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ANALGESICOS NO OPIOIDES:

MSc. María Salas Arruz


Profesora Principal
Sección de Farmacolgía- UPCH
Dolor
• DEFINICIÓN
– Experiencia sensorial y emocional
desagradable relacionado con el daño real o
potencial del tejido, o descrita en términos de
dicho daño
DOLOR
FACTORES QUE MODIFICAN EL UMBRAL DOLOROSO
DISMINUYEN AUMENTAN
Disconfort Sueño
Insomnio Descanso
Fatiga Comprensión
Ansiedad Compañerismo
Miedo Actividad distractiva
Enojo Reducción de la ansiedad
Tristeza Estimular el humor
Depresión Analgésicos
Aburrimiento Ansiolíticos
Aislamiento mental Antidepresivos
Abandono social
DOLOR
COMPARACIÓN DE LA SINTOMATOLOGÍA

Dolor Agudo Dolor Crónico


Frecuencia cardíaca aumentada Transtornos del sueño
Gasto cardíaco aumentado Irritabilidad
Presión sanguínea aumentada Transtornos del apetito
Dilatación de la pupila Estreñimiento
Sudoración palmar Retardo psicomotor
Hiperventilación Reducción de la tolerancia al
Hipermotilidad dolor
Comportamiento de huida Aislamiento social
Estado de ansiedad Comportamiento patológico
Estado de depresión
DOLOR CRONICO

• El dolor crónico, no posee una función


protectora, y más que un síntoma de una
enfermedad, es en sí mismo una
enfermedad.

• No es un proceso autolimitado
• Está asociado a numerosos síntomas
psicológicos
DOLOR AGUDO
• Es consecuencia inmediata de la activación del
sistema nociceptivo, generalmente por un daño
tisular somático o visceral
• Desaparece habitualmente con la lesión que lo
originó.
• Tiene una función de protección al actuar como
una señal de alarma del tejido lesionado.
• Los síntomas psicológicos asociados son escasos,
limitado a una ansiedad leve.
• Aparece por una estimulación química, mecánica
o térmica de receptores específicos.
Tipos de dolor según su mecanismo
neurofisiológicos

Se divide en:
DOLOR NOCICEPTIVO sómatico
Visceral
Se diferencian en origen, localización, reacciones
vegetativas

DOLOR NEUROPATICO
Resultado de lesión o enfermedad del SNC o periferico
No hay relación causal entre lesión tisular y dolor
Ejm Alodinia
TIPOS DE NOCICEPTORES

• Nociceptores (abreviación de nocirreceptor).


• característica esencial :diferenciar entre estímulos inocuos
y estímulos nocivos.

• En función de su localización y de sus distintas


características, se distinguen tres grupos:

• + Cutáneos: ―A- ― , ― C ―
• + Musculares y articulares: ―A- ― , ― C ―
• + Viscerales: poco conocidos son capaces de activar la
liberaración de sustancias: P y glutamato, se piensa que
estan relacionados coon irritación del árbol
traqueobronquial, congestión y embolismo pulmonar,
lesiones testiculares, cólicos renales y biliares y en el dolor
del trabajo de parto
TIPOS DE NOCICEPTORES

• NOCICEPTORES CUTANEOS
• Presentan tres propiedades fundamentales:

• a) Un alto umbral a la estimulación cutánea, es


decir se activan sólo frente a estímulos intensos
• b) Capacidad para codificar la intensidad de los
estímulos en el rango nocivo
• c) Falta de actividad espontánea en ausencia de un
estímulo nocivo previo
• Nocireceptores A- • Nocireceptores C
• fibras mielínicas • fibras amielínicas
• velocidades de conducción
• velocidades de inferiores a 1,5 m/seg.
conducción entre 5 y • Responden a
30 m/seg.) estímulos nocivos
• responden aestímulos mecánicos, térmicos o
químicos. ―nociceptores
nocivos de tipo polimodales‖.
mecánico. o Se activan por sustancias
liberadas por el daño
tisular, como: bradicinina,
histamina, acetilcolina ,K.
DOLOR
FACTORES ACTIVADORES O
SENSIBILIZADORES DE LOS NOCICEPTORES
POTASIO
ATP
BRADICININA
HISTAMINA
SEROTONINA
SUSTANCIA P
PROSTAGLANDINAS
H+ ; INTERLEUCINAS (I, 8)
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
LEUCOTRIENOS
ADENOSINA
Mediadores más conocidos implicados en la
activación y
sensibilización de nociceptores.

• Prostaglandinas (PG)
• En general no activan directamente los
nociceptores, pero juegan un papel importante en
la sensibilización de los mismos a otros
mediadores químicos como la bradicinina.
Aumentan la liberación de peptidos por los
aferentes primarios e incrementan la conductancia
al Ca++ en los terminales de las fibras C.
• Las presentes en los tejidos inflamados son las PG
E2, D2 e I2.
Mediadores más conocidos implicados en la
activación y
sensibilización de nociceptores.

• Opioides
• Hay sistemas como el tracto digestivo que tienen
receptores opioides en condiciones normales, pero
en otras estructuras como la piel y articulaciones
sólo se expresan los receptores opioides después
de una lesión tisular y en presencia de
inflamación. No se conoce con certeza si los
receptores opioides en la periferia se expresan ―de
novo‖ o aumenta su expresión desde un estado
basal (sensibilización).
CLASIFICACIÓN DE ANALGÉSICOS

 OPIOIDES
• NO OPIOIDES

- AINES
- COADYUVANTES
- FISIOPATOGÉNICOS (antiespasmódicos)
- GENETERAPIA ( el futuro )
CLASIFICACIÓN DE LOS ANALGÉSICOS NO OPIOIDES
*(Modificada de Ferreira y cols.)

Tipo 1: Evitando la excitación del receptor


—Antihistamínicos

Tipo 2: Evitando la up-regulation


—Inhibiendo las prostaglandinas a través de la ciclooxigenasa
—Antagonizando el IL-1 y el PAF
—Inhibiendo la fosfolipasa A2: glucocorticoides
—COX-2
—Simpaticolíticos: b-bloqueantes, dopamina

Tipo 3: Activando la down-regulation


—Dipirona y opioides periféricos
AINEs

• 1 Los analgésicos anti-inflamatorios


no esteroideos (AINEs) son un grupo
heterogéneo de compuestos con
propiedades analgésicas,
antiinflamatorias y antipiréticas.
Los AINEs producen sus efectos
farmacológicos mediante la inhibición de la
enzima ciclo-oxigenasa (COX).
AINEs

• .La variabilidad en las propiedades


inhibitorias de los AINEs en los
diferentes tejidos del cuerpo, y las
aparentes discrepancias entre la
eficacia clínica de ciertos AINEs y su
potencia inhibitoria sobre la COX,
sugerió que podrían existir diferentes
formas de la isoenzima.
AINEs
• La COX-1 es la forma constitutiva
responsable de la producción de
prostaglandinas comprometidas en las
señales de célula a célula y en las funciones
celulares de mantenimiento, tales como la
regulación de la homeostasis vascular y la
coordinación de las acciones de las
hormonas circulantes.
AINEs
• La COX-2 es inducida en células activadas
por la exposición a mediadores de la
inflamación tales como citokinas y
endotoxinas, y es responsable de la
producción de prostanoides que median la
inflamación, el dolor y la fiebre. La COX-2 se
expresa también constitutivamente en los
riñones y el partes del sistema nervioso
central (SNC).
–COX-1 Prostaglandinas: Funciones
de mantenimiento celular
• COX
–COX-2 Prostanoides: Median en
inflamación, dolor y fiebre
• Hiperalgesia Respuesta
aumentada al estímulo doloroso

• Alodinia Dolor en respuesta a
un estímulo que normalmente es inocuo
• Aunque los niveles de COX-2 en el SNC
son normalmente bajos, la regulación de la
enzima es estimulada en la médula espinal
por la inflamación periférica, conduciendo a
la producción de prostaglandina E2
(PGE2).
• Se ha visto que la administración intratecal
de AINEs, en animales, estimula el aumento
de PGE2 espinal y la hiperalgesia inducida
por la inflamación periférica.
cox2
• Mientras que la expresión de la COX-1 puede
aumentar 2 y 3 veces por encima de su valor basal
durante la estimulación, la de la COX-2 puede
aumentar de 20 a 80 veces cuando es inducida por
productos bacterianos como las endotoxinas, las
citokinas (ejemplo: IL-1 y TNF- y el factor de
crecimiento, importante en el proceso de curación.
• La inducción de la COX-2 se caracteriza por la
producción súbita de una gran cantidad de
prostaglandinas en un período relativamente corto de
tiempo.
CARACTERISTICAS QUE LOS
DIFERENCIAN DE LOS ANALGESICOS
OPIOIDES

 Su acción es predominantemente periferica


 Acción analgesica de mediana intensidad
 No producen dependencia fisica
 Fármacos de diferente clase estructural
 Actividad analgésica, antipirética y
antiinflamatoria.
 Mayoria son acidos organicos
ANALGESICOS NO OPIODES
Derivados del acido salicílico : Aspirina,
salicilato de sodio, diflunisal, acido
salicilsalicílico, trisalicilato de magnesio y colina,
salsalato
Derivados del para-aminofenol : Acetaminofen
Indol y acidos indenacéticos: Indometacina,
sulindaco, etodolaco
Acidos heteroarilacéticos: Tolmetin, diclofenaco,
Ketorolaco
ANALGESICOS NO OPIODES
Acidos arilpropiónicos: Ibuprofeno, naproxeno,
flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno,
oxaprozina
Acidos antranílicos (fenamatos): Ac.
mefenamico, Ac.meclofenamico
Acidos enólicos: Oxicam piroxicam, tenoxicam
Pirozalidindionas fenilbutazona,
oxifenbutazona
Alcanonas: Nabumetona
ANALGESICOS NO OPIODES

ANALGESIA
• Inhiben COX
• Prostaglandinas potencian a las sustancias algesicas:
bradicinina fibras C sin mielinizar
Fibras A mielinizadas
• Eficaces solo contra el dolor de intensidad pequeña o
moderada
• Controlan el dolor posoperatorio cronico o el que proviene
de la inflamación , no alivian el dolor de visceras huecas.
Actividad Analgésica
Mecanismo Clásico:
• Inhibición de la síntesis de Pgs producidas
por la repuesta de una agresión o lesión
tisular, impidiendo su acción sensibilizadota
sobre los nocireceptores
• Sin embargo no existe ninguna correlación
precisa entre la actividad anticiclooxigenaxa
in vitro y el efecto analgésico en todos los
modelos de dolor experimental
Acción Antitérmica
La particicipacion de las Pgs como mediadiadora de de
laacccion hipertermica de los pirogenos se apoya en
varios datos:
a) Los Aines no bloquean la producción de los pirogenos
b) Los Aine, en particular el AAS son antitérmicos muy
eficaces cuando son administrados en el área PO/HA,
contrarrestan la fiebre provocada por los pirogenos pero
no la provocada por aplicación directa de PGE2
c) La administración directa de PGE1, PGE2 y PGF,
produce fiebre
d) La Concentración de PGS aumenta tras la administración
de endotoxinas bacterianas.
ANALGESICOS NO OPIODES Y
ANTIPIRETICOS
ACCION ANTIPIRETICA
• Acción periferica: vasodilatacion
• Accion central : reduccion de liberacion local de
PGE2 en el area preoptica del Hipotalamo y areas
relacionadas que regulan el punto fijo de la
temperatura corporal
• Pirogeno exogeno --Interleucina 1(pirogeno
endogeno) fiebre Liberación de PGE2
hipotalamicas
ANALGESICOS NO OPIODES

ANTIINFLAMATORIA
• Prostaglandinas inducen sintomas de
inflamación y potencian a los efectos de
bradicinina e histamina
ANALGESICOS NO OPIODES Y
ANTIPIRETICOS
Efectos adversos:
• Ulcera e intolerancia GI
• Bloqueo de agregación plaquetaria
• Inhibición motilidad uterina ( prolonga gestación)
• Inhibición funcion renal mediada por PG
• Reacciones de Hipersensibilidad
Precauciones:

• Mujeres embarazadas
• Ancianos
• Pacientes con enfermedades cardiacas
hepaticas o renales
• Evitar en casos de hemorragia, ulceras
gastrointestinales e intolerancia a la aspirina
DERRIVADOS DEL ACIDO
SALICILICO:ASPIRINA

• Propiedades Farmacologicas: Analgesia,


antipiresis, antiinflamatorio
• Efectos secundarios: Retención y excrecion de
acido urico, Intolerancia, Irritación y hemorragia
intestinal, Sindrome de Reye

• Inactivacion irreversible de COX


• Acetila a la serina 530 de COX 1
• Acetila a la serina 516 de COX 2
DERIVADOS DEL ACIDO SALICILICO:ASPIRINA

• Farmacocinetica:
• Absorción – pKa = 3,5 - tracto gastrointestinal superior –
mayor absorcion en duodeno e intestino delgado superior
por mayor superficie
• Distribución – 85% a 95% del salicilato en plasma se liga a
proteinas.
• Metabolismo – Desacetila a acido salicilico oxida a acido
gentisico conjuga con glicina a acido salicilurico y con
glucoronico a ester y eter conjugados.
• Excreción – renal
ANALGESICOS NO OPIODES Y ANTIPIRETICOS
DERIVADOS DEL PARAAMINOFENOL

• Paracetamol metabolito activo de fenacetina y


acetanilida
• Efecto antiinflamtorio muy debil o nulo
• Inhibidor debil de COX
• Efecto analgesico y antipiretico
• Bien tolerado
• Util en pacientes con: ulcera peptica, gota ,
transtornos de coagulacion y riesgos de sindrome
de Reye, y que tomen : uricosurico,
anticoagulantes orales.
ANALGESICOS NO OPIODES Y ANTIPIRETICOS
DERIVADOS DEL PARAAMINOFENOL

Farmacocinetica:
• Absorcion rapida y casi completa a nivel GI
• Concentracion plasmatica max en 30 a 60 min
• Vida media plasmatica: 2 horas
• A la 24 horas se detecta en orina 90 – 100%
• Efectos toxicos: A veces erupciones cutaneas ( fiebre
medicamentosa y lesiones de mucosa)y otras Rxs
alergicas
• Efecto colateral grave de sobredosificacion aguda: necrosis
hepatica ( depende la dosis puede ser mortal)
• Antidoto: N-acetilcisteina
Metabolismo normal del
Paracetamol

• Ambas vías de Fase I


y de Fase II funcionan
adecuadamente
• Se forman metabolitos
no tóxicos
hidrosolubles
Metabolismo anormal del
Paracetamol

• Con dosis incrementadas


se induce el P450 e
incrementan los productos
de Fase I, que no pueden
ser metabolizados a la
misma velocidad por el
mecanismo de Fase II.
• Se produce citotoxicidad
hepática
• NECROSIS
HEPATICA POR
PARACETAMOL
ANALGESICOS NO OPIODES Y ANTIPIRETICOS
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA

Metamizol:
• Analgesico y Antipiretico
• Para dolores intensos, agudos y cronicos
• Para reducir la fiebre cuando otros no resultan
eficaces
• Efectos secundarios:
• Hipersensibilidad
– Lesiones de celulas hematicas: agranulocitosis,
trombocitopenia, leucopenia
– Schock
ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS
CLASIFICACIÓN
SEGÚN ACTIVIDAD SOBRE CICLOXIGENASAS

• INHIBIDORES COX NO ESPECÍFICOS


Naproxeno, Ibuprofeno, Indometacina
• INHIBIDORES COX-1 ESPECÍFICOS
Aspirina, Piroxicam
• INHIBIDORES COX-2 PREFERENCIALES
Meloxicam, Nimesulida, Nabumetona, Etodolaco
• INHIBIDORES COX-2 ESPECÍFICOS
Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib
ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS
CLASIFICACIÓN
SEGÚN TIEMPO DE VIDA MEDIA
• MENOS DE 6 HORAS
Diclofenaco, Indometacina, Ketorolaco, Acetaminofén
Salicilatos, Fenamatos, Ibuprofeno, Ketoprofeno

• DE 6 A 12 HORAS
Celecoxib, Salicilatos, Etodolaco, Valdecoxib

• MÁS DE 12 HORAS
Sulindaco, Piroxicam, Naproxeno, Nabumetona
Rofecoxib, Oxaprozina, Meloxicam
ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS

EVENTOS ADVERSOS ASOCIADOS CON AINEs


( de más a menos )
Dispepsias
Sangrado digestivo / ulceración
Insuficiencia renal
Cefalea, confusión, depresión
Hepatitis
Rash
Brocoespasmo
ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS

FACTORES DE RIESGO PARA AINEs


Edad (viejos)
Historia de úlcera péptica o enf. gastrointestinal
Enfermedad cardiovascular
Historia de dispepsia relacionada con AINEs
Uso frecuente de bloq. H-2 o antiácidos por dispep.
Marcadas molestias relacionadas con artritis
Uso frecuente de corticoides; dosis altas de AINEs
Terapia prolongada con AINEs; Uso de
anticoagulantes; alcoholismo; H. pylori
ANALGÉSICOS NO TRADICIONALES EN
EL MANEJO DEL DOLOR

ADYUVANTES
COADYUVANTES
Fármacos cuyas principales indicaciones
son otras patologías; pero que son útiles
en el manejo del dolor, en determinadas
circunstancias
ANALGÉSICOS NO TRADICIONALES EN
EL MANEJO DEL DOLOR

COADYUVANTES
• Antidepresivos
• Anticonvulsivantes
• Anestésicos locales orales
• Neurolépticos Corticoides
• Simpaticolíticos Agentes tópicos
• Misceláneos ( para el dolor neuropático )
• Drogas para el dolor óseo
• Drogas para dolor visceral
AINES:
CARACTERISTICAS IMPORTANTES
DOLO FIEBRE DISME A.R. O.A A.A.PLAQUE
RL-M NORRE TARIO
A
ACETAMINOF X X X
EN

Aspirina X X X X X
Ibuprofeno X X X X X
Ketoprofeno X X X X X
Naproxeno X X X X X
Indometacina X X X
Zulindac X X
Piroxican X X X
Fármaco Para el tratamiento Precauciones Efectos
de Secundarios

Fiebre, osteoartritis, No es
Paracetamol síntomas de resfriado y dolor antiinflamatorio, Trastornos
(ó leve. no lo tome si hepáticos si se
Acetaminofén excede la dosis o
padece
) se toma junto con
Dolor leve, personas que son insuficiencia
intolerantes a los AINEs hepática, cirrosis bebidas
(Mejoral®,
(=Anti-Inflamatorios No o hepatitis. alcohólicas.
Tempra®
Tylenol®) Esteroideos como la
aspirina)

Dolor de cabeza, No se administre Irritación y úlcera


Ácido en caso de: úlcera gástrica.
acetil muscular, de dientes, gástrica o acidez
salicílico espalda, cólico frecuente, en el Debe evitarse en
menstrual, fiebre, último tercio del niños con
(Aspirina®) embarazo, ni junto infecciones virales
osteoartritis y artritis a anticoagulantes o como gripe o
reumatoide fármacos para varicela (Riesgo de
diabetes, gota, contraer síndrome
artritis e de Reye)
Fármaco Para el Precauciones Efectos
tratamiento de Secundarios

No se administre junto con la


Ibuprofeno Dolor de cabeza, aspirina en terapias para el Moretones, acidez
(Advil®, fiebre, dolor corazón (neutraliza su acción), ni y malestar
Ibuflam®) muscular, artritis tampoco si se tiene úlcera o se estomacal.
reumatoide, cólico encuentra durante el último
menstrual y de trimestre del embarazo.
muelas
Malestar de
Naproxeno Osteoartritis, artritis No se administre durante el estómago y
Sódico reumatoide, dolor de último tercio del embarazo, moretones.
(Flanax®, cabeza, muscular, tampoco si se está ingiriendo
menstrual o fiebre. otro analgésico o se bebe
Deflamox®)
alcohol frecuentemente.
Celecoxib Osteoartritis, artritis Evítelo si padece hipertensión, Indigestión,
(Celebrex®) reumatoide en úlcera, o un mal cardiaco, renal, diarrea, dolor
adultos, dismenorrea hepático o sanguíneo, si bebe abdominal, mareo,
primaria y dolor alcohol, si está tomando insomnio y rara vez
agudo. diuréticos o metotrexato. infecciones
respiratorias.
Prevención úlceras inducidas por AINEs

• Misoprostol:
• Antihistamínicos H2
• Omeprazol
• Evitar uso indiscriminado
• Usar los menos tóxicos: paracetamol
ibuprofeno
AINEs: Grupos de riesgo de úlcera gástrica

• Edad >60 años más riesgo de complicación


ulcerosa)
• Antecedentes de úlcera
• Uso de corticoides (para úlcera)
• Uso anticoagulantes (p/hemorragia
digestiva)
• Consumo de tabaco y alcohol (se asocian a
• riesgo más levado pero sin significación
estadística)
Fármaco Para el tratamiento Precauciones Efectos
de Secundarios

Fiebre, osteoartritis, No es
Paracetamol síntomas de resfriado y dolor antiinflamatorio, Trastornos
(ó leve. no lo tome si hepáticos si se
Acetaminofén excede la dosis o
padece
) se toma junto con
Dolor leve, personas que son insuficiencia
intolerantes a los AINEs hepática, cirrosis bebidas
(Mejoral®,
(=Anti-Inflamatorios No o hepatitis. alcohólicas.
Tempra®
Tylenol®) Esteroideos como la
aspirina)

Dolor de cabeza, No se administre Irritación y úlcera


Ácido en caso de: úlcera gástrica.
acetil muscular, de dientes, gástrica o acidez
salicílico espalda, cólico frecuente, en el Debe evitarse en
menstrual, fiebre, último tercio del niños con
(Aspirina®) embarazo, ni junto infecciones virales
osteoartritis y artritis a anticoagulantes o como gripe o
reumatoide fármacos para varicela (Riesgo de
diabetes, gota, contraer síndrome
artritis e de Reye)
Fármaco Para el Precauciones Efectos
tratamiento de Secundarios

No se administre junto con la


Ibuprofeno Dolor de cabeza, aspirina en terapias para el Moretones, acidez
(Advil®, fiebre, dolor corazón (neutraliza su acción), ni y malestar
Ibuflam®) muscular, artritis tampoco si se tiene úlcera o se estomacal.
reumatoide, cólico encuentra durante el último
menstrual y de trimestre del embarazo.
muelas
Malestar de
Naproxeno Osteoartritis, artritis No se administre durante el estómago y
Sódico reumatoide, dolor de último tercio del embarazo, moretones.
(Flanax®, cabeza, muscular, tampoco si se está ingiriendo
menstrual o fiebre. otro analgésico o se bebe
Deflamox®)
alcohol frecuentemente.
Celecoxib Osteoartritis, artritis Evítelo si padece hipertensión, Indigestión,
(Celebrex®) reumatoide en úlcera, o un mal cardiaco, renal, diarrea, dolor
adultos, dismenorrea hepático o sanguíneo, si bebe abdominal, mareo,
primaria y dolor alcohol, si está tomando insomnio y rara vez
agudo. diuréticos o metotrexato. infecciones
respiratorias.
Prevención úlceras inducidas por AINEs

• Misoprostol:
• Antihistamínicos H2
• Omeprazol
• Evitar uso indiscriminado
• Usar los menos tóxicos: paracetamol
ibuprofeno
AINEs: Grupos de riesgo de úlcera gástrica

• Edad >60 años más riesgo de complicación


ulcerosa)
• Antecedentes de úlcera
• Uso de corticoides (para úlcera)
• Uso anticoagulantes (p/hemorragia
digestiva)
• Consumo de tabaco y alcohol (se asocian a
• riesgo más levado pero sin significación
estadística)