en HAI-
2. Cuidado con el aumento de FA que puede ser secundario a crecimiento óseo. La biopsia es
esencial y evidenciamos hepatitis de interfase, infiltrado linfoplasmocitoide y formación de rosetas.
Dado que la presentación aguda es más frecuente que en adultos podemos encontrar necrosis
centro lobular y colapso multilobular.

PREVENCIÓN
No es posible ya que la causa es desconocida. Su diagnóstico precoz es esencial para el
tratamiento y evitar la necesidad de trasplante.

MANEJO
La meta principal es la inducción de la remisión estable. La remisión bioquímica se define
como disminución de las transaminasas e IgG a valores normales. Mientras mejor es la remisión
bioquímica menos necesaria se hace la confirmación histológica. Una biopsia de seguimiento se
recomienda si los laboratorios persisten anormales a pesar del tratamiento farmacológico optimo u
puede ser útil para detectar DILI u otras hepatopatías como NASH; pero, la remisión histológica
tarda más que la bioquímica.
Siempre debe tratarse con fármacos inmunosupresores. Manejo expectante puede ser
recomendado para pacientes con enfermedad muy leve. En pacientes que tienen cirrosis
descompensada y en aquellos que no hay actividad inflamatoria evidente puede no estar indicada
la terapia inmunosupresora, pero estos deben ser observados estrechamente.
La droga de elección son los corticoesteroides y la de elección para mantenimiento de la
remisión es la azatioprina +/- esteroides según cada caso. Si no se tolera la azatioprina puede
mantenerse la remisión solo con esteroides. Se debe administrar prednisolona o prednisona 0.5-
1mg/kg para alcanzar una respuesta rápida, la cual se logra en 2-3 semanas. Dosis más bajas pueden
usarse en pacientes con enfermedad leve. En enfermedad fulminante pueden usarse altas dosis
como 100mg de prednisolona IV. La budesónida parece una buena alternativa, pero la experiencia
es limitada, tiene menos efectos adversos pero la respuesta es más lenta (3mg TID); además tiene
una vida media corta que obliga a darla al menos BID; los efectos sistémicos como la elevación de
IgG y las artralgias responden menos ya que esta tiene un alto paso de primer paso. Tan pronto el
paciente mejora, usualmente a las dos semanas, debe añadirse azatioprina para empezar a
disminuir los esteroides (EA: fiebre, nausea, dolor corporal, resuelven 2 días luego de omitirla). La
6-mercaptopurina que es un metabolito de la azatioprina puede darse a la mitad de la dosis con
efectos similares y menos efectos adversos. La toxicidad a medula ósea puede evitarse si se miden
niveles de Tiopurina metiltransferasa y se inician a dosis menores. La dosis debe aumentarse cada
semana durante los primeros 3 meses hasta alcanzar la dosis meta de 1-2mg/kg. Pueden medirse
sus metabolitos (6-mercaptopurina y 6-tioguanina) para verificar apego y aumentar dosis según
estos. Luego de alcanzar la remisión algunos pacientes pueden ser mantenidos sin fármacos (<20%)
y las recaídas son comunes, si se omiten los fármacos debe monitorizarse cada 6-12 meses para
detección y tratamiento temprano de recaídas.
Los pacientes que no toleran la azatioprina o no responden bien pueden responder a
micofenolato mofetil (remisión en 80% de pacientes intolerantes a azatioprina, pero no tan buena
respuesta en los que, si toleran, pero no responden, por lo que no se recomienda como fármaco de
segunda línea). Los tratamientos que si son útiles como segunda línea corresponden a la ciclosporina
A y el tacrolimus, pero tienen varios efectos adversos. Agentes biológicos como el infliximab (anti
TNF) y el rituximab (anti CD20) han sido usados con éxito, pero pueden tener efectos adversos
serios.
4% de los trasplantes en Norteamérica son secundarios a HAI. Esta indicado en los pacientes
que desarrollan hepatitis fulminante (con encefalopatía) y no responden a esteroides y en pacientes
que desarrollan cirrosis a pesar del tratamiento (10-20%). Puede haber recurrencia post trasplante
(20-30%); deben descartarse otras causas de daño ductal antes de considerar recurrencia como la
isquemia biliar (trombosis arterial), colangitis bacteriana o fúngica y ductopenia crónica. Puede
haber HAI de novo en pacientes pos trasplantados por otra causa (6-10%) y el tratamiento es similar
al usual, aunque en casos complejos puede usarse rapamicina.

CALIDAD DE VIDA
Discapacidad, síndromes depresivos (el doble comparado con población sana), ansiedad
(asociación con enfermedad crónica, incluyendo cirrosis, menor expectativa de vida y necesidad de
trasplante). El estrés psicológico aumenta los niveles de citoquinas proinflamatorias activando el eje
pituitaria-hipotálamo-adrenal que empeora la severidad y favorece las recaídas. Esto también
empeora el apego farmacológico. Los esteroides en general se han asociado a depresión, además
efectos adversos de estos como el acné, puede disminuir la calidad de vida.

FUTURO
-Identificación de genes que tengan influencia en la susceptibilidad, el fenotipo clínico y los
resultados. Se ha descrito un polimorfismo genético fuera del ALH; el alelo rs3184504*A en el gen
SHWB3 que se asocia a mayor severidad. Cambios epigenéticos relacionados a severidad. Estudio
del mimetismo molecular y factores ambientales que disparan la enfermedad, así como aquellos
que inducen cambios epigenéticos (polución, fármacos, dieta e infecciones). Estudio de los
mecanismos inmunes, así como su uso como objetivo de tratamiento. Mayor estudio de la disbiosis
y su relación. Marcadores como hiperferritinemia y disminución de niveles de inmunoglobulinas
séricas. Investigación del uso de elastografía para predictor de respuesta de la enfermedad.
Cenicriviroc y maraviron (bloqueo de receptor 2 y 5 de quimiocinas) disminuyen la inflamación y
fibrosis, pero se necesitan más estudios. Agentes que reducen el estrés oxidativo (inhibidores de
NADP oxidasas y antagonistas de TFGB). Trasplante de células T reguladoras. Probióticos,
antibióticos y bloqueo de receptores tipo Toll que alteran la permeabilidad intestinal.
BIBLIOGRAFÍA:
Autoinmune hepatitis, Girogina Mieli-Vergani, Diego Vergani, Albert J- Czaja, Michael P. Manns,
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