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La célula madre cancerosa

Terapias del cáncer específicas y convencionales para la célula madre.

La célula madre cancerosa es un tipo hipotético de célula madre que


formaría tumores mientras que tendría las propiedades de las células madres como
autorrenovación y la habilidad de diferenciarse en múltiples tipos de células. Una teoría
sugiere que dichas células persisten en los tumores como una población distinta y causa
la recaída y la metástasis al dar crecimiento a nuevos tumores. El desarrollo de terapias
específicas apuntadas a las células madre cancerosas esperan mejorar la supervivencia y la
calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente para los que sufren
de metástasis.
Los tratamientos de cáncer existentes fueron desarrollados principalmente con modelos de
animales, donde las terapias capaces de promover la contracción del tumor eran
consideradas efectivas. Sin embargo, los animales no pueden proporcionar un modelo
completo de la enfermedad humana. En particular, la recaída del tumor es
excepcionalmente difícil de estudiar en los ratones, cuyas vidas no exceden de dos años.
La eficacia de los tratamientos del cáncer está, en las etapas iniciales de prueba, a menudo
medidas por la cantidad de la masa del tumor que matan. Puesto que las células madre de
cáncer formarían una muy pequeña proporción del tumor, esto no necesariamente puede
seleccionar las drogas que actúan específicamente en las células madre. La teoría sugiere
que las quimioterapias convencionales matan células diferenciadas o diferenciándose, que
forman el bulto del tumor pero que no puede generar nuevas células. Una población de
células madre de cáncer que le dieron lugar, podría permanecer sin tocar y causar una
recaída de la enfermedad.
Índice

 1Evidencia de las células madre cancerosas


o 1.1Importancia de las células madre
o 1.2Modelos mecanicistas y matemáticos
 2¿De dónde vienen las células madre cancerosas?
 3Implicaciones en el tratamiento del cáncer
 4Comunicación intercelular de la célula madre cancerosa
o 4.1Bmi-1
o 4.2Notch
o 4.3Sonic hedgehog y Wnt
 5Referencias
 6Véase también
 7Enlaces externos

Evidencia de las células madre cancerosas[editar]


Los oponentes del paradigma no niegan la existencia de las células madre cancerosas como
tales. Las células cancerosas deben ser capaces de una proliferación continua y de
autorrenovación para retener las muchas mutaciones requeridas para la carcinogénesis y
para sostener el crecimiento de un tumor, ya que las células diferenciadas no puede
dividirse indefinidamente (constreñidas por el límite de Hayflick). Sin embargo, es
discutido si tales células representan una minoría. Si la mayoría de las células del tumor
están dotadas con las propiedades de las células madre no hay un incentivo en centrarse en
una subpoblación específica. También hay un debate sobre las células de origen de esas
células madre cancerosas, si ellas se originan de células madre que ha perdido la habilidad
de regular la proliferación, o si provienen de poblaciones más diferenciadas de células
progenitoras que han adquirido habilidades de autorrenovación (lo que está relacionado al
tema de la plasticidad de las células madre).
La primera evidencia concluyente para las células madre cancerosas fue publicada en 1997
en Nature Medicine. Bonnet y Dick1 aislaron una subpoblación de células leucémicas que expresan un marcador
superficial específico CD34, pero carecen del marcador CD38. Los autores establecieron que la subpoblación CD34+/CD38- es capaz de
iniciar tumores en ratones NOD/SCID que son histológicamente similares al donante. (Matsui, 2004)

En experimentos de investigación de cáncer, células de tumor son a veces inyectadas en un animal en laboratorio para establecer un
tumor. La progresión de la enfermedad es entonces seguida en el tiempo y las drogas noveles pueden ser probadas por su capacidad de
inhibirla. Sin embargo, la formación eficiente del tumor requiere que se introduzcan millares o decenas de millares de células.
Clásicamente, esto ha sido explicado por una metodología pobre (es decir las células del tumor pierden su viabilidad durante la
transferencia) o la crítica importancia del microambiente, los alrededores bioquímicos particulares de las células inyectadas. Los
partidarios del paradigma de la célula madre cancerosa discuten que solamente una pequeña fracción de las células inyectadas, las células
madre cancerosas, tienen el potencial de generar un tumor. En la leucemia mieloide aguda humana la frecuencia de estas células es menos
de 1 en 10.000.1

Adicional evidencia viene de la histología, el estudio de la estructura del tejido de los tumores. Muchos tumores son muy heterogéneos y
contienen múltiples tipos de célula nativos al órgano anfitrión. La heterogeneidad es comúnmente retenida por las metástasis del tumor.
Esto implica que la célula que las produjo tenía la capacidad de generar múltiples tipos de célula. En otras palabras, posee el potencial de
multidiferenciación, un clásico sello distintivo de las células madre.1
La existencia de las células madre leucémicas incitó adicional investigación en otros tipos de cáncer. Células madre de cáncer
recientemente se han identificado en varios tumores sólidos, incluyendo el cáncer de mama,2 cáncer de cerebro,3 y el cáncer de colon.4

Importancia de las células madre


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Encontrar la fuente de las células cancerosas no sólo es necesario para los tratamientos exitosos, si los actuales tratamientos del cáncer no
destruyen correctamente bastantes células madre cancerosas, el tumor reaparecerá. Incluyendo la posibilidad de que el tratamiento, (por
ejemplo quimioterapia), dejará solamente las células madre cancerosas resistentes a la quimioterapia, después, el tumor que sobreviene
probablemente también sea muy resistente a la quimioterapia. Si el tumor canceroso es detectado lo suficientemente temprano, bastante
del tumor puede ser exterminado y marginado con el tratamiento tradicional. Pero a medida que el tamaño del tumor aumenta, llega a ser
más y más difícil de remover sin conferirle resistencia y dejar suficiente para que el tumor reaparezca.

Algunos tratamientos con quimioterapia, tal como paclitaxel en el cáncer de ovario (un cáncer generalmente descubierto en las últimas
etapas), pueden servir realmente para promover cierto crecimiento del cáncer (recaída 55-75% en menos de 2 años).5 Potencialmente
hace esto al destruir solamente las células de cáncer susceptibles a la droga (apuntando a las que son CD44 positivo, un rasgo que ha sido
asociado con tiempo de supervivencia creciente en algunos cánceres ováricos), y permitiendo las células que no son afectadas por el
paclitaxel (CD44 negativo) al recrecimiento, incluso después de una reducción sobre un tercio del tamaño total del tumor. Sin embargo,
hay estudios que muestran cómo puede ser usado el paclitaxel en combinación con otros ligantes para afectar las células de CD44
positiva.6 Mientras que solamente el paclitaxel, en fecha tardía, no cura el cáncer, es eficaz en prolongar el tiempo de supervivencia de
los pacientes.5

Modelos mecanicistas y matemáticos


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Una vez que se tengan hipótesis sobre los caminos al cáncer, es posible desarrollar modelos predictivos de biología matemática,7 ej.,
basado en el método de compartimiento celular. Por ejemplo, los crecimientos de células anormales desde sus contra partes normales
puede ser denotada con probabilidades de mutación específicas. Tal modelo se ha empleado para predecir que ese repetido agravio a las
células maduras aumenta la formación de la progenie anormal, y por lo tanto el riesgo del cáncer.8 Sin embargo, se necesita hacer
considerable trabajo antes de que la eficacia clínica de tales modelos sea establecida.

¿De dónde vienen las células madre cancerosas?[editar]


Ésta sigue siendo un área de la investigación en curso. Lógicamente, el más pequeño cambio (y por lo tanto la mutación más probable)
para producir una célula madre cancerosa sería una mutación de una célula madre normal. También, en tejidos con un alto índice de
rotación de la célula (tal como la piel o el epitelio del tracto gastro-intestinal, donde son comunes los cánceres), puede ser discutido que
las células madre son las únicas células que viven el suficiente tiempo para adquirir bastantes anormalidades genéticas para llegar a ser
cancerosas. Sin embargo sigue siendo posible que más células de cáncer diferenciadas (en las cuales el genoma es menos estable) podrían
adquirir características de '(células) madres'.

Es muy probable que en un tumor haya varias líneas de células madre, con nuevas que son creadas y otras muriendo a medida que un
tumor crece y se adapta a sus alrededores.9 Por lo tanto, las células madre del tumor pueden constituirse en un 'blanco móvil', haciéndolas
incluso más difícil de tratar.

Implicaciones en el tratamiento del cáncer[editar]


La existencia de las células madre cancerosas tiene varias implicaciones en términos del tratamiento y las terapias futuras del cáncer. Esto
incluye identificación de la enfermedad, objetivos de drogas selectivas, prevención de la metástasis, y desarrollo de nuevas estrategias
para luchar contra el cáncer.

Los tejidos normales de las células madre son naturalmente resistentes a los agentes quimioterapéuticos - tienen varias bombas (como
MDR) que bombean hacia fuera las drogas, proteínas de reparación del ADN que tienen una frecuencia baja de rotación celular (los
agentes quimioterapéuticos naturalmente apuntan a las células replicándose rápidamente). Las células madre cancerosas, siendo las
contrapartes mutadas de las células madre, pueden tener funciones similares que les permita sobrevivir la terapia. Entonces, estas células
madre cancerosas repoblarían el tumor, causando la recaída. Al apuntar selectivamente a las células madre cancerosas, sería posible tratar
pacientes con tumores agresivos no removibles quirúrgicamente, como también prevenir que el tumor tenga metástasis. La hipótesis
infiere que si son eliminadas las células madre cancerosas, el cáncer simplemente retrocedería debido a la diferenciación y la muerte
celular.

También, ha habido muchas investigaciones, con un cierto éxito, en encontrar marcadores específicos que puedan diferenciar las células
madre cancerosas del bulto del tumor (como también de las células madre normales).10 También están siendo investigadas las firmas de
tumores proteómicas y genómicas. El éxito en esta área permitiría una identificación más rápida de los subtipos del tumor, y también
permitiría una medicina personalizada en los tratamientos de cáncer al usar la combinación correcta de drogas y/o tratamientos para
eliminar efectivamente el tumor.

Comunicación intercelular de la célula madre cancerosa[editar]


Una célula madre normal puede ser transformada en una célula madre cancerosa con la desregulación de la proliferación y la
diferenciación de las comunicaciones intercelulares que las controlan. Los científicos trabajando en las células madre cancerosas
esperan diseñar nuevas drogas que apuntan a estos mecanismos celulares. Los primeros resultados en esta área fueron hechos usando
las células madre hematopoyéticas (HSCs) y sus contrapartes transformadas en la leucemia, la enfermedad cuyo origen en la célula madre
está muy fuertemente establecido. Sin embargo, estas señales celulares parecen ser compartidas por las células madre de todos los
órganos.

Bmi-1
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El represor transcripcional del grupo Polycomb Bmi-1 fue descubierto como oncogene común activado en el linfoma11 y posteriormente
se mostró que regulaba específicamente a los HSCs.12 El papel de Bmi-1 también ha sido ilustrado en células madre neurales.13 La
comunicación intercelular parece estar activa en las células madre cancerosas de los tumores de cerebro pediátricos.14

Notch
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El la comunicación intercelular Notch se ha conocido por los biólogos del desarrollo por décadas. Su papel en el control de la
proliferación de célula madre ahora ha sido demostrado para varios tipos de célula incluyendo células de madre hematopoyéticas, las
nerviosas y las mamarias.15 Los componentes de la comunicación intercelular Notch han sido propuestos para actuar como oncogenes en
tumores mamarios y otros.16

Sonic hedgehog y Wnt


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Estos caminos de comunicación intercelular de desarrollo también están fuertemente implicados como reguladores de las células
madre.17 Tanto la comunicación intercelular del sonic hedgehog (SSH) como la del Wnt comúnmente están hiperactivadas en los
tumores y son requeridas para sostener el crecimiento del tumor. Sin embargo, los factores de la transcripción?? Gli que son regulados
por el SHH toman su nombre de los gliomas??, donde comúnmente están expresados en altos niveles. Existe un grado de interferencia
entre los dos caminos de comunicación intercelular y su activación comúnmente va de acuerdo??.18 Esto es una tendencia en vez de una
regla. Por ejemplo, en la señalización hedgehog del cáncer de colon aparece antagonizar al Wnt.19

Hay disponibles bloqueadores de sonic hedgehog, por ejemplo la ciclopamina. También hay una nueva ciclopamina soluble en agua que
puede ser más efectiva en el tratamiento contra el cáncer. Está también el DMAPT, un derivado soluble en agua de la partenolida que
apunta a las células madre de AML (leucemia), y posiblemente otras células madre de cáncer como en el cáncer de mieloma o de
próstata. Un ensayo clínico del DMAPT comenzará en Inglaterra a finales de 2007 ó 2008. Además, el GRN163L fue comenzado
recientemente en ensayos que apuntan a las células madre del mieloma. Si es posible eliminar la célula madre del cáncer, una potencial
cura puede ser alcanzada si no hay células madre de cáncer para repoblar un cáncer.
Referencias[editar]

1. ↑ Saltar a: a b c Bonnet D and Dick JE. (1997) Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat

Med 3:730-7. Entrez PubMed 9212098

2. ↑ Al-Hajj et al. (2003) Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 100(7):3983-8. Entrez PubMed 12629218

3. ↑ Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, Bonn VE, Hawkins C, Squire J, Dirks PB. (2003) Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res. 63:5821-
8. Entrez PubMed 14522905

4. ↑ O'Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE. (2007) A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature. 445:106-
10. Entrez PubMed 17122772

5. ↑ Saltar a: a b England's National Institute of Health and Clinical Excellence. Full guidance on the use of paclitaxel in the treatment of ovarian cancer, 22 January
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6. ↑ Edmond Auzenne, Sukhen C Ghosh, Mojgan Khodadadian, Belinda Rivera, David Farquhar, Roger E Price, Murali Ravoori, Vikas Kundra, Ralph S Freedman, and

Jim Klostergaard. [Hyaluronic Acid-Paclitaxel: Antitumor Efficacy against CD44(+) Human Ovarian Carcinoma
Xenografts http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1899257]. Neoplasia. 2007 June; 9(6): 479–486.

7. ↑ Preziosi, L. (2003) Cancer Modelling and Simulation. Chapman Hall/CRC Press. ISBN 1-58488-361-8.

8. ↑ Ganguly R. and Puri I.K. (2006) Mathematical model for the cancer stem cell hypothesis. Cell Prolif 39:3-14. Entrez PubMed 16426418.

9. ↑ Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, Visvader J, Weissman IL and Wahl GM. (2006) Cancer Stem Cells--Perspectives on Current
Status and Future Directions: AACR Workshop on Cancer Stem Cells. Cancer Research 39:3-14. Entrez PubMed 16990346.

10. ↑ Al-Hajj et al. (2003) Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Nat Med 3:730-7. Entrez PubMed 12629218 12629218

11. ↑ Haupt Y, Bath ML, Harris AW and Adams JM. (1993) bmi-1 transgene induces lymphomas and collaborates with myc in tumorigenesis. Oncogene, 8:3161-4. Entrez
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12. ↑ Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ and Clarke MF. (2003) Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing
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13. ↑ Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF and Morrison SJ. (2003) Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor
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14. ↑ Hemmati HD, Nakano I, Lazareff JA, Masterman-Smith M, Geschwind DH, Bronner-Fraser M and Kornblum HI. (2003) Cancerous stem cells can arise from
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15. ↑ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS. (2004) Role of Notch signaling in cell-fate determination of human mammary
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16. ↑ Dievart A, Beaulieu N and Jolicoeur P. (1999) Involvement of Notch1 in the development of mouse mammary tumors. Oncogene. 18:5973-81. Entrez
PubMed 10557086

17. ↑ Beachy PA, Karhadkar SS and Berman DM. (2004) Tissue repair and stem cell renewal in carcinogenesis. Nature. 432:324-31. Entrez PubMed 15549094

18. ↑ Zhou BP and Hung MC. (2005) Wnt, hedgehog and snail: sister pathways that control by GSK-3beta and beta-Trcp in the regulation of metastasis. Cell Cycle. 4:772-
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19. ↑ Akiyoshi T, Nakamura M, Koga K, Nakashima H, Yao T, Tsuneyoshi M, Tanaka M and Brian McDonald. (2005) Gli1, down-regulated in colorectal cancers, inhibits

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