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UNIVERSIDAD DE MONTERREY

DIVISION DE CIENCIAS DE LA SALUD

“Aplicación del biomaterial Sílica - Quitosano en la


fabricación de cápsulas para liberación de fármacos”

Proyecto de Evaluación Final

Presentan: Pedro Adrián González Ruvalcaba

Paulina Riojas Gaitán (PPD)

EN OPCIÓN AL TÍTULO DE:


INGENIERO BIOMÉDICO

Asesores: Dra. Laura Peña Parás, Dr. Antonio Sánchez Fernández y Dr. Rodrigo Cué
Sampedro

San Pedro, Garza, Garcia, N.L. Noviembre del 2013

1
27 de Noviembre del 2013 en San Pedro Garza García.

División Ciencias

de la Salud.

M. en C. Jorge Takenaga Fukushima

Director del Programa de Ingeniero Biomédico

División de Ciencias de la Salud

Universidad de Monterrey.

Por medio de la presente le comunico a usted que he revisado el documento académico final cuyo título es
“Aplicación del biomaterial Sílica - Quitosano en fabricación de cápsulas para liberación de fármacos” respecto a su
forma y contenido, el cual es presentado por el alumno del Programa de Evaluación Final Pedro Adrián González
Ruvalcaba y la alumna del programa de Prácticas Profesionales Dirigidas Paulina Riojas Gaitán de la Universidad de
Monterrey. Considero que el documento académico final tiene las características de ejecución y calidad que la
Universidad de Monterrey demanda, además cumple con los objetivos y alcance planteado en el anteproyecto autorizado
por el Comité de PEF al inicio del semestre.

Por mi parte, estoy a su disposición para cualquier aclaración que usted desee hacer.

Cordialmente,

Dr. Laura Peña Parás


Departamento de Ingeniería.

c.c.p. Dr. Demófilo Maldonado Cortés / Director del Departamento de Ingeniería.


c.c.p. Equipo de alumnos que realizaron el proyecto

Universidad de Monterrey – Institución acreditada por SACS

Av. I. Morones Prieto No. 4500 Pte. Col. Jesús M. Garza, San Pedro Garza García, N.L., 66238 México

2
Tel. Conm. 8124-1000 Ext. 1272, Fax 8124-1271
Agradecimientos

Agradezco principalmente:

Le agradezco a Dios por brindarme oportunidades a lo largo de


mi carrera profesional y comenzar a cumplir mis sueños.

A los Doctores Laura Peña Parás, Antonio Sánchez y Rodrigo


Cué por su apoyo en todo momento para la realización del
proyecto, así como el intercambio de ideas que elevaron la
calidad del proyecto en gran medida cumpliendo con el
objetivo de aportar conocimiento científico.

A mi director de carrera Jorge Takenaga quien siempre me


apoyó, asesoró y confió en mí para cumplir los objetivos
propuestos.

A mi familia que durante cada decisión y trabajo realizado me


brindaron su máximo apoyo, dándome la oportunidad de realizar
una experiencia en el extranjero y aportar mis conocimientos
para crecer como persona, les agradezco a papá, mamá y
hermanos por entenderme en momentos difíciles y ser siempre
mi pilar para que todo saliera lo mejor posible.

A Paulina Riojas, mi compañera de trabajo ya que siendo sus


prácticas profesionales aportó de su parte para la calidad y
avance del proyecto, además de discutir ideas para que el
proyecto arrojara resultados de gran importancia.

Al Doctor Demófilo Maldonado y Luis por permitirme trabajar


en el laboratorio fuera del horario disponible, entendiendo
la necesidad e importancia del proyecto.

3
A mis amigos por siempre estar para discutir ideas positivas
o negativas aunque fuera solo para escucharme.

A la Universidad de Monterrey y centro ABRE por permitirme


trabajar en sus instalaciones para el desarrollo del proyecto
a lo largo del semestre.

A todas las personas que estuvieron cerca de mí a lo largo


de la carrera y desarrollo del proyecto, aportaron algo a mi
vida con lo que me quedo y jamás olvidaré, gracias por hacer
posible que una meta en mi vida se haya cumplido.

Pedro Adrián González Ruvalcaba

4
PRÓLOGO

En el presente proyecto de investigación los alumnos Pedro y Paulina han logrado


desarrollar materiales basados en sílica-quitosano con aplicación en cápsulas para el
transporte de fármacos. Estos materiales han demostrado en diversas investigaciones
tener características que los hacen biocompatibles, y en el caso del quitosano una ventaja
es que no permite el desarrollo de bacterias. Los materiales comúnmente utilizados para
cápsulas son basados en grenetina, sin embargo existe una necesidad por generar mayor
conocimiento y desarrollo de alternativas de materiales para esta aplicación debido a su
tiempo de disolución en ambientes ácidos.

Para la fabricación de los materiales híbridos basados en sílica-quitosano los alumnos han
realizado una extensa revisión del estado del arte. Distintas reacciones fueron realizadas
de manera exitosa y fueron caracterizadas mediante calorimetría de barrido, FTIR,
pruebas de tensión y pruebas de disolución. Los resultados obtenidos son de gran
importancia, ya que han logrado obtener propiedades mecánicas similares a las
presentadas por los materiales convencionales, teniendo como ventaja un mucho mayor
tiempo de disolución del biomaterial en ambientes ácidos.

Felicito a los alumnos Pedro y Paulina por el gran esfuerzo que han realizado en este
proyecto de investigación científica, ya que combinando áreas del conocimiento de
química, mecánica y biomédica han logrado generar biomateriales innovadores con
mejores propiedades, los cuales pueden ser utilizados para distintas aplicaciones. Confío
en que ambos serán exitosos investigadores e ingenieros biomédicos.

Dra. Laura Peña Parás

Asesora del Proyecto

Noviembre 2013

5
Tabla de Contenido
Índice de Figuras ............................................................................................................... 8

Índice de Tablas ............................................................................................................... 11

1. Resumen................................................................................................................... 12

2. Introducción ............................................................................................................. 13

2.1. Propósito ........................................................................................................... 15

2.2. Objetivo General ............................................................................................... 15

2.3. Objetivos Particulares ....................................................................................... 15

2.4. Alcance .............................................................................................................. 16

2.5. Metodología de la Investigación ....................................................................... 16

3. Marco Teórico .......................................................................................................... 17

3.1. Biomateriales .................................................................................................... 17

3.2. Clasificación de Biomateriales ........................................................................... 18


3.2.1. Metales ............................................................................................................................. 18
3.2.2. Cerámicos ......................................................................................................................... 21
3.2.3. Polímeros .......................................................................................................................... 24
3.2.1. Compuestos ...................................................................................................................... 28

3.1. Cápsulas para liberación de fármacos ............................................................... 30

3.2. Biomateriales para Cápsulas ............................................................................. 33


3.2.1. Colágeno ........................................................................................................................... 33
3.2.2. Grenetina .......................................................................................................................... 34
3.2.3. Silicatos ............................................................................................................................. 35
3.2.4. Quitosano ......................................................................................................................... 37
3.2.5. Compuesto sílica-quitosano ............................................................................................... 39
3.2.6. Propiedades mecánicas ..................................................................................................... 41
3.2.7. Propiedades de Disolución................................................................................................. 48

4. Materiales y Métodos .............................................................................................. 53

6
4.1. Materiales ......................................................................................................... 53

4.2. Fabricación de Molde ........................................................................................ 53

4.3. Síntesis del Compuesto Sílica-Quitosano .......................................................... 54

4.4. Reactivos y Procedimientos .............................................................................. 56

4.5. Análisis FTIR de Silanoles .................................................................................. 58


4.5.1. Condiciones de prueba ...................................................................................................... 58

4.6. Análisis térmico ................................................................................................. 59

4.7. Pruebas de Tensión ........................................................................................... 59


4.7.1. Preparación de las muestras .............................................................................................. 60
4.7.2. Condiciones de Prueba ...................................................................................................... 61

4.8. Pruebas de Disolución ....................................................................................... 63

5. Resultados ................................................................................................................ 66

5.1. Análisis FTIR ...................................................................................................... 66

5.2. TGA, DSC y DTG ................................................................................................. 67

5.3. Pruebas de tensión ............................................................................................ 69

5.4. Pruebas de disolución ....................................................................................... 81

6. Conclusiones ............................................................................................................. 85

6.1. Trabajos Futuros ............................................................................................... 87

7. Referencias ............................................................................................................... 88

7
Índice de Figuras
Figura 3.1. Muestra los diferentes tipos de estructura en metales. [6] ............................. 19
Figura 3.2. Aplicación metales en prótesis de cadera. [6] ................................................. 20
Figura 3.3. Aplicación de metal en prótesis de rodilla. [6] ................................................ 20
Figura 3.4. Aplicación de metal en Stent. [6] .................................................................... 20
Figura 3.5. Muestra la estructura de cerámico (Hidroxiapatita). ....................................... 21
Figura 3.6. Aplicación de cerámico en prótesis de cadera. [8] .......................................... 22
Figura 3.7.Aplicación de cerámico en implantes dentales. [10] ........................................ 23
Figura 3.8. Aplicación de metal y cerámico en prótesis de cadera .................................... 24
Figura 3.9. Aplicación de polímero en cápsulas para liberación de fármacos. [11] ............ 25
Figura 3.10. Aplicación de biomaterial polímero en recubrimiento de suturas A) Antes de
realizar prueba mecánica. B) Después de la prueba mecánica [1]..................................... 25
Figura 3.11. Estructura del Colágeno (Triple hélice) [13]. ................................................. 33
Figura 3.12. Red cristalina de la Sílica [3].......................................................................... 36
Figura 3.13. Tres tipos de redes cristalinas que adopta la Sílica en la naturaleza [3]. ........ 36
Figura 3.14. Molécula de la Quitina, Quitosano y Quitano (Roberts, 1992). ...................... 37
Figura 3.15. Aplicaciones del quitosano en diferentes áreas de la industria. .................... 38
Figura 3.16. Estructura de la Sílica – Quitosano por la unión de los grupos funcionales
silanol y amina [1]. ........................................................................................................... 39
Figura 3.17. Ejemplo de imagen obtenida en el SEM a) y b) colágeno; c) grenetina. [1] .... 42
Figura 3.18. Gráfica de Esfuerzo-Deformación. [20] ......................................................... 43
Figura 3.19. Gráfica Esfuerzo-Deformación. [21] .............................................................. 45
Figura 3.20. Gráfica Esfuerzo y Módulo de Elasticidad. [21].............................................. 46
Figura 3.21. Gráfica de % Elongación- % Grenetina. [22] .................................................. 47
Figura 3.22. Gráfica donde se muestran los tiempos de disolución de los tres tipos de
cápsulas en diferentes temperaturas con un pH menor a 5.8 [23]. .................................. 50
Figura 3.23. Prueba de disolución simulando el efecto de los alimentos [24]. ................. 51
Figura 3.24. Prueba de disolución simulando movimientos y jugo gástrico [24]. .............. 52
Figura 4.1. Caucho de silicona y plastificador para la creación del molde. ........................ 53

8
Figura 4.2. Molde sólido de Caucho de Silicona. ............................................................... 54
Figura 4.3. Diagrama de flujo de la sintetización del compuesto Sílica-Quitosano. ........... 55
Figura 4.4. Centro ABRE de la Universidad de Monterrey [1]. ........................................... 59
Figura 4.5. Reacción dentro del molde esperando su solidificación .................................. 60
Figura 4.6. Probeta sólida, lista para pruebas mecánicas. ................................................. 61
Figura 4.7. Probeta lista para realizarle la prueba de resistencia a la tensión. .................. 62
Figura 4.8. Preparación del líquido simulador de jugo gástrico. ........................................ 64
Figura 4.9. Película en prueba de disolución sobre el agitador magnético. ...................... 65
Figura 5.1 Espectro de IR de la muestra Base (Hidróxido de Amonio + TMPS) con
asignación de posibles grupos funcionales. ...................................................................... 66
Figura 5.2. Espectro de IR de la muestra Base (Ácido Fórmico + TMPS) con asignación de
posibles grupos funcionales. ............................................................................................ 67
Figura 5.3. Análisis térmico de la reacción base ................................................................ 68
Figura 5.4. Análisis térmico de la reacción con Ácido Fórmico .......................................... 68
Figura 5.5. Probeta fracturada después de la prueba de tensión (S9-G1) ......................... 69
Figura 5.6. Reacción C9-S1, estado viscoso después de 2 meses de esperar solidificación. 70
Figura 5.7. Reacción C9-A1, estado después de 2 meses de esperar solidificación............ 70
Figura 5.8. Reacción S9-H1, su estado de mezcla heterogénea ......................................... 71
Figura 5.9. Reacciones con contenido de colágeno en estado gelatinoso ......................... 71
Figura 5.10. Gráfica Fuerza- Deformación de Reacción Control ........................................ 72
Figura 5.11. Gráfica Fuerza-Deformación de S10 .............................................................. 73
Figura 5.12. Gráfica Fuerza-Deformación de S9-G1 .......................................................... 73
Figura 5.13. Gráfica Fuerza- Deformación de S9-C1 (Fuerza baja, las demás muestras no
fueron detectadas)........................................................................................................... 74
Figura 5.14. Gráfica Fuerza-Deformación de S9-A1........................................................... 74
Figura 5.15. Gráfica Fuerza-Deformación de S4-G4-A1 ..................................................... 75
Figura 5.16. Gráfica Fuerza-Deformación S4-G4-H1 .......................................................... 75
Figura 5.17. Gráfica Fuerza-Deformación S5-G5 ............................................................... 76
Figura 5.18. Gráfica Fuerza-Deformación de S4-G4-C1 ..................................................... 76

9
Figura 5.19. Gráfica de promedios de σMAX, Las barra roja indica la reacción control ....... 79
Figura 5.20. Gráfica de promedios de ԑMAX, la barra roja indica la reacción control .......... 80
Figura 5.21. Gráfica de promedios del Módulo de Young, la barra roja indica la reacción
control. ............................................................................................................................ 80
Figura 5.22. Gráfica de resultados de las pruebas de disolución y porcentaje de
incremento/decremento tomando G10 como referencia. ................................................ 82
Figura 5.23. Película expandida debido a la disociación de enlaces amino-hidroxilo ....... 83
Figura 5.24. Película antes y después de expandirse ....................................................... 84

10
Índice de Tablas

Tabla 3.1. Muestra el módulo de elasticidad de algunos materiales comparados con el


hueso humano. [9] ........................................................................................................... 23
Tabla 3.2. Aplicaciones en donde se pueden utilizar polímeros como biomateriales
dependiendo las propiedades. ......................................................................................... 26
Tabla 3.3. Aplicaciones Biomédicas de polímeros. ............................................................ 27
Tabla 3.4. Aplicaciones de biomateriales en medicina. [9] ................................................ 29
Tabla 3.5. Ventajas y desventajas de cápsulas de grenetina. [12] ..................................... 30
Tabla 3.6. Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas convencionales para
liberación de fármacos [2]. ............................................................................................... 31
Tabla 3.7. Tipos de liberación modificada [2]. .................................................................. 32
Tabla 3.8. Resultados de pruebas mecánicas de materiales colágeno, elastina y grenetina.
[20]. ................................................................................................................................. 44
Tabla 3.9. Tabla comparativa de diferentes equipos para realizar pruebas mecánicas. .... 48
Tabla 4.1. Porcentajes de reacciones a investigar. ............................................................ 57
Tabla 4.2. Parámetros para las pruebas de tensión .......................................................... 62
Tabla 5.1. Tabla de Resultados Pruebas de tensión .......................................................... 78
Tabla 5.2. Resultados de las pruebas de Disolución .......................................................... 81

11
1. Resumen
A partir de la sintetización de un biomaterial híbrido Silica-Quitosano se realizaron mezclas
a diferentes concentraciones de sustancias utilizadas normalmente para la fabricación de
cápsulas para liberación de fármacos las cuales son: Grenetina y Colágeno. Además para
modificar sus propiedades mecánicas se utilizaron silanoles que contienen
Trimetoxipropilsilano (TMPS) con Ácido Fórmico y con Hidróxido de amonio, a estas
sustancias se les aplicaron pruebas de Análisis térmico y FTIR para su caracterización.
Después de realizar las mezclas de 17 reacciones (una control) en base Sílica-Quitosano se
realizaron probetas según el estándar ASTM D638 para posteriormente realizarle las
pruebas mecánicas. Se fabricaron películas de cada reacción para realizarles pruebas de
disolución y posteriormente comparar los resultados con los materiales convencionales.
Se llegó a la conclusión de que el biomaterial Silica-Quitosano le da la propiedad al
biomaterial de aguantar más tiempo en un ambiente ácido mostrando en algunos casos al
menos las mismas propiedades mecánicas que la grenetina y en otros más resistentes
pudiendo ser opción para liberación de fármacos en el intestino. Por otro lado el colágeno
debilitó las reacciones haciendo imposible su realización de pruebas tanto mecánicas
como de disolución. En cuanto a la reacción que contiene 50 % Sílica-Quitosano y 50% de
Grenetina aportó resultados más altos a los convencionales en cuanto a su rigidez
(Módulo de Young) y tiempo de disolución. Sabiendo esto y sin descartar que el
biomaterial a estudio tiene propiedades de biocompatibilidad, no desarrollo de bacterias,
su expansión para liberar el fármaco y su facilidad para abrir enlaces en el epitelio lo
vuelven un candidato interesante para la aplicación en la fabricación de cápsulas para
liberación de fármacos.

12
2. Introducción
Hoy en día los biomateriales se han vuelto esenciales para mejorar la calidad de vida de
los pacientes ya que estos son farmacológicamente inertes y se diseñan con el fin de ser
implantados o incorporados dentro de un ser vivo con el fin de reemplazar, sustituir o
mejorar la función de tejidos, órganos o huesos ya sea de manera temporal o
permanente, sin afectar al resto del organismo.

Existen diferentes tipos de biomateriales e incluso unos más compatibles o con mejores
propiedades que otros, sin embargo, siempre se toma en cuenta la respuesta del
organismo en cada persona hacia cada prótesis o biomaterial. Existen diversos tipo de
biomateriales tales como metales, cerámicos, polímeros y compuestos; cada uno se
adapta dependiendo de las propiedades de determinado tejido del cuerpo que se necesite
sustituir, esto para hacerlo lo más similar posible a la naturaleza del cuerpo humano [1].

En estudios anteriores se realizó la obtención del biomaterial compuesto sílica - quitosano


el cual se obtenía mediante un proceso que excluía el uso de materiales no renovables.
Existe una variedad de formas en que se ha logrado fabricar o sintetizar materiales a partir
de los silicatos que provienen del quitosano y el silicio; El quitosano es un material que se
produce por la deacetilación parcial de la quitina la cual proviene de algunos hongos y
conchas de crustáceos. Este compuesto (cerámico y polímero) tiene un alto grado de
biocompatibilidad lo que permite al cuerpo interactuar con ellos dentro y fuera del
organismo.

La combinación del material cerámico y el polímero permiten al biomaterial alcanzar


propiedades excelentes dentro del cuerpo lo que permitió la investigación en aplicaciones
de recubrimientos en suturas para mejorar sus propiedades y pasar hacer opción para
más aplicaciones médicas.

Uno de los biomateriales que se utiliza para la fabricación de cápsulas para liberación de
fármacos en el cuerpo es la grenetina, la cual, al ser un biomaterial con excelentes

13
propiedades mecánicas puede ingresar al organismo siendo sólida ya sea dura o blanda y
deshacerse dentro del mismo sin provocar reacciones o problemas ya que su
biocompatibilidad es excelente, sin embargo, tiene sus ventajas y desventajas que muchas
veces impiden a los médicos lograr lo que buscan en la atención a la salud.

El compuesto Sílica - Quitosano muestra propiedades físicas, químicas y mecánicas


excelentes, que permite ser una opción a estudio científico para su aplicación en la
fabricación de cápsulas y ser parte del desarrollo de formas avanzadas para la liberación
de fármacos. Esto para tener materiales modificados que permitan controlar la velocidad,
tiempo y lugar de liberación del medicamento [2] .

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2.1. Propósito
Realizar un estudio utilizando como base el biomaterial sílica - quitosano y mezclarlo con
diferentes sustancias a diferentes concentraciones para proponerlo en la aplicación de
cápsulas de liberación de fármacos. Así también se busca el aporte teórico-práctico al
conocimiento científico de los resultados que se obtengan y sus comparaciones con
materiales convencionales en ésta aplicación.

2.2. Objetivo General


Generar conocimiento científico sobre compuestos con híbridos sílica-quitosano para la
creación de materiales para su aplicación en cápsulas para liberación de fármacos,
realizando mediciones de sus propiedades mecánicas y de disolución, para
posteriormente compararlas entre sí y con las ya existentes.

2.3. Objetivos Particulares


 Realizar reacciones utilizando sílica-quitosano en combinación a diferentes
porcentajes con grenetina, colágeno y compuestos con TMPS
(Trimetoxipropilsilano).
 Fabricar probetas según el estándar ASTM D638 y películas de cada material para
después realizar las pruebas correspondientes.
 Realizar pruebas de disolución de películas simulando jugo gástrico utilizando
procedimientos realizados en estudios anteriores.
 Determinar propiedades mecánicas de las diferentes reacciones a estudio.
 Analizar resultados de ambas pruebas y comparar tanto entre las reacciones
fabricadas como con la literatura existente para proponer la aplicación

15
2.4. Alcance
Desarrollar conocimiento científico sobre aplicaciones del biomaterial híbrido sílica -
quitosano como opción en la aplicación de cápsulas para liberación de fármacos, así como
escribir un artículo técnico del conocimiento aportado en esta investigación.

2.5. Metodología de la Investigación


•Investigar el estado del arte

•Investigar diferentes sustancias para realizar combinaciones con el biomaterial híbrido sílica - quitosano buscando
obtener las mejores propiedades mecánicas para la aplicación propuesta.

•Definir reacciones a preparar

•Fabricar reacciones para posteriormente mezclarlas a diferentes porcentajes y obtener compuestos variados.

•Preparar moldes, probetas y películas utilizando el polímero de caucho, respetando las medidas según el estándar ASTM
D638

•Realizar probetas y películas

•Realizar pruebas mecánicas

•Realizar pruebas de disolución (Simulador de pH de jugo gástrico)

•Análisis de resultados y conclusiones

16
3. Marco Teórico

3.1. Biomateriales
Los Biomateriales son capaces de estar en contacto con tejido vivo durante algún periodo
determinado de tiempo ya sea formando tejido o con funciones de sustituir el mismo. Un
biomaterial se define como “Material natural o sintético que se encuentra en contacto
con un medio biológico y es capaz de remplazar o reparar un tejido, órgano o función del
cuerpo sin desarrollar una respuesta inflamatoria” ya que con ellos se fabrican implantes o
prótesis para ayudar o realizar completamente una función determinada buscando
alcanzar propiedades de reemplazo muy similares a las del cuerpo humano [1] [3].

Los Biomateriales han sido utilizados desde hace varios siglos la literatura afirma que los
primeros implantes o prótesis fueron realizadas en la parte de odontología, por ejemplo el
reemplazar dientes con nácar para favorecer la osteointegración, por otro lado en tiempos
muy remotos se llegó a utilizar el lino para suturar heridas y así se fue desarrollando la
aplicación de biomateriales en el cuerpo humano a lo largo de los años. Por lo tanto el uso
de biomateriales para utensilios desde tiempos muy remotos dio lugar a desarrollo de
tecnología que permitió el avance en civilizaciones.

La fabricación de biomateriales útiles para implantes y prótesis viene después de la


segunda guerra mundial gracias al avance de conocimiento en ciencia y tecnología de
materiales, uno de los factores importantes que impulsó el aumento de aplicaciones de
biomateriales fue la rehabilitación de aquellas personas que lo necesitaron después de la
guerra, el desarrollo e investigación de nuevos materiales, especialmente en polímeros y
también la disminución de factores de riesgo a tener infecciones gracias al desarrollo de
antibióticos fue lo que permitió los grandes avances de la materia viva con los materiales
[4].

17
3.2. Clasificación de Biomateriales
Los Biomateriales se clasifican en cerámicos, polímeros, metales y compuestos; esto
debido a las características y propiedades que presentan desde su estructura hasta
comportamiento [5].

3.2.1.Metales
Estos materiales pueden encontrarse de un solo metal o una combinación de metales
como metálicos y no metálicos, tienen cierta estructura cristalina y un orden en sus
átomos dependiendo del tipo, están clasificados en Ferrosos y No Ferrosos
diferenciándolos el contenido de Hierro (Fe) [1], Los materiales más utilizados en cuanto a
metales se distinguen por sus propiedades de su resistencia a la fatiga y tensión pero tiene
la desventaja de que puede corroerse , la mayor parte de metales en la medicina se utiliza
para reemplazar articulaciones como prótesis de cadera, rodilla, brazos etc. Algunos de los
materiales más utilizados se presentan a continuación [5].

 Ti-6Al-4V
 Ti-Ni (55% Ni y 45% Ti)
 (Cr (27-30%), Mo (5-7%), Ni (2-5%)

 Cr (19-21%), Ni (9-11%), W (14-16%)

 Cr (18-22%), Fe (4-6%), Ni (15-25%), W (3-4%)
 Cr (19-20%), Mo (9-10%), Ni (33-37%)

18
Figura 3.1. Muestra los diferentes tipos de estructura en metales. [6]

Algunas propiedades dependen del tratamiento y pureza del metal o aleación.

Aplicaciones [7]:

 Prótesis de huesos y articulaciones


 Implantes dentales
 Reconstrucción de hueso facial
 Dispositivos cardiovasculares
 EL titanio es muy usado en marcapasos y desfibriladores
 Válvulas cardiacas y stents
 Prótesis externas
 Instrumentos quirúrgicos

El titanio es uno de los materiales más utilizado en aplicaciones médicas debido a sus
buenas propiedades y excelente biocompatibilidad.

19
Algunas aplicaciones que utilizan metales se muestran en la Figura 3.2, Figura 3.3 y Figura
3.4.

Figura 3.2. Aplicación metales en prótesis de cadera. [6]

Figura 3.3. Aplicación de metal en prótesis de rodilla. [6]

Figura 3.4. Aplicación de metal en Stent. [6]

20
3.2.2.Cerámicos
Los biomateriales cerámicos son compuestos que contienen elementos metálicos y no
metálicos, tienen enlaces covalentes o iónicos que permiten que el material tenga
resistencia al desgaste, alta dureza pero fragilidad. Presentan baja conductividad térmica y
eléctrica y tienen un alto punto de fusión. También presentan un alto módulo de
elasticidad como se muestra en la Tabla 3.1 [1].

Muchos de los materiales cerámicos se utilizan para recubrimientos de materiales


metálicos ya que brindan propiedades de biocompatibilidad y adhesión, en el área de
odontología también son muy útiles.

Los cerámicos bioactivos tienen una interacción con los tejidos del cuerpo muy
importante, ya que su estructura tiene forma de andamio lo que le permite reestructurar
el hueso con el mismo tejido y degradarse después.

Figura 3.5. Muestra la estructura de cerámico (Hidroxiapatita).

Los principales biomateriales cerámicos son Alúmina, Zirconia, Hidroxiapatita, porcelanas,


vidrios bioactivos, etc. Otras de las aplicaciones que presentan estos materiales son en
válvulas artificiales, cirugía de la espina dorsal y reconstrucciones craneales.

Biocerámicos: En general los materiales cerámicos muestran alta biocompatibilidad, alta


resistencia a la corrosión y compresión pero las propiedades eléctricas y térmicas de

21
conductividad son bajas, lo que causa ventajas o desventajas según la aplicación. Estas
características hacen que sea un biomaterial muy utilizado en implantes, tanto así que
iniciaron sus aplicaciones desde el siglo XIX.

Otra característica principal de estos materiales es su baja toxicidad y no se pueden


descartar las ventajas que el material ofrece para la reconstrucción de huesos gracias a su
porosidad. Su temperatura de fusión es muy alta y su reactividad química es muy baja por
lo que con todas sus características se hace un biomaterial con un agama de aplicaciones
muy amplia [9].

Fosfatos de Calcio: Una gran parte del tejido del hueso está compuesta de este material,
además en la regeneración de hueso influyen mucho las sales de fosfato debido a que sus
propiedades físicas, químicas y estructurales son muy similares a las del hueso. El principal
fosfato derivado de calcio que se utiliza hoy en día es la Hidroxiapatita (Ca10 (PO4)6(OH)2).
Figura 3.5 [9].

Figura 3.6. Aplicación de cerámico en prótesis de cadera. [8]

22
Tabla 3.1. Muestra el módulo de elasticidad de algunos materiales comparados con el
hueso humano. [9]

Figura 3.7.Aplicación de cerámico en implantes dentales. [10]

23
Figura 3.8. Aplicación de metal y cerámico en prótesis de cadera

3.2.3.Polímeros
Los polímeros son materiales formados por unidades monoméricas, la palabra polímeros
significa poli = muchos, mero = partes o unidades. Estas unidades están unidas por enlaces
covalentes; las reacciones a través de las cuales se obtienen los polímeros se llaman
reacciones de polimerización. Dependiendo su origen los polímeros se dividen en
naturales (colágeno, quitosano) o sintéticos (cloruro de polivinilo (PVC)),
polimetilmetracilato (PMMA), entre otros); los sintéticos son aquellos que casi siempre
tienen entre uno y tres tipos diferentes de unidades que se repiten y los naturales
presentan estructuras más complejas, como la celulosa. Normalmente la cadena principal
de los polímeros está formada por C, N, O, Si [1] [3].

El PMMA fue uno de los primeros polímeros utilizados en el área biomédica


principalmente para reparación de la córnea humana.

En cuanto a aplicaciones biomédicas para equipos o instrumentos quirúrgicos se utilizan


polímeros ya sean termoplásticos o termoestables, se utilizan en fabricación de bolsas
para suero, mangueras, tubos flexibles, cintas adhesivas, hilos de suturas, vendas etc.
Estos materiales son sintéticos y no son biodegradables como es el caso de PVC,
polietileno, polipropileno etc. En cuanto a biopolímeros para ser utilizados dentro del
organismo se utilizan materiales que tengan propiedades similares a las de tejido u
órganos y que cumplan con propiedades de biocompatibilidad para poder realizar o
24
sustituir las funciones, algunos de los polímeros utilizados en esta área son el teflón,
poliamidas, elastómeros, siliconas, poliésteres, policarbonatos etc., además en el caso de
prótesis vasculares en las que el implante está en contacto directo con la sangre y que se
requiere que no provoque coagulación se fabrican fibras de PET, silicona porosa,
poliuretanos segmentados etc. dependiendo de la zona del cuerpo o tipo de tejido en
donde se requiere el material, el tipo de biopolímero cambia. Otra aplicación importante
de los polímeros es para la fabricación de fármacos tal es el caso de la grenetina Figura
3.9.

Figura 3.9. Aplicación de polímero en cápsulas para liberación de fármacos. [11]

Figura 3.10. Aplicación de biomaterial polímero en recubrimiento de suturas A) Antes de


realizar prueba mecánica. B) Después de la prueba mecánica [1].

25
A continuación se muestran aplicaciones de biopólimeros en la Tabla 3.2 y Tabla 3.3 así
como tablas en donde se puede ver el tipo de material utilizado para cada tipo de tejido,
órgano o zona.

Tabla 3.2. Aplicaciones en donde se pueden utilizar polímeros como biomateriales


dependiendo las propiedades.

Oftalmología Lentes intraoculares


Lentes de contacto
Implantes de retina
Cardiovascular Injertos vasculares
Válvulas de corazón
Marcapasos
Bolsas de sangre
Reconstrucciones Prótesis de mama
Nariz, Barbilla
Dientes

Ortopedia Caderas
Rodillas
Hombros
Juntas dedos

Otros Catéteres
Oxigenadores
Diálisis renales

26
Tabla 3.3. Aplicaciones Biomédicas de polímeros.

Biopolímeros Aplicaciones
Polímeros sintéticos no degradables
Polimetacrilato de metilo (PMMA) Cemento óseo, dientes artificiales, lentes intraoculares
Polimetacrilato de hidroxietilo (PHEMA) Lentes de contacto blandas
Hidrogeles Catéteres y antiadhesivos
Poliacetales Válvulas cardiacas
Poliamidas Suturas
Elastómeros de poliamida Catéteres y para tapar heridas
Elastómeros de poliéster catéteres
Poliuretanos Catéteres, corazón artificial, prótesis vasculares,
recubrimientos para heridas y revestimiento
compatible con la sangre
Siliconas Implantes de cirugía plástica, catéteres, válvulas de
corazón, membranas permeables al oxígeno, prótesis
faciales y de la oreja
Bioabsorbibles
Poli (aminoácidos) Liberación controlada, péptidos de adhesión celular
Copolímeros de ácido láctico y glicólico Suturas, liberación controlada, discos óseos
Colágeno Recubrimientos y reconstrucción tisular
Macromoléculas Bioderivadas
Albúmina entrecruzada Recubrimientos de injertos vasculares y agentes para
contraste de ultrasonidos
Acetatos de celulosa Membranas de hemodiálisis
Colágeno y elastina Recubrimientos y órganos híbridos
Recubrimientos Pasivos
Albúmina Tromborresistencia
Hidrogeles Reducción de rozamiento entre catéteres
Aceites de silicona Lubricación de agujas y catéteres
Recubrimientos Bioactivos
Heparina Tromborresistencia
Péptidos de adhesión cellular Mejorar adhesión celular

27
3.2.1.Compuestos
Los materiales compuestos son aquellos que se forman por dos o más materiales
diferentes, las propiedades de este tipo de materiales tienen que ver con las de los
materiales que los constituyen así como de su distribución e interacción entre los
diferentes tipos de materiales con que es fabricado un material. [7] [5].

Un material compuesto debe cumplir con dos materiales distintos y que sean separables
mecánicamente; La fabricación se da mezclando los diferentes materiales de manera que
la dispersión de un material en el otro pueda ser de manera controlada y se alcancen
propiedades óptimas. Algunos ejemplos de materiales compuestos son: Naturales tales
como madera, hueso, músculos, tejido; Micro-compuesto como aleaciones metálicas y
termoplásticas, hojas para moldeo, entre otros.

En la Tabla 3.4 se aprecian ventajas, desventajas y aplicaciones de todos los tipos de


biomateriales.

28
Tabla 3.4. Aplicaciones de biomateriales en medicina. [9]

Material Ventajas Desventajas Aplicaciones


Polímeros: Silicón, Fácil de producir, Baja Baja Resistencia, Suturas, arterias, venas,
Teflón, Nylon, PMMA, densidad fácilmente degradable cementos, tendones
Polietileno, artificiales, dientes,
Polipropileno oídos, nariz, válvulas
cardiacas, implantes.
Metales: Acero 316, Dúctiles, Alta Resistencia Baja biocompatibilidad, Grapas, placas, cables,
316L, plata, Titanio, a la fractura y desgaste Se pueden corroer, prótesis de
Cobalto F-75, aleaciones Propiedades muy articulaciones, dientes,
de Ti. diferentes a las del Reconstrucciones.
Cr+CO cuerpo humano
Cr+Co+Mo
Cerámicos: Óxidos de Alta biocompatibilidad, Baja Resistencia al Partes dentales,
aluminio, Aluminatos de Resistencia a la impacto, difícil recubrimientos,
calcio, óxidos de titanio, corrosión, alta fabricación. reconstrucción de
fosfatos de calcio, Resistencia a la huesos, endoscopía,
carbón compresión y al instrumental médico
desgaste, baja
conductividad eléctrica
Compuestos: Metales Inerte, alta Falta de consistencia, Válvulas cardiacas,
con cerámicos, biocompatibilidad, Difícil de fabricar implantes de rodillas,
materiales recubiertos Resistencia a la articulaciones
con carbón corrosión artificiales, implantes de
cadera.
Naturales: Colágeno, Disponibles en el cuerpo Posibilidad de ser Reconstrucción de
tejido humano, ácido humano, Biocompatibles rechazados por el tejido, protectores de
hialurónico cuerpo córnea, tendones y
ligamentos, válvulas
cardiacas, lubricantes
oftalmológicos,
sustitutos de líquido
sinovial.

29
3.1. Cápsulas para liberación de fármacos
Las cápsulas para liberación de fármacos es un sólido hueco o duro que normalmente se
fabrica de un biomaterial llamado “grenetina”, dentro de esta sustancia hueca se dosifican
fármacos ya sea en estado sólido o líquido [12]. Las cápsulas duras contienen dos cuerpos
que embonan después de introducir el fármaco y se pueden abrir o cerrar fácilmente, las
blandas normalmente cuentan con una sola pieza que se sella después de introducir el
fármaco y estas no se pueden abrir después [12]. Las cápsulas permiten la dosificación de
polvos, granulados, suspensiones, pastas, micro esferas y soluciones; estos se encuentran
contenidos es una cubierta de gelatina ya sea blanda o dura.

A continuación se presenta en la Tabla 3.5 algunas ventajas y desventajas de cápsulas de


grenetina, las características de este biomaterial se discuten en la sección 3.2.2.

Tabla 3.5. Ventajas y desventajas de cápsulas de grenetina. [12]

VENTAJAS DESVENTAJAS
Fáciles de deglutir No pueden administrarse a personas inconscientes,
bebes y ancianos
Atractivas para el paciente Difícil de dosificar
Fáciles de administrar y transportar No pueden fraccionarse
Dosis medida (Exacta) Susceptibles a humedad y temperatura
Fáciles de identificar (colores y formas) No pueden dosificarse fármacos delicuescentes
Camuflaje con malos olores, sabores y colores de Fallas en recubrimientos
los fármacos
Protegen al fármaco del medio ambiente No se pueden utilizar sustancias higroscópicas o
fácilmente oxidables
Si se agregan sustancias hidrófobas tiene que ser
aceptada por sustancias humectantes

En el caso del inconveniente de no poder utilizar sustancias delicuescentes, o


higroscópicas se utiliza un componente adsorbente como caolín, almidón, carbonato de
magnesio, talco en la formulación, sustancias de carácter hidrófobo que se puedan estar
en conjunto con sustancias humectantes [12].
30
Las cápsulas de gelatina dura principalmente dan la función de envoltura, su principal
componente es gelatina que fue obtenida de tejido animal pero normalmente se le
agregan sustancias auxiliares tales como plastificantes, colorantes, conservadores,
humectantes y materiales gastrorresistentes [12]. Las gelatinas deben de tener un mínimo
de contenido microbiano manteniendo un pH entre 4.7 – 6.0. Si el fármaco en su
contenido cuenta con algún grupo aldehído la cápsula tendrá que tener como aditivo
ácido fumárico para evitar que estos grupos interaccionen con la gelatina, además si hay
sales de hierro se debe agregar una sustancia para evitar que la cubierta se manche [12].

Los plastificantes ayudan en propiedades de elasticidad y flexibilidad a las cápsulas, un


ejemplo es la glicerina, pero su contenido debe ser menor a 5%. En cuanto a los
conservadores previenen el crecimiento bacteriano y fúngico durante la fabricación. En
cuanto a los humectantes facilitan el proceso de fabricación a la hora de introducir el
biomaterial a los moldes y los materiales gastrorresistentes se utilizan para controlar la
liberación intestinal [12], como en la

Tabla 3.6 se muestran ventajas y desventajas de la forma farmacéutica convencional para


liberación de fármacos.

Tabla 3.6. Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas convencionales para


liberación de fármacos [2].

VENTAJAS DESVENTAJAS
Disminución de frecuencia de dosis del Costo elevado
medicamento
Menos efectos secundarios provocados por altas Posible sobredosificación por liberación inmediata y
dosis no controlada de la dosis
Disminución de fluctuación de niveles plasmáticos Dependencia del tiempo de tránsito intestinal de las
formas de administración oral
Efecto terapéutico más uniforme Riesgo de acumulación del fármaco
Recubrimientos dañados en cápsulas de grenetina

31
La liberación modificada se refiere a controlar la manera de liberar la dosis del fármaco
durante determinado proceso, la liberación puede ocurrir por difusión, disolución, presión
osmótica, fuerza mecánica , hinchamiento , erosión o activación; en la Tabla 3.7 se
observan los principales tipos de liberación modificada [2].

Tabla 3.7. Tipos de liberación modificada [2].

TIPOS DE LIBERACIÓN CARACTERÍSTICAS EJEMPLOS


Prolongada o controlada Liberación más lenta del fármaco Parches hidrofílicos o de
polímeros insolubles
Retardada Retrasan la liberación del principal Formas farmacéuticas
activo. gastrorresistentes

No prolongan el efecto
terapéutico
Pulsátil Liberación secuencial del fármaco Pretenden coincidir la liberación
del fármaco con ciclos
hormonales
Control espacial Liberan el fármaco cuando la Sistemas bioadhesivos
forma farmacéutica llega a su
principio activo

Cuando el fármaco se libera a través de una matriz polimérica se puede dar a través de
tres tipos una es la liberación desde la superficie de las partículas , esto es cuando el
fármaco queda atrapado en la capa superficial de las partículas y se disuelve
automáticamente al entrar en contacto con el medio: Difusión, la cual pasa por una serie
de etapas, primero el agua penetra en el sistema provocando una hinchazón en el
material y después se produce una difusión del fármaco a través de una matriz hidratada,
la velocidad del proceso depende del tiempo que dura cada etapa, ajustando estos
parámetros a través de la investigación se puede llegar a obtener la liberación del fármaco
ideal [2].

32
3.2. Biomateriales para Cápsulas

3.2.1.Colágeno
El colágeno es la proteína más abundante en el cuerpo humano, el cual forma fibras
colágenas lo que lo hace un componente esencial en huesos, tendones, ligamentos, piel,
cartílago, a su vez forma parte de la pared de los vasos sanguíneos, y del tejido conectivo
que envuelve y protege a los músculos y órganos vitales del cuerpo humano.

Por ser una molécula proteica el colágeno está constituido por largas cadenas de
aminoácidos, las cuales se encuentran enrolladas y enlazadas entre sí formando una triple
hélice como se muestra en la Figura 3.11, lo cual forma gruesos cordones que aportan
fuerza y flexibilidad a nuestros tejidos. El colágeno es secretado por células de tejidos
conjuntivos como los fibroblastos, entre otros.

Figura 3.11. Estructura del Colágeno (Triple hélice) [13].

Debido a su alta presencia en el cuerpo, esta proteína tiene muchas aplicaciones en el


ámbito médico como es la cirugía cosmética, en la construcción de remplazos de piel
artificial para heridas por quemaduras severas, reconstrucción de hueso, y en extensas
aplicaciones en la odontología, ortopedia y procedimientos quirúrgicos. Sin embargo el
colágeno también es ampliamente utilizado en la biomedicina en investigación científica
para cultivos celulares para ver su comportamiento con la célula y acciones recíprocas
celulares con el ambiente extracelular para ver sus posibles aplicaciones [14] .

Debido a que el colágeno proporciona cierta flexibilidad es muy utilizado en la


biomedicina para poder crear películas de 0.01 – 0.5 mm de grosor para darle aplicaciones

33
de salida o envío de fármacos como en la oftalmología que se pueden utilizar como un
lente de contacto y sirve para la autoadministración de fármacos [15].

A su vez el colágeno se combina con polímeros sintetizados para su utilización en sistemas


de liberación de fármacos como con los Mini Pellets o las nanopartículas de colágeno,
debido a que con la sintetización de ambos materiales se tienen mayores propiedades
sinérgicas como el incremento de la estabilidad mecánica y una mayor aceptación
biológica.

Otra de las mayores aplicaciones del colágeno en la biomedicina es como portador


implantable para huesos por ser una proteína osteo-inductiva que induce a más proteínas
del hueso a que lo regenere con mayor rapidez [16].

3.2.2.Grenetina
La grenetina es un material translúcido, sólido, incoloro, con muy poco sabor y
quebradizo, este material es el resultado de la proteína del colágeno la cual por medio de
hidrólisis es disuelta en agua y se somete a bajas temperaturas lo cual hace que pierda su
triple hélice y su estructura fibrosa transformándose en una sustancia coloidal 1. La
grenetina es elaborada a base de huesos y pieles de animales, principalmente del cerdo y
de la res que por medio de una serie de procedimientos es separado de la grasa del
animal.

La mayor de las propiedades de este material es que al ser expuesto a altas temperaturas
y se coagula, cuaja o solidifica a bajas temperaturas, por lo que es muy bueno para la
creación de películas. Esta propiedad de gel reversible térmico, es la que ha hecho a este
material el mayormente usado en las industrias farmacéuticas para la elaboración de

1
Sustancia Coloidal: Sustancia de partículas muy pequeñas dispersas en un medio continuo sin llegar a
formar una auténtica disolución, aunque a simple vista presenta una cierta homogeneización; se difunde
lentamente estando entre los estados líquido y gaseoso.

34
cápsulas de administración de fármacos, sin mencionar que por ser el resultado del
colágeno que se encuentre en el cuerpo, es un material muy soluble a la temperatura
corporal.

Sin embargo, esta propiedad de la grenetina de ser un gel reversible térmico a su vez
presenta una desventaja para la creación de cápsulas, ya que si la pared de la cápsula se
expone a medios de almacenamiento húmedos, o tiene un contenido higroscópico 2 esta
tiende a debilitarse.

Otra desventaja que se presenta en este material en la aplicación de cápsulas es que tiene
a crear entrecruzamientos con grupos aldehídos de ciertos fármacos que se pueden
encontrar en su contenido, lo que puede alterar a la solubilidad de la misma.

3.2.3.Silicatos
Los silicatos son de la clasificación de los cerámicos, los cuales son materiales altamente
biocompatibles, de poca toxicidad y considerados como bioactivos, ya que estos
interactúan en el medio en donde son implantados dentro del cuerpo.

Los silicatos encontrados en la naturaleza son de red cristalina como en la Figura 3.12, y
pueden adoptar 3 formas cristalinas como se observa en la Figura 3.13, ya sea como
cuarzo, arena o vidrio; y están compuestos en su gran mayoría por silicio y oxígeno con la
presencia de impurezas como H, B, N, P, entre otros. La presencia del oxígeno y del silicio
forman grupos silanoles, los cuales permiten la combinación con otro tipo de compuesto
regularmente de tipo polar.

2
Material Higroscópico: material que puede absorber humedad del medio circundante

35
Figura 3.12. Red cristalina de la Sílica [3].

Figura 3.13. Tres tipos de redes cristalinas que adopta la Sílica en la naturaleza [3].

Una de las propiedades interesantes de los cerámicos que contienen sílica es que
contienen un alto índice de porosidad, lo cual permite que este mismo sea rellenado por
otro material creando un compuesto, el cual podrá ser utilizado para numerosas
aplicación.

La sílica o dióxido de silicio puede ser encontrada en varios tejidos del cuerpo humano
como son los tendones, huesos y en órganos como el hígado y el riñón, por lo que al ser
implantada en el cuerpo, esta desarolla una buena interacción con el medio circundante
[1] [17].

36
3.2.4.Quitosano
El quitosano es un polímero natural que se obtiene mediante la deacetilación parcial de la
quitina como se muestra en la Figura 3.14, la cual forma parte de la estructura de soporte
de numerosos organismos vivos, como los artrópodos (crustáceos e insectos), moluscos y
hongos. Para la obtención del quitosano se necesita hidrolizar a altas temperaturas la
quitina en un medio alcalino que se puede producir por medio de hidróxido de sodio o
potasio.

Figura 3.14. Molécula de la Quitina, Quitosano y Quitano (Roberts, 1992).

Una de las características del quitosano es que contiene grupos funcionales amina a lo
largo de su cadena con múltiples receptores vacíos, los cuales pueden ser modificados
químicamente para adicionarle sustancias que permitan su combinación con otro
material. Por otro lado una de sus mejores propiedades es que no permite el desarrollo de
bacterias y hongos, lo cual permite su amplia utilización en la industria farmacéutica,
alimenticia, entre otras como se muestra en el esquema de la Figura 3.15, ya que por esta

37
propiedad no es necesario someter el material a procesos de esterilización, lo cual en
muchos casos comprometen y alteran las propiedades físico y químicas del material.

Figura 3.15. Aplicaciones del quitosano en diferentes áreas de la industria.

Debido a su carácter catódico y propiedades gelificantes y filmogénicas que se le han


atribuido la industria farmacéutica ha estudiado al quitosano por su potencial en la
creación de liberación de fármacos, ya que constituye un vehículo para la encapsulación
del fármaco lo cual hace que lo proteja y lo libere de manera controlada, además de su
absorción por el epitelio, sin mencionar su alta biodegradabilidad, biocompatibilidad, y no
toxicidad

En los últimos años el estudio del quitosano se ha concentrado en tratar de mejorar la


liberación y absorción de las biomoléculas terapéuticas de los fármacos proteicos, en los
cuales se han dado resultados contradictorios sobre la eficiencia del quitosano en la
solución en forma de nanopartículas de liberación in vivo. Ya que si se ha visto una
eficiencia en la absorción de macromoléculas en mucosas utilizando al quitosano como
nanopartículas de vehículos de encapsulación.

38
También es posible la creación de películas de quitosano que contengan buenas
propiedades, tanto físicas como mecánicas, a partir de su disolución en ácidos como el
fórmico, acético o propiónico [1] [2].

3.2.5.Compuesto sílica-quitosano
El compuesto Sílica – Quitosano está basado en la unión de los grupos funcionales silanol
de la sílica, y por los grupos funcionales amina del quitosano como se aprecia en la Figura
3.16. Esto sucede ya que las cadenas del quitosano por ser grupos funcionales receptores
pueden ser mezcladas con una solución de sílica en donde las reacciones de esta unión
pueden ser muy variadas, debido a que para lograrlo se pueden utilizar distintas
sustancias.

CH2
OH
Si OH
CH2 O

CH2 O

+
NH3 O

Figura 3.16. Estructura de la Sílica – Quitosano por la unión de los grupos funcionales
silanol y amina [1].

Un ejemplo de las variedades de este compuesto se dio en un estudio de la Universidad de


Illinois en Chicago de nanofibras preparadas con quitosano que contenían un total por
debajo del 3.6xt% de óxido de polietileno (PEO), y sílica fueron producidas por
Electrospinning, la cual es una técnica para producir nanofibras de una manera más
eficiente por medio de una carga eléctrica que extrae fibras muy finas de polímeros de un

39
solvente, a las cuales después las estira, todo esto de manera continua en un campo
eléctrico único. Estas fibras poliméricas contraídas normalmente son de escala micro y
nano métrica [18].

Una vez obtenida la solución de este compuesto modificado de partículas sol-gel se le


agrego tetraoxisilano (TEOS) y organosilano 3- glicidiloxipropiltrioxisilano (GPTEOS) para
así después de la solidificación se diera una mejor unión covalente con el quitosano. Este
compuesto de sílica y quitosano mostró ventajas de biocompatibilidad para formar
cápsulas protegidas con un núcleo de quitosano encapsulado por la sílica probando ser un
material híbrido biocompatible y bioactivo, lo que le da a este material híbrido una posible
aplicación en la ingeniería de reparación y regeneración de tejido óseo [19].

Por lo que los estudios han probado que el compuesto de sílica y quitosano presenta muy
buenas propiedades como es el incremento de la permeabilidad al oxígeno en el
quitosano por medio de la sílica, el cual es incrementado 150 veces más en comparación
al que tiene en su estado natural, lo cual permite su uso en la medicina para acelerar los
procesos de cicatrización adicionando que la propiedad del quitosano de ser un material
bactericida lo hace perfecto para la para la prevención de infecciones. Otra propiedad que
presenta este compuesto es que la sílica también funciona como un agente para crear
entrecruzamientos con el quitosano lo que hace que por ser un cerámico las propiedades
mecánicas aumenten, así como la biocompatibilidad y su bioabsorbción [1].

Este compuesto también fue sintetizado de manera exitosa en la Universidad de


Monterrey, el cual probó ser un material híbrido o “verde” debido a que ninguno de los
compuestos químicos utilizados para su sintetización, ni los dos biomateriales, son
derivados del petróleo, por lo que a su vez es considerado también un material
biodegradable.

Una vez sintetizado el compuesto se realizó su caracterización por medio de microscopía


electrónica de barrido, espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier, análisis
termogravimétrico, calorimetría diferencial de barrido y resonancia magnética nuclear.

40
Debido a las propiedades que este material presentó se hizo un estudio sobre su
aplicación en recubrimientos de suturas médicas tanto absorbibles como no absorbibles
con la finalidad de aumentar el grado de esterilización e higiene ya que el compuesto
Sílica – Quitosano es un biomaterial bactericida, lo cual también aceleraría el proceso de
cicatrización.

Una vez hecho los recubrimientos con el material se analizaron las propiedades mecánicas
de las suturas, con lo que se concluyó que el recubrimiento mejoro de manera
significativas las mismas. [1]

3.2.6.Propiedades mecánicas
Con las pruebas mecánicas puedes determinar propiedades de los biomateriales, existen
tipos tales como las pruebas de tensión, compresión, corte, torsión etc. dependiendo de
qué pruebas se busquen realizar hay máquinas especializadas para realizar las mediciones.

Hoy en día no es tan fácil donar o recibir órganos o tejidos de otras personas , debido a
esta necesidad se realizó un estudio en el centro de materiales para uso médico en la
Universidad de Cambridge (University of Cambridge) sobre materiales cómo colágeno,
grenetina y elastina para aplicarlos en regeneración de tejido [20], uno de estos
materiales es la base del biomaterial utilizado en la mayor parte de producción de
cápsulas para liberación de fármacos (grenetina) . Esto debido a que presenta cuatro
propiedades importantes para la buena adaptación al cuerpo las cuales son: Alta
porosidad para facilitar el paso de células y nutrientes, mismas propiedades mecánicas del
tejido natural o lo más similar posible, habilidad para su degradación, y biocompatibilidad.
En este caso se investigaron por sus estructuras y biodegradabilidad para regenerar tejido
ya que en su estructura existen “scaffolds” la cual es una estructura porosa que ayuda a
que vaya creciendo tejido dentro del mismo biomaterial y a la vez el material se va
degradando. Según el estudio realizado el Colágeno le da al material resistencia y rigidez y
en su caso la elastina le da elasticidad. Su principal objetivo fue realizar pruebas de

41
diferentes tipos para ver qué compuesto podría mejorar las propiedades y funcionar
mejor en el cuerpo humano [20].

Realizaron 7 combinaciones utilizando esos tres materiales y además se realizaron dos


tipos: el compuesto normal y el mismo compuesto con un proceso aplicado para
aumentar sus propiedades llamado “crosslinking” en donde cambian su estructura
interna. Realizaron también un estudio SEM (Scanning electron microscopy) para verificar
su estructura interna como porosidad y comparar con los tipos de estructuras
implementadas [20], como se muestra a continuación en la Figura 3.17. un ejemplo de las
imágenes observadas en el SEM.

Figura 3.17. Ejemplo de imagen obtenida en el SEM a) y b) colágeno; c) grenetina. [1]

42
Figura 3.18. Gráfica de Esfuerzo-Deformación. [20]

En cuanto a las pruebas mecánicas realizadas para medir la tensión y compresión de cada
compuesto utilizaron una máquina de nombre “Hounsfield tester” el cual cuenta con una
celda de carga de 5 N y realizaron alrededor de 9-12 pruebas sacando una media. En
cuanto a las pruebas de tensión realizaron rectángulos de medidas 7 x 4 (mm) y le
aplicaron una velocidad de 6 mm/min, de esta manera se realizaron las pruebas para
obtener el módulo de Young [20].

Según los resultados obtenidos, el colágeno muestra mayor resistencia y rigidez que la
grenetina, esto debido a su triple hélice en su estructura interna [20], estos resultados de
las propiedades mecánicas se muestran en la Tabla 3.8.

43
Tabla 3.8. Resultados de pruebas mecánicas de materiales colágeno, elastina y grenetina.
[20].

Los resultados obtenidos fueron comparados con propiedades mecánicas de tejido en el


corazón ya que el tejido en este músculo contiene 75 – 90 % de colágeno, por lo que
tomaron como referencia las propiedades mecánicas del corazón [20].

En otro estudio en “Shriners Hospital for children, Tampa, FL” en el centro de


investigación realizaron una reacción agregando ácido Nordihidroguayarético en
hidrogeles de gelatina para realizar pruebas térmicas y mecánicas y verificar si se mejoran
sus propiedades [21]. Afirman que la gelatina es un material utilizado ampliamente en la
rama de biomateriales debido a su buena biocompatibilidad sobre todo en la liberación
prolongada de fármacos [21]. En este estudio realizaron pruebas mecánicas al biomaterial
investigado con ayuda de una máquina fabricada en su propio laboratorio, en donde no
menciona la carga de su aparato, ni las mediciones de la probeta, sin embargo afirman
que lo realizaron a una velocidad de 25%/s. La deformación y fuerzas las midieron a través
de transductores conectados en un software de adquisición de datos (DAQP-12,
DAQDRIVE; Qua- tech, Akron, OH). Los resultados de las propiedades mecánicas solo de
compresión se muestran en las siguientes gráficas de la Figura 3.19. y Figura 3.20. según la
cantidad de NDGA agregado [21].
44
Figura 3.19. Gráfica Esfuerzo-Deformación. [21]

45
Figura 3.20. Gráfica Esfuerzo y Módulo de Elasticidad. [21].

Otro estudio realizado en Silpakorn University en Tailandia, afirman que el biomaterial


Laca ha sido muy utilizado en procesos de recubrimiento ya que contiene grupos hidroxil y
carboxil además de barreras de protección que funcionan como capa. Uno de los
principales usos que se le ha dado es en la industria farmacéutica para la liberación de
fármacos a través de cápsulas [22]. El biomaterial muestra propiedades mecánicas y se
han realizado procesos para mejorar la flexibilidad a través de plastificadores sin embargo
no se habían mejorado las propiedades mecánicas. EL principal objetivo de los
investigadores en este estudio fue mejorar las propiedades mecánicas e investigar la
eficiencia de los recubrimientos construidos en base laca y grenetina [22].

46
Las propiedades mecánicas de las películas del biomaterial se realizaron en un
texturómetro (TA.XT. plus Texture Analyzer, Stable Micro Systems, UK) que funciona con
una probeta esférica de 5 mm de diámetro para realizar el corte. Después se obtuvo el
promedio para sacar la resistencia y elongación para después comparar esos resultados
con materiales que han sido estudiados anteriormente [22].

Los resultados obtenidos de las pruebas mecánicas se muestran a continuación en la


Figura 3.21, estos varían dependiendo del porcentaje de grenetina que se aplicó y
concluyen que dependiendo del porcentaje de grenetina la elongación será mayor o
menor [22].

Figura 3.21. Gráfica de % Elongación- % Grenetina. [22]

En la Tabla 3.9 se muestran diferentes estudios con distintas formas de realizar pruebas
mecánicas.

47
Tabla 3.9. Tabla comparativa de diferentes equipos para realizar pruebas mecánicas.

Estudio Objetivo Pruebas Mecánicas


Colágeno, Elastina y Grenetina Mejorar propiedades y Hounsfield Tester
para reconstrucción de tejido adaptación al cuerpo humano Carga=5N
Promedio 9-12 pruebas
Rectángulos (cortes)
6 mm/min
Compuesto Laca-Grenetina Mejorar propiedades mecánicas Texturómetro
(TA.XT.plus Texture Analyzer,
Stable Micro Systems MODELO
MTT-100

NDGA para uso en hidrogeles de Mejorar propiedades mecánicas Máquina fabricada en laboratorio
gelatina 25%/s
Sílica-Quitosano para Utilizar el biomaterial como Dinamómetro Multiensayos de
recubrimientos de suturas recubrimiento de suturas para Techlab Systems modelo MTT-100
mejorar sus propiedades Soportes de papel grueso pre
mecánicas cortadas de acuerdo al método
especificado por el estándar C
1557-03
Velocidad= 100mm/min
Precarga=10N
Límite de carga=490N
Límite desplazamiento= 400mm

3.2.7.Propiedades de Disolución
Debido a que en la actualidad no se tiene un simulador gástrico universal se pueden
realizar una gran cantidad de protocolos y experimentos de desintegración y disolución de
materiales para probar la liberación de fármacos en cápsulas, es decir, pruebas de
disolución.

Debido a que en la actualidad no se tiene un simulador gástrico universal se pueden


realizar una gran cantidad de protocolos y experimentos de desintegración y disolución
para probar la liberación de fármacos en cápsulas.

48
En el Departamento de Farmacéutica de la Universidad de Londres se realizó un estudio
en cápsulas de Gelatina, Gelatina con Polietileno (PEG), y Gelatina con
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), en función a la temperatura y al medio de disolución,
así como también la influencia que tiene el medio de almacenamiento en las mismas, con
el objetivo de ver el tiempo de disolución de cada tipo de cápsulas y ver si este es afectado
por los tres factores mencionados anteriormente, sin importar el contenido de las
mismas.

Para su experimento se utilizaron tres medios de disolución en los cuales se realizarían las
pruebas, el primero siendo una mezcla de agua con 0.1M de ácido clorhídrico de forma
que tuviera un pH de 1, en la segunda solución también se tiene agua con 0.1M de HCL con
una mezcla de un buffer de fosfato con pH de 6.8, y ácido gástrico artificial y fluido
intestinal artificial. Se utilizó el experimento creado por Boymond, el cual fue modificado
por Jones y Cole, en el cual se coloca un recipiente con el medio de disolución que se vaya
a utilizar en el experimento, encima se coloca una barra de acero inoxidable con orificios
en los cuales son colocadas las diferentes cápsulas de gelatina a las cuales se les coloca en
el interior una esfera pequeña de acero grado no corroible. El medio de disolución se
revuelve a una velocidad de 37rpm con una temperatura controla entre 10°C simulando
una ingesta de líquido frío, y 55°C simulando la ingesta de un líquido caliente con ±5°C.
Estas temperaturas siendo el promedio de una medición de 10 personas que ingirieron
este tipo de líquidos. El tiempo de disolución de la cápsula se tomaría en el momento en
que la capsula liberara la esfera de acero.

En este experimento no se incluyó la influencia de fármacos en el contenido de la cápsula,


y se hace mención que no se encontraron diferencias significativas por el uso de encimas
como la pepsina y pancreatina en el medio de disolución de las pruebas.

En cuanto a los resultados de estas pruebas se demostró que en cualquier medio de


disolución con un pH menor o igual a 5.8 las cápsulas que contenían HPMC se disolvían
rápidamente sin importar la temperatura; sin embargo las cápsulas de gelatina y las
cápsulas de gelatina con PEG no se disolvieron en temperaturas menores a 30°C como se

49
muestra en la Figura 3.22. Gráfica donde se muestran los tiempos de disolución de los tres
tipos de cápsulas en diferentes temperaturas con un pH menor a 5.8 .Que se muestra a
continuación [23].

Figura 3.22. Gráfica donde se muestran los tiempos de disolución de los tres tipos de
cápsulas en diferentes temperaturas con un pH menor a 5.8 [23].

Mientras que en la Universidad de Greifswald se realizó un estudio para ver la disolución


intragástrica de fármacos en el estómago postprandial en donde mencionan que la
presencia del pH, buffer, la tensión superficial y la osmolaridad afectan en la
desintegración, solubilidad y liberación de fármacos de una tableta o cápsula, así como
también la presencia de alimentos con una influencia ya se positiva o negativa en la
desintegración de las cápsulas por las fuerzas hidrodinámicas de esfuerzo cortante que
actúan sobre la cápsula, para lo cual se realizó un experimento con el objetivo de
investigar el impacto de estas fuerzas sobre la cápsula en un medio similar al estómago.

50
Para este experimento se utilizaron pequeñas esferas de poliestireno con un diámetro de
6.35mm, y con una densidad de 1. 05 g/cm3 que fueron introducidas en un vaso el cual
tenía un líquido simulador del jugo gástrico y la tableta a la cual se le haría la prueba como
se muestra en la Figura 3.23. El experimento se realiza con diferentes velocidades de
rotación, lo que resulta en una colisión entre la capsula y las bolitas generando un estrés
mecánico en la cápsula haciendo que su superficie comience a erosionarse. [24]

Figura 3.23. Prueba de disolución simulando el efecto de los alimentos [24].

A su vez se probó que los perfiles de disolución in vitro son parecidas a las de in vivo, ya
que se hizo una comparación con un estomago de perros de la raza Beagle en la cual se
usaron 2500 bolitas con un volumen de 250ml y un patrón de rotación de 25rpm fueron
aplicados.

Sin embargo se concluyó que este experimento sólo permite la simulación de tensiones
mecánicas y puede ser útil en capsulas o tabletas de baja resistencia mecánica ya que este
modelo no refleja la situación fisiológica exacta, debido a que los esfuerzos mecánicos
sobre las formas de dosificación no son causadas por partículas tan duras, si no por el
peristaltismo gástrico y la forma de movimiento de la dosificación.

51
En un tercer experimento se estudió como en los efectos postprandiales los esfuerzos
mecánicos hidrodinámicos se definieron como un parámetro importante que afecta la
erosión y disolución de las tabletas, ya que en un estudio de MRI in vivo se mostró que las
cápsulas presentan diferentes esfuerzos cortantes en el estómago dependiendo de su
locación. Altos esfuerzos cortantes se presentan en el antrum, especialmente si forma de
dosificación se mueve de manera retrograda atreves de la oclusión que se genera por los
movimientos peristálticos. Para poder evaluar los efectos de los esfuerzos cortantes de la
superficie intragástrica, se utilizó un vaso rotatorio desarrollado por Abrahamsson y
colaboradores, tal y como se muestra la Figura 3.24 con la tableta suspendida.

Figura 3.24. Prueba de disolución simulando movimientos y jugo gástrico [24].

De esta manera se pudo controlar el flujo del medio con una rotación de 8-50 rpm. Con
esto se demostró que la erosión de la tableta y los esfuerzos cortantes de la superficie
están relacionados. Por lo tanto, las fuerzas de corte son capaces de alterar liberación del
fármaco, ya que este último se correlaciona bien con la velocidad de erosión.

Estos simples dispositivos permiten la investigación de efectos individuales pero


simplifican de manera excesiva la real situación compleja de lo que ocurre en el estómago
[24].

52
4. Materiales y Métodos

4.1. Materiales
Los materiales utilizados fueron colágeno obtenido de la empresa de cosméticos JEF, la
Grenetina comercial comestible de marca Knox fue comprada en el súper mercado. El
Quitosano deacelitado al 75% y el Trimetoxipropilsilano (TMPS) se obtuvieron de la
empresa Sigma-Aldrich Co. LLC. Para fabricar los moldes se obtuvo caucho de silicona
comprado en Polímeros de Monterrey.

4.2. Fabricación de Molde


La fabricación del molde para la creación de las probetas se utilizaron medidas basadas en
el estándar ASTM D638, se fabricaron en sólido (madera/plástico) para después ponerlas
en una superficie e introducir el caucho de silicona Figura 4.1. Este material fue obtenido
en una tienda de polímeros, el cual antes de introducirlo se mezcla con un plastificador en
proporciones 10:1 para después esperar su solidificación Figura 4.2.

Figura 4.1. Caucho de silicona y plastificador para la creación del molde.

53
Figura 4.2. Molde sólido de Caucho de Silicona.

4.3. Síntesis del Compuesto Sílica-Quitosano


El compuesto Sílica-Quitosano se obtuvo en un proceso que dura 2 horas y se describe a
continuación en la Figura 4.3.

1.- Se vierten 200 ml de ácido acético al 5% en un vaso precipitado

2.- Se agregan 4 g de Quitosano en polvo

3.- Se deja durante 30 minutos a 200 RPM con una temperatura de 40º C

4.- Se agregan .20 ml de TMPS (Trimetoxipropilsilano) y continúa a 200 RPM durante 1.5
horas más.

5.- Se destila a 100º C hasta evaporar del 60-80% aproximadamente para concentrar el
compuesto.

54
Figura 4.3. Diagrama de flujo de la sintetización del compuesto Sílica-Quitosano.

55
4.4. Reactivos y Procedimientos
Se realizaron 17 reacciones a diferentes porcentajes para verificar en los resultados la
diferencia entre propiedades mecánicas y de disolución y obtener conclusiones del
material propuesto, entre ellas se encuentran las muestras control las cuales son
fabricadas con alto porcentaje del material que se utiliza hoy en día para la aplicación en
cápsulas. Las muestras control se realizaron con el mismo procedimiento que las demás.
En la Tabla 4.1 se muestran los diferentes tipos de reacciones que se sintetizaron, las
mezclas entre las diferentes sustancias fueron mezcladas mecánicamente a 40º para
después ser vertidas en los moldes.

56
Tabla 4.1. Porcentajes de reacciones a investigar.

REACC SILICA- GRENETINA COLÁGENO TMPS+ácido TMPS+Hidróxido


ION QUITOSANO fórmico de amonio

G10 CONT 100%


ROL
G9-S1 C2 10% 90%
S10 R1 100%
C9-S1 R2 10% 90%
C9-A1 R3 90% 10%
C9-H1 R4 90% 10%
S9-G1 R5 90% 10%
S9-C1 R6 90% 10%
S9-A1 R7 90% 10%
S9-H1 R8 90% 10%
S4-C4-A1 R9 45% 45% 10%
S4-C4-H1 R10 45% 45% 10%
S5-C5 R11 50% 50%
S4-G4-A1 R12 45% 45% 10%
S4-G4-H1 R13 45% 45% 10%
S5-G5 R14 50% 50%
S4-G4-C1 R15 45% 45% 10%

57
4.5. Análisis FTIR de Silanoles
El análisis FTIR (Espectroscopia de infrarrojos por transformada de Fourier) consiste en
someter las muestras a radiación infrarroja y detectar la interacción de las mismas con las
moléculas que constituyen a cada material. Dicha interacción se representa gráficamente
mediante un espectro característico para cada muestra.

4.5.1.Condiciones de Prueba

Los espectros fueron adquiridos en un intervalo de 4000 a 400 cm-1 con una resolución de

4 cm-1 y 40 barridos por análisis. Cabe mencionar que antes de cada análisis se registro la
lectura de un blanco correspondiente al portamuestras sin muestra.

La determinación se llevo a cabo en un espectrofotómetro de infrarrojo marca Thermo,


modelo Nicolet 6700 FTIR, empleando su accesorio de reflectancia total atenuada (ATR)
con cristal de diamante. Para la interpretación de los espectros se usó el software Omnic
7.3.

58
4.6. Análisis térmico
Se realizó un análisis térmico el cual consiste en someter las reacciones a un
calentamiento programado registrando las reacciones endotérmicas y exotérmicas,
además de la variación del peso de la muestra y la derivada de dicha variación.

La determinación se llevó a cabo en un analizador termogravimétrico (TGA) con DSC


simultáneo de la marca TA Instruments, modelo SDT Q600 con las siguientes condiciones:

 Flujo de gas nitrógeno grado 5.0 a 100 ml/min


 Rampa de calentamiento a 10ºC / min de t.a hasta 800 ºC
 Se usaron crisoles de alumina de 70 μL.
 La muestra se calibró con metal Indio de acuerdo a la norma E 794 “ Melting
Crystallization Temperatures by Thermal Analisis”

4.7. Pruebas de Tensión


Se realizaron pruebas de tensión para realizar un análisis de las propiedades mecánicas de
las reacciones propuestas y el material convencional utilizado para la fabricación de
cápsulas, estas pruebas fueron realizadas en el Centro de Innovación en Diseño de
Empaque ABRE de la Universidad de Monterrey localizado en el Parque de Investigación e
Innovación Tecnológica Monterrey (PIIT Monterrey) Figura 4.4.

Figura 4.4. Centro ABRE de la Universidad de Monterrey [1].

59
4.7.1.Preparación de las muestras
Después de introducir las reacciones en los moldes se esperó a su solidificación (Figura 4.5
y 4.6) para después realizarles las pruebas de tensión. Las medidas fueron basadas según
el estándar ASTM D638; el grosor fue de 0.5 mm (máximo de la máquina 2.5 mm). Cada
probeta al realizar la prueba debe ser sujeta en sus extremos, ya que si se mueve el
resultado no es válido. La prueba es válida cuando la fractura se da en la parte de la
longitud calibrada “gage lenght”.

Figura 4.5. Reacción dentro del molde esperando su solidificación

60
Figura 4.6. Probeta sólida, lista para pruebas mecánicas.

4.7.2.Condiciones de Prueba
El Dinamómetro Multiensayos de Techlab Systems modelo MTT-100 fue la máquina
utilizada para realizar las pruebas de resistencia a la tensión, tiene una capacidad de la
celda de carga de 500 N, recorrido máximo del travesaño de 750 mm y un rango de
velocidades de 1 a 500 mm/min. Las dimensiones de la mordaza del dinamómetro son: 50
mm de ancho y 2.5 mm de abertura máxima [1]. Los parámetros de las pruebas que
realizamos se presentan en la Tabla 4.2.

En la Figura 4.7 se muestra una probeta en la máquina lista para aplicarle prueba de
tensión.

61
Tabla 4.2. Parámetros para las pruebas de tensión

PARÁMETROS VELOCIDADES
Precarga .25 N Precarga 100 mm/min
Caída 20.00 Ensayo 100 mm/min
Retorno automático 1.00 Retorno 500 mm/min
Límite de Fuerza 300 N Posicionamiento 50 mm/min
Límite de desplazamiento 370 mm

Figura 4.7. Probeta lista para realizarle la prueba de resistencia a la tensión.

62
4.8. Pruebas de Disolución
Por la investigación realizada proponemos un experimento específico para las pruebas de
disolución. Debido a que la realización de cápsulas de nuestro compuesto de Sílica-
Quitosano fue un proceso fallido ya que estas necesitan un proceso de curación que no
fue posible de realizar con los recursos que tenemos, optamos por realizar las pruebas con
películas delgadas con un volumen muy similar al que se tiene en las cápsulas de gelatina.

Para realizar las pruebas nos basamos en los experimentos previamente mencionados.

Se empezó por crear el simulador de jugo gástrico que consta de agua con 0.1M de HCl
(Ácido Clorhídrico), por lo que se necesitó realizar el siguiente cálculo para saber la
proporción exacta que debería de contener de ambas partes [25] [24].

Simulador de Juego Gástrico: agua al 0.1M de HCl

0.1M por lo que

Debido a que el HCl se encuentra en una pureza del 37% calculamos su masa

= 1.12 ( )

Con el resultado del valor de la masa se calcularon los moles que hay en esa cantidad de
HCl para un volumen de 100ml

Con ello mediante la fórmula del Peso Molecular, sacaremos el peso del HCl

( )

63
Ya con estos datos mediante una operación de tres simple se calculó la cantidad de HCl
que debería de haber en cada 100ml de agua para simular un jugo gástrico con un pH
similar al del estómago.

Ya con las proporciones exactas elaboramos el simulador del jugo gástrico Figura 4.8, el
cual quedó con un pH entre 2 y 4 para tener la mejor aproximación al pH real del
estómago [26].

Figura 4.8. Preparación del líquido simulador de jugo gástrico.

Una vez que se tuvo el simulador del jugo gástrico se vació en un vaso de precipitado, el
cual se colocó sobre el Agitador Termo magnético, instrumento proporcionado por la
Universidad de Monterrey, consecuentemente se le indicó la temperatura de 35°C y una

64
velocidad de 75rpm, con el fin de simular el comportamiento que se tiene dentro del
estómago humano para tener la mejor aproximación; después se agregaron
individuamente las películas de diferentes materiales sintetizados para realizar las pruebas
como se muestra en la Figura 4.9, Se obtuvo un promedio de tres películas por reacción.

Figura 4.9. Película en prueba de disolución sobre el agitador magnético.

De esta manera se tomó como resultado el tiempo que se tardó en diluir cada una de las
películas de cada reacción para después compararlas como se aprecia en el apartado de
resultados.

65
5. Resultados

5.1. Análisis FTIR


Se obtuvieron espectros de radiación infrarroja FTIR de los silanoles de Hidróxido de
Amonio y Ácido Fórmico como se muestra en el espectro de la Figura 5.1 y 5.2
respectivamente, asegurando de esta manera las moléculas de silicio. Las pruebas fueron
realizadas por el Centro de Investigación en Materiales Avanzados CIMAV.

Figura 5.1 Espectro de IR de la muestra Base (Hidróxido de Amonio + TMPS) con


asignación de posibles grupos funcionales.

66
Figura 5.2. Espectro de IR de la muestra Base (Ácido Fórmico + TMPS) con asignación de
posibles grupos funcionales.

5.2. TGA, DSC y DTG


En el análisis térmico se obtuvieron termogramas de las muestras con Hidróxido de
Amonio y Ácido Fórmico utilizando técnicas TGA y DSC. Los resultados se muestran en la
Figura y respectivamente que resultan de exponer las reacciones endotérmicas y
exotérmicas a diferentes temperatura. La Calorimetría Diferencial de Barrido DSC se utilizó
para la caracterización de los materiales por su rendimiento térmico. En verde se muestra
la pérdida de peso conforme la temperatura aumenta, en azul la derivada de la pérdida de
peso DTG y en rojo las calorimetrías DSC. Las pruebas fueron realizadas por el Centro de
Investigación en Materiales Avanzados CIMAV.

En la Figura 5.3 podemos ver el termograma del Hidróxido de amonio + TMPS y en la


Figura 5.4 se aprecia el de Ácido Fórmico+ TMPS

67
Figura 5.3. Análisis térmico de la reacción base

Figura 5.4. Análisis térmico de la reacción con Ácido Fórmico

68
5.3. Pruebas de tensión
Se realizaron las pruebas de tensión con los parámetros previamente establecidos, los
resultados de pruebas variaron según el tipo de reacción, en la Figura 5.5 se observa un
ejemplo de la probeta de la reacción S9-G1 fracturada después de realizarle la prueba de
tensión.

Figura 5.5. Probeta fracturada después de la prueba de tensión (S9-G1)

Después de la preparación de las probetas para realizar las pruebas mecánicas


observamos que las reacciones que presentan contenido de colágeno, no solidificaron
suficiente para poder aplicar las pruebas, ya que la consistencia final no lo permitió y
presentaban bajas propiedades mecánicas a simple vista e incluso de disolución debido a
su estado gelatinoso en un límite muy cercano al estado líquido (Figura 5.6, 5.7 y 5.9.). Por
69
otro lado la reacción S9-H1 presento una consistencia sólida, sin embargo, el aditivo de
TMPS+Hidróxido de Amonio (polvo) se elevó hasta la superficie impidiendo que la mezcla
se realizara homogéneamente Figura 5.8; la especie de recubrimiento que presento la
reacción limita algunas propiedades del biomaterial a estudio tal como el impedir el
desarrollo de bacterias y hongos.

Debido a los diferentes inconvenientes que presentaron las reacciones comentadas


anteriormente se optó por no incluirlas en las pruebas mecánicas y disolución.

Figura 5.6. Reacción C9-S1, estado viscoso después de 2 meses de esperar solidificación.

Figura 5.7. Reacción C9-A1, estado después de 2 meses de esperar solidificación

70
Figura 5.8. Reacción S9-H1, su estado de mezcla heterogénea

Figura 5.9. Reacciones con contenido de colágeno en estado gelatinoso

Se realizó un análisis de los resultados que fueron obtenidos de las pruebas de tensión
para comparar las reacciones y verificar cuales podrían funcionar en la aplicación
propuesta de la fabricación de cápsulas para liberación de fármacos. Se realizaron 5
muestras de cada tipo de reacción para poder obtener la media y tener un valor
representativo por reacción. En las figuras 5.10 a 5.18 se muestran las gráficas Fuerza-

71
Deformación de cada una de las reacciones, en estas podemos observar el
comportamiento de cada una de ellas y el rango de valores que alcanzaron.

Figura 5.10. Gráfica Fuerza- Deformación de Reacción Control

72
Figura 5.11. Gráfica Fuerza-Deformación de S10

Figura 5.12. Gráfica Fuerza-Deformación de S9-G1

73
Figura 5.13. Gráfica Fuerza- Deformación de S9-C1 (Fuerza baja, las demás muestras no
fueron detectadas).

Figura 5.14. Gráfica Fuerza-Deformación de S9-A1

74
Figura 5.15. Gráfica Fuerza-Deformación de S4-G4-A1

Figura 5.16. Gráfica Fuerza-Deformación S4-G4-H1

75
Figura 5.17. Gráfica Fuerza-Deformación S5-G5

Figura 5.18. Gráfica Fuerza-Deformación de S4-G4-C1

76
Después de haber obtenido los resultados promedios de Fuerza Máxima, Desviación
estándar, Fuerza a la rotura, se calculó el Esfuerzo Máximo, Deformación y Módulo de
Young siguiendo las ecuaciones que se presentan a continuación:

Esfuerzo Máximo:

Donde:

=Esfuerzo

F= Carga o Fuerza Máxima

A= Área de la sección transversal

Deformación:

Donde:

ԑ = Deformación

Li= Longitud Final

Lo= Longitud inicial

Módulo de Young:

77
En la Tabla 5.1 se observa el conjunto de resultados obtenidos en las pruebas mecánicas y
los calculados a través de las ecuaciones comentadas previamente.

Tabla 5.1. Tabla de Resultados Pruebas de tensión

Reacción Promedio Promedio Promedio Esfuerzo % Módulo


Fuerza Desviación de Fuerza a Máximo Elongación de Young
Max. (N) Estándar (N) la Rotura (MPA) (MPA)
(MPA) σ ԑ E

G10 99.65 23.03 99.65 19.93 2.39 835.10


G9-S1 124.29 37.13 122.77 24.86 2.97 837.90
S10 103.26 5.75 101.22 20.65 4.09 504.51
S9-G1 116.49 13.98 116.49 23.29 2.77 838.88
S9-C1 1.19 SD 1.18 0.23 5.63 4.26
S9-A1 22.44 2.63 22.27 4.49 3.60 124.68
S4-G4-A1 2.79 0.049 2.52 0.56 74.80 0.74
S4-G4-H1 18.92 2.22 17.48 3.78 44.05 8.59
S5-G5 178.47 9.29 175.71 35.69 4.15 859.94
S4-G4-C1 15.06 0.77 14.4 3.01 54.93 5.48

A continuación se presentan gráficamente los valores contenidos en la tabla 5.1, además


el porcentaje de decremento o incremento de los valores comparados con la reacción
control.

La gráfica 5.19 representa los valores de Esfuerzo Máximo en promedio de las reacciones
a estudio, en ella se puede observar las diferencias comparando con la reacción control, se
observa que las reacciones con mayor porcentaje del biomaterial propuesto (Sílica-
Quitosano) muestran propiedades similares a la reacción control, lo que proporciona de
inicio ventajas en la aplicación del biomaterial propuesto, las reacciones que contienen

78
100% grenetina (G10) y 100% colágeno (C10) muestran resultados muy cercanos entre sí,
la semejanza de estas propiedades nos permite afirmar que en la parte de resistencia a la
tensión las reacciones pueden ser utilizadas para el mismo objetivo, por otro lado, los
resultados que presentan ambas reacciones como aditivos en 10% (G9-S1 y S9-G1)
también resultaron ser muy similares en sus propiedades de tensión, lo que confirma su
similitud en este tipo de propiedades mecánicas ya sea al 100% o con algún porcentaje de
aditivo determinado. En la reacción S5-G5 la cuál es una mezcla 50-50 de las sustancias
utilizadas en las reacciones previamente analizadas nos da un aumento significativo en las
propiedades mecánicas aumentando en casi un 80% de la reacción control, lo que para
efectos de liberación controlada de fármacos puede aportar grandes beneficios. En cuanto
a las reacciones que fueron combinadas con colágeno o algún silanol resultó una pérdida
significativa en sus propiedades de tensión, sin embargo, su elongación obtuvo resultados
significativos (Figura 5.20) ya que aumento en gran medida en comparación con las
reacciones de alta resistencia a la tensión.

40

35

30
σ MAX (MPa)

25

20

15

10

% 24.68 3.61 16.85 -98.8 -77.52 97.24 -81.03 79.07 15.10

Figura 5.19. Gráfica de promedios de σMAX, Las barra roja indica la reacción control

79
90.000

80.000

70.000

60.000
ԑMAX %

50.000

40.000

30.000

20.000

10.000

0.000

% 24.36 71.84 16.38 136.13 51.26 3042 1750 74.4 2207

Figura 5.20. Gráfica de promedios de ԑMAX, la barra roja indica la reacción control

En la Figura 5.21 se observa la gráfica de los resultados obtenidos del Módulo de Young, el
cual representa la rigidez de los materiales utilizados para las pruebas.

Módulo de Young
1000.00
900.00
800.00
700.00
600.00
MPa

500.00
400.00
300.00
200.00
100.00
0.00

Figura 5.21. Gráfica de promedios del Módulo de Young, la barra roja indica la reacción
control.
80
5.4. Pruebas de disolución
En la Tabla 5.2 se muestra el promedio de tiempos de las pruebas de disolución de cada
reacción.

Tabla 5.2. Resultados de las pruebas de Disolución

Resultado promedio de pruebas de disolución


(min)
G10 54.33
G9-S1 124
S10 146
S9-G1 92.33
S9-C1 36
S9-A1 145.67
S4-G4-A1 166.67
S4-G4-H1 132.66
S5-G5 142.67
S4-G4-C1 100.33

En la Figura 5.22 se aprecian los tiempos de las pruebas de disolución gráficamente, lo que
muestra de manera más clara el aumento de tiempo en las reacciones que contienen
Sílica-Quitosano. La reacción S9-C1 debido a su contenido de colágeno muestra
propiedades muy bajas por lo que se considera que no es una buena opción para la
aplicación propuesta.

81
Pruebas de Disolución
200
180
160
140
120
Minutos

100
80
60
40
20
0

%
128.33 168.72 69.94 -33.73 168.12 206.77 144.17 162.59 84.66

Figura 5.22. Gráfica de resultados de las pruebas de disolución y porcentaje de


incremento/decremento tomando G10 como referencia.

El vaciamiento gástrico dura al menos 1.5 - 2 horas dependiendo del alimento adquirido
pudiendo llegar hasta 3 o 4 horas con alimentos grasosos, las cápsulas utilizadas para
liberación de fármacos (grenetina) duran aproximadamente 45 minutos en disolverse [2],
por lo cual, para efectos de tratar de llevar el fármaco al intestino por motivos específicos
este material no resultaría adecuado. Debido a que los resultados de las pruebas
muestran que el biomaterial híbrido Sílica-Quitosano resiste un pH gástrico durante más
tiempo que las cápsulas convencionales, puede pasar a ser una opción para utilizarse
incluso como aditivo para mayor resistencia al pH. Las reacciones que muestran
resultados de tiempos mayores a dos horas le da una ventaja en este tipo de aplicación.
Aunque la reacción S9-G1 y S4-G4-C1 también obtuvieron mayores tiempos que el
material control no podrían ser utilizadas para resistir en el jugo gástrico tanto tiempo, sin

82
embargo, podrían funcionar para controlar de una mejor manera la liberación del fármaco
dentro del estómago ya que cuentan con propiedades que se explican más adelante.

Las propiedades filmogénicas de las películas de Sílica-Quitosano se dan por la formación


de enlaces intermoleculares de hidrógeno entre grupos hidroxilo y amino. A un pH ácido
como el utilizado en la prueba estos enlaces se disocian debido a una protonación de los
grupos amino y se produce un hinchamiento de la película como se observa en la Figura
5.23 y 5.24 [2].

Figura 5.23. Película expandida debido a la disociación de enlaces amino-hidroxilo

83
Figura 5.24. Película antes y después de expandirse

Otra propiedad positiva por parte del compuesto es que el quitosano es capaz de abrir
uniones estrechas entre células epiteliales haciendo más fácil el transporte de fármacos a
través del epitelio [2].

84
6. Conclusiones
En esta investigación se sintetizó de manera exitosa el material híbrido sílica - quitosano,
el cual fue mezclado en distintas concentraciones con materiales convencionales para la
fabricación de cápsulas de liberación de fármacos. Para caracterizar estos materiales se
realizaron pruebas mecánicas, de disolución, así como de calorimetría e infrarrojos.

De acuerdo a los resultados de las pruebas se puede concluir que:

 El compuesto sintetizado sílica – quitosano mostró resultados que representan una


ventaja en la aplicación de cápsulas de liberación de fármacos ya que en
combinación con la grenetina se mejoraron las propiedades de tensión hasta en un
97% y de disolución aumentando el tiempo a un 200%.
 Los resultados de tiempo de disolución con este compuesto aumentaron en
comparación con el material convencional, tolerando más el ambiente ácido del
estómago dándole una posible aplicación en la liberación de fármacos en el
intestino. Junto con las propiedades mecánicas que aportaron en las pruebas y
tomando en cuenta que el quitosano es un material que tiene la propiedad de
expandir su matriz permitiendo que la liberación del fármaco sea de manera
controlada por difusión, el material propuesto demuestra que puede ser utilizado
en la aplicación de estudio.
 La grenetina mostró ser un buen agente para la gelificación de las reacciones e
incrementó el esfuerzo en las pruebas de tensión desde 16% a 97% (dependiendo
de las concentraciones de la reacción) y su disolución en grenetina 100% duro
alrededor de 54 minutos confirmando los resultados que aportó la literatura.
 Las reacciones que contenían silanoles como aditivo demostraron tener un
decremento en sus propiedades de tensión hasta un 98% y un incremento en su
elongación hasta 3000% en comparación con los materiales convencionales, lo cual
las descarta para esta aplicación.

85
 Las reacciones que contenían colágeno no llegaron a un estado de solidificación
adecuado para realizarle las pruebas de disolución y mecánicas, debido a esto
fueron descartadas para el análisis de resultados.
 En cuanto al hidróxido de amonio con sílica – quitosano mostraron una mezcla
heterogénea limitando la propiedad bactericida de quitosano.
 La reacción que contiene sílica – quitosano y grenetina en una proporción de 50 –
50 reflejó resultados mayores a las demás reacciones en su prueba de tensión
aumentando 97% y su prueba de elongación con un incremento del 50%
demostrando que tiene una rigidez muy similar a las convencionales (ligeramente
mayor) , pero con ventajas en la resistencia a un pH similar al del estómago.
 Las reacciones que aportaron resultados en sus pruebas mecánicas al menos
iguales a las de las cápsulas convencionales con alto contenido de sílica-quitosano
pero con resultados en sus pruebas de disolución entre 1 y 2 horas pasan a ser
opción para la liberación controlada del fármaco dentro del estómago, ya que para
efectos de liberación en el intestino no cumple con el requisito de al menos
aguantar durante dos horas el ph ácido.

Sin duda el material propuesto aportó resultados con diversas ventajas que pueden
resolver problemas que existen con las cápsulas convencionales.

Debido a que el biomaterial presenta una propiedad de abrir uniones estrechas de células
epiteliales y controlar la liberación del fármaco a través de difusión se puede aprovechar
el control de la liberación de fármacos ya sea dentro del estómago o en el intestino.

Con los distintos resultados que aportaron las pruebas realizadas se abre campo a nuevas
investigaciones; utilizando los materiales propuestos para el estudio, el seguir
descubriendo velocidades de difusión, cómo controlar esas velocidades y en qué
momento el fármaco se empieza a liberar, se pudieran resolver problemas que se
presentan en los materiales utilizados hoy en día. El conjunto de resultados y propiedades
aprendidas en el estudio nos muestra que el avance en la tecnología para aumentar la
calidad en la atención a la salud se puede volver mas eficiente mientras más se conozcan

86
los materiales de la naturaleza que nos rodea, ya que nos dan la oportunidad de utilizarlos
para resolver problemas que se pueden combatir con el aporte de conocimientos
obtenidos en conjunto de la ingeniería, medicina y biomateriales.

6.1. Trabajos Futuros


Continuar el estudio y desarrollo de ésta aplicación es de gran importancia ya que al saber
que cuenta con propiedades como abrir enlaces en el epitelio para la difusión del fármaco
se podría estudiar desde la medida de esa abertura para determinar que tipo de fármaco
puede pasar con mayor o menor facilidad. El estudio de los diferentes tipos de liberación
que se mencionan en el marco teórico a través del biomaterial investigado aceleraría en
gran medida la aplicación comercial de este producto. Ya sabiendo el comportamiento de
las reacciones en un ph ácido y sus propiedades mecánicas se podría realizar un estudio
para medir las velocidades de difusión del fármaco gracias a la hinchazón del material, sin
descartar, el punto exacto en que el fármaco pudiera liberarse.

Otra aplicación importante es utilizar este tipo de biomateriales híbridos para


reconstrucción de tejidos, ya que al presentar propiedades mecánicas altas pasa a ser
opción para su estudio en esa área ya que mejoró las propiedades mecánicas de
materiales convencionales en esa aplicación.

87
7. Referencias
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