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Fisiopatología celular y molecular de Ulcera péptica

H. PYLORI Y TRASTORNOS PÉPTICOS

La infección gástrica por la bacteria H. pylori subyace a la mayor parte de los

casos de úlcera péptica (PUD). Este microorganismo también podría ser
importante en el desarrollo de linfomas que se originan en el tejido linfoide
asociado a mucosas (mucosal-associated lymphoid tissue, MALT) y en el
adenocarcinoma de estómago. Aunque ya se ha determinado la secuencia de
todo el genoma de H. pylori, todavía no está claro cómo este microorganismo,
que está en el estómago, produce ulceración del duodeno o si su erradicación
disminuirá la incidencia del cáncer de estómago.

La infección por H. pylori se asocia casi siempre a una gastritis activa crónica,
pero sólo 10 a 15% de los individuos infectados manifiestan una úlcera péptica
evidente. La razón de esta diferencia es desconocida. Los estudios iniciales
sugieren que más de 90% de todas las úlceras duodenales estaban asociadas a
H. pylori, pero la bacteria está presente en sólo 30 a 60% de los individuos que
presentan úlceras gástricas y en 50 a 70% de los pacientes con úlcera duodenal.
La fisiopatología de las úlceras no relacionadas con H. pylori ni con consumo de
NSAID [o del síndrome de Zollinger-Ellison (Zollinger-Ellison syndrome, ZES), un
síndrome poco común] se está tornando más relevante conforme se reduce la
incidencia del microorganismo, en particular en los países occidentales (véase
más adelante en este capítulo).

El resultado final concreto de la infección por H. pylori (gastritis, úlcera péptica,

linfoma MALT, cáncer de estómago) es determinado por una compleja
interrelación entre factores del hospedador y de la bacteria.

1. Factores de la bacteria: H. pylori es capaz de facilitar su residencia gástrica,

inducir lesión en la mucosa y evitar los factores de defensa del hospedador. Las
diferentes cepas de H. pylori producen distintos factores de virulencia. Una
región específica del genoma de la bacteria, la isla de patogenicidad, codifica los
factores de virulencia Cag A y pic B. Vac A también contribuye a su
patogenicidad, aunque no se codifica en esta región. Estos factores de virulencia,
junto con otros constituyentes de la bacteria, pueden producir lesión en la
mucosa. La ureasa, que permite a la bacteria residir en el estómago ácido,
genera NH3, que es capaz de lesionar las células epiteliales. La bacteria genera
también factores de superficie que son quimiotácticos para los neutrófilos y los
monocitos, que a su vez contribuyen a la lesión de las células epiteliales (véase
más adelante en este capítulo). H. pylori produce proteasas y fosfolipasas que
rompen el complejo lípido-glucoproteína del gel mucoso, reduciendo así la
eficacia de la primera línea de defensa de la barrera mucosa. También expresa
adhesinas, que facilitan la fijación de la bacteria a las células epiteliales del
estómago. Aunque los lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias gramnegativas
con frecuencia tienen un cometido importante en las infecciones, los de H. pylori
tienen poca actividad inmunitaria en comparación con los de otros
microorganismos. Esto podría promover un proceso inflamatorio crónico de lenta
evolución.

2. Factores del hospedador: la respuesta inflamatoria a H. pylori incluye

reclutamiento de neutrófilos, linfocitos (T y B), macrófagos y plasmacitos. El
patógeno origina daño local al unirse a las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (major histocompatibility complex, MHC) de clase II
expresadas en células del epitelio del estómago, y con ello ocasiona su muerte
(apoptosis). Además, las cepas bacterianas que codifican cag-PAI pueden
introducir Cag A en las células del hospedador y, con ello, originar lesión más
grave y activación de las vías celulares que intervienen en la producción de
citocinas. En el epitelio gástrico de sujetos infectados por H. pylori se observan
concentraciones mayores de múltiples citocinas como las interleucinas (IL) 1 /,
2, 6 y 8, factor de necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor, TNF-) e interferón
(IFN) gamma. La infección por H. pylori también ocasiona una respuesta humoral
de la mucosa y diseminada que no culmina en la erradicación de la bacteria, sino
que complica todavía más el daño de células epiteliales. Entre los mecanismos
adicionales por los que H. pylori puede causar lesión de células del epitelio están:
1) activación de la producción de especies de oxígeno o nitrógeno reactivas
mediada por neutrófilos, y un mayor recambio de células del epitelio y 2)
apoptosis que dependen de la interacción con linfocitos T (auxiliadores [helper]
T1 o TH1) e interferón gamma.

El mecanismo por el cual se produce la úlcera duodenal a causa de la presencia

de H. pylori no está clara. Una posible explicación es que la metaplasia gástrica
en el duodeno presente en los pacientes con úlcera duodenal permita a H. pylori
unirse a ella y ocasionar una lesión local secundaria a la respuesta del
hospedador. Otra hipótesis es que la infección antral por H. pylori podría inducir
incremento de la producción de ácido, aumento del ácido duodenal y lesión en
la mucosa. La liberación de gastrina basal y estimulada [por la comida o por el
péptido liberador de gastrina (gastrin-releasing peptide, GRP)] se incrementa en
los individuos infectados por H. pylori, y tal vez disminuyan las células D
secretoras de somatostatina. La infección por H. pylori podría inducir un
incremento de la secreción ácida mediante acciones directas e indirectas y a
través de las citocinas proinflamatorias (IL-8, TNF e IL-1) sobre las células G, D
y parietales .La infección por H. pylori también se ha asociado con un descenso
de la producción de bicarbonato en la mucosa duodenal. Se han obtenido datos
que apoyan y contradicen cada una de estas interesantes teorías. Por ello, el
mecanismo por el que la infección por H. pylori en el estómago origina una úlcera
duodenal sigue siendo desconocido

ENFERMEDAD INDUCIDA POR NSAID

Las prostaglandinas tienen un cometido esencial en el mantenimiento de la

integridad y la reparación de la mucosa gastroduodenal. De ello se sigue que la
interrupción de su síntesis puede alterar la defensa y reparación de la mucosa,
facilitando así su lesión a través de un mecanismo generalizado.

La lesión de la mucosa se produce también como consecuencia del contacto

tópico con los NSAID. El ácido acetilsalicílico y muchos otros NSAID son ácidos
débiles que se mantienen en forma lipófila no ionizada cuando se encuentran
con el medio ácido del estómago. En estas condiciones, los NSAID emigran a
través de las membranas lípidas de las células epiteliales, provocando lesión
celular cuando son atrapados intracelularmente en forma ionizada. Los NSAID
por vía tópica también pueden alterar la capa de moco superficial, permitiendo la
retrodifusión de H+ y pepsina, lo que incrementa la lesión de las células
epiteliales. Además, las presentaciones con capa entérica o amortiguadas se
vinculan con el peligro de úlcera péptica. Es compleja la interrelación entre H.
pylori y los NSAID en la fisiopatología de la enfermedad ulcerosa péptica. Los
metaanálisis apoyan la conclusión de que cada uno de estos factores agresores
son independientes y sinergistas para enfermedad ulcerosa péptica y sus
complicaciones, como la hemorragia gastrointestinal.