FARMACODINAMIA

La farmacodinamia estudia el mecanismo de acción de los

fármacos. La mayor parte de los fármacos actúan sobre
macromoléculas, tb llamados receptores farmacológicos, los receptores
farmacológicos incluyen a los receptores filológicos, que se estimulan
por hormonas y neurotransmisores, tb se agregan receptores que
existen a nivel citoplasmático y nucleares, pero tb en general el
concepto de receptor farmacológico se refiere a sitio donde actúa el
fármaco, y estos pueden ser enzimas, canales iónicos, ribosomas y
transportadores.
Existe una teoría, en base a que se identificaron estos sitios de los
receptores, y esta dice que el efecto farmacológico depende del numero
de receptores ocupados y los que no, entonces se plantea esta
ecuación:

Afinidad
D+R DR Complejo

Acá tenemos droga o fármaco, que luego aparece como un complejo

droga receptor, y es a formación de este complejo lo que da lugar a una
serie de etapas que terminan en la acción de la droga. Así se puede
establecer una ecuación, que tiene una constante de formación del
complejo, que se llama constante de afinidad y tb podemos definir con
constante que es reciproca, que se llama constante de disociación del
complejo droga-receptor.
Las fuerzas contribuyen a la formación del complejo pueden ser fuerzas
den Vander waals? O a veces tb uniones covalentes, que son
escencialemnete irreversibles, pero lo mas común es que las uniones
sean de menor fuerza, y de tipo irreversible.
Ahora en farmacología, a uno le pueden decir en el laboratorio que
pruebe el medicamento tiene su acción en un órgano indicado, y esto se
puede asignar en una escala aritmética, pero como se usan
concentraciones molares, es poco practico, entonces habitualmente lo
que se hace es usar el logaritmo de la concentración de la dosis, para
obtener las llamadas curvas Dosis-Respuesta, además al obtener la
curva es mas fácil trabajar con ella, ya que en una porción se ve
bastante recta, así que las curvas dosis- repuesta, son curvas semilog
(log horizontal, efecto o respuesta en vertical)
 Maximal Effect
Por ejemplo: A medidas que
aumentamos la dosis, el
efecto aumenta, y hay una
50% Effect zona acá a la cual le
Effect or
Response

llamamos efecto máximo, y si

nos vamos al otro extremo
podemos describir una dosis
umbral que es una dosis a la
ED50
cual nosotros podemos
detectar el efecto de nuestra
Drug Concentration preparación . tb se ocupa
mucho el dato de Dosis
efectiva al 50% que la dosis capaz de producir un efecto a la mitad del
efecto máximo. Tb se puede describir dosis al 75, 25%, etc.
Receptor Fisiológico: macromolécula destinada a unirse a un ligando
endógeno, que puede ser un ligando natural o primario, y luego de la
unión del ligando se produce una respuesta.
Por ejemplo, la

acetilcolina es un ligando endógeno que se une a receptores nicotínicos

del músculo esquelético. Ahora, en la interacción droga, receptor, hay
que definir el efecto de agonista, y este concepto generalmente se
refiere a receptores fisiológicos, y es un ligando endógeno o exógeno
que ocupa y activa un receptor, y va a producir una respuesta celular.
Tb existe un antagonista, y ambos van a unirse a un receptos, la
diferencia es que el antagonista va a producir respuesta celular, por lo
tanto se dice que el agonista posee actividad intrínseca, es decir es
capaz de activar el receptor, , mientras que el antagonista tiene
actividad intrínseca cero , pq tiene la capacidad de unirse, pero no
activa el receptor. Además el agonista tiene una alta capacidad de
unirse al quimiorreceptor, y una alta capacidad intrínseca, es decir alta
capacidad para activar el receptor.

Antagonista: Tiene capacidad para unirse al receptor, pero , pero no lo

activa, por lo tanto su actividad intrínseca es cero, ahora si esta
presenta, el agonista y el antagonista en conjunto pueden interactuar, y
en este caso el antagonista podría tapar el sitio en donde se va a unir el
agonista, y por lo tanto va a dificultar la acción del agonista (Diapo 13)
acá tenemos un esquema en que el receptor tiene
una forma y una estructura química que permite que
se una el agonista y el antagonista, pero hay una
diferencia que permite que el antagonista no deje
que se una el agonista, además este antagonista
tiene una alta afinidad por el receptor, pero no tiene
actividad intrínseca.

Un antagonista puede ser reversible, o se poder

desunirse con cierta facilidad, así tenemos que el
antagonista impide la unión del agonista, pero tb
puede separarse al se una unión reversible y
permitir entonces la activación del receptor. En este
tipo de interacción se da tb la ley de acción de
masas , o sea van a competir, por lo tanto la inhibición causada por el
antagonista reversible es reducida o neutralizada por una concentración
adecuada del agonista en el sitio del receptor, y esto es lo que se
conoce como Antagonismo competitivo (Diapo 17)
Los antagonistas irreversibles se unen al receptor en forma
permanente a través de enlaces covalentes
Teoría de interacción droga receptor: Tb nos dice que la magnitud
de la respuesta farmacológica es proporcional al número de receptores
ocupados en el tiempo. , y esta unión a los receptores depende de la
concentración del fármaco o químico Normalmente el tipo que ocupa un
receptor unido a la droga es breve para causar un efecto
Inicialmente se pensaba que un receptor a un numero
determinado numero de receptores tenía una actividad baja sin
presencia del agonista, pero en la actualidad, con el avance de la
biología molecular, se ha demostrado que puede existir una actividad
espontánea, en que el sistema se activa a bajas concentraciones. Ahora
podemos pensar que lo que va a ocurrir cuando existen niveles muy
bajos de un agonista y que tiene alta afinidad, y en este caso la
actividad no va a depender tanto de la concentración, sino que tb de la
afinidad. Y en una concentración muy elevada el número de receptores
activados va a ser alto, y por ende tb va a haber actividad. (esta parte
se escucha pésimo….sorry si no se entiende mucho)
 Acá tenemos una curva con la
concentración de una droga y la
repuesta que puede dar en el
sistema , donde se marca el efecto
50%, y además sus agonista son de
alta afinidad, y podemos ver que a
una concentración baja se observa
una repuesta

Según la teoría original? para lograr un efecto máximo deberían

activarse todos los receptores disponibles, esto nos dice que la repuesta
va en suma de la dosis, y la máxima ocurre cuando están ocupados el
numero máximo de receptores, dicho de otra manera, para obtener la
respuesta máxima necesitamos de la unión a todos los receptores, pero
luego de respuesta máxima, se alcanza un plateau, y aunque
aumentemos la dosis, no aumenta la repuesta
Eficacia farmacológica: Es la habilidad de un fármaco de producir una
repuesta máxima, y esta relacionada con la actividad intrínseca de la
droga
Potencia farmacológica: concentración o Dosis necesaria para
obtener un determinado efecto , por lo tanto lo que nos conviene
comparar son las potencias, comparando sus dosis efectivas al 50% .

Así que podemos comparar la eficacia y

eficiencia para el fármaco A, B y C: la
eficacia entre A y B es igual y la eficacia
para C es menor, así que para A y B se
muestra un efecto semejante, pero difieren
en potencia y el fármaco A es mas potente
que B, y finalmente C tiene menos potencia
y eficacia

Por ejemplo, la clorotiazida que es un diurético , se administran 500 mg

(que es su dosis adecuada) para que produzca su efecto, y ese mismo
efecto se logra con 50 mg de Hidroclorotiazida, que es de la misma
familia, por lo tanto la Hidroclorotiazida es mas potente
EFFECT A B C D

Log [Dose]

Rangos de Potencia: acá tenemos rangos de potencia, que nos muestran

la misma intrínseca, pero difieren en potencia (minuto 35:18)

Rangos de potencia:
Distintos fármacos A,B,C y D nos muestran la misma actividad,
pero difieren en la potencia A>B>C>D.
Acá tenemos una mezcla de fármacos y nuevamente vemos que la
potencia es A>B>C>D y pero el rango de eficacia de A=C y
después vendría C>B>D.

Existen algunos ejemplos en que el Agonista aunque ocupe

todos los receptores disponibles del sistema es incapaz de lograr
su eficacia máxima. Lo que ocurre es que estamos frente a un
agonista parcial y este va a producir un efecto menor que un
agonista completo. Por lo tanto su actividad intrínseca va a ser
menor que 1. Antiguamente también se les llamaba agonista-
antagonista, porque la verdad es que un agonista parcial inhibe
competitivamente las respuestas producidas por los agonistas
completos, al estar ocupando sus receptores, produciendo una
eficacia? menor.
Un ejemplo real de 2 agonistas opioides, un agonista completo
opioide como la metadona, un agonista parcial como la
buprenorfina y se usa un antagonista puro como la naloxona ….

Otro ejemplo de 2 fármacos adrenérgicos que son para este caso

agonistas alfa? la norepinefrina a la izquierda y a la derecha
tenemos la fenilefrina. Potencia.., la NE es más potente que la PE.
Y podríamos ver que la dosis efectiva 50% para cada una de ellas y
en eficacia ambas son iguales.

El mismo sistema pero con otros 2 farmacos, clonidina y

methoxamina son agonistas parciales. Que me pueden decir de
esas curvas? Quien tiene mayor potencia?? La clonidina!! Pero
tiene menor eficacia que la methoxamina.

Estamos viendo el antagonismo competitivo donde la presencia

de uno de los ligandos impide que el otro se una? la idea es que
ambos compiten por el mismo sitio (receptor), en el esquema
pueden ver que la unión no es estrictamente igual….. (se escucha
pésimo )

Cuando hay antagonismo competitivo, tanto el agonista como el

antagonista compiten por el mismo sitio como para desplazar al
otro… tenemos el caso de la epinefrina como agonista alfa y en la
curva (izquierda) tenemos epinefrina sola, y todas estas dosis van
creciendo pero ahora le agrego a cada solucion una dosis fija del
antagonista alfa (prazosina).
Que conclusión sacamos? Que concentraciones crecientes del
antagonista desplazan la curva a la derecha.

También se puede dar un antagonismo no competitivo en que

el sitio de union del antagonista no es el mismo del agonista…

Agonista inverso: ligando que se une al receptor y produce un

efecto opuesto en el sistema comparado al efecto que produce el
agonista completo o parcial.

Vemos en esquemas actuales que el receptor en presencia del

agonista pasa a una situación de complejo de receptor activado. El
agonista al unirse con el receptor forma este complejo que va a
terminar con un ¿? Ahora se sabe que el receptor a veces se
inactiva solo en ausencia del agonista. Lo que ocurre es que en
estado inactivo, se observa una actividad basal y lo hemos
denominado actividad constitutiva constante.

Respondiendo a la pregunta de antagonista puro, o completo: La

presencia del antagonista debería bajar el efecto producido por el
agonista.
Entonces el agonista inverso que es lo que hace? Reducir este
efecto, reduce la actividad constitutiva del receptor e inhibe la
actividad basal.

Esquema:
Agonista típico: tenemos un receptor en este caso asociado a
proteína G y un agonista. El agonista se une al receptor y se
activa la proteína G.
Agonista inverso: el agonista inverso lo que hace es inactivar esa
forma de receptor…

Reacciones Adversas de los Fármacos

Ningún fármaco en realidad esta libre de producir algún riesgo-

Margen terapéutico o ventana terapéutica: esta limitada por

una línea o concentración mínima bajo la cual no hay efecto
deseado y otra que indica la reacción de efectos tóxicos. Lo ideal
es que esta diferencia sea bastante grande (el fármaco es más
seguro)

Dosis toxica media (DT50): dosis de una droga que produce un

efecto tóxico especifico (tener definido cual es ese efecto) en el
50% de la población animal estudiada.

Índice terapéutico (IT): es una razón, no como el margen que es

una diferencia, entre la dosis que produce un efecto toxico en el
50% de la población, partido por la dosis efectiva en el 50% de la
misma población. Entonces un fármaco seguro es aquel que tiene
un Índice Terapéutico alto.

Índice terapéutico (otra def.): razón entre la dosis letal media

(cuando el efecto tóxico causa la muerte en el 50% de la
población) y efecto deseado
Hay medicamentos que son muy seguros para la población en
general como la penicilina, la cual se puede administrar en dosis
muy altas porque tiene baja toxicidad en el huésped a diferencia
de otros fármacos donde el IT es muy estrechos.

Las curvas de respuesta pueden ser graduadas, contracción de un

músculo, relajación de un músculo, la presión arterial, la inhibición
del dolor, y también podemos definir un efecto cuántico, es decir
se muere o no se muere,
En esta distribución podemos ver como una población responde
frente a un determinado fármaco y podemos ir viendo cual es la
dosis en la que podemos ir matando a un porcentaje creciente de
la población.

Muestra dos gráficos donde explica que es mejor el fármaco B

porque tiene un margen terapéutico más amplio y por lo tanto es
más seguro.

¿Por qué hay exceso de receptores?

Permite obtener respuestas rápidas máximas sin la ocupación del
total de receptores e incrementan la sensibilidad del sistema. En
algunos casos se ha visto también que receptores extras pueden
ligar e internalizar el exceso de ligando para prevenir una
respuesta exagerada.

Ahora a veces un agonista puro cambia la sensibilidad, vamos a

ver ejemplos clásicos en que el exceso tiende a bajar este nivel del
sistema y que como efecto a largo plazo va a producir una menor
respuesta?

**Taquifilaxis:

(KATZUNG disminución rápida de la capacidad de respuesta

después de la administración de un fármaco)

Desensibilización:
Un exceso de agonistas, más de los que corresponda disminuyen
su respuesta. Pero si tapan estos receptores (antagonista??) la
célula puede reaccionar aumentando sus respuesta.

Mecanismos de transducción;
A lo largo del curso vamos a ver diferentes mecanismos de
transducción como este asociado a proteína G y los efectos locales
producidos por los llamados segundos mensajeros. Cuando esto
ocurre, como es el caso de la epinefrina en el hígado, que una
molécula de epinefrina va a activar un beta-receptor, va a activar a
la proteína G y vamos a terminar con la transformación de
glucógeno a glucosa 1 fosfato.

Otro modelo clásico de transducción es el canal iónico activado por

un agonista….

Eso fue lo ultimo que pude entender… lo demás eran murmullos….