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Educación Médica Continua SAVAL Dra.

Nadia Ordenes Duffau


Cuidados intensivos pediátricos
SOCHIPE 2016

Drogas vasoactivas en UCI

Dra. Nadia Ordenes Duffau


Intensivista Pediátrico
Hospital Roberto del Río

Definiciones

§  Las drogas vasoactivas (DVA) son aquellas que


poseen propiedades inotrópicas y vasomotoras
§  Inotropismo: contractibilidad miocárdica explícita
medible por índices de fuerza y por cambios en la
frecuencia cardiaca
§  Acción vasomotora: cambios inducidos a nivel de
la vasculatura arterial que se expresan como
vasocontricción o vasodilatación
§  Lusitropismo: es la capacidad de relajación de la
fibra miocárdica

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Indicaciones de uso

§  El apoyo vasoactivo es requerido toda vez que se


mantenga una situación de bajo débito cardiaco y
compromiso de la perfusión a nivel de la
microcirculación
§  ¿Que interesa al final?
§  Asegurar un nivel de presión arterial y gasto
cardiaco (GC)
§  Adecuada entrega de flujo (Q) y oxigeno a nivel tisular
para mantener las funciones metabólicas celulares

La entrega de O2 a nivel celular


debe ser acorde a las necesidades

CaO2 = SatO2 × Hb × 1,34 + PaO2 × 0,0031

Gasto Cardiaco GC = Volumen Expulsivo VE x


Frecuencia Cardiaca FC

IEO2 = C (a-v) O2/CaO2

DO2 = CaO2 × GC VO2 = GC × (CaO2 - CvO2)

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§  Para asegurar una adecuada oxigenación


este proceso es regulado a distintos niveles

Circulación Central Precarga - Postcarga


GC Contractibilidad

Circulación regional Puede haber


Distribución Q entre órganos redistribución hacia
órganos vitales

Extracción O2
GR deformabilidad y adhesión
Microcirculación
GB adhesión
Distribución Q
Densidad capilar
dentro de los órganos
Función endotelial
Afinidad Hb-Oxígeno

Microcirculación

Aumento tasa
metabólica

Normal
Consumo de oxigeno

Entrega de oxigeno

Mecanismos compensatorios al
máximo (GC, redistribución) Hipoxia-Isquemia

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Determinantes de Gasto
Cardiaco
§  Estiramiento del miocito
§  Cambios en el retorno venoso
§  Ley de Starling
Volumen
§  Contractilidad expulsivo
§  Tono simpático
§  Catecolaminas endógenas
§  Frecuencia cardiaca
§  Catecolaminas endógenos

Consideraciones del uso de


DVA en Pediatría
§  GC depende de la FC
§  El aparato cardiovascular de los niños es distinto a
distintas edades
§  Propiedades bioquímicas no siempre predecibles
§  Maduración de los receptores (R) y vías de
señalización intracelular
§  Volumen de distribución
§  à ↓capacidad de respuesta a DVA o respuestas
individuales

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Consideraciones del uso de


DVA en pediatría
§  Los R se distribuyen por todo el organismo y es la
proporción y densidad, sumado a la dosis
administrada lo que modula la respuesta fisiológica
§  Los R tienen selectividad y afinidad variable
intrínseca y dependiente de otros factores

§  El resultado final es la suma de muchas variables

Mecanismo de acción de las


DVA

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Mecanismo de acción de las


DVA
Troponina C Calcio
ACTINA

LEVOSIMENDAN

Tropomiosina

ADP ATP
Pi

MIOSINA

Mecanismo de acción DVA

DVA
DVA

R Ca
DAG F Inositol na
l
Gs/Rβ1-2-3 Ca
FOSFOLIPASA C
2+
Adenilciclasa (ADc)
Gq/Rα1
Gi/Rα2 ⎬Fosfolipasa C
(FLc) Proteína G IP3

Ret. Ca2+ Ca2+


Sarcoplásmico AMPc ATP

Fosfodiesterasas P
DAG: Diacilglicerol IP3: Inositol trifosfato
British Journal of Pharmacology (2012) 165 2015–
2033 2025

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Mecanismo de acción DVA

§  AMPc intracelular


§  Canales o bombas iónicas
§  Regulación del Ca2+ intracelular

§  DVA pueden actuar en más de un tipo de R a


excepción de los R de Dopamina

Mecanismo de acción DVA


receptor Acoplado a Activa o Da origen a Efecto
inhibe a
⍺1 Proteina Gq FLc DAG IP3 Inótropo
Cronótropo
⍺2 Proteina Gi (-) ADc ↓ AMPc Vasodilatador
β1 Proteina Gs (+) ADc ⇡ AMPc Inótropo
Cronótropo
β2 Proteína Gs (+) ADc ⇡ AMPc Vasodilatador
Ox Nítrico
β3 Proteína Gs (+) ADc ⇡ AMPc ?

D 1 D5 Proteína Gs (+) ADc ⇡ AMPc D1 Inótropo


Vasocontrictor
D2 D3 D4 Proteína Gi (-) ADc ↓ AMPc D2 vasodilatador

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Otros efectos de las DVA


§  Metabólicos - Hormonal
§  Hiperglicemia
§  ⍺: inhibe producción de insulina en páncreas
§  β: ⇡ glucagón, glucogenolisis y neoglucogenesis.
§  Lipólisis
§  Dopamina inhibe producción hormonal de TSH y GH
§  β2: ⇡ lactato
§  Disfunción mitocondrial y ⇡ VO2, por ⇡ de acción Na/
K/ATPasa
§  Dobutamina: favorece flujos microvasculares

Otros efectos de las DVA


Inmune
§  Adrenoreceptores en todas las celulas inmunes
y en el endotelio
§  β2 y ⍺1: leucocitosis, demarginación de Linfocitos T
§  Modulación integrinas de superficie linfocitaria
§  Altera quimiotaxis y fagocitosis
§  Apoptosis linfocitaria
§  β2 : ↓ citokinas pro-inflamatorias
§  Dopamina y AD: acción inmunosupresora.
§  Crecimiento bacteriano à NA: ⇡ captación de Fe por
bacterias, con aumento de crecimiento.

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Otros efectos de las DVA


Coagulación y plaquetas
§  β y ⍺ : favorecen exocitosis de factor VIII, Von
Willebrand y TPA
§  ⍺2 en plaquetas.
§  Favorece agregación plaquetaria

§  Efecto en microcirculación


§  Activación plaquetaria y de la coagulación
§  Disfunción leucocitaria
§  Disfunción endotelial.

DVA en las sepsis


§  Autoregulación de R
§  Sepsis: ⇡ endotoxinas y TNF⍺ à Shock refractario

§  ↓ producción de RNAm (transcripción proteina Gs)


§  Paso a proteina Gi: Des-sensibilizaciòn del R
§  Down regulation de adenilciclasa: ↓ Ca2+
§  Internalización del R
§  La proteína Gs (-) por citokinas
§  ↓ Fosforilación: ↓ Ca2+

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DVA en la sepsis

§  Especies reactivas libres

§  Peroxinitrito derivado del ON en sepsis


§  Desactiva catecolaminas y disfunciona receptor
§  Catecolaminas degradada por superoxido a
quinona (Neuro y cardiotóxica)
§  ⇡ con acidosis y ⇡ de catecolaminas en sangre.

Clasificación de las DVA

§  Catecolaminas §  Simpáticomiméticos


§  Adrenalina (AD) §  Fenilefrina
§  Noradrenalina (NA) §  Metaramina
§  Dopamina §  Efedrina
§  Vasopresina §  Inhibidores
§  Dobutamina fosfodiesterasa (PD)
§  Dopexamina §  Amrinona
§  Sensibilizador calcio §  Milrinona
§  Levosimendan §  Enoximoma

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Catecolaminas

§  La producción de catecolaminas endógenas


responde a una vía de señalización
neuroendocrina, donde el primer paso es la
conversión de tirosina en L-Dopa y posteriormente
Dopamina.

British journal of pharmacology 2012 165 2015-2033

Catecolaminas endógenas

Tirosina
NA
NA 60% libre en
plasma
DOPAMINA 10-20% NA 40% unida a
proteínas (reserva
A fisiológica rápida)
NA
A

80-90%
Médula
adrenal

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Dopamina
§  2 familias de R D1: DR1 y DR5 D2: DR2, DR3 y DR4
§  Distribución
§  Cardiaco D1: inótropo
§  Renal D1 y D2: diuresis y natriuresis
§  Suprarenal, endotelio, esplácnico D1 y D2
§  Vasos (muscular)
§  D1: vasoconstriccón
§  D2: vasodilatación (media), vasoconstriccón (adventicia)
§  Efecto dosis dependiente
§  Actua sobre R ⍺ y β adrenergicos via proteina G
§  Induce liberación de NA

Dopamina
§  2 familias de R D1: DR1 y DR5 D2: DR2, DR3 y DR4
§  Distribución
§  Cardiaco D1: inótropo
§  Renal D1 y D2: diuresis y natriuresis
§  Suprarenal, endotelio, esplácnico D1 y D2
§  Vasos (muscular)
§  D1: vasoconstriccón
Efecto vasodilatador periférico < 3 µg/k/m
§  D2: vasodilatación
Efecto(media), vasoconstriccón
inotrópico > 3 µg/k/m(adventicia)
por β 1
Efecto vasocotrictor vascular ⍺1 > 10 µg/k/m
§  Efecto dosis dependiente
§  Actua sobre R ⍺ y β adrenergicos via proteina G
§  Induce liberación de NA

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Adrenalina

§  Actúa sobre todos los R adrenérgicos y la acción


también es dosis dependiente
§  Potente acción β1 y moderada β2 ⍺1
§  A dosis bajas predomina acción β1 y β2
§  ⇡ inotropismo y FC (menos que otros) con ↓ de las
resistencias vasculares sistémicas
§  A dosis ⇡ mantiene efecto inotrópico pero a nivel
periférico acción vasocontrictora ⍺
§  Dosis desde 0,03 hasta 0,4 µg/k/m
§  Shock séptico con disfunción miocárdica

Noradrenalina

§  Agonista ⍺ potente, efecto pequeño β


§  Vasocontricción y ⇡ RVS
§  Dosis 0,03 a 1 µg/k/m
§  Precaución dosis > 0,4 µg/k/m)

§  Shock séptico con GC ⇡, refractario a inótropos,


asociado a agonista β1 u otro inotropo
§  Evaluar nivel óptimo de postcarga

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Dobutamina

§  Catecolamina sisntetica


§  Agonista β1 ⇡ GC con ↓ efecto en FC y presión
sanguinea, ↓ Pº llenado del VI
§  ↓RVS a dosis altas β2
§  Efecto vasodilatador coronario
§  Efecto en microcirculación
§  Dosis 2 a 15 µg/k/m

§  Miocarditis, falla cardiaca con PA normal, post


cardiocirugía

Milrinona
§  Inhibidor de la Fosfodiesterasa III
§  ⇡ flujo de Ca2+ a través de canales
§  ↓ la recaptación de Ca2+ por el retículo sarcopásmico
§  ⇡ sensibilidad de las proteínas al Ca2+
§  Sinergia inotrópica con fármacos adrenérgicos
§  No induce taquifilaxia
§  ↓ VO2 miocárdico
§  Efecto inótropo y lusitrópico.Vasodilatación
§  ⇡ GC, ↓ Pº llenado ventricular y postcarga
Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 29060–29068

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Milrinona ↓ GC. RVS normales o ⇡.


Disfunción diastólica HTP.
§  Inhibidor de la Fosfodiesterasa III
Miocardio inflamado
(cardiocirugías, miocarditis)
§  ⇡ flujo de Ca2+ a través de canales
Dosis: 0,3-0,75 µg/k/m
§  ↓ la recaptación de Ca2+ por el retículo sarcopásmico
§  ⇡ sensibilidad de las proteínas al Ca2+
§  Sinergia inotrópica con fármacos adrenérgicos
§  No induce taquifilaxia
§  ↓ VO2 miocárdico
§  Efecto inótropo y lusitrópico.Vasodilatación
§  ⇡ GC, ↓ Pº llenado ventricular y postcarga
Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 29060–29068

Levosimendan
§  Efecto sensibilizador al Ca2+
§  Efecto inodilatador
§  Amplificación de la unión del Ca2+ con troponina C en
sístole à acción inótropa
§  Aumenta FC
§  (+) canales K+-ATP à vasodilatación sistémica,
pulmonar, coronaria
§  Sin aumentar Ca intracelular
§  Ventajas
§  (-) consumo O2 miocárdico
§  (-) potencial arritmogénico
§  Metabolito OR-1896 hasta 96 horas post suspención de infusión

REVIVE-II, SURVIVE , LIDO, RUSSLAN J Cardiovasc Pharmacol! 2014;64:199–208

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Vasopresina

§  Hormona producida por el hipotálamo


§  Efecto a nivel de R AVPR1 ⇡Ca2+ y vasocontricción
§  No usa R catecolaminas
§  Varios efectos adversos
§  Vasocontricción periférica distal severa incluso con
necrosis de segmentos
§  Isquemia mesentérica y miocárdica

§  Sólo en shock vasoplégico que no responde a


adrenalina y/o NA.

Otras DVA

§  Enoximoma
§  Inhibidor de PD III con 10 veces mas sensibilidad por
AMPc generado por B1 que B2.
§  Más potente y menor efecto vasodilatador que Milrinona
§  Terlipresina
§  Análogo sintético de la vasopresina de mayor vida media
y alta afinidad por R vasculares.
§  Angiotensina-Fenilefrina
§  Vasocontrictores potentes. De excepciónr

Crit Care Med. 2008;36:1981-2. .ICM 2005. 31:638–644

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Calcio

§  La concentración de calcio es importante para la


función cardiaca
§  Tiene efectos inotrópicos principalmente en déficit
de calcio iónico
§  Vigilar niveles
§  Daño celular por activación de fosfolipasas y proteasas
§  Puede disminuir la conducción AV

§  Aporte de requerimientos en situaciones donde se


sospeche déficit y con hipocalcemia iónica

Omecamtiv mecarbil
CK-1827452
§  Activador cardiaco selectivo de miosina
§  Activa dominio S1: principal componente
§  Aumenta hidrólisis de ATP
§  Mayor tiempo para puentes de actina-miosina
§  No ocupa mecanismos involucrados con Ca2+

§  Mejoraría el uso de ATP, no aumentando su


requerimiento
§  Prolonga sístole en vez de realizar mas
contracciones.

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Modulación de SERCA2a
sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ ATPase

§  Enzima que regula equilibrio de Ca2+ del retículo


sarcoplásmico
§  Entrega y recaptura Ca2+.
§  Tipos:
§  En terapia génica SERCA2a
§  ⇡ producción enzimática: mejorar circulación de Ca Estudios:
transferencia génica enzimática – Intracoronario
§  Istaroxime
§  (+) SERCA2a (-) Na/K/ATP asa
§  Efecto inotropico + lusitropico ( entrega Ca2+ en contracción, y retira
en dilatación)

JCardiovasc Pharmacol! 2014;64:199–208

Para terminar

§  Escenarios clínicos


§  Shock séptico
§  Shock cardiogénico

§  Monitorización
§  Recomendaciones

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Shock séptico

JAMA 1991;266:1242-1245 Crit Care Med 2002; V30N°6

¿Cómo es el compromiso
cardiovascular en los niños?

§  Mayor hipovolemia


§  Taquicardia compensatoria limitada
§  No hay dilatación ventricular
§  La hipotensión es un fenómeno tardío
§  Fallecen por falla cardíaca

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Cómo es el compromiso
cardiovascular en los niños?

§  Hemodinamia es cambiante y progresa dentro de


las 48 horas de iniciado el shock

§  Gasto cardíaco $ con resistencia vascular h (58%)


§  Gasto cardíaco i con resistencia vascular i
§  Gasto cardíaco h con resistencia vascular i

§  Consumo de oxígeno esta determinado por la


entrega de O2 y no la extracción de O2

J. Crit Care Med 2009;37:666-688 Pediatr Crit Care Med 2005. Vol6 N°1:2-8

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Shock refractario a fluidos à PRECAUCIÓN CON EL VOLUMEN


àiniciar inótropos IV/IO
Idealmente instalar CVC
Dopamina o dobutamina
Continuar con adrenalina o noradrenalina en caso de requerir
Puede seguir requiriendo volumen
Shock frío : dopamina
Shock caliente : noradrenalina

Shock resistente a catecolaminas


Descartar derrame pericárdico, neumotórax, sd.
compartamental abdominal
Monitoreo hemodinámico con CAP, PICCO, Ecocardiografía
para guiar aporte de fluidos y manejo inótropo, vasopresor,
vasodilatador y hormonal
à Metas Sat venosa > 70 hemoglobina > 10 g/dl IC
3.3-6

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Shock resistente a catecolaminas


Descartar derrame pericárdico, neumotórax, sd.
compartamental abdominal
Monitoreo hemodinámico con CAP, PICCO, Ecocardiografía
para guiar aporte de fluidos y manejo inótropo, vasopresor,
vasodilatador y hormonal
à Metas Sat venosa > 70 hemoglobina > 10 g/dl IC
3.3-6

Adrenalina à
Vasodilatador
Nitroglicerina – nitroprusiato
Milrinona
Levosimendán

Shock resistente a catecolaminas


Descartar derrame pericárdico, neumotórax, sd.
compartamental abdominal
Monitoreo hemodinámico con CAP, PICCO, Ecocardiografía
para guiar aporte de fluidos y manejo inótropo, vasopresor,
vasodilatador y hormonal
à Metas Sat venosa > 70 hemoglobina > 10 g/dl IC
3.3-6

Adrenalina Milrinona
à noradrenalina Enoximona
Dobutamina si Levosimendán
Sat venosa <
70%

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Shock resistente a catecolaminas


Descartar derrame pericárdico, neumotórax, sd.
compartamental abdominal
Monitoreo hemodinámico con CAP, PICCO, Ecocardiografía
para guiar aporte de fluidos y manejo inótropo, vasopresor,
vasodilatador y hormonal
à Metas Sat venosa > 70 hemoglobina > 10 g/dl IC
3.3-6

Adrenalina
Noradrenalina
à noradrenalina
Dobutamina si
Otros vasopresores
Sat venosa <
70%
Dobutamina o adrenalina
en dosis bajas

Shock cardiogénico

§  Estar atentos a los signos de congestión venosa


con administración moderada de fluidos
§  Auscultación cardiaca
§  Radiografía de tórax
§  Registro ECG
§  Ecocradiografía

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Recomendaciones de
tratamiento y monitorización
⇡ DO2
Transfusión de GR
⇡ FiO2
Optimizar precarga
Mejorar la contractibilidad miocárdica
Disminuir postcarga si es necesario

↓ VO2
Apoyo ventilatorio
Manejo de la temperatura
Sedoanalgesia

El estado de hipoperfusión tisular puede darse aún cuando el DO2


esté aumentado, e incluso sin presencia de hipotensión.

Monitorización fisiológica de
la respuesta a las DVA
§  Macrohemodinamia óptima;
§  Presión arterial, frecuencia cardiaca
§  Parámetros de microperfusión
§  Saturación venosa mixta
§  Lactato
§  Delta CO2

N Engl J Med 2001; 345 N°19:1368-77


Crit Care Med 2007;35(9):2016-24.

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Monitorización fisiológica de
la respuesta a las DVA
§  Saturación venosa mixta
§  Indicador global de oxigenación tisular
§  Refleja el O2 que llega al corazón luego de su paso a nivel tisular
§  Valor normal 70-80%
§  Niveles bajos se correlacionan con gravedad
§  Lactato
§  Marcador de hipoxia tisular ⇡ mantenido à pronóstico
§  Puede elevarse por otras causas
§  Delta CO2
§  Normalmente el CO2 tisular es muy similar al sistémico
§  Un delta significativo puede predecir alteración microcirculatoria

Conclusiones

§  El tratamiento vasoactivo debe ser indicado precozmente


cuando corresponda
§  En la emergencia, el mejor vasoactivo será siempre el que
esté disponible, el de uso más fácil y que ofrezca mayor
confianza al equipo tratante
§  Difícil evidencia concluyente en niños
§  La monitorización debe ser continua y acusiosa
§  Patrón hemodinámico cambiante
§  Los efectos de las DVA pueden estar alterados por la
fisiología de la enfermedad y por las características del
paciente

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§  Gracias por la atención

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