Prion

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Un prion1?2? es un agente infeccioso formado por una prote�na denominada pri�nica,

capaz de formar agregados moleculares aberrantes. Su forma intracelular puede no
contener �cido nucleico. Produce las encefalopat�as espongiformes transmisibles,
que son un grupo de enfermedades neurol�gicas degenerativas tales como la
tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la encefalopat�a espongiforme
bovina.3?4?

La prote�na pri�nica (abreviada como PrPn) es una glicoprote�na presente de forma

natural en muchas c�lulas (se denomica PrPc), pero puede convertirse en patog�nica
(PrPSc) como consecuencia de la alteraci�n de su estructura secundaria, lo que
conduce a un incorrecto plegamiento de su estructura terciaria.5? A diferencia del
resto de los agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos etc.), que contienen
�cidos nucleicos (ya sea ADN, el ARN, o ambos), un prion solamente est� compuesto
por amino�cidos y no presenta material gen�tico.

El prion, palabra acu�ada en 1982 por Stanley B. Prusiner al investigar una serie
de enfermedades de car�cter cr�nico e irreversibles que afectaban al sistema
nervioso central,6? es un acr�nimo ingl�s derivado de las palabras prote�na e
infecci�n. Los priones son los responsables de las encefalopat�as espongiformes
transmisibles en una variedad de mam�feros, incluida la encefalopat�a espongiforme
bovina (EEB, tambi�n conocida como "enfermedad de las vacas locas") en el ganado y
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos.7? Dichas prote�nas mutadas
forman agregados supramoleculares y son pat�genas con plegamientos an�malos ricos
en l�minas beta, y autorreproducibles.

Los priones se propagan mediante la transmisi�n de prote�nas an�malas con mal

plegamiento. Cuando un prion entra en un organismo sano, act�a sobre la forma
normal del mismo tipo de prote�na existente en el organismo, modific�ndola y
convirti�ndola en prion. Estos priones reci�n formados pueden pasar a convertir m�s
prote�nas, provocando una reacci�n en cadena que produce grandes cantidades de la
prote�na prion. Todos los priones conocidos inducen la formaci�n de amiloides
plegado, en los que act�an polimerasas formando un agregado que consiste en
apretadas hojas �. El per�odo de incubaci�n de las enfermedades prionicas se
determina por la tasa de crecimiento exponencial asociados con la replicaci�n de
priones, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de los
agregados (hay que tener en cuenta que la propagaci�n del prion depende de la
presencia de la prote�na normalmente plegada en la que los priones pueden inducir
plegamiento. Los organismos que no expresan la forma normal de la prote�na prionica
no pueden desarrollar o transmitir la enfermedad).8?
�ndice

1 Funci�n de los priones en estado no pat�geno (PrPc)

2 Historia
3 Caracter�sticas de los priones
4 Contagio de la estructura en l�mina beta y formaci�n de placas amiloides
5 Mecanismo de contagio
6 Transporte hacia el cerebro
7 Enfermedades prionicas
7.1 En los animales
7.2 En el ser humano
7.3 En especies animales
7.4 En los microorganismos
8 Los priones en la vida normal de los organismos
9 Experimentos en el laboratorio
10 Detecci�n de la PrPSc
 11 Tratamientos preventivos
12 V�ase tambi�n
13 Referencias
14 Enlaces externos

Funci�n de los priones en estado no pat�geno (PrPc)

A pesar de que actualmente hay muy poca informaci�n sobre la funci�n que tiene la
prote�na PrPc (estado no pat�geno), algunos experimentos han demostrado que tienen
un papel activo en el correcto desarrollo neuronal, que es una prote�na capaz de
unir espec�ficamente Cu2+ (procesos de oxidoreducci�n), y tambi�n se han
relacionado los priones con prote�nas de transducci�n de se�ales, la adhesi�n
celular y la regulaci�n y distribuci�n de los receptores de acetilcolina.9?
Historia

Las primeras referencias a las enfermedades espongiformes transmisibles se remontan

al siglo XVIII, cuando varios ganaderos europeos describieron una enfermedad
neurodegenerativa letal que afectaba a las ovejas y a las cabras, mal al que se
denomin� �tembladera�. El cerebro de estos animales presentaba un aspecto de
esponja, de donde proviene el t�rmino "espongiforme". A principios del siglo XX se
describieron los primeros casos de encefalopat�a espongiforme en el ser humano, y
la enfermedad se bautiz� con el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Posteriormente se demostr� que estas enfermedades eran transmisibles. El agente
pat�geno, el prion, fue descubierto en 1982 por Stanley Prusiner, quien demostr�
que se trataba de part�culas puramente proteicas sin �cido nucleico. En 1997 le fue
otorgado el Premio Nobel de Fisiolog�a o Medicina.

Prusiner someti� los priones a distintos tratamientos para alterar las prote�nas o
los �cidos nucleicos, intentando alterar su capacidad infecciosa. Observ� que
perd�an infectividad si se trataban con fenol (agentes desnaturalizantes de las
prote�nas pero no de los �cidos nucleicos), aunque eran resistentes a algunos de
los procesos de degradaci�n proteica (como las enzimas proteasas). Sin embargo, si
los somet�a a la acci�n de enzimas que atacaban espec�ficamente a los �cidos
nucleicos (nucleasas para ADN y ARN), a radiaci�n UV o a la modificaci�n con
hidroxilamina, las part�culas no perd�an su infectividad. Estos estudios indicaron
que los priones eran part�culas pat�genas de naturaleza proteica y sin �cido
nucleico. Prusiner consigui�, m�s adelante, infectar con el prion de la tembladera
PrPSc (que causa el prurito lumbar en ovejas) a ratones, consiguiendo un modo para
reproducir, obtener y estudiar los priones posteriormente y m�s a fondo.
Caracter�sticas de los priones

Una vez obtenido el prion responsable de la patolog�a, comenz� a dilucidarse su

estructura. Se trata de una glucoprote�na de 27-30 kD, que tiene la misma
estructura primaria que una prote�na similar presente en el cerebro de la oveja. La
modificaci�n estructural, no gen�tica, se debe a un proceso de postraducci�n. Esto
se presenta en funciones muy especiales.

El gen codificando del prion PrPc (gen PRNP) se localiza en el brazo corto del
cromosoma 20, no tiene intrones y es un gen autos�mico dominante. Se expresa en el
tejido neuronal, card�aco, muscular, pancre�tico y hep�tico.

El plegamiento err�neo de la PrPc a PrPSc confiere a la PrPSc dos propiedades que

la diferencian de la PrPc: la resistencia parcial a la digesti�n por proteasas y su
insolubilidad. Estas dos propiedades hacen que la PrPSc sea estable y la capacitan
para poder formar agregados proteicos responsables de la acumulaci�n de PrPSc en
forma de placas amiloides en el tejido nervioso.10? Las principales diferencias
entre la forma normal del prion, PrPc, y la forma pat�gena, PrPSc son las
siguientes:
Prpc PrpSc
Estructura h�lice a (4 regiones de prote�na globular) Estructura l�mina �
(prote�na plana)
Susceptible a proteasas Resistente a proteasas
Prote�na monom�rica Agregados proteicos
Mon�meros estables Mon�meros poco estables (agregados amiloides)
Resistencia normal Resistencia extrema a la radiaci�n y disolventes fuertes
Soluble en detergentes Insoluble en detergentes

Es importante destacar que tanto las PrPc como las PrPSc tienen la misma secuencia
de amino�cidos, pues derivan del mismo gen.
Contagio de la estructura en l�mina beta y formaci�n de placas amiloides

Una prote�na globular en forma de h�lice alfa de una membrana neuronal entra en
contacto con una prote�na PrpSc, que act�a de agente infeccioso haciendo que la
Prpc adquiera estructura plana en forma de l�mina beta, es decir, pasar� a ser una
PrpSc.11? Como consecuencia de este cambio conformacional, la nueva prote�na no
puede ser degradada y act�a como agente infeccioso sobre otros Prpc provocando el
mal plegamiento de una manera exponencial. Este hecho es el causante de la
acumulaci�n de agregados de PrpSc en forma de placas amiloides, agregados proteicos
pat�genos que se acumulan en forma de fibras insolubles y que matan las neuronas
produciendo agujeros en el cerebro.
Paciente ECJ, espongiosis a nivel del l�bulo temporal
Mecanismo de contagio

No se conocen con exactitud los mecanismos a trav�s de los cuales la PrPc pasa a
ser PrPSc. Una de las hip�tesis es la creaci�n de radicales -SH, cambiando unos
amino�cidos presentes com�nmente en las h�lices alfa (encontradas en alto
porcentaje en las PrPc) por otros, normalmente entre ciste�nas que pueden formar
puentes disulfuro, hecho que da lugar a un cambio conformacional y dando lugar a un
aumento en la proporci�n de l�minas beta.

Seg�n las hip�tesis actuales, los amino�cidos que act�an en el cambio

conformacional son la metionina, por su capacidad de crear enlaces disulfuro por su
radical �SH, as� como la ciste�na; y la valina, por su proximidad at�mica a la Met
y Cys.

En el laboratorio se pueden romper los puentes disulfuro mediante dos mecanismos: a

partir de la oxidaci�n con �cido perf�rmico o mediante la rotura con beta-
mercaptoetanol y posterior acetilaci�n con iodoacetato.

Otras hip�tesis se�alan que la sustituci�n del amino�cido leucina por prolina puede
ser el posible responsable de la desestabilizaci�n de la h�lice alfa de la prote�na
y su transformaci�n en agente pat�geno, ya que la presencia de prolina impide la
formaci�n de esta estructura secundaria; de tal modo que el porcentaje de h�lice
alfa disminuye de las PrPc a las PrPSc y aumenta considerablemente el de l�mina
beta.
Transporte hacia el cerebro

A partir de una ingesta contaminada, el agente pat�geno es transportado por el

epitelio intestinal, desde donde entra a las c�lulas M (especializadas en el
transporte de macromol�culas y part�culas a trav�s de las c�lulas del epitelio
intestinal) mediante transcitosis. A continuaci�n, el agente entra dentro de las
c�lulas migratorias y de los macr�fagos (sistema inmunitario). Una vez reconocido,
se sintetiza un anticuerpo contra el prion, pero no tiene ninguna eficacia, causa
por la cual el prion es transportado por el sistema inmunitario y se acumula en el
bazo y los ganglios linf�ticos, que est�n muy inervados. Este hecho produce el
contagio al tejido nervioso y la consecuente muerte neuronal y por ello, el cerebro
adquiere un aspecto esponjoso.12?
Lulu4
La muerte neuronal se produce porque las PrpSc
proteasas de los lisosomas. Este hecho explica
lisosomas, produciendo un aumento de volumen y
lisosomas que acidifican la c�lula produciendo
Enfermedades prionicas
son insolubles y resistentes a las
la acumulaci�n de PrPSc en los
la consecuente lisis de los
su muerte.

Hay tres formas de enfermedades producidas por priones: formas espor�dicas de la

enfermedad, que aparecen sin causa aparente y actualmente no tienen explicaci�n
cient�fica; formas infecciosas, que son consecuencia de la interacci�n de la PrPSc
sobre la PrPc, que provoca su transformaci�n en PrPSc y formas hereditarias
provocadas por alteraciones gen�ticas que facilitan el plegamiento err�neo de la
PrPc.
En los animales
Una postura err�nea (y la alteraci�n de la marcha) en ovejas infectadas de
tembladera.

En los animales, las enfermedades asociadas a los priones originan descoordinaci�n

en los movimientos, ceguera o la muerte. Las m�s conocidas son la Encefalopat�a
Espongiforme Bovina (enfermedad de las vacas locas, registrada por primera vez en
el a�o 1984), causada por la alimentaci�n suplementaria del ganado vacuno con
restos ovinos y caprinos (que ya presentaban la enfermedad). Otra enfermedad
manifestada en animales es la tembladera (en ovejas y cabras), que no se transmite
a los seres humanos pero s� a los vacunos, capaces de transmitir la enfermedad a
los seres humanos. Esta patolog�a tambi�n existe en felinos a pesar de que hay muy
pocos casos registrados.
En el ser humano

Es interesante destacar que para las enfermedades prionicas humanas existe una
sensibilidad gen�tica para ciertos homocigotos en el Cod�n 129 del gen, los
homocigotos Metionina y tambi�n Valina tienen m�s susceptibilidad a padecer la
enfermedad.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Es la forma m�s frecuente; habitualmente

se presenta de forma espor�dica, que representa un 90 % de los casos registrados de
la enfermedad (un caso por cada mill�n de habitantes, aproximadamente) a partir de
los 50-60 a�os de edad. Un 1 % se considera de origen infeccioso debido a pr�cticas
m�dicas, se han registrado casos de infecci�n por v�a serol�gica (transfusi�n
sangu�nea) y, antiguamente, por el empleo terap�utico de hormonas hipofisarias
derivadas de animales o de cad�veres humanos infectados, as� como ciertos injertos
de duramadre, trasplantes de c�rnea. Pero �nicamente en un 10-15 por ciento de los
casos el origen es gen�tico. Se han registrado alrededor de 20-30 mutaciones
diversas del gen PRNP. La muerte sobreviene alrededor de los 4-6 meses a partir del
diagn�stico.
Insomnio familiar fatal. Trastorno del sue�o habitualmente de origen gen�tico,
producido por una mutaci�n N178D en la secuencia del PrP. Se conocen 40 casos
hereditarios13? y un escaso n�mero sin causa gen�tica.
Nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Transmitida. Se inici� en
Gran Breta�a en los a�os 90 (en el 1996 se publicaron los primeros casos) y se ha
relacionado con la ingesta de productos procedentes de reses afectadas de la que,
por esa raz�n, se denomina encefalopat�a espongiforme bovina La edad de comienzo es
significativamente menor que ECJ, siendo la media de edad de 27 a�os, duraci�n de
la enfermedad es de aproximadamente 14 meses, produciendo la muerte del individuo.
Enfermedad de Gerstmann-Stra�ssler-Scheinker. De origen gen�tico.
Kuru. Transmitida. Restringida a poblaciones de Pap�a Nueva Guinea y
relacionada con pr�cticas can�bales. Se considera una enfermedad en extinci�n.
Presenta un periodo de incubaci�n muy variable que oscila desde los 4 a�os hasta
los 40 a�os. Est� relacionado con el consumo de cerebros humanos infectados como
acto ritual.
 Encefalopat�a espongiforme familiar asociada a una nueva mutaci�n en el gen
PrP. Individualizada en una sola familia brasile�a, es hereditaria y autos�mica
dominante.

En especies animales

�Tembladera� (prurito lumbar) en ovejas.

Encefalopat�a espongiforme bovina (llamada enfermedad de las vacas locas).
Otras (enfermedad caquectizante de alces, encefalopat�a espongiforme felina,
etc.).

En los microorganismos

Tambi�n hay microorganismos que se ven afectados por priones. Es el caso del
fenotipo PSI en la levadura de cerveza (Saccharomyces cerevisiae).
Los priones en la vida normal de los organismos

Las investigaciones tendentes a describir la naturaleza de los priones y los

agregados amioloides que forman permitieron observar prote�nas-priones en
organismos en estado natural, es decir, de una manera tal que no puede decirse que
est�n relacionados con una enfermedad. Modelos en organismos del reino de los
hongos (Fungi), particularmente en Saccharomyces cerevisiae, han permitido observar
las funciones que podr�an tener los priones en la vida normal de las c�lulas. En
estos organismos, los priones desempe�an funciones tales como la regulaci�n
metab�lica del nitr�geno. Los priones act�an tambi�n como mecanismos de la herencia
de fenotipos, en el papel de capacitadores evolutivos, y aumentando la diversidad
gen�tica, al introducir regiones nuevas en los extremos del genoma.

En el a�o 2003, E. R. Kandel y sus colaboradores lograron identificar una prote�na

similar a un prion en Aplysia. Esta prote�na, la CPEB, est� relacionada con
procesos de traducci�n del ARNm espec�fico en las sinapsis durante los procesos de
plasticidad sin�ptica y de formaci�n de la memoria. La capacidad de guardar
informaci�n conformacional de los priones los convierte en candidatos para
participar en procesos celulares que requieren estabilidad durante periodos
prolongados y, dado que los priones son menos susceptibles a la digesti�n
enzim�tica, es posible que ellos sean mecanismos celulares.

Es probable que los priones participen en procesos como la formaci�n de la memoria

a largo plazo, la memoria inmunitaria y la evoluci�n del genoma de muchos
organismos. De hecho, con el uso de ratones knockout, ha visto que podr�an ser los
responsables de evitar la excitaci�n excesiva de los canales de NMDA de las
neuronas.
Experimentos en el laboratorio

A lo largo de los a�os se han llevado a cabo varios experimentos en el laboratorio,

mayoritariamente con ratones homocigotos respecto a la falta del gen PRNP (que
codifica para la isoforma normal del prion). Se ha observado que los ratones son
normales hasta las 70 semanas de vida, momento a partir del cual se registra una
importante p�rdida de coordinaci�n, temblores al andar e incapacidad de mantener
una trayectoria. A las 90 semanas son incapaces de mantenerse, tienen movimientos
esp�smicos en las extremidades posteriores y muestran la columna vertebral
arqueada.

No obstante, este estudio presenta problem�ticas puesto que el periodo de

incubaci�n o tiempo de latencia del prion es de gran duraci�n (hasta 4 o 5 a�os).
Posteriormente se han creado clones de rat�n sin el gen PRNP que han crecido y se
han desarrollado de una manera normal, con algunas excepciones de ataxia y
alteraci�n del ritmo card�aco m�s all� de los dos a�os de edad. En los ratones sin
el gen PRNP se ha observado la disminuci�n del cerebelo (encargado de la
coordinaci�n) de hasta un tercio, deficiencias neuronales a largo periodo, y
ausencia de la enfermedad (puesto que no hay ninguna Prpc a infectar).
Detecci�n de la PrPSc

Mediante electroforesis en geles de poliacrilamida, posterior transferencia a

membrana de nitrocelulosa e inmunodetecci�n se puede detectar la presencia de la
PrPSc, puesto que es resistente a la proteasa K a diferencia de la PrPc, que no es
resistente.
Tratamientos preventivos
Un posible tratamiento para suprimir la acci�n de la PrpSc ser�a mediante
intervenciones que estabilizaran las supuestas h�lices alfa y de esta forma inhibir
su conversi�n a l�minas beta, con f�rmacos que se unan a las cuatro regiones que
tiene la h�lice alfa de la Prpc.14? Otra posibilidad es tener en cuenta que los
animales que carecen del gen PRNP se desarrollan y tienen una fisiolog�a normal.
Partiendo de esta idea, se podr�a eliminar los genes del cerebro de los enfermos o
sintetizar f�rmacos que bloquearan su expresi�n, puesto que para que los priones
puedan desarrollarse es necesaria la existencia de una reserva de Prpc. El uso de
f�rmacos que inhiban la interacci�n Prpc-PrpSc o cualquier producto que de alguna
manera interfiera en los procesos de endocitosis, exocitosis, tr�fico intracelular
y degradaci�n proteica, en particular de la Prpc, es otra opci�n. Prion
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Un prion1?2? es un agente infeccioso formado por una prote�na denominada pri�nica,

capaz de formar agregados moleculares aberrantes. Su forma intracelular puede no
contener �cido nucleico. Produce las encefalopat�as espongiformes transmisibles,
que son un grupo de enfermedades neurol�gicas degenerativas tales como la
tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la encefalopat�a espongiforme
bovina.3?4?

La prote�na pri�nica (abreviada como PrPn) es una glicoprote�na presente de forma

natural en muchas c�lulas (se denomica PrPc), pero puede convertirse en patog�nica
(PrPSc) como consecuencia de la alteraci�n de su estructura secundaria, lo que
conduce a un incorrecto plegamiento de su estructura terciaria.5? A diferencia del
resto de los agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos etc.), que contienen
�cidos nucleicos (ya sea ADN, el ARN, o ambos), un prion solamente est� compuesto
por amino�cidos y no presenta material gen�tico.

El prion, palabra acu�ada en 1982 por Stanley B. Prusiner al investigar una serie
de enfermedades de car�cter cr�nico e irreversibles que afectaban al sistema
nervioso central,6? es un acr�nimo ingl�s derivado de las palabras prote�na e
infecci�n. Los priones son los responsables de las encefalopat�as espongiformes
transmisibles en una variedad de mam�feros, incluida la encefalopat�a espongiforme
bovina (EEB, tambi�n conocida como "enfermedad de las vacas locas") en el ganado y
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos.7? Dichas prote�nas mutadas
forman agregados supramoleculares y son pat�genas con plegamientos an�malos ricos
en l�minas beta, y autorreproducibles.

Los priones se propagan mediante la transmisi�n de prote�nas an�malas con mal

plegamiento. Cuando un prion entra en un organismo sano, act�a sobre la forma
normal del mismo tipo de prote�na existente en el organismo, modific�ndola y
convirti�ndola en prion. Estos priones reci�n formados pueden pasar a convertir m�s
prote�nas, provocando una reacci�n en cadena que produce grandes cantidades de la
prote�na prion. Todos los priones conocidos inducen la formaci�n de amiloides
plegado, en los que act�an polimerasas formando un agregado que consiste en
apretadas hojas �. El per�odo de incubaci�n de las enfermedades prionicas se
determina por la tasa de crecimiento exponencial asociados con la replicaci�n de
priones, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de los
agregados (hay que tener en cuenta que la propagaci�n del prion depende de la
presencia de la prote�na normalmente plegada en la que los priones pueden inducir
plegamiento. Los organismos que no expresan la forma normal de la prote�na prionica
no pueden desarrollar o transmitir la enfermedad).8?
�ndice

1 Funci�n de los priones en estado no pat�geno (PrPc)

2 Historia
3 Caracter�sticas de los priones
4 Contagio de la estructura en l�mina beta y formaci�n de placas amiloides
5 Mecanismo de contagio
6 Transporte hacia el cerebro
7 Enfermedades prionicas
7.1 En los animales
7.2 En el ser humano
7.3 En especies animales
7.4 En los microorganismos
8 Los priones en la vida normal de los organismos
9 Experimentos en el laboratorio
10 Detecci�n de la PrPSc
11 Tratamientos preventivos
12 V�ase tambi�n
13 Referencias
14 Enlaces externos

Funci�n de los priones en estado no pat�geno (PrPc)

A pesar de que actualmente hay muy poca informaci�n sobre la funci�n que tiene la
prote�na PrPc (estado no pat�geno), algunos experimentos han demostrado que tienen
un papel activo en el correcto desarrollo neuronal, que es una prote�na capaz de
unir espec�ficamente Cu2+ (procesos de oxidoreducci�n), y tambi�n se han
relacionado los priones con prote�nas de transducci�n de se�ales, la adhesi�n
celular y la regulaci�n y distribuci�n de los receptores de acetilcolina.9?
Historia

Las primeras referencias a las enfermedades espongiformes transmisibles se remontan

al siglo XVIII, cuando varios ganaderos europeos describieron una enfermedad
neurodegenerativa letal que afectaba a las ovejas y a las cabras, mal al que se
denomin� �tembladera�. El cerebro de estos animales presentaba un aspecto de
esponja, de donde proviene el t�rmino "espongiforme". A principios del siglo XX se
describieron los primeros casos de encefalopat�a espongiforme en el ser humano, y
la enfermedad se bautiz� con el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Posteriormente se demostr� que estas enfermedades eran transmisibles. El agente
pat�geno, el prion, fue descubierto en 1982 por Stanley Prusiner, quien demostr�
que se trataba de part�culas puramente proteicas sin �cido nucleico. En 1997 le fue
otorgado el Premio Nobel de Fisiolog�a o Medicina.

Prusiner someti� los priones a distintos tratamientos para alterar las prote�nas o
los �cidos nucleicos, intentando alterar su capacidad infecciosa. Observ� que
perd�an infectividad si se trataban con fenol (agentes desnaturalizantes de las
prote�nas pero no de los �cidos nucleicos), aunque eran resistentes a algunos de
los procesos de degradaci�n proteica (como las enzimas proteasas). Sin embargo, si
los somet�a a la acci�n de enzimas que atacaban espec�ficamente a los �cidos
nucleicos (nucleasas para ADN y ARN), a radiaci�n UV o a la modificaci�n con
hidroxilamina, las part�culas no perd�an su infectividad. Estos estudios indicaron
que los priones eran part�culas pat�genas de naturaleza proteica y sin �cido
nucleico. Prusiner consigui�, m�s adelante, infectar con el prion de la tembladera
PrPSc (que causa el prurito lumbar en ovejas) a ratones, consiguiendo un modo para
reproducir, obtener y estudiar los priones posteriormente y m�s a fondo.
Caracter�sticas de los priones
Una vez obtenido el prion responsable de la patolog�a, comenz� a dilucidarse su
estructura. Se trata de una glucoprote�na de 27-30 kD, que tiene la misma
estructura primaria que una prote�na similar presente en el cerebro de la oveja. La
modificaci�n estructural, no gen�tica, se debe a un proceso de postraducci�n. Esto
se presenta en funciones muy especiales.

El gen codificando del prion PrPc (gen PRNP) se localiza en el brazo corto del
cromosoma 20, no tiene intrones y es un gen autos�mico dominante. Se expresa en el
tejido neuronal, card�aco, muscular, pancre�tico y hep�tico.

El plegamiento err�neo de la PrPc a PrPSc confiere a la PrPSc dos propiedades que

la diferencian de la PrPc: la resistencia parcial a la digesti�n por proteasas y su
insolubilidad. Estas dos propiedades hacen que la PrPSc sea estable y la capacitan
para poder formar agregados proteicos responsables de la acumulaci�n de PrPSc en
forma de placas amiloides en el tejido nervioso.10? Las principales diferencias
entre la forma normal del prion, PrPc, y la forma pat�gena, PrPSc son las
siguientes:
Prpc PrpSc
Estructura h�lice a (4 regiones de prote�na globular) Estructura l�mina �
(prote�na plana)
Susceptible a proteasas Resistente a proteasas
Prote�na monom�rica Agregados proteicos
Mon�meros estables Mon�meros poco estables (agregados amiloides)
Resistencia normal Resistencia extrema a la radiaci�n y disolventes fuertes
Soluble en detergentes Insoluble en detergentes

Es importante destacar que tanto las PrPc como las PrPSc tienen la misma secuencia
de amino�cidos, pues derivan del mismo gen.
Contagio de la estructura en l�mina beta y formaci�n de placas amiloides

Una prote�na globular en forma de h�lice alfa de una membrana neuronal entra en
contacto con una prote�na PrpSc, que act�a de agente infeccioso haciendo que la
Prpc adquiera estructura plana en forma de l�mina beta, es decir, pasar� a ser una
PrpSc.11? Como consecuencia de este cambio conformacional, la nueva prote�na no
puede ser degradada y act�a como agente infeccioso sobre otros Prpc provocando el
mal plegamiento de una manera exponencial. Este hecho es el causante de la
acumulaci�n de agregados de PrpSc en forma de placas amiloides, agregados proteicos
pat�genos que se acumulan en forma de fibras insolubles y que matan las neuronas
produciendo agujeros en el cerebro.
Paciente ECJ, espongiosis a nivel del l�bulo temporal
Mecanismo de contagio

No se conocen con exactitud los mecanismos a trav�s de los cuales la PrPc pasa a
ser PrPSc. Una de las hip�tesis es la creaci�n de radicales -SH, cambiando unos
amino�cidos presentes com�nmente en las h�lices alfa (encontradas en alto
porcentaje en las PrPc) por otros, normalmente entre ciste�nas que pueden formar
puentes disulfuro, hecho que da lugar a un cambio conformacional y dando lugar a un
aumento en la proporci�n de l�minas beta.

Seg�n las hip�tesis actuales, los amino�cidos que act�an en el cambio

conformacional son la metionina, por su capacidad de crear enlaces disulfuro por su
radical �SH, as� como la ciste�na; y la valina, por su proximidad at�mica a la Met
y Cys.

En el laboratorio se pueden romper los puentes disulfuro mediante dos mecanismos: a

partir de la oxidaci�n con �cido perf�rmico o mediante la rotura con beta-
mercaptoetanol y posterior acetilaci�n con iodoacetato.
Otras hip�tesis se�alan que la sustituci�n del amino�cido leucina por prolina puede
ser el posible responsable de la desestabilizaci�n de la h�lice alfa de la prote�na
y su transformaci�n en agente pat�geno, ya que la presencia de prolina impide la
formaci�n de esta estructura secundaria; de tal modo que el porcentaje de h�lice
alfa disminuye de las PrPc a las PrPSc y aumenta considerablemente el de l�mina
beta.
Transporte hacia el cerebro

A partir de una ingesta contaminada, el agente pat�geno es transportado por el

epitelio intestinal, desde donde entra a las c�lulas M (especializadas en el
transporte de macromol�culas y part�culas a trav�s de las c�lulas del epitelio
intestinal) mediante transcitosis. A continuaci�n, el agente entra dentro de las
c�lulas migratorias y de los macr�fagos (sistema inmunitario). Una vez reconocido,
se sintetiza un anticuerpo contra el prion, pero no tiene ninguna eficacia, causa
por la cual el prion es transportado por el sistema inmunitario y se acumula en el
bazo y los ganglios linf�ticos, que est�n muy inervados. Este hecho produce el
contagio al tejido nervioso y la consecuente muerte neuronal y por ello, el cerebro
adquiere un aspecto esponjoso.12?
Lulu4

La muerte neuronal se produce porque las PrpSc
proteasas de los lisosomas. Este hecho explica
lisosomas, produciendo un aumento de volumen y
lisosomas que acidifican la c�lula produciendo
Enfermedades prionicas
son insolubles y resistentes a las
la acumulaci�n de PrPSc en los
la consecuente lisis de los
su muerte.

Hay tres formas de enfermedades producidas por priones: formas espor�dicas de la

enfermedad, que aparecen sin causa aparente y actualmente no tienen explicaci�n
cient�fica; formas infecciosas, que son consecuencia de la interacci�n de la PrPSc
sobre la PrPc, que provoca su transformaci�n en PrPSc y formas hereditarias
provocadas por alteraciones gen�ticas que facilitan el plegamiento err�neo de la
PrPc.
En los animales
Una postura err�nea (y la alteraci�n de la marcha) en ovejas infectadas de
tembladera.

En los animales, las enfermedades asociadas a los priones originan descoordinaci�n

en los movimientos, ceguera o la muerte. Las m�s conocidas son la Encefalopat�a
Espongiforme Bovina (enfermedad de las vacas locas, registrada por primera vez en
el a�o 1984), causada por la alimentaci�n suplementaria del ganado vacuno con
restos ovinos y caprinos (que ya presentaban la enfermedad). Otra enfermedad
manifestada en animales es la tembladera (en ovejas y cabras), que no se transmite
a los seres humanos pero s� a los vacunos, capaces de transmitir la enfermedad a
los seres humanos. Esta patolog�a tambi�n existe en felinos a pesar de que hay muy
pocos casos registrados.
En el ser humano

Es interesante destacar que para las enfermedades prionicas humanas existe una
sensibilidad gen�tica para ciertos homocigotos en el Cod�n 129 del gen, los
homocigotos Metionina y tambi�n Valina tienen m�s susceptibilidad a padecer la
enfermedad.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Es la forma m�s frecuente; habitualmente

se presenta de forma espor�dica, que representa un 90 % de los casos registrados de
la enfermedad (un caso por cada mill�n de habitantes, aproximadamente) a partir de
los 50-60 a�os de edad. Un 1 % se considera de origen infeccioso debido a pr�cticas
m�dicas, se han registrado casos de infecci�n por v�a serol�gica (transfusi�n
sangu�nea) y, antiguamente, por el empleo terap�utico de hormonas hipofisarias
derivadas de animales o de cad�veres humanos infectados, as� como ciertos injertos
de duramadre, trasplantes de c�rnea. Pero �nicamente en un 10-15 por ciento de los
casos el origen es gen�tico. Se han registrado alrededor de 20-30 mutaciones
diversas del gen PRNP. La muerte sobreviene alrededor de los 4-6 meses a partir del
diagn�stico.
Insomnio familiar fatal. Trastorno del sue�o habitualmente de origen gen�tico,
producido por una mutaci�n N178D en la secuencia del PrP. Se conocen 40 casos
hereditarios13? y un escaso n�mero sin causa gen�tica.
Nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Transmitida. Se inici� en
Gran Breta�a en los a�os 90 (en el 1996 se publicaron los primeros casos) y se ha
relacionado con la ingesta de productos procedentes de reses afectadas de la que,
por esa raz�n, se denomina encefalopat�a espongiforme bovina La edad de comienzo es
significativamente menor que ECJ, siendo la media de edad de 27 a�os, duraci�n de
la enfermedad es de aproximadamente 14 meses, produciendo la muerte del individuo.
Enfermedad de Gerstmann-Stra�ssler-Scheinker. De origen gen�tico.
Kuru. Transmitida. Restringida a poblaciones de Pap�a Nueva Guinea y
relacionada con pr�cticas can�bales. Se considera una enfermedad en extinci�n.
Presenta un periodo de incubaci�n muy variable que oscila desde los 4 a�os hasta
los 40 a�os. Est� relacionado con el consumo de cerebros humanos infectados como
acto ritual.
Encefalopat�a espongiforme familiar asociada a una nueva mutaci�n en el gen
PrP. Individualizada en una sola familia brasile�a, es hereditaria y autos�mica
dominante.

En especies animales

�Tembladera� (prurito lumbar) en ovejas.

Encefalopat�a espongiforme bovina (llamada enfermedad de las vacas locas).
Otras (enfermedad caquectizante de alces, encefalopat�a espongiforme felina,
etc.).

En los microorganismos

Tambi�n hay microorganismos que se ven afectados por priones. Es el caso del
fenotipo PSI en la levadura de cerveza (Saccharomyces cerevisiae).
Los priones en la vida normal de los organismos

Las investigaciones tendentes a describir la naturaleza de los priones y los

agregados amioloides que forman permitieron observar prote�nas-priones en
organismos en estado natural, es decir, de una manera tal que no puede decirse que
est�n relacionados con una enfermedad. Modelos en organismos del reino de los
hongos (Fungi), particularmente en Saccharomyces cerevisiae, han permitido observar
las funciones que podr�an tener los priones en la vida normal de las c�lulas. En
estos organismos, los priones desempe�an funciones tales como la regulaci�n
metab�lica del nitr�geno. Los priones act�an tambi�n como mecanismos de la herencia
de fenotipos, en el papel de capacitadores evolutivos, y aumentando la diversidad
gen�tica, al introducir regiones nuevas en los extremos del genoma.

En el a�o 2003, E. R. Kandel y sus colaboradores lograron identificar una prote�na

similar a un prion en Aplysia. Esta prote�na, la CPEB, est� relacionada con
procesos de traducci�n del ARNm espec�fico en las sinapsis durante los procesos de
plasticidad sin�ptica y de formaci�n de la memoria. La capacidad de guardar
informaci�n conformacional de los priones los convierte en candidatos para
participar en procesos celulares que requieren estabilidad durante periodos
prolongados y, dado que los priones son menos susceptibles a la digesti�n
enzim�tica, es posible que ellos sean mecanismos celulares.

Es probable que los priones participen en procesos como la formaci�n de la memoria

a largo plazo, la memoria inmunitaria y la evoluci�n del genoma de muchos
organismos. De hecho, con el uso de ratones knockout, ha visto que podr�an ser los
responsables de evitar la excitaci�n excesiva de los canales de NMDA de las
neuronas.
Experimentos en el laboratorio

A lo largo de los a�os se han llevado a cabo varios experimentos en el laboratorio,

mayoritariamente con ratones homocigotos respecto a la falta del gen PRNP (que
codifica para la isoforma normal del prion). Se ha observado que los ratones son
normales hasta las 70 semanas de vida, momento a partir del cual se registra una
importante p�rdida de coordinaci�n, temblores al andar e incapacidad de mantener
una trayectoria. A las 90 semanas son incapaces de mantenerse, tienen movimientos
esp�smicos en las extremidades posteriores y muestran la columna vertebral
arqueada.

No obstante, este estudio presenta problem�ticas puesto que el periodo de

incubaci�n o tiempo de latencia del prion es de gran duraci�n (hasta 4 o 5 a�os).
Posteriormente se han creado clones de rat�n sin el gen PRNP que han crecido y se
han desarrollado de una manera normal, con algunas excepciones de ataxia y
alteraci�n del ritmo card�aco m�s all� de los dos a�os de edad. En los ratones sin
el gen PRNP se ha observado la disminuci�n del cerebelo (encargado de la
coordinaci�n) de hasta un tercio, deficiencias neuronales a largo periodo, y
ausencia de la enfermedad (puesto que no hay ninguna Prpc a infectar).
Detecci�n de la PrPSc

Mediante electroforesis en geles de poliacrilamida, posterior transferencia a

membrana de nitrocelulosa e inmunodetecci�n se puede detectar la presencia de la
PrPSc, puesto que es resistente a la proteasa K a diferencia de la PrPc, que no es
resistente.
Tratamientos preventivos
Un posible tratamiento para suprimir la acci�n de la PrpSc ser�a mediante
intervenciones que estabilizaran las supuestas h�lices alfa y de esta forma inhibir
su conversi�n a l�minas beta, con f�rmacos que se unan a las cuatro regiones que
tiene la h�lice alfa de la Prpc.14? Otra posibilidad es tener en cuenta que los
animales que carecen del gen PRNP se desarrollan y tienen una fisiolog�a normal.
Partiendo de esta idea, se podr�a eliminar los genes del cerebro de los enfermos o
sintetizar f�rmacos que bloquearan su expresi�n, puesto que para que los priones
puedan desarrollarse es necesaria la existencia de una reserva de Prpc. El uso de
f�rmacos que inhiban la interacci�n Prpc-PrpSc o cualquier producto que de alguna
manera interfiera en los procesos de endocitosis, exocitosis, tr�fico intracelular
y degradaci�n proteica, en particular de la Prpc, es otra opci�n.